JPH0769900A - 水溶性抗癌剤 - Google Patents
水溶性抗癌剤Info
- Publication number
- JPH0769900A JPH0769900A JP5216059A JP21605993A JPH0769900A JP H0769900 A JPH0769900 A JP H0769900A JP 5216059 A JP5216059 A JP 5216059A JP 21605993 A JP21605993 A JP 21605993A JP H0769900 A JPH0769900 A JP H0769900A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adriamycin
- water
- group
- anticancer agent
- block copolymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ブロック共重合体と、アドリアマイシンとの
複合体からなる水溶性抗癌剤の抗癌活性の改良。 【構成】 式（１）、（２）またはこれらの塩の構造を
有するブロック共重合体と、アドリアマイシンとの複合
体からなる水溶性抗癌剤。 【化１】 （Ｒ1 は水素または低級アルキル基、Ｒ2 は結合基、Ｒ
3 はメチレン基またはエチレン基、Ｙは水素または保護
基、Ｒは水酸基またはアドリアマイシンの残基を表し、
ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００
の整数を示すが、ｘはｍより大きくない。） 【効果】 本発明の水溶性抗癌剤は、良好な水溶性を有
し、しかも遊離のアドリアマイシンに比較して低い毒性
の範囲でも高い抗腫瘍効果を示す。また、従来の水溶性
高分子化抗癌剤に比べ、低い投与量で同等の抗癌活性を
示すことより、本発明により極めて有用な医薬を提供で
きるものである。
複合体からなる水溶性抗癌剤の抗癌活性の改良。 【構成】 式（１）、（２）またはこれらの塩の構造を
有するブロック共重合体と、アドリアマイシンとの複合
体からなる水溶性抗癌剤。 【化１】 （Ｒ1 は水素または低級アルキル基、Ｒ2 は結合基、Ｒ
3 はメチレン基またはエチレン基、Ｙは水素または保護
基、Ｒは水酸基またはアドリアマイシンの残基を表し、
ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００
の整数を示すが、ｘはｍより大きくない。） 【効果】 本発明の水溶性抗癌剤は、良好な水溶性を有
し、しかも遊離のアドリアマイシンに比較して低い毒性
の範囲でも高い抗腫瘍効果を示す。また、従来の水溶性
高分子化抗癌剤に比べ、低い投与量で同等の抗癌活性を
示すことより、本発明により極めて有用な医薬を提供で
きるものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ブロック共重合体と、
アドリアマイシンとの複合体からなる水溶性抗癌剤に関
する。
アドリアマイシンとの複合体からなる水溶性抗癌剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】親水性高分子構造部分とアドリアマイシ
ンを結合せしめた高分子構造部分とを有するブロック共
重合体からなる水溶性高分子化抗癌剤については、特開
平２−３００１３３号公報に記載されている。
ンを結合せしめた高分子構造部分とを有するブロック共
重合体からなる水溶性高分子化抗癌剤については、特開
平２−３００１３３号公報に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】特開平２−３００１３
３号公報に記載された方法によって得られる水溶性高分
子化抗癌剤は優れた抗癌活性を示すが、至適投与量がア
ドリアマイシンに比べかなり高くなっていた。
３号公報に記載された方法によって得られる水溶性高分
子化抗癌剤は優れた抗癌活性を示すが、至適投与量がア
ドリアマイシンに比べかなり高くなっていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記水溶
性高分子化抗癌剤の抗癌活性を改良するために鋭意検討
した結果本発明を完成した。
性高分子化抗癌剤の抗癌活性を改良するために鋭意検討
した結果本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、（１）式（１）、（２）
またはこれらの塩の構造を有するブロック共重合体と、
アドリアマイシンとの複合体からなる水溶性抗癌剤、
またはこれらの塩の構造を有するブロック共重合体と、
アドリアマイシンとの複合体からなる水溶性抗癌剤、
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｒ1 は水素または低級アルキル基
を表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基または
エチレン基を表し、Ｙは水素または保護基を表し、また
Ｒはそれぞれ独立して水酸基または式（３）の構造を有
するアドリアマイシンの残基を表すものとし、ｎは５〜
１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を
示すが、ｘはｍより大きくないものとする。）
を表し、Ｒ2 は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基または
エチレン基を表し、Ｙは水素または保護基を表し、また
Ｒはそれぞれ独立して水酸基または式（３）の構造を有
するアドリアマイシンの残基を表すものとし、ｎは５〜
１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を
示すが、ｘはｍより大きくないものとする。）
【０００８】
【化４】
【０００９】（２）ブロック共重合体が、ポリエチレン
グリコール構造部分を外側に、ポリアミノ酸またはその
塩構造部分を内側とするミセルを形成し、ミセル内にア
ドリアマイシンを含有するものである上記（１）記載の
水溶性抗癌剤、（３）Ｒ1 がメチル基である上記（１）
または（２）記載の水溶性抗癌剤、（４）Ｒ2 が炭素数
２〜４のアルキレン基である上記（１）、（２）または
（３）記載の水溶性抗癌剤、（５）Ｒ3 がメチレン基で
ある上記（１）、（２）、（３）または（４）記載の水
溶性抗癌剤、に関する。
グリコール構造部分を外側に、ポリアミノ酸またはその
塩構造部分を内側とするミセルを形成し、ミセル内にア
ドリアマイシンを含有するものである上記（１）記載の
水溶性抗癌剤、（３）Ｒ1 がメチル基である上記（１）
または（２）記載の水溶性抗癌剤、（４）Ｒ2 が炭素数
２〜４のアルキレン基である上記（１）、（２）または
（３）記載の水溶性抗癌剤、（５）Ｒ3 がメチレン基で
ある上記（１）、（２）、（３）または（４）記載の水
溶性抗癌剤、に関する。
【００１０】本発明の水溶性抗癌剤は高い薬理効果を有
する。
する。
【００１１】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１２】前記式（１）または（２）において、Ｒ1
は水素または低級アルキル基を表すが、好ましいものは
メチル基である。Ｒ2 は本発明の水溶性抗癌剤の水溶性
を損なわない限り（好ましくは、さらに本発明の水溶性
抗癌剤のミセル形成能を損なわない限り）、特に限定さ
れず、ポリエチレングリコール構造部分の末端にポリア
ミノ酸構造部分を形成させる際、ポリエチレングリコー
ル構造部分を構成することになる化合物の末端を該形成
に適した構造に変換させるために使用した方法及び化合
物に対応した構造をとる。例えばメチレン基（−ＣＨ2
−）、エチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基
（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基（−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、イソブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは炭
素数１〜４のアルキレン基等が挙げられる。ポリアミノ
酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げら
れるが、特に限定されるものではない。前記式（１）に
おいて、Ｙは水素または保護基を表し、保護基としては
アセチル基等が挙げられるが、特に限定されない。
は水素または低級アルキル基を表すが、好ましいものは
メチル基である。Ｒ2 は本発明の水溶性抗癌剤の水溶性
を損なわない限り（好ましくは、さらに本発明の水溶性
抗癌剤のミセル形成能を損なわない限り）、特に限定さ
れず、ポリエチレングリコール構造部分の末端にポリア
ミノ酸構造部分を形成させる際、ポリエチレングリコー
ル構造部分を構成することになる化合物の末端を該形成
に適した構造に変換させるために使用した方法及び化合
物に対応した構造をとる。例えばメチレン基（−ＣＨ2
−）、エチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン基
（−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −）、トリメチレン基（−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＨ2 −）、イソブチレン基（−ＣＨ2 ＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ2 −）等の炭素数１〜８、好ましくは炭
素数１〜４のアルキレン基等が挙げられる。ポリアミノ
酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げら
れるが、特に限定されるものではない。前記式（１）に
おいて、Ｙは水素または保護基を表し、保護基としては
アセチル基等が挙げられるが、特に限定されない。
【００１３】水溶性抗癌剤に用いられるブロック共重合
体は、水溶性である限りその分子量は特に限定されない
が、好ましくは１，０００〜１００，０００、特に好ま
しくは５，０００〜５０，０００である。ブロック共重
合体中の、ポリエチレングリコール構造部分とアドリア
マイシンを結合せしめたポリアミノ酸構造部分の割合
は、ブロック共重合体の水溶性が保たれる限り特に限定
されないが、好ましくは１：０．１〜１０（重量比）、
特に好ましくは１：０．２〜５（重量比）である。ま
た、ｎは５〜１，０００であるが好ましくは１５〜４０
０であり、ｍは２〜３００であるが好ましくは１０〜１
００であり、ｘは０〜３００であるが好ましくは０〜１
００である。ブロック共重合体に結合させるアドリアマ
イシンの量は特に限定されないが、通常ブロック共重合
体中の量が３〜８０重量％となる量であり、好ましくは
５〜６０重量％となる量である。ブロック共重合体に結
合しているアドリアマイシンの量と結合していないアド
リアマイシンの量の比は特に限定されないが、通常１：
０．０１〜１０（重量比）であり、好ましくは１：０．
１〜２である。
体は、水溶性である限りその分子量は特に限定されない
が、好ましくは１，０００〜１００，０００、特に好ま
しくは５，０００〜５０，０００である。ブロック共重
合体中の、ポリエチレングリコール構造部分とアドリア
マイシンを結合せしめたポリアミノ酸構造部分の割合
は、ブロック共重合体の水溶性が保たれる限り特に限定
されないが、好ましくは１：０．１〜１０（重量比）、
特に好ましくは１：０．２〜５（重量比）である。ま
た、ｎは５〜１，０００であるが好ましくは１５〜４０
０であり、ｍは２〜３００であるが好ましくは１０〜１
００であり、ｘは０〜３００であるが好ましくは０〜１
００である。ブロック共重合体に結合させるアドリアマ
イシンの量は特に限定されないが、通常ブロック共重合
体中の量が３〜８０重量％となる量であり、好ましくは
５〜６０重量％となる量である。ブロック共重合体に結
合しているアドリアマイシンの量と結合していないアド
リアマイシンの量の比は特に限定されないが、通常１：
０．０１〜１０（重量比）であり、好ましくは１：０．
１〜２である。
【００１４】ブロック共重合体におけるアドリアマイシ
ンを結合せしめる担持用担体は種々の方法により製造す
ることができる。例えばポリエチレングリコールまたは
その末端を化学修飾したものにポリアミノ酸を反応さ
せ、その後保護基を含むものは保護基を除去することに
より、またはポリエチレングリコールまたはその末端を
化学修飾したものと重合性アミノ酸またはアミノ酸誘導
体モノマーを反応させ、保護基を含むものは保護基を除
去することにより担持用担体が得られる。
ンを結合せしめる担持用担体は種々の方法により製造す
ることができる。例えばポリエチレングリコールまたは
その末端を化学修飾したものにポリアミノ酸を反応さ
せ、その後保護基を含むものは保護基を除去することに
より、またはポリエチレングリコールまたはその末端を
化学修飾したものと重合性アミノ酸またはアミノ酸誘導
体モノマーを反応させ、保護基を含むものは保護基を除
去することにより担持用担体が得られる。
【００１５】ポリエチレングリコールの末端の化学修飾
は、公知の方法によって行うことができ、例えば水酸基
をアミノ基に変換する方法として、エチレンイミンを反
応させる方法、アクリロニトリルやメタクリロニトリル
をマイケル付加後、ニトリル基を還元しアミノ基に変換
する方法、水酸基をハロゲン基に置換した後、エタノー
ルアミン等のアルコールアミンを反応する方法、または
水酸基を直接ニトリルに変換後、還元しアミノ基に変換
する方法等で行うことができる。また、水酸基をカルボ
キシル基に変換する方法として、通常の酸化反応、縮合
反応、付加反応、加水分解反応、またはこれらを組み合
わせた反応等を採用できる。例えば、水酸基を金属ナト
リウムでアルコラートとした後、ブロモ酢酸エチル等の
ハロゲン化脂肪酸エステルを付加し、その後加水分解す
る方法で水酸基をカルボキシル基に変換することができ
る。
は、公知の方法によって行うことができ、例えば水酸基
をアミノ基に変換する方法として、エチレンイミンを反
応させる方法、アクリロニトリルやメタクリロニトリル
をマイケル付加後、ニトリル基を還元しアミノ基に変換
する方法、水酸基をハロゲン基に置換した後、エタノー
ルアミン等のアルコールアミンを反応する方法、または
水酸基を直接ニトリルに変換後、還元しアミノ基に変換
する方法等で行うことができる。また、水酸基をカルボ
キシル基に変換する方法として、通常の酸化反応、縮合
反応、付加反応、加水分解反応、またはこれらを組み合
わせた反応等を採用できる。例えば、水酸基を金属ナト
リウムでアルコラートとした後、ブロモ酢酸エチル等の
ハロゲン化脂肪酸エステルを付加し、その後加水分解す
る方法で水酸基をカルボキシル基に変換することができ
る。
【００１６】また、保護基を除去する方法は、アルカリ
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
による方法、酸による方法及び還元法で可能である。ア
ルカリ法で用いるアルカリ性物質としては、カセイソー
ダ、カセイカリ、ヒドラジン、アンモニア等通常のアル
カリ性物質を用いることができる。酸法で用いる酸性物
質としては、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、塩化水素酸等の通常の酸性物質を用い
ることができる。また副反応を防止するため、アニソー
ル、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール
等を加えることもできる。還元法としては、接触還元
法、接触水素移動還元法等一般的な方法を用いることが
できる。
【００１７】また、ポリアミノ酸構造部分が、末端にア
ミノ基を有する場合、末端アミノ基を修飾したものを担
持用担体として用いることもできる。修飾法としては酸
無水物または酸ハロゲン化物等を用いる方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
ミノ基を有する場合、末端アミノ基を修飾したものを担
持用担体として用いることもできる。修飾法としては酸
無水物または酸ハロゲン化物等を用いる方法が挙げられ
る。修飾は保護基を除去する前でも後でもどちらでも可
能である。
【００１８】このようにして得られる担持用担体に必要
によりアドリアマイシンを反応させることにより本発明
で用いられるブロック共重合体が得られる。例えば式
（１）のブロック共重合体でアドリアマイシンが結合し
たものを得るには、式（１）においてすべてのＲが水酸
基である担持用担体にアドリアマイシンを反応させれば
よい。担持用担体にアミド結合でアドリアマイシンを結
合させる際、反応はペプチド結合生成法として知られる
常法に準じて行うことができる。例えば、酸ハロゲン化
物法、酸無水物法、カップリング法等が使用できるが、
縮合剤を使用するカップリング法が望ましい。縮合剤と
しては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
シキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合剤はアドリアマイシ
ンに対して０．５〜２０倍モル用いるのが好ましく、特
に１〜１０倍モル用いるのが好ましい。またこの際、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド
（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
によりアドリアマイシンを反応させることにより本発明
で用いられるブロック共重合体が得られる。例えば式
（１）のブロック共重合体でアドリアマイシンが結合し
たものを得るには、式（１）においてすべてのＲが水酸
基である担持用担体にアドリアマイシンを反応させれば
よい。担持用担体にアミド結合でアドリアマイシンを結
合させる際、反応はペプチド結合生成法として知られる
常法に準じて行うことができる。例えば、酸ハロゲン化
物法、酸無水物法、カップリング法等が使用できるが、
縮合剤を使用するカップリング法が望ましい。縮合剤と
しては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
シキノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド
（ＤＰＰＡ）等が使用できる。縮合剤はアドリアマイシ
ンに対して０．５〜２０倍モル用いるのが好ましく、特
に１〜１０倍モル用いるのが好ましい。またこの際、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド
（ＨＯＮＢ）等を共存させてもよい。
【００１９】アドリアマイシンの使用量は特に限定され
ないが、通常担持用担体のカルボキシル基１当量に対
し、０．１〜２モル用いる。
ないが、通常担持用担体のカルボキシル基１当量に対
し、０．１〜２モル用いる。
【００２０】縮合反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常担持用担
体に対して１０〜５００重量倍用いる。
媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水及びそれら
の混合溶媒等種々のものが使用でき、特に限定されな
い。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常担持用担
体に対して１０〜５００重量倍用いる。
【００２１】縮合反応は、−１０〜４０℃で行うのが好
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば充分である。
ましく、特に、−５〜３０℃で行うのが好ましい。反応
は２〜４８時間行えば充分である。
【００２２】本発明で用いられるブロック共重合体に、
アドリアマイシンを添加した後、適当な処理をすること
により、本発明の水溶性抗癌剤が得られる。あるいはア
ドリアマイシンを添加する代わりに、縮合反応の条件に
より、すなわちアドリアマイシンの量を多めにする、縮
合剤の量を少なめにする、反応時間を短くするといった
方法により、未反応のアドリアマイシンを残した後、適
当な処理をすることにより得ることもできる。
アドリアマイシンを添加した後、適当な処理をすること
により、本発明の水溶性抗癌剤が得られる。あるいはア
ドリアマイシンを添加する代わりに、縮合反応の条件に
より、すなわちアドリアマイシンの量を多めにする、縮
合剤の量を少なめにする、反応時間を短くするといった
方法により、未反応のアドリアマイシンを残した後、適
当な処理をすることにより得ることもできる。
【００２３】処理の方法としては、縮合反応液にアドリ
アマイシンまたはアドリアマイシンの溶液を添加したも
の、あるいは未反応のアドリアマイシンを残した縮合反
応液を透析、限外濾過することにより、水溶液とする方
法が挙げられる。あるいは縮合反応液をイソプロピルエ
ーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒で沈析した後適当な溶媒に
溶解したもの、もしくはブロック共重合体を適当な溶媒
に溶解したものにアドリアマイシンまたはアドリアマイ
シンの溶液を添加し、透析、限外濾過してもよい。ある
いは縮合反応液を透析、限外濾過した後、アドリアマイ
シンまたはアドリアマイシンの溶液を添加し、再度透
析、限外濾過してもよい。ブロック共重合体とアドリア
マイシンを混合する際用いる溶媒としては、ブロック共
重合体とアドリアマイシンを共によく溶解するものが好
ましい。例えばＤＭＦ、ＤＭＦと水の混合溶媒等が挙げ
られる。また、ブロック共重合体とアドリアマイシンを
混合する際、超音波照射等の処理を行ってもよい。
アマイシンまたはアドリアマイシンの溶液を添加したも
の、あるいは未反応のアドリアマイシンを残した縮合反
応液を透析、限外濾過することにより、水溶液とする方
法が挙げられる。あるいは縮合反応液をイソプロピルエ
ーテル（ＩＰＥ）等の貧溶媒で沈析した後適当な溶媒に
溶解したもの、もしくはブロック共重合体を適当な溶媒
に溶解したものにアドリアマイシンまたはアドリアマイ
シンの溶液を添加し、透析、限外濾過してもよい。ある
いは縮合反応液を透析、限外濾過した後、アドリアマイ
シンまたはアドリアマイシンの溶液を添加し、再度透
析、限外濾過してもよい。ブロック共重合体とアドリア
マイシンを混合する際用いる溶媒としては、ブロック共
重合体とアドリアマイシンを共によく溶解するものが好
ましい。例えばＤＭＦ、ＤＭＦと水の混合溶媒等が挙げ
られる。また、ブロック共重合体とアドリアマイシンを
混合する際、超音波照射等の処理を行ってもよい。
【００２４】限外濾過を行った後でも、ブロック共重合
体に結合していないアドリアマイシンが存在すること
は、種々の分析手段により確認できる。例えば、液体ク
ロマトグラフ、質量分析等の手段が挙げられる。定量す
ることも可能である。
体に結合していないアドリアマイシンが存在すること
は、種々の分析手段により確認できる。例えば、液体ク
ロマトグラフ、質量分析等の手段が挙げられる。定量す
ることも可能である。
【００２５】以下に、ポリエチレングリコール構造部分
とポリアスパラギン酸構造部分とからなる担持用担体
で、アドリアマイシンをポリアスパラギン酸の側鎖に結
合させたブロック共重合体にアドリアマイシンを添加し
た水溶性抗癌剤を例にとり、その合成法を詳しく述べ
る。
とポリアスパラギン酸構造部分とからなる担持用担体
で、アドリアマイシンをポリアスパラギン酸の側鎖に結
合させたブロック共重合体にアドリアマイシンを添加し
た水溶性抗癌剤を例にとり、その合成法を詳しく述べ
る。
【００２６】この水溶性抗癌剤に用いるブロック共重合
体の合成は、以下の反応式に示すごとくβ−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−
ＮＣＡ）を、片末端にメトキシ基を有し、他の片末端に
３−アミノプロピル基を有するポリエチレングリコール
（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）を開始剤として、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ジオキサン、クロロホルム、ＴＨＦ、アセトニトリ
ル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこのＰＥＧ
−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水分解してポリエチ
レングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得る。このＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ．）に抗癌剤のアドリアマイシンとＥＤＣ、Ｄ
ＣＣ等の縮合剤を加え、溶液中で反応させることによ
り、アドリアマイシンの一級アミノ基とポリアスパラギ
ン酸のカルボキシル基とをアミド結合で結合させたブロ
ック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲを得る。
体の合成は、以下の反応式に示すごとくβ−ベンジル−
Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無水物（ＢＬＡ−
ＮＣＡ）を、片末端にメトキシ基を有し、他の片末端に
３−アミノプロピル基を有するポリエチレングリコール
（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）を開始剤として、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ジオキサン、クロロホルム、ＴＨＦ、アセトニトリ
ル等の溶媒中で開環重合させ、ポリエチレングリコール
−ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロック
共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得、次いでこのＰＥＧ
−ＰＢＬＡのベンジルエステルを加水分解してポリエチ
レングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体
（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．））を得る。このＰＥＧ−Ｐ
（Ａｓｐ．）に抗癌剤のアドリアマイシンとＥＤＣ、Ｄ
ＣＣ等の縮合剤を加え、溶液中で反応させることによ
り、アドリアマイシンの一級アミノ基とポリアスパラギ
ン酸のカルボキシル基とをアミド結合で結合させたブロ
ック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲを得る。
【００２７】
【化５】
【００２８】（式中、Ｒは水酸基あるいは式（３）を表
し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３
００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないものとす
る。）
し、ｎは５〜１，０００、ｍは２〜３００、ｘは０〜３
００の整数を示すが、ｘはｍより大きくないものとす
る。）
【００２９】
【化６】
【００３０】縮合反応液を透析、限外濾過し、アドリア
マイシン換算で２０ｍｇ／ｍｌ程度の水溶液とし、アド
リアマイシンのＤＭＦ溶液を添加し、１０分間超音波照
射を行い、その後再度透析、限外濾過を行うことによ
り、本発明の水溶性抗癌剤を得ることができる。あるい
は縮合反応液をＩＰＥで沈析した後ＤＭＦに溶解し、ア
ドリアマイシンのＤＭＦ−水混合溶液を添加し、１０分
間超音波照射を行い、透析、限外濾過を行っても得るこ
とができる。
マイシン換算で２０ｍｇ／ｍｌ程度の水溶液とし、アド
リアマイシンのＤＭＦ溶液を添加し、１０分間超音波照
射を行い、その後再度透析、限外濾過を行うことによ
り、本発明の水溶性抗癌剤を得ることができる。あるい
は縮合反応液をＩＰＥで沈析した後ＤＭＦに溶解し、ア
ドリアマイシンのＤＭＦ−水混合溶液を添加し、１０分
間超音波照射を行い、透析、限外濾過を行っても得るこ
とができる。
【００３１】本発明の水溶性抗癌剤は高いアドリアマイ
シン含量にもかかわらず良好な水溶性を有しており、凍
結乾燥したり濃縮してもその水溶性は保たれている。
シン含量にもかかわらず良好な水溶性を有しており、凍
結乾燥したり濃縮してもその水溶性は保たれている。
【００３２】この水溶性抗癌剤の抗癌活性は、表１に示
すように元のアドリアマイシン自体よりも高いものであ
る。しかもその高い抗癌活性はアドリアマイシンよりも
少ない副作用の範囲でも達成される。また特開平２−３
００１３３号公報に記載されている水溶性高分子化抗癌
剤に比べ、少ない投与量で同等の抗癌活性を示してい
る。
すように元のアドリアマイシン自体よりも高いものであ
る。しかもその高い抗癌活性はアドリアマイシンよりも
少ない副作用の範囲でも達成される。また特開平２−３
００１３３号公報に記載されている水溶性高分子化抗癌
剤に比べ、少ない投与量で同等の抗癌活性を示してい
る。
【００３３】本発明の水溶性抗癌剤は、一般的に使用さ
れる種々の剤型、例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で
使用しうるが、通常注射剤として使用され、その投与量
は、１週間当り１〜３回投与で、総量５０〜１，０００
ｍｇ／ｍ2 週程度である。
れる種々の剤型、例えば固形剤、軟膏、液剤などの形で
使用しうるが、通常注射剤として使用され、その投与量
は、１週間当り１〜３回投与で、総量５０〜１，０００
ｍｇ／ｍ2 週程度である。
【００３４】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００３５】実施例１ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）７．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）７０ｍｌに溶解した。片末端メト
キシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）５．０
ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣ
Ａ溶液に加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）１，０００ｍｌに滴下して沈澱し
たポリマーを濾過で回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空
乾燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル
−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ
ＢＬＡ）９．３ｇを得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ７．０ｇを
０．５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジ
ルエステルを加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢
酸でｐＨを酸性とし、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０
（分画分子量＝１０，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−
ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．））５．１ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１，２３０ｍｇを水１５ｍｌに溶解した。アドリ
アマイシン塩酸塩１，５００ｍｇをＤＭＦ１５０ｍｌに
懸濁し、氷冷下トリエチルアミン３５３μｌを加えた後
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加えた。この混合溶液
にＮ−ヒドロキシサクシンイミド３７５ｍｇ、および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（ＥＤＣ）５２５μｌを加え、氷冷下４時間反
応させた。その後ＥＤＣ５２５μｌを追加し室温で１８
時間反応させた。反応後、反応混合液中には全アドリア
マイシンに対して２．５％の未反応のアドリアマイシン
が残っていた。反応混合液をシリカゲルカラム（ワコー
ゲルＣ−１００）およびイオン交換樹脂（強酸性イオン
交換樹脂ＰＫ−２１６）を用いて精製し、未反応のアド
リアマイシン等の低分子物質を除去した。精製後の液を
透析膜（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ
酢酸中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ
ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜
で限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイ
シン換算で２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎ
ｍの吸収より算出）の水溶液３５ｍｌを得た。得られた
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構造を
有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 は
メチレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、
ｘ＝４でＲの一部は水酸基で残りは前記残基式（３）で
ある。アドリアマイシン含有率は４７重量％であるが良
好な水溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤ
Ｒの２０ｍｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液
１０ｍｌにアドリアマイシン塩酸塩２０ｍｇ、トリエチ
ルアミン５μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加
し、１０分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分
子量＝１２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時
間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０
（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で
２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収よ
り算出）の水溶液１０．２ｍｌを得た。液体クロマトグ
ラフによる分析の結果、ブロック共重合体に結合してい
ないアドリアマイシンの量は全アドリアマイシン中の
８．５％であった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）ＡＤＲと同様良好な水溶性を示した。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）７．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）７０ｍｌに溶解した。片末端メト
キシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）５．０
ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣ
Ａ溶液に加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）１，０００ｍｌに滴下して沈澱し
たポリマーを濾過で回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空
乾燥してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル
−Ｌ−アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ
ＢＬＡ）９．３ｇを得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ７．０ｇを
０．５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジ
ルエステルを加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢
酸でｐＨを酸性とし、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０
（分画分子量＝１０，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−
ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．））５．１ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１，２３０ｍｇを水１５ｍｌに溶解した。アドリ
アマイシン塩酸塩１，５００ｍｇをＤＭＦ１５０ｍｌに
懸濁し、氷冷下トリエチルアミン３５３μｌを加えた後
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加えた。この混合溶液
にＮ−ヒドロキシサクシンイミド３７５ｍｇ、および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（ＥＤＣ）５２５μｌを加え、氷冷下４時間反
応させた。その後ＥＤＣ５２５μｌを追加し室温で１８
時間反応させた。反応後、反応混合液中には全アドリア
マイシンに対して２．５％の未反応のアドリアマイシン
が残っていた。反応混合液をシリカゲルカラム（ワコー
ゲルＣ−１００）およびイオン交換樹脂（強酸性イオン
交換樹脂ＰＫ−２１６）を用いて精製し、未反応のアド
リアマイシン等の低分子物質を除去した。精製後の液を
透析膜（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ
酢酸中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ
ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜
で限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイ
シン換算で２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎ
ｍの吸収より算出）の水溶液３５ｍｌを得た。得られた
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構造を
有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 は
メチレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝２０、
ｘ＝４でＲの一部は水酸基で残りは前記残基式（３）で
ある。アドリアマイシン含有率は４７重量％であるが良
好な水溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤ
Ｒの２０ｍｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液
１０ｍｌにアドリアマイシン塩酸塩２０ｍｇ、トリエチ
ルアミン５μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加
し、１０分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分
子量＝１２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時
間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０
（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で
２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収よ
り算出）の水溶液１０．２ｍｌを得た。液体クロマトグ
ラフによる分析の結果、ブロック共重合体に結合してい
ないアドリアマイシンの量は全アドリアマイシン中の
８．５％であった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）ＡＤＲと同様良好な水溶性を示した。
【００３６】実施例２ 実施例１で得たＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの２０ｍ
ｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍｌに
アドリアマイシン塩酸塩５０ｍｇ、トリエチルアミン１
２μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０
分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析し
た。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水洗
と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ／
ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）の
水溶液１１．５ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の１８．４％で
あった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ
と同様良好な水溶性を示した。
ｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍｌに
アドリアマイシン塩酸塩５０ｍｇ、トリエチルアミン１
２μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０
分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析し
た。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水洗
と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ／
ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）の
水溶液１１．５ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の１８．４％で
あった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ
と同様良好な水溶性を示した。
【００３７】実施例３ β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート−Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）６．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解した。片末端メト
キシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）３．０
ｇをＤＭＦ３０ｍｇに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣ
Ａ溶液に加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）７００ｍｌに滴下して沈澱したポ
リマーを濾過で回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾燥
してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ
−アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬ
Ａ）７．２ｇを得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ５．０ｇを０．
５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエ
ステルを加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画
分子量＝１０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。
濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．））３．１ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）
１，０１０ｍｇを水１５ｍｌに溶解した。アドリアマイ
シン塩酸塩１，５００ｍｇをＤＭＦ１５０ｍｌに懸濁
し、氷冷下トリエチルアミン３５３μｌを加えた後ＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加えた。この混合溶液にＮ
−ヒドロキシサクシンイミド３７５ｍｇ、および１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）５２５μｌを加え、氷冷下４時間反応さ
せた。その後ＥＤＣ５２５μｌを追加し、室温で１８時
間反応させた。反応後、反応混合液中には全アドリアマ
イシンに対して２．３％の未反応のアドリアマイシンが
残っていた。反応混合液をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−１００）およびイオン交換樹脂（強酸性イオン交
換樹脂ＰＫ−２１６）を用いて精製し、未反応のアドリ
アマイシン等の低分子物質を除去した。精製後の液を透
析膜（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ酢
酸中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ Ｕ
Ｋ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で
限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシ
ン換算で２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍ
の吸収より算出）の水溶液３７ｍｌを得た。得られたＰ
ＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構造を有
し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメ
チレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝３０、ｘ
＝６でＲの一部は水酸基で残りは前記式（３）である。
アドリアマイシン含有率は５４重量％であるが良好な水
溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの２
０ｍｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍ
ｌにアドリアマイシン塩酸塩１５ｍｇ、トリエチルアミ
ン４μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１
０分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝
１２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析
した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分
子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水
洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ
／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）
の水溶液９．８ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の５．５％であ
った。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲと
同様良好な水溶性を示した。
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）６．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍｌに溶解した。片末端メト
キシ基片末端３−アミノプロピル基のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ−ＮＨ2 ）（分子量５，１００）３．０
ｇをＤＭＦ３０ｍｇに溶解し、その溶液をＢＬＡ−ＮＣ
Ａ溶液に加えた。４０時間後に反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）７００ｍｌに滴下して沈澱したポ
リマーを濾過で回収し、ＩＰＥで洗浄した後に真空乾燥
してポリエチレングリコール−ポリ（β−ベンジル−Ｌ
−アスパルテート）ブロック共重合体（ＰＥＧ−ＰＢＬ
Ａ）７．２ｇを得た。ＰＥＧ−ＰＢＬＡ５．０ｇを０．
５Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエ
ステルを加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢酸で
ｐＨを酸性とし、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−１０（分画
分子量＝１０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。
濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−ポリア
スパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．））３．１ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）
１，０１０ｍｇを水１５ｍｌに溶解した。アドリアマイ
シン塩酸塩１，５００ｍｇをＤＭＦ１５０ｍｌに懸濁
し、氷冷下トリエチルアミン３５３μｌを加えた後ＰＥ
Ｇ−Ｐ（Ａｓｐ．）水溶液を加えた。この混合溶液にＮ
−ヒドロキシサクシンイミド３７５ｍｇ、および１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）５２５μｌを加え、氷冷下４時間反応さ
せた。その後ＥＤＣ５２５μｌを追加し、室温で１８時
間反応させた。反応後、反応混合液中には全アドリアマ
イシンに対して２．３％の未反応のアドリアマイシンが
残っていた。反応混合液をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−１００）およびイオン交換樹脂（強酸性イオン交
換樹脂ＰＫ−２１６）を用いて精製し、未反応のアドリ
アマイシン等の低分子物質を除去した。精製後の液を透
析膜（分画分子量＝１２，０００）を用いて０．１Ｍ酢
酸中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ Ｕ
Ｋ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾過膜で
限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシ
ン換算で２０ｍｇ／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍ
の吸収より算出）の水溶液３７ｍｌを得た。得られたＰ
ＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構造を有
し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ3 はメ
チレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝３０、ｘ
＝６でＲの一部は水酸基で残りは前記式（３）である。
アドリアマイシン含有率は５４重量％であるが良好な水
溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの２
０ｍｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍ
ｌにアドリアマイシン塩酸塩１５ｍｇ、トリエチルアミ
ン４μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１
０分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝
１２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析
した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分
子量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水
洗と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ
／ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）
の水溶液９．８ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の５．５％であ
った。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲと
同様良好な水溶性を示した。
【００３８】実施例４ 実施例３で得たＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの２０ｍ
ｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍｌに
アドリアマイシン塩酸塩５０ｍｇ、トリエチルアミン１
２μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０
分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析し
た。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水洗
と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ／
ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）の
水溶液１０．５ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の１４．４％で
あった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ
と同様良好な水溶性を示した。
ｇ／ｍｌ（アドリアマイシン換算）の水溶液１０ｍｌに
アドリアマイシン塩酸塩５０ｍｇ、トリエチルアミン１
２μｌをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０
分間の超音波照射を行った後、透析膜（分画分子量＝１
２，０００）を用いて０．０１Ｍ酢酸中で３時間透析し
た。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥＣ ＵＫ−５０（分画分子
量＝５０，０００）の限外濾過膜で限外濾過した。水洗
と濃縮を繰り返し、アドリアマイシン換算で２０ｍｇ／
ｍｌ（紫外分光光度計で４８５ｎｍの吸収より算出）の
水溶液１０．５ｍｌを得た。液体クロマトグラフによる
分析の結果、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの量は全アドリアマイシン中の１４．４％で
あった。このものも元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ
と同様良好な水溶性を示した。
【００３９】実施例５ 実施例３で得たＰＥＧ−ＰＢＬＡ２．０ｇを０．５Ｎ水
酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエステル
を加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢酸でｐＨを
ほぼ中性とし、アミコンＹＭ−１（分画分子量＝１，０
００）の限外濾過膜で限外濾過した。限外濾過を続けな
がら、０．０５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに水洗を充分に行
った。濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−
ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．））１．３ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下ア
ドリアマイシン塩酸塩７１．２ｍｇ、トリエチルアミン
２７．３μｌ、および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣ
ｌ）６７．２ｍｇを加え４時間反応させた。さらに室温
で２０時間反応させた。反応後、反応混合液中には未反
応のアドリアマイシンはほとんど残っていなかった。反
応混合液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）１００ｍｌ
に滴下して沈澱したポリマーを濾過で回収し、ＩＰＥで
洗浄した後真空乾燥した。水に溶解し、アミコンＹＭ−
３（分画分子量＝１，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。限外濾過を続けながら、水、メタノール、酢酸の
混合液で洗浄し、さらに水洗を充分に行った後濃縮し
て、固形分重量で約５０ｍｇ／ｍｌ（一部を凍結乾燥し
てその重量より算出）の水溶液３．１ｍｌを得た。得ら
れたＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構
造を有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ
3 はメチレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝３
０、ｘ＝６でＲの一部は水酸基で残りは前記式（３）で
ある。アドリアマイシン含有率は４０％であるが良好な
水溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの
５０ｍｇ／ｍｌ（固形分）の水溶液１ｍｌにアドリアマ
イシン塩酸塩１０ｍｇ、トリエチルアミン２．５μｌを
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０分間室温
で撹拌した後、透析膜（分画分子量＝１２，０００）を
用いて水中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥ
Ｃ ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾
過膜で限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、２ｍｌの
水溶液を得た。液体クロマトグラフによる分析の結果、
ブロック共重合体に結合していないアドリアマイシンの
量は全アドリアマイシン中の１８％であった。このもの
も元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲと同様良好な水溶
性を示した。
酸化ナトリウムに懸濁しながら室温でベンジルエステル
を加水分解した。ポリマーが溶解した後、酢酸でｐＨを
ほぼ中性とし、アミコンＹＭ−１（分画分子量＝１，０
００）の限外濾過膜で限外濾過した。限外濾過を続けな
がら、０．０５Ｎ塩酸で洗浄し、さらに水洗を充分に行
った。濃縮液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−
ポリアスパラギン酸ブロック共重合体（ＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．））１．３ｇを得た。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓ
ｐ．）１００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下ア
ドリアマイシン塩酸塩７１．２ｍｇ、トリエチルアミン
２７．３μｌ、および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣ
ｌ）６７．２ｍｇを加え４時間反応させた。さらに室温
で２０時間反応させた。反応後、反応混合液中には未反
応のアドリアマイシンはほとんど残っていなかった。反
応混合液をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）１００ｍｌ
に滴下して沈澱したポリマーを濾過で回収し、ＩＰＥで
洗浄した後真空乾燥した。水に溶解し、アミコンＹＭ−
３（分画分子量＝１，０００）の限外濾過膜で限外濾過
した。限外濾過を続けながら、水、メタノール、酢酸の
混合液で洗浄し、さらに水洗を充分に行った後濃縮し
て、固形分重量で約５０ｍｇ／ｍｌ（一部を凍結乾燥し
てその重量より算出）の水溶液３．１ｍｌを得た。得ら
れたＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲは前記式（１）の構
造を有し、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はトリメチレン基、Ｒ
3 はメチレン基、Ｙは水素を表す。ｎ＝１１５、ｍ＝３
０、ｘ＝６でＲの一部は水酸基で残りは前記式（３）で
ある。アドリアマイシン含有率は４０％であるが良好な
水溶性を示した。このＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲの
５０ｍｇ／ｍｌ（固形分）の水溶液１ｍｌにアドリアマ
イシン塩酸塩１０ｍｇ、トリエチルアミン２．５μｌを
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した溶液を添加し、１０分間室温
で撹拌した後、透析膜（分画分子量＝１２，０００）を
用いて水中で３時間透析した。透析後、ＡＤＶＡＮＴＥ
Ｃ ＵＫ−５０（分画分子量＝５０，０００）の限外濾
過膜で限外濾過した。水洗と濃縮を繰り返し、２ｍｌの
水溶液を得た。液体クロマトグラフによる分析の結果、
ブロック共重合体に結合していないアドリアマイシンの
量は全アドリアマイシン中の１８％であった。このもの
も元のＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲと同様良好な水溶
性を示した。
【００４０】応用例１ ＣＤＦ１メスのマウスの背側部皮下にマウス大腸癌Ｃｏ
ｌｏｎ ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3
前後に達した時点から実施例１、２、３または４で得ら
れた水溶性抗癌剤、または実施例１および２または３お
よび４に対応する抗癌剤（フリーのアドリアマイシン塩
酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ、ま
たはアドリアマイシン塩酸塩を４日間隔１回、計３回静
脈内に投与し、進行癌に対する効果を検討した。各薬剤
は生理食塩水に用時溶解して用いた。また投与量はすべ
て全アドリアマイシンの量に換算して用いた。薬剤の抗
腫瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線から判定
した。結果を表１と図１〜７に示す。図から明らかなよ
うに、アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合、移植し
た腫瘍の増殖抑制効果は認められるが腫瘍の縮小はほと
んど認められないのに対し、本発明の水溶性抗癌剤を投
与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果に優れ、移植
した腫瘍が消失したケースも認められた。また、投与量
については、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの割合が増えるに従って、低い投与量で抗癌
活性が見られた。また、毒性の一つの指標である体重減
少については、本発明の水溶性抗癌剤はアドリアマイシ
ンに比べ低い体重変化の範囲でも、腫瘍の消失が見られ
るマウスが存在した。
ｌｏｎ ２６細胞を移植し、腫瘍の体積が１００ｍｍ3
前後に達した時点から実施例１、２、３または４で得ら
れた水溶性抗癌剤、または実施例１および２または３お
よび４に対応する抗癌剤（フリーのアドリアマイシン塩
酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ．）ＡＤＲ、ま
たはアドリアマイシン塩酸塩を４日間隔１回、計３回静
脈内に投与し、進行癌に対する効果を検討した。各薬剤
は生理食塩水に用時溶解して用いた。また投与量はすべ
て全アドリアマイシンの量に換算して用いた。薬剤の抗
腫瘍効果は、腫瘍消失マウス数と腫瘍増殖曲線から判定
した。結果を表１と図１〜７に示す。図から明らかなよ
うに、アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合、移植し
た腫瘍の増殖抑制効果は認められるが腫瘍の縮小はほと
んど認められないのに対し、本発明の水溶性抗癌剤を投
与した場合、移植した腫瘍の増殖抑制効果に優れ、移植
した腫瘍が消失したケースも認められた。また、投与量
については、ブロック共重合体に結合していないアドリ
アマイシンの割合が増えるに従って、低い投与量で抗癌
活性が見られた。また、毒性の一つの指標である体重減
少については、本発明の水溶性抗癌剤はアドリアマイシ
ンに比べ低い体重変化の範囲でも、腫瘍の消失が見られ
るマウスが存在した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【発明の効果】本発明の水溶性抗癌剤は、良好な水溶性
を有し、しかも遊離のアドリアマイシンに比較して低い
毒性の範囲でも高い抗腫瘍効果を示す。また、従来の水
溶性高分子化抗癌剤に比べ、低い投与量で同等の抗癌活
性を示すことより、本発明により極めて有用な医薬を提
供できるものである。
を有し、しかも遊離のアドリアマイシンに比較して低い
毒性の範囲でも高い抗腫瘍効果を示す。また、従来の水
溶性高分子化抗癌剤に比べ、低い投与量で同等の抗癌活
性を示すことより、本発明により極めて有用な医薬を提
供できるものである。
【図１】アドリアマイシン塩酸塩を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図２】実施例１の水溶性抗癌剤を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図３】実施例２の水溶性抗癌剤を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図４】実施例１および２に対応する抗癌剤（フリーの
アドリアマイシン塩酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）ＡＤＲを投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
アドリアマイシン塩酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）ＡＤＲを投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図５】実施例３の水溶性抗癌剤を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図６】実施例４の水溶性抗癌剤を投与した場合の、マ
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
ウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
【図７】実施例３および４に対応する抗癌剤（フリーの
アドリアマイシン塩酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）ＡＤＲを投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
アドリアマイシン塩酸塩）を添加しないＰＥＧ−Ｐ（Ａ
ｓｐ．）ＡＤＲを投与した場合の、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ ２６の腫瘍増殖曲線。
フロントページの続き (72)発明者 片岡 一則 千葉県柏市大室1083−４、柏ビレジ141− ９ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６ (72)発明者 ▲勢▼藤 隆 群馬県前橋市下川町45−３ (72)発明者 福島 重人 群馬県高崎市岩鼻町239 (72)発明者 山田 好美 群馬県多野郡新町1393−２ (72)発明者 浴本 久雄 東京都北区志茂２−11−１−803 (72)発明者 岡本 一也 東京都荒川区東尾久５−７−10−305 (72)発明者 真柴 洋子 東京都北区志茂３−29−11
Claims (5)
- 【請求項１】 式（１）、（２）またはこれらの塩の構
造を有するブロック共重合体と、アドリアマイシンとの
複合体からなる水溶性抗癌剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素または低級アルキル基を表し、Ｒ2
は結合基を表し、Ｒ3 はメチレン基またはエチレン基を
表し、Ｙは水素または保護基を表し、またＲはそれぞれ
独立して水酸基または式（３）の構造を有するアドリア
マイシンの残基を表すものとし、ｎは５〜１，０００、
ｍは２〜３００、ｘは０〜３００の整数を示すが、ｘは
ｍより大きくないものとする。） 【化２】 - 【請求項２】 ブロック共重合体が、ポリエチレングリ
コール構造部分を外側に、ポリアミノ酸またはその塩構
造部分を内側とするミセルを形成し、ミセル内にアドリ
アマイシンを含有するものである請求項１記載の水溶性
抗癌剤。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチル基である請求項１または２
記載の水溶性抗癌剤。 - 【請求項４】 Ｒ2 が炭素数２〜４のアルキレン基であ
る請求項１、２または３記載の水溶性抗癌剤。 - 【請求項５】 Ｒ3 がメチレン基である請求項１、２、
３または４記載の水溶性抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21605993A JP3682475B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 水溶性抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21605993A JP3682475B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 水溶性抗癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0769900A true JPH0769900A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3682475B2 JP3682475B2 (ja) | 2005-08-10 |
Family
ID=16682636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21605993A Expired - Lifetime JP3682475B2 (ja) | 1993-08-31 | 1993-08-31 | 水溶性抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3682475B2 (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| WO2003000771A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
| EP1056469A4 (en) * | 1998-02-27 | 2003-05-07 | Supratek Pharma Inc | COMPOSITIONS OF PEPTIDES AND COPOLYMERS |
| WO2003101465A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same |
| WO2004000362A1 (ja) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 |
| WO2008026776A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Nanocarrier Co., Ltd. | Transdermal composition, transdermal pharmaceutical composition and transdermal cosmetic composition comprising polymer micelle encapsulating active ingredient |
| WO2008047948A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Block copolymer for drug complex and pharmaceutical composition |
| US8431143B2 (en) | 2005-08-05 | 2013-04-30 | Toto Ltd. | Therapeutic method of administering pharmaceutical titanium dioxide composite and light irradiation |
| CN104434878A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 含聚甲基丙烯酸的自组装药物载体微胶囊体系 |
| CN104434877A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种含聚甲基烯酸的高分子药物微胶囊 |
| WO2016136641A1 (ja) * | 2015-02-23 | 2016-09-01 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質結合ブロック共重合体 |
| WO2017086392A1 (ja) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 日本化薬株式会社 | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 |
| WO2017110669A1 (ja) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | 日本化薬株式会社 | スルホキシド誘導体配位白金（ｉｉ）錯体の高分子結合体 |
-
1993
- 1993-08-31 JP JP21605993A patent/JP3682475B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
| US6080396A (en) * | 1995-09-29 | 2000-06-27 | Japan Science And Technology Corporation | Anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| EP1056469A4 (en) * | 1998-02-27 | 2003-05-07 | Supratek Pharma Inc | COMPOSITIONS OF PEPTIDES AND COPOLYMERS |
| WO2003000771A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
| WO2003101465A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel solid preparation containing block copolymer and anthracycline anticancer agent and process for producing the same |
| WO2004000362A1 (ja) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 |
| US8431143B2 (en) | 2005-08-05 | 2013-04-30 | Toto Ltd. | Therapeutic method of administering pharmaceutical titanium dioxide composite and light irradiation |
| JP5183478B2 (ja) * | 2006-08-31 | 2013-04-17 | ナノキャリア株式会社 | 活性成分内包ポリマーミセル含有経皮組成物、経皮医薬品組成物および経皮化粧品組成物 |
| WO2008026776A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Nanocarrier Co., Ltd. | Transdermal composition, transdermal pharmaceutical composition and transdermal cosmetic composition comprising polymer micelle encapsulating active ingredient |
| WO2008047948A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Block copolymer for drug complex and pharmaceutical composition |
| US8519051B2 (en) | 2006-10-19 | 2013-08-27 | Nanocarrier Co., Ltd. | Block copolymer for drug conjugates and pharmaceutical composition |
| CN104434878A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 含聚甲基丙烯酸的自组装药物载体微胶囊体系 |
| CN104434877A (zh) * | 2013-09-16 | 2015-03-25 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种含聚甲基烯酸的高分子药物微胶囊 |
| WO2016136641A1 (ja) * | 2015-02-23 | 2016-09-01 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質結合ブロック共重合体 |
| US10357573B2 (en) | 2015-02-23 | 2019-07-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Block copolymer conjugate of physiologically active substance |
| WO2017086392A1 (ja) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | 日本化薬株式会社 | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 |
| JPWO2017086392A1 (ja) * | 2015-11-18 | 2018-09-06 | 日本化薬株式会社 | 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途 |
| WO2017110669A1 (ja) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | 日本化薬株式会社 | スルホキシド誘導体配位白金（ｉｉ）錯体の高分子結合体 |
| US10946028B2 (en) | 2015-12-22 | 2021-03-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of sulfoxide derivative-coordinated platinum(II) complex |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3682475B2 (ja) | 2005-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3270592B2 (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JP3268913B2 (ja) | 高分子担体 | |
| JP3310000B2 (ja) | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 | |
| JPH05117385A (ja) | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 | |
| EP0397307B1 (en) | Water soluble high molecular polymerized drug preparation | |
| US10385165B2 (en) | N-maleimidyl polymer derivatives | |
| CN100402580C (zh) | 经修饰的生物相关物质、其制备方法、及中间体 | |
| EP1345982B1 (en) | Synthesis of high molecular weight non-peptidic polymer derivatives | |
| JPH0769900A (ja) | 水溶性抗癌剤 | |
| JP4877225B2 (ja) | ポリオキシアルキレン誘導体 | |
| JP4860813B2 (ja) | 末端分枝ポリマーリンカーおよびそれを含有するポリマーコンジュゲート | |
| EP0795561B1 (en) | Novel anthracycline compound derivatives and medicinal preparations containing the same | |
| JPH06206830A (ja) | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 | |
| JP2003511422A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JPWO1997012895A1 (ja) | 新規アンスラサイクリン系化合物誘導体及びそれを含む医薬製剤 | |
| JP2004514701A (ja) | トリアジン誘導体の水溶性ポリマー複合体 | |
| US20030103934A1 (en) | Drugs having long-term retention in target tissue | |
| JP3111099B2 (ja) | 水溶性高分子化薬剤の製造法 | |
| JPH03287545A (ja) | 標的指向性高分子医薬化合物及びその中間体 | |
| JP2002179556A (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JPH0782291A (ja) | 水溶性アンスラサイクリン誘導体 | |
| JP5953459B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| CA2206333C (en) | Novel anthracycline compound derivative and pharmaceutical preparation containing the same | |
| JP6500318B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| JP6361083B2 (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040601 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040730 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041214 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050207 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050405 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050412 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110603 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120603 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120603 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120603 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130603 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130603 Year of fee payment: 8 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |