JPH09169734A - 新規キノリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗炎症剤、特に関節炎治療剤に有用な新規キ
ノリン誘導体またはその塩、および該誘導体の製造法の
提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ'） 【化１】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。)を、Ｘは酸化されていてもよい
硫黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示
す。)を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または
環構成炭素原子によりＸと結合する置換されていてもよ
い複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を
有していてもよい。kは０または１を示す。]で表される
化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キノリンまたはキ
ナゾリン誘導体を含有する抗炎症剤、特に関節炎治療
剤、および抗炎症剤として有用な新規キノリン誘導体ま
たはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節包内層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法としてコーチゾンその他の副腎皮質
ホルモンなどのステロイド、アスピリン、ピロキシカム
やインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤、金チ
オマレートその他金剤、クロロキン製剤やＤ−ペニシラ
ミンなどの抗リウマチ剤、コルヒチンなどの抗痛風剤、
サイクロホスファマイド、アザチオプリン、メトトレキ
セート、レバミソールなどの免疫抑制剤などが用いられ
てきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、酸化され
ていてもよい硫黄原子、酸素原子またはアルキレン基が
メチレン基を介して２位に結合しているキノリンまたは
キナゾリン誘導体が、抗関節炎作用、抗炎症作用、解熱
・鎮痛作用、さらに抗ＩＬ−１活性、抗原応答性Ｔ細胞
増殖抑制能等を有し抗炎症剤として有用であることを見
いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】[式中、Ｙは窒素原子またはＣ−Ｇ(Ｇはエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。)、
Ｘは酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子または−
(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示す。)を、Ｒは置換さ
れていてもよい炭化水素基または環構成炭素原子により
Ｘと結合する置換されていてもよい複素環基を示し、Ａ
環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。k
は０または１を示す。]で表される化合物またはその塩
を含有してなる抗炎症剤、（２）一般式（Ｉ'）

【０００７】

【化７】

【０００８】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)、Ｘは酸化されて
いてもよい硫黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整
数を示す。)を、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基
または環構成炭素原子によりＸと結合する置換されてい
てもよい複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置
換基を有していてもよい。kは０または１を示す。]で表
される化合物またはその塩、（３）一般式（II）

【０００９】

【化８】

【００１０】[式中、Ｑ¹は脱離基を、ＹはＣ−Ｇ(Ｇは
エステル化されていてもよいカルボキシル基を示
す。)、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していて
もよい。kは０または１を示す。]で表される化合物また
はその塩と一般式（III） Ｒ−ＳＨ （III） [式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または環
構成炭素原子により硫黄原子に結合する置換されていて
もよい複素環基を示す]で表される化合物またはその塩
とを反応させ、必要により酸化反応に付すことを特徴と
する、一般式（Ｉ−１）

【００１１】

【化９】

【００１２】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)、Ｚは酸化されて
いてもよい硫黄原子を、Ｒは置換されていてもよい炭化
水素基または環構成炭素原子によりＺに結合する置換さ
れていてもよい複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれ
ぞれ置換基を有していてもよい。kは０または１を示
す。]で表される化合物またはその塩の製造法、および
（４）一般式（IV）

【００１３】

【化１０】

【００１４】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)を、Ｑ²はハロゲン
原子を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有して
いてもよい。kは０または１を示す。]で表される化合物
と一般式（Ｖ） Ｒ−(ＣＨ₂)_q-1−ＣＨＯ （Ｖ） [式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または環
構成炭素原子により−(ＣＨ₂)_q-1−と結合する置換され
ていてもよい複素環基を、qは１〜５の整数を示す。]で
表される化合物と反応させ、ついで還元反応に付すこと
を特徴とする一般式（Ｉ−２）

【００１５】

【化１１】

【００１６】[式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示す。)を、Ｒは置換され
ていてもよい炭化水素基または環構成炭素原子により−
(ＣＨ₂)q−に結合する置換されていてもよい複素環基を
示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していても
よい。qは１〜５の整数を、kは０または１を示す。]で
表される化合物またはその塩の製造法を提供するもので
ある。

【００１７】

【発明の実施の形態】一般式(Ｉ)、（Ｉ'）、(Ｉ−
１)、(Ｉ−２)、(III)および(Ｖ)中、Ｒで表される炭化
水素基としては脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。脂肪族鎖式炭化
水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
素基、例えば、アルキル基、好ましくは、炭素数１〜１
０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは、炭素数２
〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基
などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチル
ブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチ
ル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の
好適な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。

【００１８】脂環式炭化水素基としては、飽和または不
飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シ
クロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げ
られる。シクロアルキル基の好適な例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.
２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシク
ロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[３.２.２]ノニル、ビ
シクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[４.２.１]ノニル、
ビシクロ[４.３.１]デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、２−シクロペンテン−
１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロ
ヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルな
どが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４
−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキ
サジエン−１−イルなどが挙げられる。

【００１９】芳香族炭化水素基には単環式または縮合多
環式芳香族炭化水素基を包含し、好適な例としては、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニルなどのような炭素数６〜１４のアリール基
が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチルなどが好ましい。一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−
１)、(Ｉ−２)、(III)および(Ｖ)中、Ｒで表される複素
環基とは、環系を構成する原子(環原子)として、酸素、
硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳
香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複
素環基(脂肪族複素環基)を意味する。

【００２０】芳香族複素環基は、芳香族単環式複素環
基、芳香族縮合複素環基などを包含する。芳香族単環式
複素環基の好適な例としては、フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３
−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−
チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４
−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４
−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙
げられる。芳香族縮合複素環基の好適な例としては、ベ
ンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
[１,２−b]ヒ゜リタ゛シ゛ニル、ヒ゜ラソ゛ロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イ
ミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピ
リミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジ
ル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダジニルなど
が挙げられる。

【００２１】非芳香族複素環基の好適な例としては、オ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。前記
の脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール
基、複素環基などは、それぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよい。該置換基と
しては、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素
数２〜６の低級アルケニル基、炭素数２〜６の低級アル
キニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素
環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ
−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジ
ノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバ
モイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基、スルファモ
イル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置
換スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシ基の
炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル基、ヒドロ
キシル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数２
〜６の低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプ
ト基、炭素数１〜６の低級アルキルチオ基、アラルキル
チオ基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられ
る。

【００２２】一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−１)、(Ｉ−
２)、(II)および(IV)中、ＹがＣ−Ｇで表されるキノリ
ン誘導体であるとき、Ｇで表されるエステル化されたカ
ルボキシル基としては、アルキルオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキ
ルオキシカルボニル基におけるアルキル基としては、炭
素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキ
シカルボニル基におけるアラルキル基は、アリール基を
置換基として有するアルキル基(アリールアルキル基)を
意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが挙げられ、これらは前記Ｒにおけるアリ
ール基が有するのと同様の置換基を有していてもよい。
該アルキル基としては炭素数１〜６の低級アルキル基が
好ましい。該アラルキル基の好適な例としては、例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、(１−
ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチルなどが挙げら
れ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好ましい。Ｘ
およびＺで表される酸化されていてもよい硫黄原子に
は、チオ基、スルフィニル基およびスルホニル基が包含
される。

【００２３】一般式(II)中、Ｑ¹で表される脱離基とし
ては、例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨ
ウ素やエステル化することにより活性化されるヒドロキ
シル基、例えば、有機スルホン酸の残基(例、p−トルエ
ンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等)
や有機リン酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ
基、ジベンジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリ
ルオキシ基などが挙げられる。一般式(IV)中、Ｑ²で表
されるハロゲン原子としては塩素、臭素またはヨウ素が
挙げられる。

【００２４】一般式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ−１)、(Ｉ−
２)、(II)および(IV)中、環Ａおよび環Ｂは置換基を有
してもよく、このような置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳
香族環基が挙げられる。

【００２５】このような置換基としてのハロゲンの例と
してはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、と
りわけフッ素および塩素が好ましい。置換されていても
よいアルキル基は直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよ
い炭素数１〜１０のアルキル基であり、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
が挙げられる。

【００２６】置換されていてもよいヒドロキシル基とし
ては、ヒドロキシル基およびこのヒドロキシル基に適宜
の置換基、特にヒドロキシル基の保護基として用いられ
る基を有した、例えば、アルコキシ、アルケニルオキ
シ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリ
ールオキシがあげられる。該アルコキシとしては、炭素
数１〜１０のアルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペント
キシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。該アル
ケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロチ
ルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキ
シ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセ
ニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、該アラルキ
ルオキシとしては、例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキル
オキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)が
挙げられる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、n−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシな
ど)が好ましい。該アリールオキシとしてはフェノキ
シ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００２７】置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基およびこのチオール基に適宜の置換基、
特にチオール基の保護基として用いられる基を有した、
例えば、アルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオな
どが挙げられる。該アルキルチオとしては、炭素数１〜
１０のアルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシ
ルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチ
オ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど)が
好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル
−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチ
オなど)が挙げられる。該アシルチオとしては、炭素数
２〜４のアルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、n−ブチリルチオ、iso−ブチリルチオな
ど)が好ましい。

【００２８】置換されていてもよいアミノ基としては、
炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニ
ルまたは芳香族基が１または２個アミノ基(−ＮＨ₂基)
に置換したもの(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジア
リルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等)が挙げられる。

【００２９】置換されていてもよいアシルとしては、ホ
ルミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１
０のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基の結合し
たもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノ
イル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シク
ロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカル
ボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)が挙げられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基およびアルキルオキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。該アルキル
オキシカルボニル基におけるアルキル基としては、炭素
数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等が挙げられる。該アラルキルオキシ
カルボニル基におけるアラルキル基は、アリール基を置
換基として有するアルキル基（アリールアルキル基）を
意味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、
ナフチルなどが挙げられ、これらは前記環Ｒにおけるア
リール基が有するのと同様の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としては、炭素数１〜６の低級アルキ
ル基が好ましい。該アラルキル基の好適な例としては、
例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピ
ル、（１−ナフチルメチル）メチル、（２−ナフチル）
メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチル
などが好ましい。

【００３０】置換されていてもよい芳香族環基として
は、フェニル、ナフチル、アントリル等Ｃ_6-14芳香族炭
化水素残基に加えてピリジル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル等の芳香族複素環残基が挙げられ
る。

【００３１】かかるＡ環およびＢ環の置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよく、かつそれ
ぞれ同一または異なって１〜４個置換していてもよい。
環Ａまたは環Ｂ上の置換基が互いに隣接しているとき
は、隣接する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)m−または−
Ｏ−(ＣＨ₂)n−Ｏ−（ここに、mは３〜５の整数、nは１
〜３の整数を示す）で示される環を形成していてもよ
く、かかる環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成さ
れる５〜７員環を含む。

【００３２】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一
般式（Ｉ'）で表される化合物が新規である。一般式
（Ｉ'）で表される化合物の好ましい例として以下の化
合物が挙げられる（括弧内の実施例番号は下記実施例で
開示されるものを示す）。６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）スルフィニルメチル]キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（実施例２）、６,７
−ジメトキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−
[（１−メチル−イミダゾール−２−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例３
３）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフ
ェニル）−２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾー
ル−３−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル（実施例３５）、

【００３３】６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例３６）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２−[（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）チオメチル]キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（実施例６９）、６,７
−ジエトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例
７２）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシ
フェニル）−２−[２−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル（実施例８７）、

【００３４】２−[（２−ベンゾイミダゾリル）スルフ
ィニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（実施例３）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−２−[（５−フルオロベンゾ
イミダゾール−２−イル）チオメチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（実施例５４）、６,７−ジ
メトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−
[（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル]キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６０）、６,
７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−２−[（３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例６４）

【００３５】６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）
チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例２７）、６,７−ジメトキシ−４−（４−メト
キシフェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例２８）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（４−クロロフ
ェニル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例４２）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（ピリド[１,２
−ａ][１,３,４]トリアゾール−５−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例６
６）、

【００３６】６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメト
キシフェニル）−２−[（４−クロロフェニル）メチル
チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（実施例４１）、６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジ
メトキシフェニル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２
−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（実施例５３）、６,７−ジメトキシ−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[[６（１Ｈ）−
ピリミドン−２−イル]チオメチル]キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（実施例４５）、６,７−ジメト
キシ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−[（３
−ヒドロキシピリジン−２−イル）チオメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４６）また
は６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−２−[（２−チアゾリン−２−イル）チオメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４
７）。化合物（Ｉ'）の最も好ましい例としては、６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステルが挙げられる。

【００３７】本発明の目的化合物(Ｉ)の塩としては薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン
などとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例
としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が
挙げられる。

【００３８】上記化合物(Ｉ)は例えば次のようにして製
造できる。すなわちＡ法

【００３９】

【化１２】

【００４０】[式中、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（Ｇ'
はエステル化されたカルボキシル基を示す）を示し、他
の記号は前記と同意義を有する。] 本法では、(II)と(III)とを適宜の溶媒中、塩基の存在
下に反応させて(Ｉ−３)を製造する。該溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエ
タン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混合溶媒
が挙げられる。該塩基としては、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭酸銀
(Ag₂CO₃)、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類などが挙げられる。これら塩
基の使用量は化合物(II)に対し１〜５モル程度が好まし
い。本反応は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約
−１０℃〜１００℃で行う。このようにして得られるキ
ノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−３)は公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。Ｂ法 本法ではＡ法において得た化合物(Ｉ−３)のうちＸ'が
硫黄原子である化合物(Ｉ−４)を酸化反応に付すことに
より、化合物(Ｉ−４)を製造する。

【００４１】

【化１３】

【００４２】[式中、pは１または２を表し、他の記号は
前記と同意義を有する。] 本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えば、m−クロロ
過安息香酸、過酸化水素、過エステル(perester)、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行う。酸化剤は化合物
(Ｉ−４)に対して等モル量、もしくは、等モル量以下に
用いた場合、式(Ｉ−５)のうちpが１の化合物が優先し
て生成する。式(Ｉ−５)のうちpが２の化合物は、酸化
剤を等モル量より過剰に用いた場合に、式(Ｉ−５)のう
ちpが１の化合物がさらに酸化されて生成する。この酸
化は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば、ハロ
ゲン化された炭化水素(例、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等)、または芳香族炭化水素(例、ベ
ンゼン、トルエン等)、アルコール類(メタノール、エタ
ノール、プロパノール等)にて有利に行われる。本反応
は室温またはこれ以下、好ましくは約−５０℃〜２０℃
の温度で通常０.５〜１０時間かけて行う。このように
して得られるキノリン誘導体(Ｉ−５)は公知の分離精製
手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。Ｃ法

【００４３】

【化１４】

【００４４】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法ではホスホニウム塩(IV)とアルデヒド誘導体(Ｖ)を
縮合させて(VI)とし、(VI)を還元反応に付し、(Ｉ−２)
を製造する。(IV)と(Ｖ)の縮合反応は適宜の溶媒中、塩
基の存在下に行われる。該溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類、エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒が挙げられ
る。該塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ
ウム tert.ブトキシドなどのアルコキシド類、メチルリ
チウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機
リチウム化合物ナトリウムアミド等が用いられる。これ
ら塩基の使用量は化合物(IV)に対して１〜１.５モル程
度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１００℃、好ま
しくは−２０℃〜５０℃で行う。反応時間は０.５〜２
０時間である。(VI)は、新しく生成した二重結合に関し
(Ｅ)体および(Ｚ)体の異性体の混合物として得られる
が、これら(Ｅ)体および(Ｚ)体は単離後それぞれを、ま
たは単離することなく混合物を還元反応に付し、(Ｉ−
２)を製造する。本還元反応は常法に従い溶媒中、パラ
ジウム触媒(パラジウム炭素、パラジウム黒等)、白金触
媒(二酸化白金等)、ラネーニッケル等の触媒の存在下、
水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
１,２−ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、アセトン、２−ブタノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合溶媒が
挙げられる。水素雰囲気圧は１〜１５０気圧、好ましく
は１〜２０気圧で行われる。このようにして得られるキ
ノリンまたはキナゾリン誘導体(Ｉ−２)は公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどに単離精製すること
ができる。本発明の原料化合物(II)および(IV)は例えば
次のような方法で製造することができる。Ｄ法

【００４５】

【化１５】

【００４６】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)と(VI
II)とを適宜の溶媒中、酸の存在下に反応させて(II−
１)を製造する。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジ
クロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、酢
酸等が挙げられる。該酸としては、塩化アルミニウム、
塩化亜鉛等のルイス酸、p−トルエンスルホン酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。これら酸の使
用量は化合物(VII)に対し０.０５〜０.５モル程度が好
ましい。本反応は、通常２０℃〜２００℃、好ましくは
約３０℃〜１５０℃で行う。反応時間は０.５〜２０時
間、好ましくは１〜１０時間である。このようにして得
られる化合物(II−１)は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｅ法

【００４７】

【化１６】

【００４８】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、まず２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)
を酸の存在下アセト酢酸エステル誘導体(IX)と反応させ
て(Ｘ)を得、ついで、これをブロム化して２−ブロモメ
チルキノリン誘導体(II−２)を製造する。(VII)と(IX)
の反応はＤ法と同様に行うことができる。(Ｘ)のブロム
化は、適宜の溶媒中、ラジカル反応開始剤の存在下、常
法に従って行うことができる。該溶媒としては、例え
ば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１,
２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。該ラジカル反
応開始剤としては、過酸化ベンゾイル、２,２'−アゾビ
ス(イソブチロニトリル)等などが挙げられる。これらラ
ジカル反応開始剤の使用量は化合物(Ｘ)に対し０.００
１〜０.０１モル程度が好ましい。本反応は通常２０℃
〜１５０℃、好ましくは約３０℃〜１００℃で行う。反
応時間は０.５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間で
ある。このようにして得られる化合物(II−２)は公知の
分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。Ｆ法

【００４９】

【化１７】

【００５０】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)とハ
ロゲノアセトニトリル誘導体(XI)を反応させて２−ハロ
ゲノメチルキナゾリン誘導体(II−３)を製造する。(VI
I)と(XI)の反応は過剰の(XI)を溶媒として用い、酸の存
在下に行われる。該酸としてはＤ法で挙げたものが用い
られる。これら酸の使用量は化合物(VII)に対し１〜５
モル程度、好ましくは１〜２モルである。本反応は通常
０.５〜３０時間、好ましくは１〜１０時間である。反
応温度は通常２０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１
５０℃である。このようにして得られるキナゾリン誘導
体(ＩＩ−３)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。Ｇ法

【００５１】

【化１８】

【００５２】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(VII)とア
セトニトリルを反応させて２−メチルキナゾリン誘導体
(XII)を製造し、ついで(XII)をブロム化反応に付し２−
ブロモメチルキナゾリン誘導体(II−４)を製造する。(V
II)とアセトニトリルの反応はＦ法と同様に行われる。
(XII)のブロム化はＥ法での(Ｘ)のブロム化と同様に行
われる。このようにして得られるキナゾリン誘導体(II
−４)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どに単離精製することができる。Ｈ法

【００５３】

【化１９】

【００５４】［式中、各記号は前記と同意義を有す
る。］ 本法では、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法でそれぞれ製造した
化合物(II-１)、(II−２)、(II−３)および(II−４)を
酸化して化合物(II−５)を製造する。本酸化反応は常法
に従い、酸化剤、例えば、m−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、過エステル(perester)、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等を用いて行う。酸化剤は化合物(II−１)、(II−
２)、(II−３)または(II−４)に対して１〜５モル量、
好ましくは１〜３モル量用いる。この酸化は反応条件下
で不活性である有機溶媒、例えば、ハロゲン化された炭
化水素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等)、または芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエ
ン等)、アルコール類(メタノール、エタノール、プロパ
ノール等)中にて有利に行われる。反応温度は−１０℃
〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃で、通常０.
５〜１０時間かけて行う。このようにして得られるキノ
リン １−オキシド誘導体またはキナゾリン １−オキ
シド誘導体(II−５)は公知の分離精製手段、例えば、濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｉ法

【００５５】

【化２０】

【００５６】本法では、一般式(II−６)で表される化合
物と反応対応量のトリフェニルホスフィンを反応させ、
一般式(IV)で表されるホスホニウム塩誘導体を製造す
る。本反応は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル類、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げ
られる。本反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃
〜１５０℃で、０.５〜５０時間で行われる。Ｊ法

【００５７】

【化２１】

【００５８】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、化合物（Ｉ−６）を加水分解に付して化合物
（Ｉ−７）を製造する。加水分解は、常法に従い、水中
または含水溶媒中で行う。該含水溶媒としては、水とア
ルコール（例、メタノールまたはエタノール）、エーテ
ル（例、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルまたはアセトンとの混合物が使用できる。
本反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの
ような塩基、または例えば塩酸、硫酸、酢酸または臭化
水素酸のような酸の存在下で行う。好ましくは、該酸ま
たは該塩基を化合物（Ｉ−６）に対して過剰量（塩基：
１.２〜６当量、酸：２〜５０当量）使用する。本反応
は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１
００℃で行う。

【００５９】本発明によって提供される化合物(Ｉ)また
はそれらの塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、さ
らにヒトのリウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症す
るアジュバント関節炎の実験モデルで優れた抗関節炎作
用が確認された。また、本発明の目的化合物の抗関節炎
作用の作用機序を示唆するものとして、抗ＩＬ−１作用
および抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制効果が認められた。ま
た、本発明の化合物の毒性は低く、例えば後記実施例３
６、４５、４７、５４および６４で合成した化合物を３
００mg／kg、マウスに経口投与しても死亡例は認められ
なかった。従って、本発明の化合物はヒト、その他の哺
乳動物用の抗炎症剤、特に炎症症状を呈する関節炎の治
療剤として有用である。

【００６０】本発明の化合物(Ｉ)は、薬理学的に許容さ
れる担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤な
どの固形製剤、またはシロップ剤、注射剤などの液状製
剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣
用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製
剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤
における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝
剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００６１】賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、
Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無
水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例として
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤
の好適な例としては、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マン
ニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが
挙げられる。

【００６２】液状製剤における溶剤の好適な例として
は、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マ
クロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安
息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コ
レステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水
性高分子などが挙げられる。

【００６３】等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭
酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛
化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙
げられる。防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫
酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【００６４】本発明の化合物(Ｉ)の投与量は、投与経
路、治療すべき患者の症状等により種々選択できるが、
通常成人１日あたり、経口投与の場合、５〜１０００m
g、非経口投与の場合、１〜１００mgの範囲から選択で
き、これらを１日１〜４回に分けて投与できる。

【００６５】つぎに本発明の化合物(Ｉ)またはそれらの
塩の薬理作用を裏付けるための試験方法およびその結果
を示す。 試験例１ ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性Ｌewis系ラット(７週令、日本チャールスリバー)の
右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント(Ｆreun
d's complete adjuvant)(０.５％結核死菌の流動パラフ
ィン懸濁液)０.０５mlを注射して感作した。被検薬剤
(５０mg／kg)を５％アラビアゴムに懸濁して感作直前
(Ｄay ０)から１４日間１日１回投与した。感作直前(Ｄ
ay ０)および１４日目(Ｄay １４)に左後肢容積および
体重を測定し、薬物未投与群ラットに対する足蹠の膨張
抑制率(％)及び体重増加率(％)を求めた。結果は、Ｄun
nett's testで比較・検定し、危険率５％未満を有意と
した。表１に示した通り、本発明の化合物は足蹠の浮腫
抑制及び体重増加に見られる全症状の改善において効果
を示した。

【００６６】

【表１】 化合物 膨張抑制率 体重増加率 (実施例番号) (％) (％) ２ ７３＊＊ ３９＊＊ ３３ ６７＊＊ １２ ３６ ４８＊＊ ３０＊＊ ６９ ６３＊＊ １７ ７２ ５０＊＊ ２７＊＊ ３５ ６４＊＊ １１ ８７ ７５＊＊ ２７＊＊ ８８ ６２＊＊ ２４＊＊ ＊＊;p＜０.０１, ＊;p＜０.０５

【００６７】試験例２ ラット・カラゲニン足浮腫抑制作用 Ｊcl:ＳＤ雄性ラット(６週令)の右後肢足蹠部の容積を
測定後、５％アラビアゴム液に懸濁した被検薬物(５０m
g／kg)を経口投与した。ついで総投与液量が５ml／ラッ
トとなるように水を追加投与し、１時間後に１％カラゲ
ニン含有生理食塩懸濁液０.０５mlを足蹠皮下に注射し
て浮腫を惹起した[ウィンター、シー・エイ(Ｗinter,
Ｃ.Ａ.)ら:Ｐroc.Ｓoc.Ｅxp.Ｂiol.Ｍed.,１１１,５４
４(１９６２)]。カラゲニン注射３時間後に再び右後肢
の容積を測定し、注射前の容積との差より浮腫抑制率を
算定した。結果は表２に示した通りで、本発明の化合物
はカラゲニン浮腫抑制効果を示した。

【００６８】

【表２】

【００６９】試験例３ マウスにおける鎮痛作用 Ｓlc:ＩＣＲ雄性マウス(４週令)に５％アラビアゴム液
に懸濁した薬物(５０mg／kg)を経口投与し、３０分後に
５％エタノールに溶解した０.０２％フェニルキノン溶
液０.１ml／１０g体重を腹腔内注射した。以後２０分間
のライジングおよびストレッチング反応を個々のマウス
について計算し被検薬物の鎮痛効果を判定した。[シー
グムント、イー(Ｓiegmund,Ｅ.)ら;Ｐroc.Ｓoc.Ｅxp.Ｂ
iol.Ｍed.,９５,７２９(１９５７)]。結果は表３に示し
た通りで、本発明の化合物はマウス・フェニルキノン・
ライジング・モデルにおいて有意な鎮痛効果を示した。

【００７０】

【表３】

【００７１】試験例４ 抗ＩＬ−１作用 公知の方法[鈴木不二男ら:新生化学実験講座、１８,p.
８７１−８７５(１９９０)]に従ってウサギ軟骨細胞を
調製し、１０％牛胎児血清含有ダルベッコ培地(Ｄulbec
co's Ｍedium)中で培養した。８日後に種々の濃度の被
検薬物および０.２ng／mlのＩＬ−１βを添加し、さら
に３日間培養し産生された細胞外基質合成量を測定し
た。結果は表４に示した通りであった。ＩＬ−１βによ
り軟骨細胞の細胞外基質合成は阻害されるが、薬物の添
加によりＩＬ−１作用が抑制され細胞外基質合成量が回
復する。

【００７２】

【表４】

【００７３】試験例５ 抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制能 試験例１の方法に従って雄性Ｌewisラット(７週令)にア
ジュバント関節炎を誘導し、１４日後に鼠径部リンパ節
を摘出した。ついで５％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６
４０培養液を用いて単細胞懸濁液とした後、ナイロンウ
ール・カラム内で３７℃、１時間インキュベートした。
同じ培養液でカラムより細胞を溶出させ、非吸着性の細
胞画分をＴ細胞として用いた。一方、非感作雄性Ｌewis
ラット(８〜９週令)より採取し、２００００Ｒの軟Ｘ線
照射した脾臓細胞(１×１０⁵cells／well)に前記Ｔ細胞
(５×１０⁵cells／well)、ＰＰＤ(Ｐurified Ｐrotein
Ｄerivatives;最終濃度 ２μg／ml)および２％同系
ラット血清(５６℃、３０分処理)を添加し３７℃、５％
炭酸ガス・インキュベータ中で７２時間培養した。さら
に、³Ｈ−Ｔdr(０.５μＣi／well)を添加して２４時間
培養後、細胞を回収し取り込まれた³Ｈ−Ｔdrの放射活
性を測定した。被検薬物は、ＰＰＤ添加直前に細胞懸濁
液に加えて細胞内への³Ｈ−Ｔdrの取り込みに対する影
響を調べた。結果は表５に示した。本発明の化合物はＰ
ＰＤによるＴ細胞の増殖刺激に対して抑制効果を有す
る。

【００７４】

【表５】 化合物 抗原応答性Ｔ細胞増殖抑制率(％) (実施例番号) １μＭ １０μＭ ３６ ３３ ７９ ４５ ３６ ７０ ４６ ３９ ９２ ４７ ６１ ９３ ５３ ５１ ９１ ６０ ５９ ９１ ６４ ５３ ７８

【００７５】

【実施例】つぎに、参考例および実施例により本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 参考例１ ２−アミノ−３',４'−ジメトキシ−４,５−エチレンジ
オキシベンゾフェノン(６.５g)、４−クロロアセト酢酸
エチル(３.７g)および酢酸(６０ml)の混合物に濃硫酸
(０.３ml)を加え、１００℃で３時間かきまぜた。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注いで２Ｎ Ｎa
ＯＨでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留
去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。クロロホルム−酢酸エチル(７:３,v／v)で溶出
する部分から２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−６,７−エチレンジオキシキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル(５.５g、６０％)を得た。こ
れをアセトンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
９７〜１９８℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＮＯ₆Ｃlとしての計算値:Ｃ,62.24;Ｈ,5.00;Ｎ,3.16。 分析値 :Ｃ,61.95;Ｈ,5.15;Ｎ,3.01。

【００７６】参考例２〜参考例２５ 参考例１と同様にして表６〜表８の化合物を得た。

【００７７】

【表６】

【００７８】注１）ＮＭＲ(δppm)ＣＤＣl₃中：０.９２
(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，４.０６(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.２
Ｈｚ)，５.０３(２Ｈ,ｓ)，７.３３−７.３７(２Ｈ,
ｍ)，７.５０−７.５５(３Ｈ,ｍ)，７.９０−７.９８
(２Ｈ,ｍ)，８.２６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.４Ｈｚ)．

【００７９】

【表７】

【００８０】

【表８】

【００８１】参考例２６ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸エチルおよび酢酸の混合物に濃硫酸
を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル(８３％)を得た。
これをエタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１４７〜１４８℃。

【００８２】参考例２７ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸プロピルおよび酢酸の混合物に濃硫
酸を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキ
シ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキ
ノリン−３−カルボン酸プロピルエステル(７９％)を得
た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１５３〜１５５℃。

【００８３】参考例２８ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン、アセト酢酸ブチルおよび酢酸の混合物に濃硫酸
を加え、参考例１と同様に処理して６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−メチルキノ
リン−３−カルボン酸ブチルエステル(５３％)を得た。
これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１１９〜１２０℃。

【００８４】参考例２９ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
(４１１mg)、Ｎ−ブロモスクシイミド(ＮＢＳ)(２１４m
g)、２,２'−アゾビス(イソブチロニトリル)(１０mg)お
よび四塩化炭素(１０ml)の混合物を５時間還流下にかき
まぜた。反応混合物は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:１,v
／v)で溶出する部分から２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル(２８５mg、５８％)を
得た。これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,56.34;Ｈ,4.93;Ｎ,2.86。 分析値 :Ｃ,55.98;Ｈ,5.23;Ｎ,2.62。

【００８５】参考例３０ 参考例２９と同様にして２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸プロピルエステル(４８％)を得た。こ
れを酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,57.15;Ｈ,5.20;Ｎ,2.78。 分析値 :Ｃ,56.75;Ｈ,5.30;Ｎ,2.68。

【００８６】参考例３１ 参考例２９と同様にして２−ブロモメチル−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン
−３−カルボン酸ブチルエステル(５６％)を得た。これ
を酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１６０〜１６１℃。 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＮＯ₆Ｂrとしての計算値:Ｃ,57.92;Ｈ,5.44;Ｎ,2.70。 分析値 :Ｃ,57.96;Ｈ,5.53;Ｎ,2.50。

【００８７】参考例３２ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、メタクロロ過安息香酸(８５％、２.
３g)およびメタノール(４０ml)の混合物を２時間還流下
にかきまぜた。反応混合物は減圧下に溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムに注いだ。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム−酢酸エチル(６:４,v／v)で溶出する部分から２−ク
ロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル １−オキシド(２.０g、６５％)を得た。これをアセ
トン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点１９３〜１９４℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₇Ｃlとしての計算値:Ｃ,59.81;Ｈ,5.24;Ｎ,3.03。 分析値 :Ｃ,59.69;Ｈ,5.32;Ｎ,3.05。

【００８８】参考例３３ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(８.０g)およびクロロアセトニトリル(２５ml)の
混合物に粉末塩化アルミニウム(６.７g)を加え１００℃
で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ
₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル(１０:
１,v／v)で溶出する部分より、２−クロロメチル−６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)キ
ナゾリン(４.９g、５２％)を得た。アセトンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４℃。

【００８９】参考例３４ ２−クロロメチル−６,７−ジエトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(７.１g)、トリフェニルホスフィン(３.９g)お
よびトルエン(７０ml)の混合物を還流下に２時間かきま
ぜた。冷却後、析出固体をろ取し[６,７−ジエトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカル
ボニルキノリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホ
ニウム クロリド(９.６g、８７％)を得た。融点１７２
〜１７４℃（分解）。

【００９０】参考例３５ 参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキ
ノリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウム
クロリドを得た。融点２００〜２０２℃（分解）。

【００９１】参考例３６ 参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(４
−メトキシフェニル)−３−エトキシカルボニルキノリ
ン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ドを得た。融点１７８〜１８０℃（分解）。

【００９２】参考例３７ 参考例３４と同様にして[６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キナゾリン−２−イル]メチル
トリフェニルホスホニウム クロリドを得た。融点２０
８〜２１０℃（分解）。

【００９３】参考例３８ 参考例１と同様にして、２−クロロメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６−メチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得た。エタノールから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。

【００９４】参考例３９ ヨウ化ナトリウム(１.６８g)およびメチルエチルケトン
(１５ml)の混合物を８０℃で１時間かきまぜた後、２−
クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(２.０g)を加え、さらに同温度で１２時間かきまぜ
た。不溶の固体をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する
油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル(１:１,v／v)で溶出する部分
から６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェ
ニル)−２−ヨードメチルキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(１.４g, ５８％)を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７０〜
１７１℃。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＮＯ₆Ｉとしての計算値:Ｃ,51.41;Ｈ,4.50;Ｎ,2.61。 分析値 :Ｃ,51.25;Ｈ,4.53;Ｎ,2.58。

【００９５】実施例１ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(３.０g)、１−エチル−２−メルカプトイミダ
ゾール(１.０g)、炭酸カリウム(１.１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(３０ml)の混合物を室温で３時間
かきまぜた。反応混合物は水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に
溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル(３:２,v／
v)で溶出する部分から２−[(１−エチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(２.８g、７８％)を得た。これを酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
５７〜１５８℃。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,62.55;Ｈ,5.81;Ｎ,7.82。 分析値 :Ｃ,62.55;Ｈ,5.84;Ｎ,7.79。

【００９６】実施例２ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(３．０g)
のジクロロメタン(７５ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、８３０mg)を少量づつ加えた。反応混
合物を室温で２.５時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から
６,7-シ゛メトキシ-4-(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１
−メチルイミダゾール−２−イル)スルフィニルメチル]
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１．８g、５
８％)を得た。これをアセトン−エチルエーテルから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１９３〜１９４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,60.10;Ｈ,5.42;Ｎ,7.79。 分析値 :Ｃ,59.80;Ｈ,5.60;Ｎ,7.51。

【００９７】実施例３ 実施例２と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルフィニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン
酸エチルエステルを得た。これをアセトンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１６０〜１６１℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,62.60;Ｈ,5.08;Ｎ,7.30。 分析値 :Ｃ,62.21;Ｈ,5.10;Ｎ,7.09。

【００９８】実施例４ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(２.５g)
のジクロロメタン(６０ml)溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸(８５％、２.５g)を少量づつ加えた。反応混合
物を室温で４時間かきまぜた後、５％ＮaＨＳＯ₃水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、
乾燥(ＭgＳＯ₄)した。減圧下に溶媒を留去後残留物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−メタノール(１０:１,v／v)で溶出する部分から６,７
−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２
−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)スルホニルメ
チル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(１.５
g、５８％)を得た。これをアセトン−エチルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１８３〜１８４
℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,58.37;Ｈ,5.26;Ｎ,7.56。 分析値 :Ｃ,58.46;Ｈ,5.24;Ｎ,7.20。

【００９９】実施例５ 実施例４と同様にして、２−[(２−ベンゾイミダゾリ
ル)スルホニルメチル]−６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。これをアセトン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１８１〜
１８２℃。 元素分析 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₈Ｓとしての計算値:Ｃ,60.90;Ｈ,4.94;Ｎ,7.10。 分析値 :Ｃ,60.76;Ｈ,4.86;Ｎ,7.09。

【０１００】実施例６ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(４.９g)
のエタノール(１００ml)溶液に塩化水素のエタノール溶
液(２７％、１.３g)を室温で滴下した。減圧下に約２／
３の溶媒を留去し、残留物にエチルエーテルを加えて析
出する結晶をろ取した。ろ取した結晶をイソプロパノー
ルから再結晶し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル塩酸塩１水和物(３.０g、５５％)を得た。無色
プリズム晶。融点１３３〜１３４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・HCl・H₂Oとしての計算値:Ｃ,56.10;Ｈ,5.58;Ｎ,7.27。 分析値 :Ｃ,55.84;Ｈ,5.72;Ｎ,7.16。

【０１０１】実施例７ ２−ブロモメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−キノリン−３−カルボン酸プロ
ピルエステル(３.３g)、２−メルカプト−１−メチルイ
ミダゾール(８２１mg)、炭酸カリウム(１.０８g)および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ml)の混合物を室温
で３時間かきまぜた。反応混合物は水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
減圧下に溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル
(７:３,v／v)で溶出する部分から６,７−ジメトキシ−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチル
イミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カ
ルボン酸プロピルエステル(１.７７g、５１％)を得た。
これをアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,62.55;Ｈ,5.81;Ｎ,7.82。 分析値 :Ｃ,62.18;Ｈ,5.72;Ｎ,7.73。

【０１０２】実施例８ 実施例７と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
ブチルエステル(６０％)を得た。これを酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３１〜
１３２℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,63.14;Ｈ,6.03;Ｎ,7.62。 分析値 :Ｃ,62.87;Ｈ,6.00;Ｎ,7.39。

【０１０３】実施例９ 実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
メチルエステル(６９％)を得た。これをアセトン−エー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５９〜１
６０℃。 元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓとしての計算値:Ｃ,61.28;Ｈ,5.34;Ｎ,8.25。 分析値 :Ｃ,61.05;Ｈ,5.59;Ｎ,8.13。

【０１０４】実施例１０ 実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(２−
メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール−
２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(８９％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ pp
m)ＣＤＣl₃中:０.９０(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),３.３４(３
Ｈ,s),３.７０(３Ｈ,s),３.７４(３Ｈ,s),３.９８(２
Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),４.０３(３Ｈ,s),４.６４(２Ｈ,s),
６.６６(１Ｈ,s),６.８６(１Ｈ,s),７.０１−７.１６
(４Ｈ,m),７.３４(１Ｈ,s),７.４５(１Ｈ,double t,Ｊ
＝８ and ２Ｈz).

【０１０５】この油状物をエタノール(１５ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、１.２g)を加え
た。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメトキシ−４−
(２−メトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾー
ル−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩(２.０g)を得た。これをエタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
８０〜１８１℃。 元素分析 Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・HCl・1/2H₂Oとしての計算値:Ｃ,57.93;Ｈ,5.42;Ｎ,7.80。 分析値 :Ｃ,58.05;Ｈ,5.32;Ｎ,7.72。

【０１０６】実施例１１ 実施例１と同様にして、６,７−ジメチル−４−(３,４
−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾール
−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル(９７％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ p
pm)ＣＤＣl₃中:０.９３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),２.３１(３
Ｈ,s),２.３２(３Ｈ,s),２.３５(３Ｈ,s),２.４４(３
Ｈ,s),３.４２(３Ｈ,s),４.０３(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),
４.６１(２Ｈ,s),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝１Ｈz),７.０３
−７.１０(３Ｈ,m),７.２３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),７.３
５(１Ｈ,s),７.７８(１Ｈ,s).

【０１０７】この油状物をエタノール(１０ml)に溶か
し、塩化水素のエタノール溶液(２３％、０.５８４g)を
加えた。溶媒を減圧下に留去し、６,７−ジメチル−４
−(３,４−ジメチルフェニル)−２−[(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩(１.１g)を得た。エタノール
−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１
３３〜１３４℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・HCl・3/2H₂Oとしての計算値:Ｃ,62.00;Ｈ,6.36;Ｎ,8.03。 分析値 :Ｃ,62.31;Ｈ,6.01;Ｎ,7.98。

【０１０８】実施例１２ 実施例１と同様にして、６,７−ジメトキシ−４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−[(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル １−オキシド(６９％)を得た。これを
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１７１〜１７２℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇Ｓとしての計算値:Ｃ,60.10;Ｈ,5.42;Ｎ,7.79。 分析値 :Ｃ,60.29;Ｈ,5.53;Ｎ,7.49。

【０１０９】実施例１３〜７２ 実施例１と同様にして、表９〜表１７の化合物を得た。

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】

【表１３】

【０１１５】

【表１４】

【０１１６】

【表１５】

【０１１７】

【表１６】

【０１１８】

【表１７】

【０１１９】実施例７３〜７５ 実施例１と同様にして表１８の化合物を得た。

【０１２０】

【表１８】

【０１２１】実施例７６ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キナゾリン(４.５g)、２−メルカ
プトエタノール(１.１３g)、炭酸カリウム(２.８g)およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)の混合物を室
温で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去し、６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)
メチル]キナゾリン(４.１g、８２％)を得た。エタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４〜１５
５℃。

【０１２２】実施例７７〜８３ 実施例７６と同様にして表１９の化合物を得た。

【０１２３】

【表１９】 実施例８４〜８６ 実施例２と同様にして表２０の化合物を得た。

【０１２４】

【表２０】

【０１２５】実施例８７ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル]メチ
ルトリフェニルホスホニウム クロリド(１７.４g)をナ
トリウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.６２g)と
エタノール(１５０ml)から調製]に室温で加えた。つい
で２−ホルミル−１−メチルイミダゾール(３.７g)のエ
タノール(２０ml)溶液を滴下した。混合物を室温で３時
間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−メタノール(１００:１,v／v)で溶出
する部分より、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル(８.３g、６７％)を得た。酢酸エチルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点２０６〜２０８℃。
ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチ
ルイミダゾール−２−イル)ビニル]キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル(２.６g、２１％)を油状物として
得た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):０.９６(３Ｈ,
t,Ｊ＝７Ｈz),３.３５(３Ｈ,s),３.７８(３Ｈ,s),３.８
７(３Ｈ,s),３.９６(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),３.９８
(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.６９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２Ｈz),６.
８−７.１(７Ｈ,m),７.１３(１Ｈ,s)。(Ｅ)−および
(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イ
ル)ビニル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
それぞれエタノール−テトラヒドロフラン(１:１,v／v)
中、５％パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下１気圧で
水素添加反応に付し６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)エチル]−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。エタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点１４７〜１４８℃。

【０１２６】実施例８８ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)キナゾリン−２−イル]メチルトリフェニルホスホニ
ウム クロリド(９.１g)をナトリウムエトキシドのエタ
ノール溶液[Ｎa(０.３９４g)とエタノール(１００ml)か
ら調製]に室温で加えた。ついで２−ホルミル−１−メ
チルイミダゾール(１.７g)のエタノール(１０ml)溶液を
滴下した。混合物を室温で３時間かきまぜた後、水に注
いでクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メ
タノール(２０:１,v／v)で溶出する部分より、(Ｅ)−
６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニ
ル]キナゾリン(５.１g、８２％)を得た。エタノール−
クロロホルムから再結晶した。無色プリズム晶。融点２
５４〜２５５℃。

【０１２７】ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)ビニル]キナゾ
リン(０.６１g、１０％)を得た。エタノール−クロロホ
ルムから再結晶した。無色板状晶。融点１８０〜１８１
℃。 (Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−メチルイミダゾ
ール−２−イル)ビニル]キナゾリンをそれぞれクロロホ
ルム−酢酸エチル(１:１,v／v)中、５％パラジウム炭素
存在下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し６,
７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチル]
キナゾリンを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点１７０〜１７１℃。

【０１２８】実施例８９〜９４ 実施例８７と同様にして表２１の化合物を得た。

【０１２９】

【表２１】

【０１３０】実施例９５ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[２−(１−メチルイミダゾール−２−イル)エチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(９.０g)
をエタノール(４０ml)に懸濁しエタノール性塩化水素
(２２％、１０g)を加えた。混合物を５分間室温でかき
まぜた後、エーテル(１５０ml)を加え析出結晶をろ取、
エタノール−エーテルから再結晶、６,７−ジメトキシ
−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)エチル]キノリン−３−
カルボン酸エチルエステル ２塩酸塩(９.１g)を得た。
淡黄色プリズム晶。融点１５８〜１６０℃。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・２ＨＣl・１／３Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ・１／２Ｈ₂Ｏとしての計算値 :Ｃ,57.11;Ｈ,6.02;Ｎ,6.97 分析値 :Ｃ,57.03;Ｈ,6.15;Ｎ,7.00

【０１３１】実施例９６ [６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−エトキシカルボニルキノリン−２−イル]メチ
ルトリフェニルホスホニウム クロリド(３.０g)をナト
リウムエトキシドのエタノール溶液[Ｎa(０.１３g)とエ
タノール(４５ml)から調製]に室温で加えた。ついで３
−(１−メチルイミダゾール−２−イル)プロピオンアル
デヒド(０.７８７g)を加えた。混合物を室温で３時間か
きまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸エチル−メタノール(３０:１,v／v)で溶出する部分よ
り、(Ｅ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−２−[２−[２−(１−メチルイミダゾール
−２−イル)エチル]ビニル]キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル(０.３６g,１５％)を油状物として得
た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):１.０３(３Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),２.７−３.０(４Ｈ,m),３.６０(３Ｈ,s),３.７
９(３Ｈ,s),３.８７(３Ｈ,s),３.９７(３Ｈ,s),４.０５
(３Ｈ,s),４.０９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.７−７.２(８
Ｈ,m),７.４３(１Ｈ,s)。 ついで溶出する部分から(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[２−[２−(１−
メチルイミダゾール−２−イル)エチル]ビニル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル(０.２g、８％)を油
状物として得た。 ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃):１.０２(３Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),２.８−３.２(４Ｈ,m),３.５８(３Ｈ,s),３.８
０(３Ｈ,s),３.８８(３Ｈ,s),３.９６(３Ｈ,s),４.０５
(３Ｈ,s),４.０７(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz),６.０８(１Ｈ,d
t,Ｊ＝７.４＆１１.４Ｈz),６.６−７.０(７Ｈ,m),７.
４２(１Ｈ,s)。 (Ｅ)−および(Ｚ)−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−２−[２−[２−(１−メチルイミ
ダゾール−２−イル)エチル]ビニル]キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルの混合物をエタノール−テトラ
ヒドロフラン(１:４,v／v)中、５％パラジウム炭素存在
下、水素雰囲気下１気圧で水素添加反応に付し、エタノ
ール性塩酸で処理して６,７−ジメトキシ−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−２−[４−(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)ブチル]キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。クロロホルム−酢酸エチルから再
結晶した。淡黄色結晶。融点１８０〜１８３℃。

【０１３２】実施例９７ ２−クロロメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(１.５g)、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン(０.４g)、炭酸カリウム(０.５１１g)およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(２０ml)の混合物を１２０℃で２
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
た。残留する油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(２−メチル−６−ピリジル)オキシメチル]キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル(0.７９g,４６％)を得
た。クロロホルム−ヘキサンから再結晶した。黄色プリ
ズム晶。融点１７３〜１７４℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇としての計算値:Ｃ,67.17;Ｈ,5.83;Ｎ,5.40 分析値 :Ｃ,66.97;Ｈ,6.02;Ｎ,5.16

【０１３３】実施例９８ ２−ヨードメチル−６,７−ジメトキシ−４−(３,４−
ジメトキシフェニル)キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル(９.０g)、２−ヒドロキシ−１−メチルイミダ
ゾール(１.８g)、炭酸銀(Ｉ)(Ａg₂ＣＯ₃)(５.１g)およ
びベンゼン(１００ml)の混合物を５０℃で１８時間かき
まぜた後、不溶の固体をろ別した。ろ液は、水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留する油状物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
酢酸エチル(５:１,v／v)で溶出する部分から６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(１−メチル−２−イミダゾリル)オキシメチル]キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル(０.８g、９％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１５１〜１５２℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₇としての計算値:Ｃ,63.90;Ｈ,5.87;Ｎ,8.28 分析値 :Ｃ,63.74;Ｈ,5.87;Ｎ,7.99

【０１３４】実施例９９ ６,７−ジメトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２−[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチ
ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル(０.６
ｇ)、２Ｎ ＮaＯＨ(１.７ml)およびエタノール（１２m
l）の混合物を６時間還流した。反応混合物を真空中で
濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、２
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水
洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)し、真空中で濃縮して結晶を得た。
エタノール−エチルエーテルから再結晶して６,７−ジ
メトキシ−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−
[(１−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノ
リン−３−カルボン酸(０.３g、５３％)を無色プリズム
晶として得た。融点２１３〜２１４℃。 元素分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・１/２Ｈ₂Ｏとしての計算値:Ｃ,59.51;Ｈ,5.19;Ｎ,8.32 分析値 :Ｃ,59.38;Ｈ,5.40;Ｎ,7.93

【０１３５】

【発明の効果】本発明によれば、キノリンまたはキナゾ
リン誘導体を含有する新規抗炎症剤、特に関節炎治療
剤、それに用いる新規キノリン誘導体またはその塩、お
よび該誘導体の製造法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平5−37952 (32)優先日 平５(1993)２月26日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ'） 【化１】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
   ルボキシル基を示す。)、Ｘは酸化されていてもよい硫
   黄原子または−(ＣＨ₂)q−(qは１〜５の整数を示す。)
   を、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖式炭
   化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基、
   または環構成炭素原子によりＸと結合し、酸素、硫黄、
   窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそれぞれ
   置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和あるい
   は不飽和の非芳香族複素環基を示し、Ａ環およびＢ環は
   それぞれ置換基を有していてもよい。kは０または１を
   示す。ただし、Ｘが−(ＣＨ₂)q−（qは１〜５の整数を
   示す。）であり、かつＲが脂肪族鎖式炭化水素基または
   芳香族炭化水素基である場合を除く。]で表される化合
   物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｘが−(ＣＨ₂)q−である請求項１記載の
   化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｘが−(ＣＨ₂)q−（qは１〜５の整数を
   示す）であり、Ｒが、環構成炭素原子によりＸと結合
   し、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原
   子をもつそれぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基
   である請求項１記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 Ｘが、チオ基、スルフィニル基またはス
   ルホニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】 Ｘがチオ基である請求項４記載の化合物
   またはその塩。
6. 【請求項６】 ｑが１である請求項１記載の化合物また
   はその塩。
7. 【請求項７】 ＧがＣ_1-6アルキルオキシカルボニル基
   である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｇがエトキシカルボニルである請求項７
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｇがアリール−Ｃ_1-6アルキルオキシカ
   ルボニル基（このアリール基は置換基を有していてもよ
   い）である請求項１記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】 Ｇで示されるアリール−Ｃ_1-6アルキ
    ルオキシカルボニル基のアリール基が、それぞれ置換さ
    れていてもよいベンジルまたはフェネチルである請求項
    ６記載の化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】 Ａ環およびＢ環がそれぞれ独立して、
    ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキ
    ル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換され
    ていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
    基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されて
    いてもよいカルボキシル基および置換されていてもよい
    芳香族環基よりなる群から選ばれる同一または異なる１
    〜４個の置換基で置換されていてもよく、さらに、隣接
    する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)m−または−Ｏ−(Ｃ
    Ｈ₂)n−Ｏ−（ここに、mは３〜５の整数、nは１〜３の
    整数を示す）で示される環を形成していてもよい請求項
    １記載の化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 Ａ環の置換基が、キノリン環の６位お
    よび７位に位置するメトキシである請求項１１記載の化
    合物またはその塩。
13. 【請求項１３】 Ｂ環の置換基がメトキシまたはメチレ
    ンジオキシである請求項１１記載の化合物またはその
    塩。
14. 【請求項１４】 メトキシ基がＢ環の３位および４位に
    位置する請求項１３記載の化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】 ｋが０である請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
16. 【請求項１６】 化合物が、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）ス
    ルフィニルメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（４−メチルフェニル）−２
    −[（１−メチル−イミダゾール−２−イル）チオメチ
    ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（４−メチル−１,２,４−トリアゾール−
    ３−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチ
    ルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
    オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−メチレンジオキシフ
    ェニル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イ
    ル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエス
    テル、 ６,７−ジエトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
    オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[２−（１−メチルイミダゾール−２−イ
    ル）エチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ２−[（２−ベンゾイミダゾリル）スルフィニルメチル]
    −６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（５−フルオロベンゾイミダゾール−２−
    イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチ
    ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（３,４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン
    −２−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸エ
    チルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
    ２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオメチル]キ
    ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−
    ２−[（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオメチ
    ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（４−クロロフェニル）チオメチル]キノリ
    ン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（ピリド[１,２−ａ][１,３,４]トリアゾー
    ル−５−イル）チオメチル]キノリン−３−カルボン酸
    エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（４−クロロフェニル）メチルチオメチル]
    キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（ベンゾイミダゾール−２−イル）チオメ
    チル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[[６（１Ｈ）−ピリミドン−２−イル]チオ
    メチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェニ
    ル）−２−[（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）チ
    オメチル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルま
    たは６,７−ジメトキシ−４−（３,４−ジメトキシフェ
    ニル）−２−[（２−チアゾリン−２−イル）チオメチ
    ル]キノリン−３−カルボン酸エチルエステルである請
    求項１記載の化合物またはその塩。
17. 【請求項１７】 一般式（II） 【化２】 [式中、Ｑ¹は脱離基を、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す。)、Ａ環および
    Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。kは０また
    は１を示す。]で表される化合物またはその塩と一般式
    （III） Ｒ−ＳＨ （III） [式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖
    式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素
    基、または環構成炭素原子により硫黄原子に結合し、酸
    素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をも
    つそれぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または
    飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基を示す]で表さ
    れる化合物またはその塩とを反応させ、必要により酸化
    反応に付すことを特徴とする、一般式（Ｉ−１） 【化３】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
    ルボキシル基を示す。)、Ｚは酸化されていてもよい硫
    黄原子を、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族
    鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水
    素基、または環構成炭素原子によりＺに結合し、酸素、
    硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそ
    れぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和
    あるいは不飽和の非芳香族複素環基を示し、Ａ環および
    Ｂ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。kは０また
    は１を示す。]で表される化合物またはその塩の製造
    法。
18. 【請求項１８】 Ｑ¹がハロゲン、または有機スルホン
    酸または有機リン酸でエステル化されることにより活性
    化されるヒドロキシル基である請求項１７記載の製造
    法。
19. 【請求項１９】 Ｑ¹が塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トル
    エンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ジフ
    ェニルホスホリルオキシ、ジベンジルホスホリルオキシ
    またはジメチルホスホリルオキシである請求項１８記載
    の製造法。
20. 【請求項２０】 Ｑ¹が塩素または臭素である請求項１
    ９記載の製造法。
21. 【請求項２１】 一般式（IV） 【化４】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
    ルボキシル基を示す。)を、Ｑ²はハロゲン原子を示し、
    Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。
    kは０または１を示す。]で表される化合物と一般式
    （Ｖ） Ｒ−(ＣＨ₂)_q-1−ＣＨＯ （Ｖ） [式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族鎖
    式炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素
    基、または環構成炭素原子によりＸと結合し、酸素、硫
    黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつそれ
    ぞれ置換されていてもよい芳香族複素環基または飽和あ
    るいは不飽和の非芳香族複素環基を、ｑは１〜５の整数
    を示す。］で表される化合物と反応させ、ついで還元反
    応に付すことを特徴とする一般式 【化５】 [式中、ＹはＣ−Ｇ(Ｇはエステル化されていてもよいカ
    ルボキシル基を示す。)を、Ｒは、それぞれ置換されて
    いてもよい脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基ま
    たは芳香族炭化水素基、または環構成炭素原子により−
    (ＣＨ₂)q−に結合し、酸素、硫黄、窒素のうち少なくと
    も１個のヘテロ原子をもつそれぞれ置換されていてもよ
    い芳香族複素環基または飽和あるいは不飽和の非芳香族
    複素環基を示し、Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有
    していてもよい。qは１〜５の整数を、kは０または１を
    示す。]で表される化合物またはその塩の製造法。
22. 【請求項２２】 Ｒが脂肪族鎖式不飽和炭化水素基、脂
    環式炭化水素基または芳香族炭化水素基である請求項２
    １記載の製造法。
23. 【請求項２３】 Ｒが芳香族複素環基または非芳香族複
    素環基である請求項２１記載の製造法。
24. 【請求項２４】 Ｑ²が塩素または臭素である請求項２
    １記載の製造法。