JPH0769890A - キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規骨吸収抑制剤および骨粗鬆症予防治療剤
の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化また
はアミド化されていてもよいカルボキシル基、またはヒ
ドロキシメチル基を示す。)を、Ｒは置換されていても
よい炭化水素残基、置換されていてもよい複素環基を、
Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、
ｎは０または１を、ｋは０または１を示す。ＧとＲは、
互いに結合して環を形成していてもよい。環Ａおよび環
Ｂはそれぞれ置換基を有していてもよい。]で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する骨吸収抑制剤および骨粗鬆症予防治療剤。 【効果】 骨に直接作用して優れた骨吸収作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨吸収抑制作用を有
し、骨粗鬆症予防治療剤として有用なキノリンまたはキ
ナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。骨組織では、常
に骨形成と骨吸収による骨破壊がバランスを保ちながら
繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、骨吸収では
破骨細胞が中心的な役割を担っている。その骨形成と骨
吸収による骨破壊のバランスがくずれて骨吸収が骨形成
よりも強く起きるとき、骨の量的減少を伴う。従って骨
吸収を抑制する薬剤は、骨粗鬆症の予防および治療に有
用と考えられ、エストロゲン剤、カルシトニン等の骨吸
収抑制物質が骨粗鬆症の治療薬として投与されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の治療薬を投与する場合、投与対象が限定されたり、効
果が不確実である場合もあり、十分な効果が得られてい
ない。従って、新しい骨吸収亢進の予防治療法の開発が
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨に直接
作用して骨吸収を抑制する、より一般的な薬剤の開発を
目的として鋭意研究を行った。その結果、下記一般式
(Ｉ)で表されるキノリンまたはキナゾリン誘導体が、骨
に直接作用してすぐれた骨吸収抑制作用を示すことを見
いだし、本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）
一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化３】

【０００６】[式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエ
ステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、またはヒドロキシメチル基を示す。)を、Ｒは置換
されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
硫黄原子を、ｎは０または１を、ｋは０または１を示
す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していてもよ
い。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していてもよ
い。]で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する骨吸収抑制剤、（２）ｎが
０である上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（３）ｎが０
であり、かつ、Ｒで表される置換されていてもよい炭化
水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ [式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
または−(ＣＨ₂)_m−（ｍは０〜５の整数を示す）を、Ｚ
¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置換されてい
てもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基
を示す。]で表される基である上記（１）記載の骨吸収
抑制剤、（４）Ｘ¹がチオ基、スルフィニル基またはス
ルホニル基である上記（３）記載の骨吸収抑制剤、
（５）Ｘ¹がチオ基である上記（４）記載の骨吸収抑制
剤、（６）Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−であり、かつ、ｍが１ま
たは２である上記（３）記載の骨吸収抑制剤、（７）Ｚ
¹で表される置換されていてもよい複素環基が、２ない
し３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複素環基である上
記（３）または上記（６）記載の骨吸収抑制剤、（８）
Ｚ¹が置換されていてもよいアミノ基である上記（３）
または上記（６）記載の骨吸収抑制剤、（９）Ｒで表さ
れる置換されていてもよい複素環基が、それぞれ置換さ
れていてもよい、１個の硫黄原子、窒素原子または酸素
原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含
む５〜６員複素環基、または１〜２個の窒素原子および
１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基
である上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（１０）ＹがＣ
−Ｇである上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（１１）Ｇ
がＣ_1-6アルキルオキシカルボニル基である上記（１
０）記載の骨吸収抑制剤、（１２）Ｇがエトキシカルボ
ニル基である上記（１０）記載の骨吸収抑制剤、（１
３）Ａ環が少なくとも１個のアルコキシ基で置換されて
いる上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（１４）Ａ環が少
なくとも１個のメトキシ基で置換されている上記（１）
記載の骨吸収抑制剤、（１５）Ａ環が同一または異なる
２個のアルコキシ基で置換されている上記（１）記載の
骨吸収抑制剤、（１６）Ａ環が２個のメトキシ基で置換
されている上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（１７）Ａ
環が、キノリン環またはキナゾリン環の６位および７位
で２個のメトキシ基により置換されている上記（１）記
載の骨吸収抑制剤、（１８）Ｂ環が少なくとも１個のア
ルコキシ基で置換されている上記（１）記載の骨吸収抑
制剤、（１９）Ｂ環が少なくとも１個のメトキシ基で置
換されている上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（２０）
Ｂ環が少なくとも１個のイソプロポキシ基で置換されて
いる上記（１）記載の骨吸収抑制剤、（２１）Ｂ環が同
一または異なる２個のアルコキシ基で置換されている上
記（１）記載の骨吸収抑制剤、（２２）Ｂ環が１個のメ
トキシ基で置換されている上記（１）記載の骨吸収抑制
剤、（２３）Ｂ環が３位でイソプロポキシ基により、か
つ、４位でメトキシ基により置換されている上記（１）
記載の骨吸収抑制剤、（２４）ｋが０である上記（１）
記載の骨吸収抑制剤、（２５）一般式（Ｉ）で表される
化合物が、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−
エチル−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸
メチルエステル、６−クロロ−２−メチル−４−（３,
４−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、６,７−ジメトキシ−９−フェニルフロ
[３,４−b]キノリン−１（３Ｈ）−オン、４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−
[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオメチル]キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル
チオメチル）−６,７−ジメトキシキナゾリン、４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−
２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル）チオメチル]キナゾリン、４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−６,７−ジメトキシ−２−[（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）エチル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル、４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシ−３−メトキシカルボニルキ
ノリン−２−酢酸メチルエステル、４−（３,４−ジメ
トキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル、４−（３−イソプロポキシ−
４−メトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−
（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル、４−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２
−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル、７−ヒドロキシ−
６−メトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル、４−（３,４−
ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−２−（１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル）キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル １−オキシドまたは２−
（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−ジメ
トキシフェニル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルである上記（１）記載の骨吸
収抑制剤、および（２６）一般式（Ｉ）：

【０００７】

【化４】

【０００８】[式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエ
ステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、またはヒドロキシメチル基を示す。)を、Ｒは置換
されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
複素環基を、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい
硫黄原子を、ｎは０または１を、ｋは０または１を示
す。ＧとＲは、互いに結合して環を形成していてもよ
い。環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換基を有していてもよ
い。]で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含有する骨粗鬆症予防治療剤に関す
る。本発明で使用する化合物（Ｉ）に包含される化合物
の幾つかは新規であり、本出願人は既にこれについて特
許出願している（特願平５−０１２６２８号および特願
平５−０９５７８０号）。

【０００９】前記一般式(Ｉ)中、ＲまたはＺ¹で表され
る置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素
残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残
基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香炭素環−脂肪族
炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。

【００１０】かかる脂肪族炭化水素残基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、t−ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜
８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、１−
プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−
ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘ
キセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５
−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭
素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が挙げられる。

【００１１】かかる脂環族炭化水素残基としては、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽
和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテニル、２
−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シク
ロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキ
セニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニ
ル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエ
ニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基が挙
げられる。

【００１２】かかる脂環族−脂肪族炭化水素残基として
は上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結
合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニ
ルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘ
キセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシ
ルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエ
チルなどが挙げられる。

【００１３】かかる芳香炭素環−脂肪族炭化水素残基と
しては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピ
ル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニル
アルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１
１〜１３のナフチルアルキルが挙げられる。かかる芳香
族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル
(α−ナフチル、β−ナフチル)などが挙げられる。

【００１４】Ｒで表される置換されていてもよい炭化水
素残基は、好ましくは、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ [式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
または−(ＣＨ₂)_m−（ｍは０〜５の整数を示す）を、Ｚ
¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置換されてい
てもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基
を示す]で表される基である。Ｘ¹で表される酸化されて
いてもよい硫黄原子としては、チオ基、スルフィニル基
およびスルホニル基が挙げられ、このうち、チオ基が好
ましい。Ｘ¹は、好ましくは、−(ＣＨ₂)_m−（ｍは１ま
たは２）である。Ｚ¹で表される置換されていてもよい
炭化水素残基としては、前記Ｒで表される置換されてい
てもよい炭化水素残基と同様のものが挙げられる。Ｚ¹
で表される置換されていてもよい複素環基としては、後
記Ｒで表される置換されていてもよい複素環基と同様の
ものが挙げられる。このうち、２ないし３個のヘテロ原
子（例、酸素原子、窒素原子および硫黄原子）を含む芳
香族５員複素環基が好ましく、１,２,４−トリアゾール
−１−イルがより好ましい。

【００１５】前記一般式(Ｉ)中、ＲまたはＺ¹で表され
る置換されていてもよい複素環基における複素環基とし
ては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原
子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む
５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫
黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が用いら
れ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６
員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と
縮合していてもよい。

【００１６】かかる複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、１,２,４−トリアゾール−３
−イル、１,３,４−トリアゾール−２−イル、１,２,３
−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−５−イル、
ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−３−イ
ル、ベンズピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３
−b]ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ[２,３−b]ピリ
ジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−b]ピリジン−
２−イル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−c]ピリジン−２−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ[４,５−b]ピラジン−２−イル等が
挙げられる。

【００１７】前記一般式(Ｉ)中、ＲまたはＺ¹で表され
る炭化水素残基および複素環基は、その環上の任意の位
置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基
としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、
アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化
されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。

【００１８】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した脂肪族鎖式炭化水素基
としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、
例えばアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキ
ル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアル
ケニル基、アルキニル基などが挙げられる。アルキル基
の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジ
メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシル
などが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、
例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、
３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル
−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、
３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなど
が挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、例え
ばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブ
チニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられ
る。

【００１９】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した脂環式炭化水素基とし
ては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル、ビシクロ
[２．２．２]オクチル、ビシクロ[３．２．１]オクチ
ル、ビシクロ[３．２．２]ノニル、ビシクロ[３．３．
１]ノニル、ビシクロ[４．２．１]ノニル、ビシクロ
[４．３．１]デシルなどが挙げられる。シクロアルケニ
ル基の好適な例としては、炭素数５〜７のシクロアルケ
ニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シ
クロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イ
ル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５
〜７のシクロアルカジエニル基、例えば２,４−シクロ
ペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン
−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルな
どが挙げられる。

【００２０】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示したアリール基とは、単環
式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な
例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、な
かでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好
ましい。

【００２１】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した芳香族複素環基の好適
な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサ
ジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−
オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾ
リル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジア
ゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式
複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾ
ロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、
イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリ
ダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４
−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾ
ロ[４,３−b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基な
どが挙げられる。

【００２２】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した非芳香族複素環基の好
適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ルなどが挙げられる。ＲまたはＺで表される炭化水素残
基および複素環基の置換基として示したハロゲンの例と
してはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、と
りわけフッ素および塩素が好ましい。

【００２３】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
アミノ基としては、アミノ基に加え、炭素数１〜１０の
アルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基
が１または２個アミノ基(−ＮＨ₂基)に置換したもの
(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノ等)が挙げられる。

【００２４】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
アシル基としては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基と
カルボニル基の結合したもの(例、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカ
ルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニ
ル、ベンゾイル、ニコチノイル等)が挙げられる。

【００２５】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
水酸基としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換
基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有し
た、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキル
オキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシが挙
げられる。アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアル
コキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペン
チルオキシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。
アルケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、ク
ロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニル
オキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘ
キセニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが挙げられ
る。アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオ
キシなど)が挙げられる。アシルオキシとしては、炭素
数２〜４のアルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリ
ルオキシなど)が好ましい。アリールオキシとしてはフ
ェノキシ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００２６】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示した置換されていてもよい
チオール基としては、チオール基およびこのチオール基
に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用いら
れるものを有した、例えばアルキルチオ、アラルキルチ
オ、アシルチオなどが挙げられる。アルキルチオとして
は、炭素数１〜１０のアルキルチオ(例、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチ
ルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオなど)が好ましい。アラルキルチオとしては、例え
ばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フ
ェネチルチオなど)が挙げられる。アシルチオとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルチオ(例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、n−ブチリルチオ、iso−ブチリ
ルチオなど)が好ましい。

【００２７】ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として示したエステル化されていて
もよいカルボキシル基としては、カルボキシル基に加
え、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基の結合
したもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等、カルボキシル基と炭素数３〜６のアルケニル基の結
合したもの、アリル(allyl)オキシカルボニル、クロチ
ルオキシカルボニル、２−ペンテニルオキシカルボニ
ル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等、カルボニル基
とアラルキル基の結合したもの、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等が挙げられ
る。

【００２８】前記一般式(Ｉ)中、ＲまたはＺ¹で表され
る炭化水素残基および複素環基上の置換基は、さらにそ
れぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有
していてもよい。かかる置換基としては、例えば低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シク
ロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族
複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミ
ノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル
基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、
Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ
−モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファ
モイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルケニ
ルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、低級アルキルチ
オ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、
シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロ
ソ基などが挙げられる。かかる置換基としては、例えば
ＲまたはＺ¹で表される炭化水素残基および複素環基上
の置換基として示したものが挙げられる。

【００２９】前記一般式(Ｉ)中、Ｒが−ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ
¹であるとき、Ｚ¹で表される置換されていてもよいアミ
ノ基は、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)(Ｒ¹,Ｒ²は、同一または異なっ
て、水素、置換されていてもよい炭化水素残基または置
換されていてもよい複素環基を示す。)で表される。
Ｒ¹,Ｒ²で表される置換されていてもよい炭化水素残基
における炭化水素残基または置換されていてもよい複素
環基としては、それぞれＲとして例示したものと同様の
ものが挙げられる。Ｒ¹とＲ²は互いに結合して環を形成
することもあるが、このような−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例とし
ては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−
ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニ
ル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、ホモピ
ペラジン−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル、１,３,４−トリアゾール−１−イル、ピラゾール−
１−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,３−トリア
ゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イ
ル、テトラゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１
−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−
１−イル等が挙げられる。Ｒ¹,Ｒ²で表される炭化水素
残基および複素環基は、その環上の任意の位置に置換基
を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、
Ｒで表される炭化水素残基および複素環基上の置換基と
して例示したものと同様のものが挙げられる。これらＲ
¹,Ｒ²で表される炭化水素残基および複素環基上の置換
基は、さらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好まし
くは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例
えば低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環
基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−
モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ
基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモ
イル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基、スルファモイ
ル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換
スルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラル
キルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
基、ハロゲンなどが挙げられる。かかる置換基として
は、例えば、Ｒで表される炭化水素残基および複素環基
の環上の置換基として示したものが挙げられる。Ｘとし
て表される酸化されていてもよい硫黄原子としては、チ
オ基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、
このうち、チオ基が好ましい。

【００３０】一般式(Ｉ)中、環Ａおよび環Ｂは置換基を
有してもよく、このような置換基としては例えば、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよ
いチオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基または置換されていてもよい芳香族環基
が用いられる。

【００３１】環Ａおよび環Ｂの置換基として示したハロ
ゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。環Ａ
および環Ｂの置換基として示した置換されていてもよい
アルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖状、分枝状、
環状いずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

【００３２】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよい水酸基としては、水酸基およびその水
酸基に適宜の置換基、特に水酸基の保護基として用いら
れるものを有した、例えばアルコキシ、アルケニルオキ
シ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリ
ールオキシが挙げられる。該アルコキシとしては、炭素
数１〜１０のアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシな
ど)が好ましい。該アルケニルオキシとしては、アリル
(allyl)オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキ
シ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメト
キシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１
０のものが挙げられる。該アラルキルオキシとしては、
例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオ
キシ、フェネチルオキシなど)が挙げられる。該アシル
オキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ
(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n−ブチリ
ルオキシ、iso−ブチリルオキシなど)が好ましい。該ア
リールオキシとしてはフェノキシ、４−クロロフェノキ
シなどが挙げられる。

【００３３】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよいチオール基としては、チオール基およ
びこのチオール基に適宜の置換基、特にチオール基の保
護基として用いられるものを有した、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどが挙げられる。該
アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど)が好ましい。該アラルキ
ルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ
(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)が挙げられ
る。該アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイ
ルチオ(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、n−ブチ
リルチオ、iso−ブチリルチオなど)が好ましい。

【００３４】環Ａおよび環Ｂの置換基として示した置換
されていてもよいアミノ基としては、炭素数１〜１０の
アルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基
が１または２個アミノ基(−ＮＨ₂基)に置換したもの
(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアミノ等)が挙げられる。環Ａおよび環Ｂの
置換基として示した置換されていてもよいアシル基とし
ては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素
数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基
の結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シク
ロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シク
ロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、ク
ロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等)が挙げられる。

【００３５】環Ａおよび環Ｂの置換基として示したエス
テル化されていてもよいカルボキシル基としては、カル
ボキシル基に加え、カルボキシル基と炭素数１〜６のア
ルキル基の結合したもの、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等、カルボキシル基と炭素数３〜６のア
ルケニル基の結合したもの、アリル(allyl)オキシカル
ボニル、クロチルオキシカルボニル、２−ペンテニルオ
キシカルボニル、３−ヘキセニルオキシカルボニル等、
カルボニル基とアラルキルオキシ基の結合したもの、例
えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等が挙げられる。環Ａおよび環Ｂの置換基として
示した置換されていてもよい芳香族環基としては、フェ
ニル、ナフチル、アントリル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残
基に加えてピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル等の複素芳香族残基が挙げられる。

【００３６】かかるＡ環およびＢ環の置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよく、かつそれ
ぞれ同一または異なって１〜４個置換していてもよい。
環Ａまたは環Ｂ上の置換基が互いに隣接しているとき
は、隣接する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)_t−または−
Ｏ−(ＣＨ₂)₁−Ｏ−（ここで、ｔは３〜５の整数、ｌは
１〜３の整数を示す）で示される環を形成していてもよ
く、かかる環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成さ
れる５〜７員環を含む。

【００３７】好ましくは、Ａ環は少なくとも１個のアル
コキシ基、さらに好ましくは少なくとも１個のメトキシ
で置換されている。さらに好ましくは、Ａ環は同一また
は異なる２個のアルコキシ基、好ましくはメトキシで置
換されている。また、Ａ環が、キノリン環またはキナゾ
リン環の６位および７位で２個のメトキシ基により置換
されている場合が特に好ましい。好ましくは、Ｂ環は少
なくとも１個のアルコキシ基、さらに好ましくは少なく
とも１個のメトキシまたはイソプロポキシで置換されて
いる。さらに好ましくは、Ｂ環は同一または異なる２個
のアルコキシ基で置換されている。また、Ｂ環が３位で
イソプロポキシ基により、かつ、４位でメトキシ基によ
り置換されている場合が特に好ましい。

【００３８】一般式(Ｉ)中、ＹがＣ−Ｇで表されるキノ
リン誘導体であるとき、Ｇで表されるエステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基、
アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基などが挙げられる。該アルキルオキシカルボニル
基におけるアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等が挙げられる。該アラルキルオキシカルボニル基にお
けるアラルキル基としては、アリール基を置換基として
有するアルキル基(アリールアルキル基)を意味する。該
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、これらは前記環Ａ有するのと同様の置換基
を有していてもよい。該アルキル基としては、炭素数１
〜６の低級アルキル基が好ましい。該アラルキル基の好
適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフ
チル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェ
ネチルなどが好ましい。Ｇがアミド化されたカルボキシ
ル基であるとき、かかるアミド化されたカルボキシル基
は、−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と
同意義）で表される。一般式(Ｉ)中、ＹがＣ−Ｇで表さ
れるキノリン誘導体であるとき、ＲとＧは互いに結合し
て５員環を形成していてもよい。かかる構造は、次式
(ＩＩ)および(III)で表される。

【００３９】

【化５】

【００４０】[式中、Ｒ³は水素、置換されていてもよい
炭化水素残基または置換されていてもよい複素環基を示
し、他の記号は前記と同意義を有する。]式（ＩＩ）お
よび（ＩＩＩ）中、Ｒ³で表される置換されていてもよ
い炭化水素残基および置換されていてもよい複素環基と
しては、前記ＲおよびＺ¹として例示したものと同様の
ものが挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｙは、好ましくは
Ｃ−Ｇであり、このうち、ＧがＣ_1-6アルキルオキシカ
ルボニル基であるものがより好ましく、Ｇがエトキシカ
ルボニル基であるものが特に好ましい。一般式（Ｉ）中
のｎは、好ましくは０である。一般式（Ｉ）中のｋは、
好ましくは０である

【００４１】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、特
に好ましいものは、ＹがＣ−Ｇ（Ｇはエトキシカルボニ
ル）、Ｒが−ＣＨ₂−Ｚ¹、Ｚ¹が１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル、Ａ環の置換基がキノリン環の６位および
７位に位置するメトキシ、Ｂ環の置換基がＢ環の３位お
よび４位に位置するメトキシ基、ｎが０、およびｋが０
である化合物である。一般式（Ｉ）で表される化合物の
好ましい具体例を以下に示す。４−（３,４−ジメトキ
シフェニル）−２−エチル−６,７−ジメトキシキノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル、６−クロロ−２−
メチル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル、６,７−ジメトキシ
−９−フェニルフロ[３,４−b]キノリン−１（３Ｈ）−
オン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（２
−ヒドロキシエチルチオメチル）−６,７−ジメトキシ
キナゾリン、４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,
７−ジメトキシ−２−[（４−メチル−１,２,４−トリ
アゾール−３−イル）チオメチル]キナゾリン、４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−
２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチル]キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ−３−メ
トキシカルボニルキノリン−２−酢酸メチルエステル、
４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４−（３−
イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−６,７−ジ
メトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメ
チル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、４−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、７
−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３,４−ジメトキ
シフェニル）−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、
４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシ
ド、および２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４
−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル。

【００４２】本発明で使用する化合物(Ｉ)の塩として
は、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならび
にアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエ
チレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

【００４３】無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。

【００４４】本発明で使用する化合物(Ｉ)は、薬学的に
許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの
液状製剤として経口または非経口的に投与することがで
きる。薬学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状
製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、
緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応
じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添
加物を用いることもできる。

【００４５】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。

【００４６】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補
助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な
例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水
性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例として
は、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例
えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝
液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例
えばベンジルアルコールなどが挙げられる。

【００４７】防腐剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ
る。

【００４８】本発明で使用する化合物（Ｉ）の毒性は低
く、例えば、実施例１４２、１８１の化合物を１０００
mg／kgの割合でマウスに経口投与しても死亡例は認めら
れなかった。このように、哺乳動物（例、ヒト、ウマ、
ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）用の骨吸収抑制剤および
骨粗鬆症予防治療剤として有用である。

【００４９】本発明で使用する化合物（Ｉ）の投与量
は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択で
きるが、通常、成人１人あたり、経口投与の場合、１０
mg〜５００mg、非経口投与の場合、１mg〜１００mgの範
囲から選択でき、これらを１日１〜３回に分けて投与で
きる。

【００５０】前記化合物(Ｉ)は例えば次の様にして製造
できる。すなわちＡ法

【００５１】

【化６】

【００５２】[式中、Ｑは置換されていてもよい炭化水
素残基を、Ｒ⁴は低級アルキル基を示し、他の記号は前
記と同意義を有する。]式(Ｉ−１)および(Ｖ−１)中、
Ｑで表される置換されていてもよい炭化水素残基として
は、前記ＲおよびＺ¹として例示したものと同様のもの
が挙げられる。式(Ｉ−１)および(Ｖ−１)中、Ｒ⁴で表
される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられ
る。

【００５３】本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導
体(ＩＶ)を酸の存在下(Ｖ−１)と反応させて(Ｉ−１)を
製造する。(ＩＶ)と(Ｖ−１)の反応は適宜の溶媒中で行
われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロ
エタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、酢酸等が
挙げられる。(ＩＶ)と(Ｖ−１)の反応は、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適宜の酸の存在下
に行われ、これら酸の使用量は化合物(ＩＶ)に対し０.
０５〜２.０モル程度が好ましい。本反応は通常２０℃
〜２００℃、好ましくは約３０℃〜１５０℃で行われ
る。反応時間は０.５〜２０時間、好ましくは１〜１０
時間である。このようにして得られる化合物(Ｉ−１)は
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。Ｂ法

【００５４】

【化７】

【００５５】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(ＩＶ)とニ
トリル誘導体(ＶＩ−１)を反応させてキナゾリン誘導体
(Ｉ−２)を製造する。(ＩＶ)と(ＶＩ−１)の反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジ
クロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、酢
酸等が挙げられる。

【００５６】(ＩＶ)と(ＶＩ−１)の反応は、塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛等のルイス酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸等の適宜の酸の存在下に行
われ、これら酸の使用量は化合物(ＩＶ)に対し１〜５モ
ル程度、好ましくは１〜２モル程度である。本反応は通
常２０℃〜２００℃、好ましくは約３０℃〜１５０℃で
行われる。反応時間は０.５〜２０時間、好ましくは１
〜１０時間である。過剰の(ＶＩ−１)を溶媒として用
い、同様に反応を行うこともできる。このようにして得
られるキナゾリン誘導体（Ｉ−２)は公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。Ｃ法

【００５７】

【化８】

【００５８】[式中、Ｘ²は酸素原子または硫黄原子を、
Ｚ²は置換されていてもよい炭化水素残基または環構成
炭素原子によりＸ²と結合する置換されていてもよい複
素環基を示し、他の記号は前記と同意義を有する。]式
(ＶＩＩ)および(Ｉ−４)中、Ｚ²で表される置換されて
いてもよい炭化水素残基としては、前記ＲおよびＺ¹と
して例示したものと同様のものが挙げられる。また、環
構成炭素原子によりＸ²と結合する置換されていてもよ
い複素環基における複素環基としては、前記ＲおよびＺ
¹として例示したものと同様のものが挙げられる。本法
では、Ａ法と同様にして(Ｉ−３)を製造し、ついで(Ｖ
ＩＩ)との反応で(Ｉ−４)を製造する。(ＩＶ)と(Ｖ−
２)の反応は、Ａ法と同様に行われる。(Ｉ−３)と(ＶＩ
Ｉ)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニト
リル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混合溶媒
が挙げられる。

【００５９】(Ｉ−３)と(ＶＩＩ)の反応は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭酸銀
(Ａg₂ＣＯ₃)、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行われ、これら
塩基の使用量は化合物(Ｉ−３)に対し１〜５モル程度が
好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましく
は約−１０℃〜１００℃で行われる。このようにして得
られるキノリン誘導体(Ｉ−３)および(Ｉ−４)は公知の
分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。Ｄ法

【００６０】

【化９】

【００６１】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では、Ｂ法と同様にして(Ｉ−５)を製造し、ついで
(ＶＩＩ)との反応で(Ｉ−６)を製造する。(Ｉ−５)と
(ＶＩＩ)の反応は、Ｃ法における(Ｉ−３)と(ＶＩＩ)の
反応と同様に行われる。このようにして得られるキナゾ
リン誘導体(Ｉ−５)および(Ｉ−６)は公知の分離精製手
段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。Ｅ法

【００６２】

【化１０】

【００６３】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では化合物(Ｉ−７)を還元反応に付すことにより、
アルコール体(Ｉ−８)を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物
による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランお
よび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられ
る。すなわち、この反応は化合物(Ｉ−７)を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホ
ウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム等)、水素化アルミニウムリチウムな
どの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水
素化物、有機スズ化合物(水素トリフェニルスズ等)、ニ
ッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パ
ラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素と
を用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられる。

【００６４】この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２
−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、とくに０℃〜１
００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度
である。このようにして得られるキノリン誘導体(Ｉ−
８)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。Ｆ法

【００６５】

【化１１】

【００６６】[式(ＩＸ)、(Ｉ−１０)、(Ｉ−１１)中、q
は１から５の整数を、式(Ｉ−９)、(ＶＩＩＩ)、(Ｉ−
１０)、(Ｉ−１１)中、Ｙ'は窒素原子またはＣ−ＣＯＯ
Ｒ⁴を表し、他の記号は前記と同意義を有する。]本法で
は最初に、一般式(Ｉ−９)で表される化合物と反応対応
量のトリフェニルホスフィンを反応させ、一般式(ＶＩ
ＩＩ)で表されるホスホニウム塩誘導体を製造する。本
反応は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げられ
る。本反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１
５０℃で、０.５〜５０時間で行われる。

【００６７】ついで、ホスホニウム塩(ＶＩＩＩ)とアル
デヒド誘導体(ＩＸ)を縮合反応に付し、(Ｉ−１０)を製
造する。(ＶＩＩＩ)と(ＩＸ)の縮合反応は適宜の溶媒
中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が
挙げられる。該塩基としては、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムtert．ブトキシドなどのアルコキシド類、
メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムな
どの有機リチウム化合物、ナトリウムアミド等が用いら
れる。これら塩基の使用量は化合物(ＶＩＩＩ)に対して
１〜１.５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃
〜１００℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で行う。反応
時間は０.５〜２０時間である。

【００６８】(Ｉ−１０)は、新しく生成した二重結合に
関し(Ｅ)体および(Ｚ)体の異性体の混合物として得られ
るが、これら(Ｅ)体および(Ｚ)体は単離後それぞれを、
または単離することなく混合物を還元反応に付し、(Ｉ
−１１)を製造する。本還元反応は常法に従い溶媒中、
パラジウム触媒(パラジウム炭素、パラジウム黒等)、白
金触媒(二酸化白金等)、ラネーニッケル等の触媒の存在
下、水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニト
リル、アセトン、２−ブタノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶
媒が挙げられる。水素雰囲気圧は１〜１５０気圧、好ま
しくは１〜２０気圧で行われる。このようにして得られ
るキノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−１０)および
(Ｉ−１１)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどに単離精製することができる。Ｇ法

【００６９】

【化１２】

【００７０】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では、まずキノリンエステル誘導体(Ｉ−７)を加水
分解反応に付し、カルボン酸誘導体(Ｉ−１２)を製造す
る。本加水分解反応は常法に従い、酸または塩基の存在
下溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどと水
の混合溶媒を適宜用いることができる。塩基としては例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert．ブトキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムなどが用いられる。酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、酢酸、臭化水素酸等が用いられる。酸または塩基は
化合物(Ｉ−７)に対して過剰(塩基:１.２〜１０当量、
酸:２〜５０当量)に用いることが好ましい。本反応は通
常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００
℃で行われる。

【００７１】ついで化合物(Ｉ−１２)をアミド化反応に
付し、(Ｉ−１３)を製造する。本アミド化反応は、化合
物(Ｉ−１２)と化合物(Ｘ)との反応により行われる。
(Ｉ−１３)と(Ｘ)の縮合反応は通常のペプチド合成手段
により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知の
方法に従えばよく、例えばエム・ボダンスキー（Ｍ．Ｂ
odansky）およびエム・エイ・オンデッティ（Ｍ．Ａ．
Ｏndetti）著、ペプチド・シンセシス(Ｐeptide Ｓynt
hesis),インターサイエンス、ニューヨーク、１９６６
年；エフ・エム・フィン（Ｆ．Ｍ．Ｆinn）およびケイ
・ホフマン（Ｋ．Ｈofmann）著、ザ・プロテインズ(Ｔh
e Ｐroteins)、第２巻、エイチ・ネンラス（Ｈ．Ｎenra
th）,アール・エル・ヒル（Ｒ．Ｌ．Ｈill）編集、アカ
デミックプレス インク、ニューヨーク、１９７６年;
泉屋信夫他著「ペブチド合成の基礎と実験」、丸善
(株)、１９８５年などに記載された方法、例えば、アジ
ド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方
法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ
／ＨＯＮＢ法などに加え、ＤＥＰＣ（シアノリン酸ジエ
チル）を用いる方法が挙げられる。本縮合反応は溶媒中
で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または
含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラハイ
ドロフラン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混
合物が挙げられる。反応温度は、通常約−２０℃〜約５
０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃である。反応時間は
１〜１００時間、好ましくは２〜４０時間である。この
ようにして得られるキノリン誘導体(Ｉ−１２)および
(Ｉ−１３)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。Ｈ法

【００７２】

【化１３】

【００７３】[式中の各記号は前記と同意義を有する。]
化合物(ＩＶ)とマロン酸エステル誘導体(ＸＩ)の反応
は、自体公知の方法に従い塩基の存在下に行われる。該
塩基としては、トリアルキルアミン(たとえばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン、１,４−ジアザ
ビシクロ[２.２.２]ノン−５−エン、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙
げられる。これら塩基の使用量は化合物(ＩＶ)に対し１
〜５モル程度が好ましい。本反応は通常０℃〜２００
℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃で行われる。ついで
化合物(ＸＩＩ)をクロル化して(ＸＩＩＩ)を製造する。
本法は公知の方法に従い行われる。例えば五塩化リン、
オキシ塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキザリル
と溶媒中または溶媒なしで加熱することにより行われ
る。

【００７４】化合物(ＸＩＩＩ)は、(ＶＩＩ)との反応で
キノリン誘導体(Ｉ−１４)とすることができる。(ＸＩ
ＩＩ)と(ＶＩＩ)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テ
トラクロロエタン、アセトン、２−ブタノンおよびこれ
らの混合溶媒が挙げられる。(ＸＩＩＩ)と(ＶＩＩ)の反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩
基の使用量は化合物(ＸＩＩＩ)に対し１〜５モル程度が
好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましく
は約−１０℃〜１００℃で行われる。このようにして得
られるキノリン誘導体(Ｉ−１４)は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。Ｉ法

【００７５】

【化１４】

【００７６】[式(Ｉ−１６)中、rは１または２を示し、
他の記号は前記と同意義を有する。]本法ではＣ法また
はＤ法で得た化合物(Ｉ−１５)を酸化反応に付すことに
より、化合物(Ｉ−１６)を製造する。本酸化反応は常法
に従い、酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸、過酸化
水素、過エステル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等を用いて行われる。この酸化は反応条件下で不活
性である有機溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素
(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等)、または炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、ア
ルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール等)
にて有利に行われる。酸化剤は化合物(Ｉ−１５)に対し
て当モル量、もしくは、当モル量以下に用いた場合、式
(Ｉ−１６)のうちrが１の化合物が優先して生成する。
式(Ｉ−１６)のうちrが２の化合物は、酸化剤を当モル
量より過剰に用いた場合に式(Ｉ−１６)のうちrが１の
化合物がさらに酸化されて生成する。本反応は室温また
はこれ以下、好ましくは約−５０℃〜２０℃の温度で通
常０．５〜１０時間かけて行われる。このようにして得
られるキノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−１６)は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Ｊ法

【００７７】

【化１５】

【００７８】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法ではＨ法で得た化合物のうちＸ²が硫黄原子である
化合物(Ｉ−１７)を酸化反応に付すことにより、化合物
(Ｉ−１８)を製造する。本酸化反応はＩ法と同様にして
行われる。このようにして得られるキノリン誘導体(Ｉ
−１８)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。Ｋ法

【００７９】

【化１６】

【００８０】[式(Ｉ−１９)、(Ｉ−２０)中、Ｑ'は脱離
基を表し、他の記号は前記と同意義を有する。]Ｑ'で表
される脱離基としては、例えばハロゲン原子、好ましく
は塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することにより
活性化されたヒドロキシル基、例えば有機スルホン酸の
残基(例、p−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスル
ホニルオキシ基等)や有機リン酸の残基であるジフェニ
ルホスホリルオキシ基、ジベンジルホスホリルオキシ
基、ジメチルホスホリルオキシ基などが挙げられる。本
法ではまず化合物(Ｉ−１９)を酸化反応に付すことによ
り、化合物(Ｉ−２０)を製造する。本酸化反応はＩ法と
同様にして、酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸、過
酸化水素、過エステル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム等を用いて行われる。この酸化は反応条件下で
不活性である有機溶媒、例えばハロゲン化された炭化水
素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等)、または炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、ア
ルコール類(メタノール、エタノール、プロパノール等)
にて有利に行われる。酸化剤は化合物(Ｉ−１９)に対し
て１〜５モル等量、このましくは１〜２モル等量用いら
れる。本反応は、０〜１２０℃、好ましくは約１０℃〜
１００℃の温度で通常０．５〜１０時間かけて行なわれ
る。ついで化合物(Ｉ−２０)を、Ｄ法における(Ｉ−５)
から(Ｉ−６)への反応と同様にして化合物(ＶＩＩ)と反
応し、化合物(Ｉ−２１)を製造する。このようにして得
られるキノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−２０)およ
び(Ｉ−２１)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。Ｋ法で製造し
た化合物(Ｉ−２１)のうち、Ｘ²が硫黄原子である化合
物は、Ｉ法と同様にしてスルフィニル体、スルホニル体
とすることができる。Ｌ法

【００８１】

【化１７】

【００８２】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では化合物(ＩＶ)とテトロン酸誘導体（ＸＩＶ）と
の反応により、化合物(ＩＩ−１)を製造する。本反応は
Ａ法と同様に行われる。このようにして得られるキノリ
ン(ＩＩ−１)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。Ｍ法

【００８３】

【化１８】

【００８４】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
本法では化合物(Ｉ−２２)とアミン誘導体(ＸＶ)との反
応により、化合物(ＩＩＩ−１)を製造する。(Ｉ−２２)
と(ＸＶ)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒とし
ては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセト
ニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混合
溶媒が挙げられる。(Ｉ−２２)と(ＸＶ)の反応は水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン
等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
の適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は
化合物(Ｉ−２２)に対し１〜５モル程度が好ましい。本
反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃
〜１００℃で行われる。このようにして得られるキノリ
ン(ＩＩＩ−１)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。Ｎ法

【００８５】

【化１９】

【００８６】[式中、各記号は前記と同意義を有する。]
(Ｉ−２３)と(Ｘ)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テ
トラクロロエタン、アセトン、２−ブタノンおよびこれ
らの混合溶媒が挙げられる。本反応は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの適宜の
塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物
(Ｉ−２３)に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は
通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１０
０℃で行われる。本反応は過剰の(Ｘ)を使用することに
より、(Ｘ)を塩基として用いることもできる。このよう
にして得られるキノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−
２４)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど
により単離精製することができる。Ｌ法およびＭ法で製
造したキノリン誘導体は、Ｋ法に従ってキノリン １−
オキシド体とすることができる。Ｏ法

【００８７】

【化２０】

【００８８】[式中の各記号は前記と同意義を有する。]
本法では、化合物(ＸＩＩ)をメルカプト誘導体(ＸＶＩ)
とし、ついで化合物(ＸＶＩＩ)との反応で化合物(Ｉ−
２５)を製造する。(ＸＩＩ)から(ＸＶＩ)への反応は、
溶媒中五硫化リン(Ｐ₂Ｓ₅)またはローソン(Ｌawesson)
試薬等の硫化剤を用いることにより行われる。該溶媒と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタンなどのエーテル類、ピリジン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。硫化剤
の使用量は化合物(ＸＩＩ)に対し１〜５モル程度が好ま
しい。本反応は通常０℃〜２００℃、好ましくは約１０
℃〜１８０℃で行われる。化合物(ＸＶＩ)と化合物(Ｘ
ＶＩＩ)の反応は、Ｃ法の化合物(Ｉ−３)と(ＶＩＩ)の
反応と同様にして行われる。このようにして得られるキ
ノリン誘導体(Ｉ−２５)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｐ法 本法では、化合物(Ｉ)のＡ環、Ｂ環が置換基としてイソ
プロポキシ基を含むとき、これを四塩化チタン、三塩化
チタン、三塩化ホウ素、四塩化ケイ素等で処理すること
により、イソプロポキシ基を水酸基に変換してＡ環、Ｂ
環が置換基としてフェノール性水酸基を有する化合物を
製造する。本反応は、適宜の溶媒中で行われ、該溶媒と
しては四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、
１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げら
れる。四塩化チタン、三塩化ホウ素、四塩化ケイ素等の
使用量は、イソプロポキシ基１個につき１〜１０モル当
量、好ましくは１〜６モル当量であり、−５０℃〜１０
０℃好ましくは、−２０℃〜８０℃で行われる。

【００９２】以下、試験例を挙げて本発明の医薬組成物
の骨吸収抑制作用について説明する。 試験例１ [骨吸収抑制作用]骨吸収活性の測定はロイスの方法[ジ
ャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
(Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．),４４,１０３−１１６(１９６
５)]によった。すなわち、妊娠１８日目のスプレイグ・
ドーリー（Ｓprague−Ｄawley）系ラット１匹に⁴⁵Ｃa
(カルシウムの同位元素、ＣaＣl₂溶液)を５０μＣi皮下
注射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、
解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨(橈骨、尺骨)
を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を
除いて骨培養サンプルとした。フィットン−ジャクソン
・モディフィケーション（Ｆitton−Ｊackson modific
ation）(ＢＧＪb メディウム;ＧＩＢＣＯＬaboratorie
s、米国)に牛血清アルブミン(最終濃度２mg／ml)を添加
した培地０.６mlに、骨を１片ずつ加えて３７℃で２４
時間培養した。この骨を、化合物(最終濃度１μg／ml、
１０μg／mlまたは１０μＭ)を加えた上記メディウムで
２日間培養した。骨からメディウム中へ放出した⁴⁵Ｃa
の比率(％）は、メディウム中の⁴⁵Ｃaの放射活性と骨中
の⁴⁵Ｃaの放射活性を測定して次式に従って求めた。

【００９３】

【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群の値
に対する比率(％)を求め表１に示した。

【表１】

【００９４】

【実施例】つぎに、実施例および参考例により本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 実施例１ ２−アミノ−３',４'−ジメトキシ−４,５−エチレンジ
オキシベンゾフェノン(６.５g)、４−クロロアセト酢酸
エチル(３.７g)および酢酸(６０ml)の混合物に濃硫酸
(０.３ml)を加え、１００℃で３時間かきまぜた。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注いで２Ｎ Ｎ
aＯＨでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を
留去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。クロロホルム−酢酸エチル(７:３,v／v)で溶
出する部分から２−クロロメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−エチレンジオキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(５.５g、６０％)を得た。
これをアセトンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１９７〜１９８℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＮＯ₆Ｃlとしての計算値:Ｃ,６２.２４;Ｈ,５.
００;Ｎ,３.１６。 分析値 :Ｃ,６１.９５;Ｈ,５.１５;Ｎ,３.０
１。 実施例２〜実施例２６ 実施例１と同様にして表２〜表４の化合物を得た。

【００９５】

【表２】

【００９６】注１)ＮＭＲ(δppm)ＣＤＣl₃中:０.９２
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz),４.０６(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈ
z),５.０３(２Ｈ,s),７.３３−７.３７(２Ｈ,m),７.５
０−７.５５(３Ｈ,m),７.９０−７.９８(２Ｈ,m),８.２
６(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)。

【００９７】

【表３】 注１）２−クロロメチル−４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン
酸メチルエステル

【００９８】

【表４】

【００９９】実施例２７ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸エチルおよび酢酸の混合物に濃硫酸
を加え、実施例１と同様に処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル(８３％)を得た。
これをエタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１４７〜１４８℃。 実施例２８〜４９ 実施例２７と同様にして表５〜表９の化合物を得た。

【０１００】

【表５】

【０１０１】

【表６】

【０１０２】

【表７】

【０１０３】

【表８】

【表９】

【０１０４】実施例５０ ２−アミノ−４,５,３',５'−テトラメトキシ−４'−ヒ
ドロキシベンゾフェノン(０.３３３g)、テトロン酸(テ
トラヒドロフラン−２,４−ジオン)(０.１１g)および酢
酸(１０ml)の混合物に濃硫酸(１滴)を加え１００℃で
１.５時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮、残
留油状物を水に注いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和しクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水
洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６,７−ジメトキ
シ−９−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニ
ル)フロ[３,４−b]キノリン−１(３Ｈ)−オン(０.３４
９g,８８％)を得た。メタノールから再結晶した。淡黄
色針状晶。融点 ２４７〜２４８℃。 実施例５１〜５５ 実施例５０と同様にして、表１０の化合物を得た。

【０１０５】

【表１０】

【０１０６】実施例５６ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、メタクロロ過安息香酸(８５％、２.
３g)およびメタノール(４０ml)の混合物を２時間還流下
にかきまぜた。反応混合物は減圧下に溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムに注いだ。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム−酢酸エチル(６:４,v／v)で溶出する部分から２−ク
ロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル １−オキシド(２.０g、６５％)を得た。これをアセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１９３〜１９４℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₇Ｃlとしての計算値:Ｃ,５９.８１;Ｈ,５.
２４;Ｎ,３.０３。 分析値 :Ｃ,５９.６９;Ｈ,５.３２;Ｎ,３.０
５。

【０１０７】実施例５７ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(８.０g)およびクロロアセトニトリル(２５ml)の
混合物に粉末塩化アルミニウム(６.７g)を加え１００℃
で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ
₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:
１,v／v)で溶出する部分より、２−クロロメチル−６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キ
ナゾリン(４.９g、５２％)を得た。アセトンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４℃。

【０１０８】実施例５８ ヨウ化ナトリウム(１.６８g)およびメチルエチルケトン
(１５ml)の混合物を８０℃で１時間かきまぜた後、２−
クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,4-ジメトキシフェ
ニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２.０g)
を加え、さらに同温度で１２時間かきまぜた。不溶の固
体をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物は水に注
いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾
燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する油状物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−酢酸エチル(１:１,v／v)で溶出する部分から６,７−
ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
ヨードメチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(１.４g,５８％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１７０〜１７１℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｊとしての計算値:Ｃ５１.４１;Ｈ,４.５
０;Ｎ,２.６１。 分析値 :Ｃ,５１.２５;Ｈ,４.５３;Ｎ,２.５
８。

【０１０９】実施例５９ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、１−エチル−２−メルカプトイミダ
ゾール(１.０g)、炭酸カリウム(１.１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(３０ml)の混合物を室温で３時間
かきまぜた。反応混合物は水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル(３:２,v／
v)で溶出する部分から２−[(１−エチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(２.８g、７８％)を得た。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
５７〜１５８℃。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,６２.５５;Ｈ,５.
８１;Ｎ,７.８２。 分析値 :Ｃ,６２.５５;Ｈ,５.８４;Ｎ,７.７
９。

【０１１０】実施例６０ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(３.０g)
のジクロロメタン(７５ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、８３０mg)を少量づつ加えた。反応混
合物を室温で２.５時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルフィ
ニルメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(１.８g、５８％)を得た。これをアセトン−エチルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９３〜１
９４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,６０.１０;Ｈ,５.
４２;Ｎ,７.７９。 分析値 :Ｃ,５９.８０;Ｈ,５.
６０;Ｎ,７.５１。

【０１１１】実施例６１ 実施例６０と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルフィニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。これをアセトンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１６０〜１６１℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,６２.６０;Ｈ,５.
０８;Ｎ,７.３０。 分析値 :Ｃ,６２.２１;Ｈ,５.１０;Ｎ,７.０
９。

【０１１２】実施例６２ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２.５g)
のジクロロメタン(６０ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、２.５g)を少量づつ加えた。反応混合
物を室温で４時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルホニルメ
チル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１.５
g、５８％)を得た。これをアセトン−エチルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４
℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,５８.３７;Ｈ,５.
２６;Ｎ,７.５６。 分析値 :Ｃ,５８.４６;Ｈ,５.２４;Ｎ,７.２
０。

【０１１３】実施例６３ 実施例６２と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルホニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。これをアセトン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１８１〜
１８２℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,６０.９０;Ｈ,４.
９４;Ｎ,７.１０。 分析値 :Ｃ,６０.７６;Ｈ,４.８６;Ｎ,７.０
９。

【０１１４】実施例６４ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(４.９g)
のエタノール(１００ml)溶液に塩化水素のエタノール溶
液(２７％、１.３g)を室温で滴下した。減圧下に約２／
３の溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加えて析
出する結晶をろ取した。ろ取した結晶をイソプロパノー
ルから再結晶し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル塩酸塩１水和物(３.０g、５５％)を得た。無色
プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・ＨＣl・Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,５
６.１０;Ｈ,５.５８;Ｎ,７.２７。 分析値 :Ｃ,５５.８４;Ｈ,５.７２;Ｎ,７.１
６。

【０１１５】実施例６５ 実施例５９と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(２
−メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール
−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(８９％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δ ppm)ＣＤＣl₃中:０.９０(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),３.３４(３Ｈ,s),３.７０(３Ｈ,s),３.７４(３Ｈ,
s),３.９８(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.０３(３Ｈ,s),４.６
４(２Ｈ,s),６.６６(１Ｈ,s),６.８６(１Ｈ,s),７.０１
−７.１６(４Ｈ,m),７.３４(１Ｈ,s),７.４５(１Ｈ,dou
ble t,Ｊ＝８ and ２Ｈz)。

【０１１６】この油状物をエタノール(１５ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、１.２g)を加え
た。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメトキシ−４−
(２−メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾー
ル−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩(２.０g)を得た。これをエタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
８０〜１８１℃。 元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・ＨＣl・１／２Ｈ₂Ｏとしての計算
値:Ｃ,５７.９３;Ｈ,５.４２;Ｎ,７.８０。 分析値 :Ｃ,５８.０５;Ｈ,５.３２;Ｎ,７.７
２。

【０１１７】実施例６６ 実施例５９と同様にして、６,７−ジメチル−４−(３,
４−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾー
ル−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(９７％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δ ppm)ＣＤＣl₃中:０.９３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),２.３１(３Ｈ,s),２.３２(３Ｈ,s),２.３５(３Ｈ,
s),２.４４(３Ｈ,s),３.４２(３Ｈ,s),４.０３(２Ｈ,q,
Ｊ＝７Ｈz),４.６１(２Ｈ,s),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝１Ｈ
z),７.０３−７.１０(３Ｈ,m),７.２３(１Ｈ,d,Ｊ＝８
Ｈz),７.３５(１Ｈ,s),７.７８(１Ｈ,s)。

【０１１８】この油状物をエタノール(１０ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、０.５８４g)を
加えた。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメチル−４
−(３,４−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩(１.１g)を得た。エタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
３３〜１３４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・ＨＣl・３／２Ｈ₂Ｏとしての計算
値:Ｃ,６２.００;Ｈ,６.３６;Ｎ,８.０３。 分析値 :Ｃ,６２.３１;Ｈ,６.０１;Ｎ,７.９
８。

【０１１９】実施例６７ 実施例５９と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル １−オキシド(６９％)を得た。こ
れを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１７１〜１７２℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ６０.１０;Ｈ,５.
４２;Ｎ,７.７９。 分析値 :Ｃ,６０.２９;Ｈ,５.５３;Ｎ,７.４
９。

【０１２０】実施例６８〜１３０ 実施例５９と同様にして、表１１〜表２０の化合物を得
た。

【０１２１】

【表１１】

【０１２２】

【表１２】

【０１２３】

【表１３】

【０１２４】

【表１４】

【０１２５】

【表１５】

【０１２６】

【表１６】

【０１２７】

【表１７】

【０１２８】

【表１８】

【０１２９】

【表１９】

【０１３０】

【表２０】

【０１３１】実施例１３１ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キナゾリン(４.５g)、２−メルカ
プトエタノール(１.１３g)、炭酸カリウム(２.８g)およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)の混合物を室
温で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−(２−ヒドロキシエチルチオメ
チル)キナゾリン(４.１g、８２％)を得た。エタノール
から再結晶した。無色ブリズム晶。融点１５４〜１５５
℃

【０１３２】実施例１３２〜１３８ 実施例１３１と同様にして表２１の化合物を得た。

【０１３３】

【表２１】

【０１３４】実施例１３９〜１４１ 実施例６０と同様にして表２２の化合物を得た。

【０１３５】

【表２２】

【０１３６】実施例１４２ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル]メチ
ルトリフェニルホスホニウムクロリド(１７.４g)をナト
リウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.６２g)とエ
タノール(１５０ml)から調製]に室温で加えた。ついで
２−ホルミル−１−メチルイミダゾール(３.７g)のエタ
ノール(２０ml)溶液を滴下した。混合物を室温で３時間
かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ_４）後溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
クロロホルム−メタノール（１００:１,v／v)で溶出す
る部分より、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(８.３g、６７％)を得た。酢酸エチルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点２０６〜２０８℃。つ
いで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチル
イミダゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル(２.６g、２１％)を油状物として得
た。 ＮＭＲ(δ ppm）ＣＤＣl₃中:０.９６(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),３.３５(３Ｈ,s),３.７８(３Ｈ,s),３.８７(３Ｈ,
s),３.９６(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),３.９８(２Ｈ,q,
Ｊ＝７Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２Ｈz),６.８−７.
１(７Ｈ,m),７.１３(１Ｈ,s)。

【０１３７】(Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メ
チルイミダゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルをそれぞれエタノール−テトラ
ヒドロフラン(１:１,v／v)中、５％パラジウム炭素存在
下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し６,７−
ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。エタノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４７〜１
４８℃。

【０１３８】実施例１４３ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)キナゾリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニ
ウム クロリド(９.１g)をナトリウムエトキシドのエタ
ノール溶液[Ｎa(０.３９４g)とエタノール(１００ml)か
ら調製]に室温で加えた。ついで２−ホルミル−１−メ
チルイミダゾール(１.７g)のエタノール(１０ml)溶液を
滴下した。混合物を室温で３時間かきまぜた後、水に注
いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メ
タノール(２０:１,v／v)で溶出する部分より、(Ｅ)−
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニ
ル]キナゾリン(５.１g、８２％)を得た。エタノール−
クロロホルムから再結晶した。無色プリズム晶。融点２
５４〜２５５℃。 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・３／２Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,６２.
７３;Ｈ,５.９２;Ｎ,１２.１９ 分析値 :Ｃ,６２.６２;Ｈ,５.８５;Ｎ,１１.９０

【０１３９】ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニル]キナゾ
リン(０.６１g、１０％)を得た。エタノール−クロロホ
ルムから再結晶した。無色板状晶。融点１８０〜１８１
℃。 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,６５.
２９;Ｈ,５.７１;Ｎ,１２.６９ 分析値 :Ｃ,６５.２８;Ｈ,５.６６;Ｎ,１２.４２ (Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)ビニル]キナゾリンをそれぞれクロロホ
ルム−酢酸エチル(１:１,v／v)中、５％パラジウム炭素
存在下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]
キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点１７０〜１７１℃。

【０１４０】実施例１４４〜１４９ 実施例１４２と同様にして表２３の化合物を得た。

【０１４１】

【表２３】

【０１４２】実施例１５０ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(９.０g)
をエタノール(４０ml)に懸濁しエタノール性塩化水素
(２２％、１０g)を加えた。混合物を５分間室温でかき
まぜた後、エーテル(１５０ml)を加え析出結晶をろ取、
エタノール−エーテルから再結晶、６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)エチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル ２塩酸塩(９.１g)を得た。
淡黄色プリズム晶。融点１５８〜１６０℃。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・２ＨＣl・１／３Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ・１／２
Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,５７.１１;Ｈ,６.０２;Ｎ,６.
９７ 分析値 :Ｃ,５７.０３;Ｈ,６.１５;Ｎ,７.０
０

【０１４３】実施例１５１ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル)メチ
ルトリフェニルホスホニウム クロリド(３.０g)をナト
リウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.１３g)とエ
タノール(４５ml)から調製]に室温で加えた。ついで３
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)プロピオンアル
デヒド(０.７８７g)を加えた。混合物を室温で３時間か
きまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチル−メタノール(３０:１,v／v)で溶出する部分よ
り、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−２−[２−[２−(１−メチルイミダゾール
−２−イル)エチル]ビニル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル(０.３６g,１５％)を油状物として得
た。 ＮＭＲ(δ ppm）ＣＤＣl₃中:１.０３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),２.７−３.０(４Ｈ,m),３.６０(３Ｈ,s),３.７９(３
Ｈ,s),３.８７(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),４.０５(３
Ｈ,s),４.０９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.７−７.２(８Ｈ,
m),７.４３(１Ｈ,s)。

【０１４４】ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２
−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]ビ
ニル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(０.２
g、８％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δ ppm）ＣＤＣl₃中:１.０２(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),２.８−３.２(４Ｈ,m),３.５８(３Ｈ,s),３.８０(３
Ｈ,s),３.８８(３Ｈ,s),３.９６(３Ｈ,s),４.０５(３
Ｈ,s),４.０７(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.０８(１Ｈ,dt,Ｊ
＝７.４＆１１.４Ｈz),６.６−７.０(７Ｈ,m),７.４２
(１Ｈ,s)。

【０１４５】(Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−[２−(１
−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]ビニル]キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物をエタノ
ール−テトラヒドロフラン(１:４,v／v)中、５％パラジ
ウム炭素存在下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に
付し、エタノール性塩酸で処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[４−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)ブチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを得た。クロロホルム−酢酸
エチルから再結晶した。淡黄色結晶。融点１８０〜１８
３℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,５
７.６９;Ｈ,６.２９;Ｎ,６.７３ 分析値 :Ｃ,５７.４８;Ｈ,６.０９;Ｎ,６.６０

【０１４６】実施例１５２ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(１.５g)、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン(０.４g)、炭酸カリウム(０.５１１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(２０ml)の混合物を１２０℃で２
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
た。残留する油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(２−メチル−６−ピリジル)オキシメチル]キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル(０.７９g,４６％)を得
た。クロロホルム−ヘキサンから再結晶した。黄色プリ
ズム晶。融点１７３〜１７４℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇としての計算値:Ｃ,６７.１７;Ｈ,５.８
３;Ｎ,５.４０ 分析値 :Ｃ,６６.９７;Ｈ,６.０２;Ｎ,５.１６

【０１４７】実施例１５３ ２−ヨードメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(９.０g)、２−ヒドロキシ−１−メチルイミダ
ゾール(１.８g)、炭酸銀(Ｉ)(Ａg₂ＣＯ₃)(５.１g)およ
びベンゼン(１００ml)の混合物を５０℃で１８時間かき
まぜた後、不溶の固体をろ別した。ろ液は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する油状物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
酢酸エチル(５:１,v／v)で溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(１−メチル−２−イミダゾリル)オキシメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル(０.８g、９％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１５１〜１５２℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇としての計算値:Ｃ,６３.９０;Ｈ,５.８
７;Ｎ,８.２８ 分析値 :Ｃ,６３.７４;Ｈ,５.８７;Ｎ,７.９９

【０１４８】実施例１５４ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(0.６g)、
２Ｎ ＮaＯＨ(１.７ml)およびエタノール(１２ml)の混
合物を６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し
た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ塩酸
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗、乾
燥(ＭgＳＯ₄)し、真空中で濃縮して結晶を得た。エタノ
ール−エチルエーテルから再結晶して６,７−ジメトキ
シ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メ
チルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３
−カルボン酸(０.３g、５３％)を無色プリズム晶として
得た。融点２１３〜２１４℃。 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,５
９.５１;Ｈ,５.１９;Ｎ,８.３２ 分析値 :Ｃ,５９.３８;Ｈ,５.４０;Ｎ,７.９３

【０１４９】実施例１５５ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２(１Ｈ)−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル
(０.５g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)の溶
液に油性水素化ナトリウム(６０％,０.１g)を氷冷下に
加え、室温で３０分間かきまぜた後、２−ブロモプロパ
ン(０.５ml)を加えた。この混合物は、６０℃で５時間
かきまぜた後水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
２−イソプロポキシキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル(０.３８８g,７０％)を得た。エーテルから再結
晶した。融点 １４２〜１４３℃。

【０１５０】実施例１５６ ２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール(０.０
８５g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ml)の溶液に
油性水素化ナトリウム(６０％,０.０３３g)を氷冷下に
加え、同温度で１０分間かきまぜた後、２−クロロ−
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(０.３g)を加
えた。この混合物は、氷冷下に１時間さらに室温で２０
時間かきまぜた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去し残留油状物をシリカゲル カラムクロマト
グラフィーに付した。酢酸エチル−メタノール(３０:
１,v／v)で溶出する部分より６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)メトキシキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル(０.２６g,７３％)を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。融点 ２０９〜２１０℃。

【０１５１】実施例１５７ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(０.２g)、２−クロロメチル−１−メチルイミダゾ
ール(０.０９g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８
ml)の混合物に油性水素化ナトリウム(６０％,０.０５g)
を氷冷下に加え、同温度で１時間さらに室温で１８時間
かきまぜた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒
を留去し残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチル−メタノール(３０:１,v／v)
で溶出する部分より６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール
−２−イル)メチルチオ]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(０.２１４g,８７％)を得た。融点 １４１
〜１４２℃。

【０１５２】実施例１５８ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(０.５８g)、２−アミノメチル−１−メチルイ
ミダゾール塩酸塩(０.２４g)、炭酸カリウム(０.６３g)
およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)の混合物
を室温で２時間かきまぜた。反応混合物は、水に注いで
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノ
ール(５０:１,v／v)で溶出する部分より２,３−ジヒド
ロ−６,７−ジメトキシ−９−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−２−(１−メチルイミダゾール−２−イルメチ
ル)−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ[３,４−b]キノリン(構
造式下図)(０.２７g,４３％)を得た。酢酸エチルから再
結晶した。融点 ２４５〜２４６℃。

【０１５３】

【化２１】

【０１５４】実施例１５９ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(１.５５g)、アセトンジカルボン酸ジメチルエス
テル(０.９３６g)および酢酸(３０ml)の混合物に濃硫酸
(３滴)を加え、１００℃で２.５時間かきまぜた。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去し、残留結晶をアセトンから再結晶し、６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸 メチルエ
ステル(１.４１g,６４％)を得た。無色プリズム晶。融
点１７０〜１７１℃。

【０１５５】実施例１６０ 実施例１５９と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカルボニ
ルキノリン−２−酢酸 エチルエステルを得た。酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１４６〜１４７℃。

【０１５６】実施例１６１ ２−アミノ−５−クロロ−３',４'−ジメトキシベンゾ
フェノン(０.２３g)およびシアノ酢酸メチルエステル
(５ml)の混合物に粉末塩化アルミニウム(０.２１g)を加
え１００℃で２.５時間かきまぜた。反応混合物を水に
注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン−酢酸エチル
(４:１,v／v)で溶出する部分より、６−クロロ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キナゾリン−２−酢酸
メチルエステル(０.１６１g,５５％)を得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１４４
〜１４５℃。

【０１５７】実施例１６２ 実施例１６１と同様にして、６−クロロ−４−フェニル
キナゾリン−２−酢酸メチルエステルを得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１２２
〜１２３℃。

【０１５８】実施例１６３ 実施例１６１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キナゾリン−２−酢酸
メチルエステルを得た。イソプロピルエーテルから再結
晶した。無色針状晶。融点１５２〜１５３℃。

【０１５９】実施例１６４ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−３−エトキシカルボニルキノリン−２−酢酸 エチル
エステル(５.８g)のテトラヒドロフラン(１００ml)溶液
を、水素化アルミニウムリチウム(０.４５５g)のテトラ
ヒドロフラン(５０ml)懸濁液に０℃で滴下した。反応混
合物を０℃で１時間かきまぜた後、水(２.５ml)を滴下
し、さらに３０分かきまぜた。不溶の固体をろ別し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル(１:
１,v／v)で溶出する部分から２−(２−ヒドロキシエチ
ル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１.７
５g,３３％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。

【０１６０】実施例１６５ 三臭化リン(ＰＢr₃)(１.０g)を、２−(２−ヒドロキシ
エチル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシ
フェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(１.７g)のベンゼン(５０ml)溶液に室温で滴下した。混
合物を８０℃で１時間かきまぜた後、氷水に注ぎ飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留
去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−酢酸エチル(１:１,v／v)で溶出す
る部分から２−(２−ブロモエチル)−６,７−ジメトキ
シ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル(０.４９g,２６％)を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１３２〜１３３℃。

【０１６１】実施例１６６ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.３２３g)を２−エチ
ルイミダゾール(０.７７６g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド(３０ml)溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。
ついで、２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン
酸 エチルエステル(３.０g)を加えた。混合物を８０℃
で１時間かきまぜ、水に注いで析出結晶をろ取した。エ
タノールから再結晶し、２−(２−エチルイミダゾール
−１−イルメチル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル(２.５g,７４％)を得た。無色プリズム晶。
融点１６３〜１６４℃。 実施例１６７〜１７６ 実施例１６６と同様にして、表２４および表２５の化合
物を得た。

【０１６２】

【表２４】

【０１６３】

【表２５】

【０１６４】実施例１７７ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.０４４g)をイミダゾ
ール(０.０７５g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５m
l)溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。ついで、２−
(２−ブロモエチル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸 エ
チルエステル(０.４６g)を加えた。混合物を８０℃で１
時間かきまぜ、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去
した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−メタノール(１０:１,v／v)で溶出す
る部分から２−[２−(１−イミダゾリル)エチル]−６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キ
ノリン−３−カルボン酸 エチルエステル(０.２９５g,
６６％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１７３〜１７４℃。

【０１６５】実施例１７８〜１８０ 実施例１７７と同様にして、表２６の化合物を得た。

【０１６６】

【表２６】

【０１６７】実施例１８１ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.３２３g)を１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール(０.５５８g)のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(３０ml)溶液に加え、室温で１５分かきまぜ
た。ついで、２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル(３.０g)を加えた。混合物を８
０℃で１時間かきまぜ、水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶
媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール(４０:１,v／
v)で最初に溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１,２,４−トリア
ゾール−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル(１.７g,５３％)を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７６
〜１７７℃。

【０１６８】実施例１８２ 実施例１８１のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール
−４−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸 エチル
エステル(０.０７g,２％)を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２２６〜２２
７℃。

【０１６９】実施例１８３ 実施例１８１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(４−メトキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾー
ル−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。

【０１７０】実施例１８４ 実施例１８３のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(４−メ
トキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−４−
イルメチル)キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
針状晶。融点２１８〜２１９℃。

【０１７１】実施例１８５ 実施例１８１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(４−メトキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾー
ル−１−イルメチル)キナゾリンを得た。ジクロロメタ
ン−エチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点２０６〜２０７℃。

【０１７２】実施例１８６ 実施例１８５のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(４−メ
トキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−４−
イルメチル)キナゾリンを得た。ジクロロメタン−エチ
ルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点２１２〜
２１３℃。

【０１７３】実施例１８７ ２−エチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸メチル(０.５
g)、４Ｎ ＮaＯＨ(２０ml)およびメタノールの混合物を
還流下に１４時間かきまぜた後、水に注いで酸性化しク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−エチルキノリン−
３−カルボン酸(０.３４３g,７１％)を得た。アセトン
−メタノールから再結晶した。融点２６４〜２６７℃。

【０１７４】実施例１８８ ２−エチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸(０.２g)、塩
化オキサリル(０.０５ml)およびテトラヒドロフラン(１
０ml)の混合物にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)を
加え室温で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留
物をテトラヒドロフラン(１０ml)に溶かし、この溶液を
２−アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(０.１９
５g)、トリエチルアミン(０.１ml)およびテトラヒドロ
フラン(１０ml)の混合物に滴下した。反応混合物は、室
温で１時間さらに還流下で３時間かきまぜた後水に注い
でクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去しＮ−(２−ジエトキシホ
スホリルエチル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−エチルキノリン−３−カルボ
キサミド(０.２１g,７５％)を得た。エーテルから再結
晶した。融点 １５７〜１５８℃。

【０１７５】実施例１８９ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル(０.４g)
のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を、水素化アルミニ
ウムリチウム(ＬiＡlＨ₄)(０.１１４g)のテトラヒドロ
フラン(１０ml)の懸濁液に室温で滴下した。室温で１.
５時間かきまぜた後水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
結晶をろ取、メタノールから再結晶し３−ヒドロキシメ
チル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−２−メチルキノリン(０.３２６g,８８％)を得
た。融点 ２００〜２０１℃。

【０１７６】実施例１９０ 実施例１８９と同様にして、２−エチル−３−ヒドロキ
シメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)キノリンを得た。アセトン−イソプロピル
エーテルから再結晶した。融点 １９２〜１９３℃。

【０１７７】実施例１９１ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)メチルチオ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(３.０g)のジ
クロロメタン(９０ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過安息
香酸(８０％,１.４g)を加え同温度で３時間かきまぜ
た。反応液は、飽和ＮaＨＳＯ₃水溶液、飽和ＮaＨＣＯ₃
水溶液、水の順に洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去
し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。酢酸エチル−ジクロロメタン(４:１,v／v)で
溶出する部分より６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−(１−メチルイミダゾール−２
−イルメチルスルフィニル)キノリン−３−カルボン酸
エチル(２.１７g,７０％)を得た。融点 １５１〜１５
２℃。

【０１７８】実施例１９２ 実施例１９１のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−(１−メチルイミダゾール
−２−イルメチルスルホニル)キノリン−３−カルボン
酸エチル(０.４７g,１４％)を得た。融点 １３２〜１
３３℃。

【０１７９】実施例１９３ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(４１１mg)、Ｎ−ブロモスクシイミド(２１４mg)、２,
２'−アゾビス(イソブチロニトリル)(１０mg)および四
塩化炭素(１０ml)の混合物を５時間還流下にかきまぜ
た。反応混合物は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:１,v／v)
で溶出する部分から２−ブロモメチル−６,７−ジメト
キシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(２８５mg,５８％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１３５〜１３６℃。 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｂrとして 計算値:Ｃ,５６.３４;Ｈ,４.９３;Ｎ,２.８６ 分析値:Ｃ,５５.９８;Ｈ,５.２３;Ｎ,２.６２

【０１８０】実施例１９４ 実施例１９３と同様にして２−ブロモメチル−６,７−
ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリ
ン−３−カルボン酸プロピルエステル(４８％）を得
た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。 元素分析Ｃ_２４Ｈ₂₆ＮＯ₆Ｂrとして 計算値:Ｃ,５７.１５;Ｈ,５.２０;Ｎ,２.７８ 分析値:Ｃ,５６.７５;Ｈ,５.３０;Ｎ,２.６８ 実施例１９５ 実施例１９３と同様にして２−ブロモメチル−６,７−
ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリ
ン−３−カルボン酸ブチルエステル(５６％)を得た。酢
酸エチル−エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１６０〜１６１℃。 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＮＯ₆Ｂrとして 計算値:Ｃ,５７.９２;Ｈ,５.４４;Ｎ,２.７０ 分析値:Ｃ,５７.９６;Ｈ,５.５３;Ｎ,２.５０

【０１８１】実施例１９６ 実施例１と同様にして、２−クロロメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニ
ル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２
６〜１２８℃。 実施例１９７ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
キナゾリン−２−酢酸メチルエステル(４.０g)、水素化
ホウ素ナトリウム(１.９g)およびテトラヒドロフラン
(８０ml)の混合物にメタノール(１５ml)を還流下に滴下
した。混合物を還流下に２時間かきまぜた後、水に注い
で酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去し、６,７−ジメトキ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(２−ヒドロ
キシエチル)キナゾリン(３.０g,８１％)を得た。酢酸エ
チルから再結晶した。無色針状晶。融点１６５〜１６６
℃。 実施例１９８ 実施例１６５と同様にして、２−(２−ブロモエチル)−
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針
状晶。融点１６６〜１６７℃。 実施例１９９〜実施例２０５ 実施例１と同様にして、表２７の化合物を得た。

【０１８２】

【表２７】

【０１８３】実施例２０６〜実施例２１４ 実施例１８１と同様にして表２８の化合物を得た。

【０１８４】

【表２８】

【０１８５】１)不定固形体。ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃
中:０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz),１.３３(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.０Ｈz),３.８５(３Ｈ,s),３.９３(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz),３.９６(３Ｈ,s),４.０２(３Ｈ,s),４.４３(１
Ｈ,m),５.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝１４.８Ｈz),５.７７(１Ｈ,
d,Ｊ＝１４.８Ｈz),６.８２−７.０１(４Ｈ,m),７.４１
(１Ｈ,s),７.９３(１Ｈ,s),８.２７(１Ｈ,s). ２)ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:０.８４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.
２Ｈz),１.２６−１.４５(１８Ｈ,m),３.９３(２Ｈ,q,
Ｊ＝７.０Ｈz),４.０２(３Ｈ,s),４.２１(１Ｈ,m),４.
５１(１Ｈ,m),４.５６(１Ｈ,m),５.７３(２Ｈ,s),６.８
０−６.９２(３Ｈ,m),７.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.２Ｈz),
７.４１(１Ｈ,s),７.９３(１Ｈ,s),８.２７(１Ｈ,s).

【０１８６】実施例２１５ ６,７−ジメトキシ−４−(４−イソプロポキシ−３−メ
トキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−１−
イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(５５.６mg)のジクロロメタン(２ml)溶液に、四塩化チ
タン(ＴiＣl₄)(１２５mg)を０℃で加え、同温度で６時
間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は、飽和炭酸ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去し
た。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−クロロホルム(３:２,v／v)で溶出
する部分より、６,７−ジメトキシ−４−(４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾ
ール−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(２４.５mg,４８％)を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。融点１７６−１７８℃。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:０.８８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２
Ｈz),３.８０(３Ｈ,s),３.８８(３Ｈ,s),３.９６(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.２Ｈz),４.０５(３Ｈ,s),５.７３(２Ｈ,s),
５.８０(１Ｈ,broad s),６.８０−７.０６(４Ｈ,m),
７.４２(１Ｈ,s),７.９４(１Ｈ,s),８.２７(１Ｈ,s). 実施例２１６〜実施例２１８ 実施例２１５と同様にして表２９の化合物を得た。

【０１８７】

【表２９】

【０１８８】１)ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:０.８８(３
Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz),３.８４(３Ｈ,s),３.８６(３Ｈ,
s),３.９５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz),３.９７(３Ｈ,s),
５.７３(２Ｈ,s),６.８８−７.０１(５Ｈ,m),７.５２
(１Ｈ,s),７.９４(１Ｈ,s),８.３７(１Ｈ,s). ２)ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.
０Ｈz),３.８５(３Ｈ,s),３.９４(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈ
z),３.９８(３Ｈ,s),４.０７(３Ｈ,s),５.７３(２Ｈ,
s),６.２０(１Ｈ,broad),６.８２−６.９８(３Ｈ,m),
７.０８(１Ｈ,s),７.４２(１Ｈ,s),７.９３(１Ｈ,s),
８.２７(１Ｈ,s).

【０１８９】実施例２１９ ４−(３,４−ジイソプロポキシフェニル)−６,７−ジメ
トキシ−２−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチ
ル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１１６.
０mg)のジクロロメタン(２.５ml)溶液に、四塩化チタン
(ＴiＣl₄)(２８８mg)を０℃で加え、同温度で６時間か
きまぜた。反応混合物は、水に注ぎクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去し
た。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−クロロホルム(７:３,v／v)で溶出
する部分より、４−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−
６,７−ジメトキシ−２−(１,２,４−トリアゾール−１
−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル(２０.０mg,２１％)を得た。融点１２２−１２４℃。 ＮＭＲ(δppm)ＣＤＣl₃中:０.７８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈ
z),３.７８(３Ｈ,s),３.８６(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),
４.００(３Ｈ,s),５.７１(２Ｈ,s),６.６０(１Ｈ,broad
s),６.６８−６.７９(２Ｈ,m),６.９２(１Ｈ,s),６.
９７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz),７.３７(１Ｈ,s),７.９５
(１Ｈ,s),８.３５(１Ｈ,s),８.７０(１Ｈ,broad s).

【０１９０】実施例２２０ ４−(３,４−ジイソプロポキシフェニル)−６−イソプ
ロポキシ−７−メトキシ−２−(１,２,４−トリアゾー
ル−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(９６.０mg)のジクロロメタン(１.０ml)溶液
に、四塩化チタン(ＴiＣl₄)(３１６mg)を０℃で加え、
同温度で１０時間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、
溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(１０:
１,v／v)で溶出する部分より、４−(３,４−ジヒドロキ
シフェニル)−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−
(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル(１９.０mg,２６％)を得
た。融点２６４−２６６℃。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:０.８８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０
Ｈz),３.９３(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),３.９４(３Ｈ,s),
５.６３(２Ｈ,s),６.５２(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.２＆２.２Ｈ
z),６.６７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),６.８５(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.２Ｈz),６.９８(１Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.９
４(１Ｈ,s),８.５７(１Ｈ,s),９.１７(１Ｈ,s),９.２１
(１Ｈ,s),１０.００(１Ｈ，ｓ）．

【０１９１】実施例２２１ ２−アミノ−４，５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(４５３mg)、６−(１−イミダゾリル)−３−オキ
ソヘキサン酸エチルエステル(３２０mg)および酢酸(５m
l)の混合物に濃硫酸(０.０３ml)を加え、１００℃で２
時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮、残留物を
水に注ぎ２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、水洗、乾
燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール(５０:１,v／v)で溶出する部分より、６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[３−(１−イミダゾリル)プロピル]キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル(３１０.０mg,４３％)を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１６４−１６５℃。

【０１９２】実施例２２２ 実施例２２１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[３−(１,２,４−
トリアゾール−１−イル)プロピル]キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４１−１４２℃。 実施例２２３ 実施例２２１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[４−(１−イミダ
ゾリル)ブチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶。融点１１９−１２０℃。 実施例２２４ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル(３.０g)、２Ｎ水
酸化ナトリウム(１５.６ml)およびエタノール(５０ml)
の混合物を還流下に８時間かきまぜた。反応混合物を氷
冷、２Ｎ塩酸でpＨ５に調整し減圧下に濃縮した。残留
物をエタノールに溶解し不溶物をろ別、ろ液を濃縮し
た。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール(４:１,v／v)で溶出
する部分より、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−１−
イルメチル)キノリン−３−カルボン酸(１.３g,４６％)
を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。
無色プリズム晶。融点２７０−２７１℃(分解)。

【０１９３】実施例２２５ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.１５６g)を、１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール(０.２７g)のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)(２０ml)溶液に加え、室温で１５
分間かきまぜた。ついで、２−クロロメチル−６,７−
ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシド(１.
５g)を加え、８０℃で４５分間かきまぜた。反応混合物
を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、溶媒を留去した。残
留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール(３０:１,v／v)で溶出す
る部分より、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−２−[(１,２,４−トリアゾール−１−
イル)メチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−オキシド(０.８g,５０％)を得た。ジクロロメタ
ン−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点２
２１−２２２℃。

【０１９４】実施例２２６ 実施例１８１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３−プロポキシ−４−メトキシフェニル)−２−(１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル)キノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１２７−１２８℃。 実施例２２７ 実施例２２６のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(３−プ
ロポキシ−４−メトキシフェニル)−２−(１,2,４−ト
リアゾール−４−イルメチル)キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶した。
無色針状晶。融点１５４−１５５℃。 実施例２２８ 実施例１８１と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−エチレンジオキシ−２−(１,２,４−
トリアゾール−１−イルメチル)キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点１３８−１４０℃。 実施例２２９ 実施例２２８のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−６,７−エチレンジオキシ−２−(１,２,４−トリ
アゾール−４−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルを得た。エタノールから再結晶した。無
色針状晶。融点２３７−２３９℃。

【０１９５】実施例２３０ 実施例１８１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１,２,３−トリア
ゾール−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。エタノール−ジクロロメタンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１９５−１９６℃。 元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆・１／４Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとして 計算値:Ｃ,６２.５０;Ｈ,５.６６;Ｎ,１１.４３ 分析値:Ｃ,６２.２９;Ｈ,５.５３;Ｎ,１１.３０ 実施例２３１ 実施例２３０のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−(１,２,３−トリアゾール
−２−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルを得た。エタノール−ジクロロメタンから再結晶
した。無色針状晶。融点１６３−１６４℃。 元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆・１／２Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとして 計算値:Ｃ,６２.２７;Ｈ,５.８３;Ｎ,１１.１７ 分析値:Ｃ,６１.９８;Ｈ,５.６９;Ｎ,１１.１０ 実施例２３２ 実施例２１１のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(３−イ
ソプロポキシ−４−メトキシフェニル)−２−(１,２,４
−トリアゾール−４−イルメチル)キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１７０−１７１
℃。

【０１９６】実施例２３３ 実施例２１２のカラムクロマトグラフィーにおいて、つ
いで溶出する部分から６,７−ジメトキシ−４−(４−イ
ソプロポキシ−３−メトキシフェニル)−２−(１,２,４
−トリアゾール−４−イルメチル)キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステルを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１７８−１７９
℃。 実施例２３４ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.１１７g)を２−ヒド
ロキシピリジン(０.２７７g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド(ＤＭＦ)(１０ml)溶液に加え、室温で１５分間か
きまぜた。この溶液に６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−ヨードメチルキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル(１.２g)を加えた。混合
物を室温で８時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:
１,v／v)で溶出する部分より、２−(１,２−ジヒドロ−
２−オキソピリジン−１−イルメチル)−６,７−ジメト
キシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(０.６４g,５７％)を得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１５４−１５６℃。 実施例２３５ 実施例１７７と同様にして、２−[２−(１−イミダゾリ
ル)エチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１４７〜１４８℃。 実施例２３６ 実施例１６６と同様にして、２−ブロモメチル−６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルとベンズイミダゾ
ールとの反応により、２−(ベンズイミダゾール−１−
イルメチル)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点９９〜１００℃。

【０１９７】実施例２３７ 実施例１８１と同様にして、２−クロロメチル−６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノ
リン−３,４−カルボン酸メチルエステルと１Ｈ−１,
２,４−トリアゾールとの反応により、６,７−ジメトキ
シ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)キノリン−３−カル
ボン酸メチルエステルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点２１８〜２２０℃。 実施例２３８ 実施例１６６と同様にして、２−ブロモメチル−６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノ
リン−３−カルボン酸プロピルエステルとイミダゾール
との反応により、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−(イミダゾール−１−イルメチ
ル)キノリン−３−カルボン酸プロピルエステルを得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１６６〜１６８℃。 実施例２３９ 実施例１６６と同様にして、２−ブロモメチル−６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノ
リン−３−カルボン酸ブチルエステルとイミダゾールと
の反応により、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−２−(イミダゾール−１−イルメチ
ル)キノリン−３−カルボン酸ブチルエステルを得た。
エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４
０〜１４１℃。 実施例２４０ 実施例１８１と同様にして、６−クロロ−２−クロロメ
チル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステルと１Ｈ−１,２,４−トリアゾールとの反応によ
り、６−クロロ−４−フェニル−２−(１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)キノリン−３−カルボン酸
エチルエステルを得た。エタノールから再結晶した。無
色プリズム晶。融点１１４〜１１６℃。 実施例２４１〜実施例２４８ 実施例１６６と同様にして、表３０の化合物を得た。

【０１９８】

【表３０】

【０１９９】実施例２４９ ６,７−ジメトキシ−４−(３−イソプロポキシ−４−メ
トキシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−１−
イルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(０.５g)のエタノール(１０ml)−ジクロロメタン(２ml)
懸濁液に塩化水素のエタノール溶液(２３％,０.１７２
g)を室温で滴下した。混合物を室温で１５分間かきまぜ
た後減圧下に濃縮、残留物をイソプロピルエーテルで処
理して固体を濾取した。エタノールから再結晶し、６,
７−ジメトキシ−４−(３−イソプロポキシ−４−メト
キシフェニル)−２−(１,２,４−トリアゾール−１−イ
ルメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル塩
酸塩(０.２１１g,３９％)を得た。黄色結晶。融点９３
〜９５℃。

【０２００】実施例２５０ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.２７g)をモルホリン
(０.５３７g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)
溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。ついで、２−ク
ロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７
−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル(２.５g)
を加えた。混合物を１００℃で２時間かきまぜ、水に注
いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾
燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留結晶をろ取後、エ
タノールから再結晶し、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−６,７−ジメトキシ−２−モルホリノメチルキノリ
ン−３−カルボン酸エチル(１.９g,６８％)を得た。無
色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。

【０２０１】実施例２５１ ２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
(１.０g)、ピペラジン(１.１５g)およびメタノール(１
５ml)の混合物を、室温で３６時間かきまぜた。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物に６Ｎ ＨＣl(３０ml)
を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層を２Ｎ Ｎa
ＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ
タン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残
留結晶をろ取後、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶
し、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメト
キシ−２−ピペラジノメチルキノリン−３−カルボン酸
エチル(０.４３g,３９％)を得た。無色プリズム晶。融
点１９２〜１９３℃。

【０２０２】実施例２５２ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.７５３g)をチオモル
ホリン(１.８g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０m
l)溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。ついで、２−
クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル(６.０
g)を加えた。混合物を室温で一夜かきまぜ、水に注いで
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチ
ル(７:３,v／v)で溶出する部分から、４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−チオモルホ
リノメチルキノリン−３−カルボン酸エチル(１.４g,４
２％)を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１４８〜１４９℃。

【０２０３】実施例２５３ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.４６６g)をＮ−メチ
ルホモピペラジン(１.２３g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド(４０ml)溶液に加え、室温で１５分かきまぜた。
ついで、２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸
エチル(４.０g)を加えた。混合物を１００℃で３.５時
間かきまぜ、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残
留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール(５:１,v／v)で溶出する部分か
ら、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメト
キシ−２−[(４−メチルホモピペラジノ)メチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチル(１.０g,２２％)を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１５７〜１５９℃。

【０２０４】実施例２５４ ２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
(４.０g)、ジエチルアミン(１.２８g)およびメタノール
(４５ml)の混合物を、室温で４日間かきまぜた。反応混
合物を水に注いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。
残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出する部分から、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
(０.５１g,１８％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。

【０２０５】実施例２５５ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(４−メト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル(２.０
g)、モルホリン(２.５g)およびメタノール(３０ml)の混
合物を、室温で１７時間かきまぜた。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え水洗後、乾
燥(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去して得られる結晶をろ取
後、エタノールから再結晶し、６,７−ジメトキシ−４
−(４−メトキシフェニル)−２−モルホリノメチルキノ
リン−３−カルボン酸エチル(１.６５g,７４％)を得
た。無色プリズム晶。融点１６５〜１６６℃。

【０２０６】実施例２５６ 実施例２５５と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−
(４−メトキシフェニル)−２−ピペリジノメチルキノリ
ン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノールから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１２９〜１３０℃。

【０２０７】実施例２５７ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(２−メト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル(１.０
g)、モルホリン(１.２５g)およびエタノール(１３ml)の
混合物を、室温で３日間かきまぜた後、析出結晶をろ
取、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、６,７−ジメ
トキシ−４−(２−メトキシフェニル)−２−モルホリノ
メチルキノリン−３−カルボン酸エチル(０.７６g,６８
％)を得た。無色プリズム晶。融点１５３〜１５４℃。

【０２０８】実施例２５８ 実施例２５５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−エチレンジオキシ−２−モルホリノメ
チルキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノー
ルから再結晶した。無色針状晶。融点１７４〜１７５
℃。

【０２０９】実施例２５９ 実施例２５５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−エチレンジオキシ−２−ピペリジノメ
チルキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５８〜１６
０℃。

【０２１０】実施例２６０ 実施例２５５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジエトキシ−２−モルホリノメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１４７〜１４８℃。

【０２１１】実施例２６１ 実施例２５５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジエトキシ−２−ピペリジノメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４〜１５５℃。

【０２１２】実施例２６２ 実施例２５５と同様にして、６−クロロ−２−モルホリ
ノメチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチ
ルを得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１６１〜１６３℃。

【０２１３】実施例２６３ ２−クロロメチル−４−(３−イソプロポキシ−４−メ
トキシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン−３−カ
ルボン酸エチル(３.０g)、モルホリン(２.７６g)および
エタノール(５０ml)−ジクロロメタン(５ml)の混合物を
室温で一夜かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物にジクロロメタン(５０ml)を加た。ジクロロメタ
ン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留
物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−酢酸エチル(１:１,v／v)で溶出する部分か
ら、４−(３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシ−２−モルホリノメチルキノリン
−３−カルボン酸エチルの油状物を得た。この油状物を
エタノール(２０ml)に溶かし、塩化水素のエタノール溶
液(２３％,１.０５g)を加え、室温で１０分間かきまぜ
た。減圧下に溶媒を留去し、結晶をろ取した。エタノー
ル−エーテルから再結晶し、４−(３−イソプロポキシ
−４−メトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−モ
ルホリノメチルキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
(１.６２g,４５％)を得た。無色結晶。融点１８５〜１
８８℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₂Ｏ₇Ｃl・Ｈ₂Ｏとして 計算値:Ｃ,６０.１５;Ｈ,６.７９;Ｎ,４.８４ 分析値:Ｃ,６０.５１;Ｈ,６.５８;Ｎ,４.７３

【０２１４】実施例２６４ 実施例２６３と同様にして、４−(３−イソプロポキシ
−４−メトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−ピ
ペリジノメチルキノリン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
を得た。エタノール−エーテルから再結晶した。無色結
晶。融点２０７〜２１０℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₆Ｃl・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値:Ｃ,６３.４３;Ｈ,７.１０;Ｎ,４.９３ 分析値:Ｃ,６３.１５;Ｈ,７.０２;Ｎ,４.８０

【０２１５】実施例２６５ 実施例２６３と同様にして、２−(Ｎ,Ｎ−ジペンチルア
ミノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル２塩酸
塩を得た。ジクロロメタン−酢酸エチルから再結晶し
た。黄色粉末。融点９３〜９５℃。 元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₆Ｃl₂・３／２Ｈ₂Ｏとして 計算値:Ｃ,５９.４５;Ｈ,７.７１;Ｎ,４.２０ 分析値:Ｃ,５９.５８;Ｈ,７.８８;Ｎ,４.１４

【０２１６】実施例２６６ 実施例２５０と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシ−２−ピペリジノメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。

【０２１７】実施例２６７ 実施例２５０と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシ−２−ピロリジノメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３９〜
１４０℃。

【０２１８】実施例２６８ ２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル(１.５g)、ピペリジン(１.２７g)およびジク
ロロメタン(３０ml)の混合物を室温で２日間かきまぜ
た。反応混合物を水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
た。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−酢酸エチル(１０:１,v／v)で溶出す
る部分から、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７
−ジメトキシ−２−ピペリジノメチルキノリン−３−カ
ルボン酸プロピルエステル(０.８g,５３％)を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１２９〜１３１℃。

【０２１９】実施例２６９ 実施例２６８と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシ−２−ピペリジノメチルキ
ノリン−３−カルボン酸ブチルエステルを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１５
４〜１５５℃。

【０２２０】実施例２７０〜実施例２７７ 実施例２５４と同様にして表３１の化合物を得た。

【０２２１】

【表３１】

【０２２２】１) １／２水和物。 ２) １／４水和物。 ３) 不定形固体。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):０.９
７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),３.５９(４Ｈ,s),３.７８(３Ｈ,
s),３.８８(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),３.９９(２Ｈ,q,
Ｊ＝７Ｈz),４.０４(３Ｈ,s),４.１３(２Ｈ,s),６.８４
−７.０２(４Ｈ,m),７.１０−７.４０(１０Ｈ,m),７.４
２(１Ｈ,s).

【０２２３】実施例２７８ ２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシキナゾリン(２.０g)、ピペリジン
(２.２７g)およびエタノール(４０ml)−ジクロロメタン
(１０ml)の混合物を室温で３日間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物にジクロロメタン(５０ml)
を加えた。ジクロロメタン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル(１:１,v
／v)で溶出する部分から、４−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−６,７−ジメトキシ−２−ピペリジノメチルキナ
ゾリン(１.４６g,６５％)を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点１３０〜１３２
℃。

【０２２４】実施例２７９ 実施例２７８と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシ−２−モルホリノメチルキ
ナゾリンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４８〜１５０℃。

【０２２５】実施例２８０ 実施例２７８と同様にして、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７
−ジメトキシキナゾリンを得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点１１１〜１１３
℃。

【０２２６】実施例２８１ 実施例２７８と同様にして、２−ブロモメチル−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシキ
ノリン−３−カルボン酸エチルとＮ−エチル−ｎ−プロ
ピルアミンとの反応により、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プ
ロピルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸
エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点１０５〜１０６℃。

【０２２７】実施例２８２ ２−（２−ブロモエチル）−４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−６,７−ジメトキシキナゾリン（０.４８６
g）、ジエチルアミン（０.４１g）およびジクロロメタ
ン（１０ml）の混合物を還流下に６時間かきまぜた。反
応混合物を水に注いでジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去
した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で
溶出する部分から、２−[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)
エチル]−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−
ジメトキシキナゾリン（０.０４０g，８％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１６４〜１６６℃。

【０２２８】実施例２８３ ２−クロロメチル−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エ
チル（３.０g）、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ン（２.２８g）およびエタノール（４５ml）の混合物を
還流下に６時間かきまぜた。反応混合物を水に注いでジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層は、水洗、
乾燥（ＭgＳＯ₄）後溶媒を留去した。残留物はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出する部分から、２−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
（２.８０g，８０％）を得た。エタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１７２〜１７４℃。

【０２２９】実施例２８４〜実施例２９０ 実施例２８３と同様にして表３２の化合物を得た。

【０２３０】

【表３２】

【０２３１】実施例２９１ 実施例２６３と同様にして、２−クロロメチル−４−
（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−６,
７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチルとジエ
チルアミンとの反応により、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル)−４−(３−イソプロポキシ−４−メトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸
エチル２塩酸塩を得た。酢酸エチル−エーテルから再結
晶した。黄色粉末。融点１２２〜１２４℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₆Ｃl₂・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，５８.７８；Ｈ，６.９７；Ｎ，４.７３ 分析値：Ｃ，５８.８４；Ｈ，７.００；Ｎ，４.６９

【０２３２】実施例２９２ 実施例２８２と同様にして、６−クロロ−２−クロロメ
チル−４−（４−クロロフェニル）キノリン−３−カル
ボン酸エチルとジエチルアミンとの反応により、６−ク
ロロ−４−（４−クロロフェニル）−２−(Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノメチル)キノリン−３−カルボン酸エチルを
得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１３２〜１３３℃。

【０２３３】実施例２９３ 実施例２８２と同様にして、６−クロロ−２−クロロメ
チル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチルと
ジエチルアミンとの反応により、６−クロロ−２−(Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−フェニルキノリン−
３−カルボン酸エチルを得た。エタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１０７〜１０８℃。

【０２３４】参考例１ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(１０.０g)、マロン酸ジエチル(６.０g)および
１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]−７−ウンデセン(Ｄ
ＢＵ)(０.３９６g)の混合物を１８０℃で１０分間かき
まぜた。反応混合物を冷却後エタノールを加え、析出結
晶をろ取、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−２(１Ｈ)−キノロン−３−カルボン酸エ
チルエステル(１２.０g,９１％)を得た。クロロホルム
−アセトンから再結晶した。融点２７３〜２７６℃。

【０２３５】参考例２ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２(１Ｈ)−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル
(６.８g)、ローソン試薬(Ｌawesson's reagent)(８.０
g)およびトルエン(２５０ml)の混合物を１８時間還流下
にかきまぜた。反応混合物を冷却後析出結晶をろ取し、
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メルカプトキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(５.０g,７０％)を得た。アセトンから再結晶し
た。融点 ２６５〜２６６℃。

【０２３６】参考例３ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２(１Ｈ)−キノロン−３−カルボン酸エチルエステル
(５.０g)およびオキシ塩化リン(ＰＯＣl₃)(６.０ml)の
混合物を１００〜１１０℃で８０分間かきまぜた。反応
混合物は減圧下に濃縮、残留油状物を水に注いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を
留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。クロロホルムで溶出する部分より２−ク
ロロ−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(３.
８g,７３％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。融点 １６８〜１６９℃。

【０２３７】参考例４ ２−クロロメチル−６,７−ジエトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(７.１g)、トリフェニルホスフィン(３.９g)お
よびトルエン(７０ml)の混合物を還流下に２時間かきま
ぜた。冷却後、析出固体をろ取し[６,７−ジエトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカル
ボニルキノリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホ
ニウム クロリド(９.６g、８７％)を得た。融点１７２
〜１７４℃(分解)。

【０２３８】参考例５ 参考例４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキノ
リン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウム ク
ロリドを得た。融点２００〜２０２℃(分解)。

【０２３９】参考例６ 参考例４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(４−
メトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキノリン
−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウムクロリド
を得た。融点１７８〜１８０℃(分解)。

【０２４０】参考例７ 参考例４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)キナゾリン−２−イル]メチルト
リフェニルホスホニウム クロリドを得た。融点２０８
〜２１０℃(分解)。 参考例８ ４−ブロモ酪酸ベンジルエステル(２３.７g)、イミダゾ
ール(８.１g)、炭酸カリウム(１４.０g)およびアセトン
(４００ml)の混合物を還流下に６時間かきまぜた。室温
に冷却後、不溶の固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残留
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−メタノール(２０:１,v／v)で溶出する部分
より、４−(１−イミダゾリル)酪酸ベンジルエステル
(７.３g,３３％)を油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:２.１１(２Ｈ,m),２.３４
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz),３.９９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈ
z),５.１２(２Ｈ,s),６.８７(１Ｈ,s),７.０５(１Ｈ,
s),７.３０−７.４０(５Ｈ，ｍ）．

【０２４１】参考例９ 参考例８と同様にして、４−（１,２,４−トリアゾール
−１−イル)酪酸ベンジルエステル(収率８８％)を油状
物として得た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:２.１４−２.４２(４Ｈ,m),
４.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz),５.１３(２Ｈ,s),７.３
０−７.４３(５Ｈ,m),７.９４(１Ｈ,s),７.９９(１Ｈ,
s). 参考例１０ 参考例８と同様に、５−ブロモ吉草酸ベンジルエステル
とイミダゾールとの反応により５−(１−イミダゾリル)
吉草酸ベンジルエステルを油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:１.５５−１.９０(４Ｈ,m),
２.３８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz),３.９３(２Ｈ,t,Ｊ＝
７.０Ｈz),５.１１(２Ｈ,s),６.８７(１Ｈ,s),７.０５
(１Ｈ,s),７.２５−７.５０(５Ｈ,m),７.９４(１Ｈ,s),
７.９９(１Ｈ,s).

【０２４２】参考例１１ ４−(１−イミダゾリル)酪酸ベンジルエステル(７.４
g)、５％パラジウム−炭素(１.０g)およびエタノール
(４００ml)の混合物を室温、１気圧で接触還元反応に付
した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶を
エタノールから再結晶して４−(１−イミダゾリル)酪酸
(３.４g,７５％)を得た。無色プリズム晶。融点１２５
〜１２６℃。 参考例１２ 参考例１１と同様にして、４−(１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル)酪酸ベンジルエステルを接触還元反応に
付し、４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)酪酸を
得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１３７〜１３８℃。 参考例１３ 参考例１１と同様にして、５−(１−イミダゾリル)吉草
酸ベンジルエステルを接触還元反応に付し、５−(１−
イミダゾリル)吉草酸を得た。エタノールから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１５７〜１５８℃。 参考例１４ ４−(１−イミダゾリル)酪酸(０.５g)のテトラヒドロフ
ラン(３５ml)懸濁液に１,１'−カルボニルジイミダゾー
ル(０.５７８g)を加え室温で６時間かきまぜた。ついで
マロン酸モノエチルエステル マグネシウム塩[Ｍg(Ｏ
ＣＯＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅)₂](１.０２g)を加え、さらに室
温で１８時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮
し、残留物をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタ
ン層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
クロロホルム−メタノール(３０:１,v／v)で溶出する部
分より、６−(１−イミダゾリル)−３−オキソヘキサン
酸エチルエステル(０.３２g,４４％)を油状物として得
た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:１.２８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４
Ｈz),２.０８(２Ｈ,m),２.５３(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz),
３.４１(２Ｈ,s),４.００(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz),４.１
９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz),６.９１(１Ｈ,s),７.０７(１
Ｈ,s),７.４６(１Ｈ,s).

【０２４３】参考例１５ 参考例１４と同様にして、４−(１,２,４−トリアゾー
ル−１−イル)酪酸より６−(１,２,４−トリアゾール−
１−イル)−３−オキソヘキサン酸エチルエステルを油
状物として得た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:１.２８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２
Ｈz),２.１９(２Ｈ,m),２.５９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz),
３.４３(２Ｈ,s),４.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz),４.２
３(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz),７.９４(１Ｈ,s),８.０７(１
Ｈ,s). 参考例１６ 参考例１４と同様にして、５−(１−イミダゾリル)吉草
酸より７−(１−イミダゾリル)−３−オキソヘプタン酸
エチルエステルを油状物として得た。 ＮＭＲ(δppm）ＣＤＣl₃中:１.２７(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４
Ｈz),１.５０−１.９０(４Ｈ,m),２.５８(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz),３.４１(２Ｈ,s),３.９５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.０
Ｈz),４.１９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz),６.９０(１Ｈ,s),
７.０６(１Ｈ,s),７.４７(１Ｈ，ｓ）．

【０２４４】

【発明の効果】本発明によれば、骨に直接作用して優れ
た骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症予防治療剤として有
用なキノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬
組成物が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/76 513/04 ３５１ Ｃ０７Ｆ 9/60 9155−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 215/54 215/60 401/06 ２０９ ２１３ ２３１ ２３３ ２４３ ２４９ 401/12 ２１３ ２３３ ２３５ ２３９ ２４９ 403/06 ２３３ ２３９ 403/12 ２３９ 405/04 ２１５ 405/14 ２１５ 413/12 ２１５ 417/12 ２１５ 471/04 １０１ １０７ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 491/056 7019−4Ｃ

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化また
   はアミド化されていてもよいカルボキシル基、またはヒ
   ドロキシメチル基を示す。)を、Ｒは置換されていても
   よい炭化水素残基、置換されていてもよい複素環基を、
   Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、
   ｎは０または１を、ｋは０または１を示す。ＧとＲは、
   互いに結合して環を形成していてもよい。環Ａおよび環
   Ｂはそれぞれ置換基を有していてもよい。]で表される
   化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
   て含有する骨吸収抑制剤。
2. 【請求項２】 ｎが０である請求項１記載の骨吸収抑制
   剤。
3. 【請求項３】 ｎが０であり、かつ、Ｒで表される置換
   されていてもよい炭化水素残基が、 −ＣＨ₂−Ｘ¹−Ｚ¹ [式中、Ｘ¹は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子
   または−(ＣＨ₂)_m−（ｍは０〜５の整数を示す）を、Ｚ
   ¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置換されてい
   てもよい複素環基または置換されていてもよいアミノ基
   を示す。]で表される基である請求項１記載の骨吸収抑
   制剤。
4. 【請求項４】 Ｘ¹がチオ基、スルフィニル基またはス
   ルホニル基である請求項３記載の骨吸収抑制剤。
5. 【請求項５】 Ｘ¹がチオ基である請求項４記載の骨吸
   収抑制剤。
6. 【請求項６】 Ｘ¹が−(ＣＨ₂)_m−であり、かつ、ｍが
   １または２である請求項３記載の骨吸収抑制剤。
7. 【請求項７】 Ｚ¹で表される置換されていてもよい複
   素環基が、２ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族５員
   複素環基である請求項３または請求項６記載の骨吸収抑
   制剤。
8. 【請求項８】 Ｚ¹が置換されていてもよいアミノ基で
   ある請求項３または請求項６記載の骨吸収抑制剤。
9. 【請求項９】 Ｒで表される置換されていてもよい複素
   環基が、それぞれ置換されていてもよい、１個の硫黄原
   子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、
   ２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、または１
   〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子
   を含む５〜６員複素環基である請求項１記載の骨吸収抑
   制剤。
10. 【請求項１０】 ＹがＣ−Ｇである請求項１記載の骨吸
    収抑制剤。
11. 【請求項１１】 ＧがＣ_1-6アルキルオキシカルボニル
    基である請求項１０記載の骨吸収抑制剤。
12. 【請求項１２】 Ｇがエトキシカルボニル基である請求
    項１０記載の骨吸収抑制剤。
13. 【請求項１３】 Ａ環が少なくとも１個のアルコキシ基
    で置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
14. 【請求項１４】 Ａ環が少なくとも１個のメトキシ基で
    置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
15. 【請求項１５】 Ａ環が同一または異なる２個のアルコ
    キシ基で置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
16. 【請求項１６】 Ａ環が２個のメトキシ基で置換されて
    いる請求項１記載の骨吸収抑制剤。
17. 【請求項１７】 Ａ環が、キノリン環またはキナゾリン
    環の６位および７位で２個のメトキシ基により置換され
    ている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
18. 【請求項１８】 Ｂ環が少なくとも１個のアルコキシ基
    で置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
19. 【請求項１９】 Ｂ環が少なくとも１個のメトキシ基で
    置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
20. 【請求項２０】 Ｂ環が少なくとも１個のイソプロポキ
    シ基で置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
21. 【請求項２１】 Ｂ環が同一または異なる２個のアルコ
    キシ基で置換されている請求項１記載の骨吸収抑制剤。
22. 【請求項２２】 Ｂ環が１個のメトキシ基で置換されて
    いる請求項１記載の骨吸収抑制剤。
23. 【請求項２３】 Ｂ環が３位でイソプロポキシ基によ
    り、かつ、４位でメトキシ基により置換されている請求
    項１記載の骨吸収抑制剤。
24. 【請求項２４】 ｋが０である請求項１記載の骨吸収抑
    制剤。
25. 【請求項２５】 一般式（Ｉ）で表される化合物が、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−エチル−６,
    ７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸メチルエステ
    ル、 ６−クロロ−２−メチル−４−（３,４−ジメトキシフ
    ェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−９−フェニルフロ[３,４−b]キノ
    リン−１（３Ｈ）−オン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオ
    メチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒド
    ロキシエチルチオメチル）−６,７−ジメトキシキナゾ
    リン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−３
    −イル）チオメチル]キナゾリン、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチ
    ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−酢酸メチル
    エステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−
    ６,７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−
    １−イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル、 ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６,
    ７−ジメトキシ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−（３,４−ジメト
    キシフェニル）−２−（１,２,４−トリアゾール−１−
    イルメチル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
    シ−２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル １−オキシ
    ド、または ２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキシキノリン−
    ３−カルボン酸エチルエステルである請求項１記載の骨
    吸収抑制剤。
26. 【請求項２６】 一般式（Ｉ）： 【化２】 [式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化また
    はアミド化されていてもよいカルボキシル基、またはヒ
    ドロキシメチル基を示す。)を、Ｒは置換されていても
    よい炭化水素残基、置換されていてもよい複素環基を、
    Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を、
    ｎは０または１を、ｋは０または１を示す。ＧとＲは、
    互いに結合して環を形成していてもよい。環Ａおよび環
    Ｂはそれぞれ置換基を有していてもよい。]で表される
    化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する骨粗鬆症予防治療剤。