JPH0770094A - タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タンパク質分解酵素阻害剤として有用な化合
物を提供する。 【構成】 タンパク質分解酵素の酵素活性を阻害する次
式Ｉ 〔式中、Ｒ_１は水素、ハロ、低級アルキル、ペルフルオ
ロ低級アルキル、シアノ、アミノ、低級アルコキシ、フ
ェニル等であり、Ｒ_２は低級アルコキシ、低級アルコキ
シ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アル
コキシ等であり、Ｘは水素、低級アルコキシ、フェノキ
シ、低級アルキル等であり、−Ｙ−は単環性もしくは二
環性の炭素環系あるいは複素環系の残りの原子で、たと
えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−Ｏ−，−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）−が挙げられる〕で示される化合
物、タンパク質分解酵素阻害濃度の当該化合物を含む変
性疾患の治療に用いられる医薬組成物、及びそれらの使
用方法及びそれらの医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害するサッカリン誘導体、それらの製造方
法、変性疾患の治療におけるそれらの使用方法及びそれ
らの医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】タンパク質分解酵素の阻害剤は、タンパ
ク質分解が実質的な要因である変性疾患、例えば、気
腫、リウマチ様関節炎及び膵炎の治療に有用である。セ
リンプロテアーゼ類は、タンパク質分解酵素の最も広範
に分類されたクラスである。或るセリンプロテアーゼ類
は、それらの基質特異性に基づいてキモトリプシン様も
しくはエラスターゼ様として特徴づけられる。通常、キ
モトリプシン及びキモトリプシン様酵素は、カルボニル
側のアミノ酸が典型的にＴｒｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｍｅ
ｔ，Ｌｅｕ又は芳香族もしくは巨大アルキル側鎖を含有
する別のアミノ酸である側で、タンパク質のペプチド結
合を切断する。通常エラスターゼ及びエラスターゼ様酵
素は、結合のカルボニル側のアミノ酸残基が典型的にＡ
ｌａ，Ｖａｌ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ又は別の小さなアミノ酸
である側で、ペプチド結合を切断する。キモトリプシン
様及びエラスターゼ様の両酵素が、高等生物中の白血
球、肥満細胞及び膵液に見い出され、そして多種多様な
細菌、酵母及び寄生体により分泌される。

【０００３】１９９０年１１月１５日に発行されたDunl
ap他，ＰＣＴ出願WO90/13549は、タンパク質分解酵素阻
害剤として有用な一連の２−置換サッカリン誘導体類を
開示する。１９８５年１０月７日に発行されたBarber
他，米国特許第 2,855,401号明細書は、次式の化合物を
開示する。

【０００４】

【化４】

【０００５】上式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、各々、水素、低
級アルキル及び低級ヒドロキシアルキルより選ばれ、ｎ
は、５〜９の整数であり、そしてＲ₃ は、メタンスルホ
ナミド、ベンゼンスルホナミド及びｏ−スルホンベンズ
イミドより選ばれる基である。該化合物は、住血吸虫症
の治療に有用であると言及されている。

【０００６】１９６５年１１月３０日に発行されたBrow
n 他，米国特許第 3,220,940号明細書は、次式の化合
物、又はＮｉ、Ｎａ、Ｃｏ、Ｋ、Ｌｉ及びＭｇなどとそ
れらとのスルホネート塩の酸性ニッケル浴における使用
を開示する。

【０００７】

【化５】

【０００８】上式中、Ａは、ベンゼン、ビフェニル及び
ナフタレン環からなる群より選ばれ、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、
Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₃ Ｈ及びＣＨ₃ からなる群より選ば
れ、ｎは、１から４までの整数であり、ｎ₁ は、０もし
くは１であり、ｎ₂ は、０、１もしくは２であり、そし
てｎ₂ が０である場合にはｎ₁ も０である。

【０００９】１９８８年１月２０日に発行されたSunkel
他，ヨーロッパ特許出願番号第253092号明細書は、血小
板凝集阻害活性及び抗血栓症活性を有する２−サッカリ
ニル低級アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシレート類を開示する。実質的に同じ開示が、Su
nkel他，J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988)に見いだ
される。

【００１０】１９８０年３月２５日に発行されたMulvey
他、米国特許第 4,195,023号明細書は、Ｒ₁ −２−Ｒ₂
ＣＯ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類（式
中、Ｒ₁ は、ベンゼノイド環におけるハロゲン、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ
カルボニル、アミノ、ニトロもしくは水素であり、そし
てＲ₂ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、ハロフェニル、ヘテロアリールもしく
は置換ヘテロアリールである）及びＲ₁ −２−Ａ−ＣＯ
−サッカリン類（式中、Ｒ₁ は、１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−オン類におけるベンゼノイド環置換基と
同義であり、そしてＡは、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、フルオロフェニル、ヘテロア
リールもしくは置換ヘテロアリールである）を開示す
る。これらの化合物は、エラスターゼ阻害活性を有し、
且つ気腫の治療に有用であると言及されている。同様の
開示が、１９７７年３月１８日に発行されたフランス特
許第 2,321,288号明細書に見いだされる。

【００１１】１９９２年５月６日に発行されたDunlap
他，ヨーロッパ特許出願番号第 483928A1 号明細書は、
タンパク質分解酵素阻害活性を有し、そして変性疾患の
治療に有用であると言及されている４−Ｒ⁴ −Ｒ⁵ ２−
サッカリニルメチルアリールカルボキシレート及び４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルア
リールカルボキシレートを開示する。同様の開示が、１
９９２年７月７日に発行された米国特許第 5,128,339号
明細書に見いだされる。

【００１２】１９８１年６月３０日に発行されたJones
他，米国特許第 4,276,298号明細書は、２−Ｒ−１，２
−ベンズイソチアゾリノン−１，１−ジオキシド類（式
中、Ｒは、フルオロ、ジニトロ、トリフルオロメチル、
シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、
カルボキシル、カルバモイル、アルキルアシルアミノ、
アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
トリフルオロメチルスルホニル及びトリフルオロメチル
スルフィニルで置換されたフェニル、もしくはまた、ピ
リジルがモノニトロ置換されうることを除いてＲがフェ
ニルである場合のＲと同様に置換されたピリジルであ
る）を開示する。これらの化合物は、プロテアーゼ酵素
阻害活性、特にエラスターゼ阻害活性を有し、そして気
腫、リウマチ様関節炎「及び別の炎症性疾患」の治療に
有用であると言及されている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、タ
ンパク質分解酵素の酵素活性を阻害することが見いださ
れており、従って変性疾患の治療に有用である。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式で示され
る化合物、又は化合物が塩基性官能基を有する場合には
医薬的に許容されるそれらの酸付加塩あるいは化合物が
酸性官能基を有する場合には医薬的に許容されるそれら
の塩基付加塩に関する。

【００１５】

【化６】

【００１６】上式中、Ｒ₁ は、水素、ハロ、低級アルキ
ル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニ
ルもしくはフェニルであり、Ｒ₂ は、５位、６位及び７
位のいずれかもしくはすべてにおける１つ〜３つの置換
基であり、そしてＢ＝Ｎ−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_p'−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p −（５−（（ＣＨ
₂ ）_p'−Ｂ＝Ｎ−２−フラニル）及びＲ−オキシ低級ア
ルコキシ〔但し、ｐ及びｐ’は、１〜４の整数であり、
Ｒは、低級アルキル、フェニルもしくはフェニル低級ア
ルキルであり、フェニルは、低級アルキル、Ｂ＝Ｎ−カ
ルボニル、Ｂ＝Ｎ、低級アルコキシ、Ｂ＝Ｎ−低級アル
コキシ及びハロからなる群より選ばれる１つ〜３つの置
換基を有することができ、そしてＢ＝Ｎは、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ
低級アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−アゼチジニル、４−モルホリニル、１−ピペ
ラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−
ベンジル−１−ピペラジニルもしくは１−イミダゾリル
である〕からなる群より選ばれ、Ｒ₃ は、水素、低級ア
ルキルもしくはフェニルであり、Ｘは、水素、ニトロ、
ハロ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペル
クロロ低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキ
ル、フェニルカルボニル、ピリジル低級アルキル、ホル
ミル、低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカ
ルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、
Ｂ＝Ｎ、Ｂ＝Ｎ−低級アルキル、Ｂ＝Ｎ−低級アルカノ
イル、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニルオキシ、Ｂ＝Ｎ−低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アル
キルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはＢ＝Ｎ−
スルホニル〔但し、フェニルは、非置換であるか、又は
低級アルキル、低級アルコキシ及びハロからなる群より
選ばれる１つ〜３つの置換基を有し、そしてＢ＝Ｎは、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
カルボキシ低級アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１
−ピペリジニル、１−アゼチジニル、４−モルホリニ
ル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
ジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニルもしくは１−
イミダゾリルである〕であり、そして−Ｙ−は、単環性
もしくは二環性の置換又は非置換の炭素環系あるいは複
素環系の残りの原子である。

【００１７】式Ｉの化合物は、タンパク質分解酵素の酵
素活性を阻害し、且つ変性疾患の治療に有用である。本
発明は、タンパク質分解酵素阻害量の式Ｉの化合物を患
者に投与することを含んでなる、変性疾患の患者の治療
方法に関する。更に本発明は、医薬的に許容される担体
中にタンパク質分解酵素阻害濃度の式Ｉの化合物を含
む、変性疾患の治療用の医薬組成物に関する。

【００１８】

【具体的な態様】化合物及びそれらの調製 また、次式を有する式Ｉの化合物の一部は、式Ｚを有す
るように以下本明細書では記載される。従って、式III
の化合物は、式Ｈ−Ｏ−Ｚを有するように以下本明細書
では記載される。

【００１９】

【化７】

【００２０】サッカリンは１，２−ベンズイソチアゾー
ル−（１Ｈ）−３−オン−１，１−ジオキシドであり、
従って２−〔Ｚ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ₃ ）〕−４−Ｒ₁ −
（５，６及び／又は７）−Ｒ₂ −１，２−ベンズイソチ
アゾール−（１Ｈ）−３−オン−１，１−ジオキシドで
ある式Ｉの化合物は、２−〔Ｚ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ₃ ）〕−
４−Ｒ₁ −（５，６及び／又は７）−Ｒ₂ −サッカリン
である。式Ｉ〜III の化合物において、「対応する」な
る語は、ある式で定義された記号が別の式で同一の定義
を有することを意味する。

【００２１】低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキ
ル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルコキシ、低級アルキルアミノ低級アルキルの低級ア
ルキルアミノ部分、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
の低級アルキルアミノ部分、低級アルコキシ低級アルキ
ルの低級アルコキシ部分、カルボキシ低級アルキルアミ
ノ、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、１−低級ア
ルキル−２−ピロリル、低級アルキルスルホニルアミ
ノ、ペルフルオロ低級アルキルスルホニルアミノ、ペル
クロロ低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ
低級アルコキシの第１低級アルコキシ部分、ポリ低級ア
ルコキシ低級アルコキシの第１低級アルコキシ部分、低
級アルコキシポリ低級アルキレンオキシの低級アルコキ
シ部分、Ｒ−オキシカルボニル低級アルコキシ、ペルフ
ルオロアルキルスルホニル、ペルクロロ低級アルキルス
ルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ低級アル
キルアミノスルホニル、４−低級アルキル−１−ピペラ
ジニル、フェニル低級アルキル、ピリジル低級アルキ
ル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルア
ミノカルボニル、低級アルキルチオ及びカルボキシ低級
アルキルアミノでは、それらの炭素鎖部分は１〜１０個
の炭素原子を有し、好ましくは１〜４個の炭素原子を有
し、且つ分枝鎖もしくは非分枝鎖である。低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アミノ低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ低級アルキルの低級アルキル部分、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキルの低級アルキル部分、ヒドロキ
シ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルの低級ア
ルキル部分、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシの低級アルコキシ
部分、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級
アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシの第２低級
アルコキシ部分、ポリ低級アルコキシ低級アルコキシの
第２低級アルコキシ部分、ヒドロキシポリ低級アルキレ
ンオキシのアルキレンオキシ部分、低級アルコキシポリ
低級アルキレンオキシのアルキレンオキシ部分、低級ア
ルカノイル、Ｂ＝Ｎ−低級アルキル、Ｂ＝Ｎ−低級アル
カノイル及びＢ＝Ｎ−低級アルコキシカルボニルでは、
それらの炭素鎖部分は、２〜１０個の炭素原子を有し、
好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、且つ分枝鎖もし
くは非分枝鎖である。好ましくはアルキレンが、１，２
−アルキレンである。シクロアルキル及びシクロアルコ
キシは、３〜６個の環炭素原子を有し、そして１つ以上
の低級アルキルで置換できる。ハロは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモもしくはヨードである。

【００２２】好ましくはＲ₁ が、炭素原子数２〜４個の
第一級もしくは第二級アルキル又は低級アルコキシであ
る。好ましくはＲ₂ が、水素、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、シクロアルコキシ、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキ
シ又はそれらのアセタールもしくはケタール、低級アル
コキシ低級アルコキシ、ポリ低級アルコキシ低級アルコ
キシ、ヒドロキシポリ低級アルキレンオキシ、低級アル
コキシポリ低級アルキレンオキシ、Ｂ＝Ｎ−カルボニル
オキシ、カルボキシ低級アルコキシ、Ｒ−オキシカルボ
ニル低級アルコキシ、メチレンジオキシもしくはジ低級
アルキルホスホニルオキシであり、そしてメチレンジオ
キシを除いて、好ましくは６位に配置される。メチレン
ジオキシは、５位及び６位又は６位及び７位に配置でき
る。

【００２３】式Ｉの化合物の製造を、塩基の存在下、対
応する式IIの化合物及び対応する式III の化合物より実
施する際には、塩基は反応条件下でそれ自体が反応体で
はないいずれかの塩基であることができ、そして好まし
くは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、ア
ルカリ金属アルコキシド、トリ低級アルキルアミン、タ
リウム低級アルコキシド、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンもしくは７−メチル
−１，５，７−トリアザビシクロ〔４．４．０〕デカ−
５−エンである。反応条件下、塩基が式III の化合物の
塩基性塩を形成し、次いでそれが式IIの化合物と反応し
てもよい。式III の化合物の塩基性塩を別個に形成する
こともでき、次いで式IIの化合物と縮合せしめてもよ
く、好ましくはその塩がそれらのアルカリ金属、特にセ
シウムもしくはタリウムの塩である。縮合は、反応条件
下で不活性な有機溶媒もしくは有機溶媒の混合物、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、キ
シレン、トルエンもしくは低級アルカノール又はそれら
の混合物中、周囲温度から溶媒もしくは溶媒混合物の沸
騰温度の範囲内の温度で実施される。

【００２４】式II及びIII の化合物は既知のものである
か、又は既知方法によりあるいは下記方法により製造さ
れる。式IIの化合物（式中、Ｒ₃ が水素である）は、対
応する低級アルキル２−アミノ−３，４もしくは５−Ｒ
₂ −６−Ｒ₁ −安息香酸エステルをジアゾ化し、得られ
た低級アルキル３，４もしくは５−Ｒ₂ −６−Ｒ₁ −安
息香酸エステル２−ジアゾニウム塩を二酸化硫黄及び塩
化第一銅でクロロスルホニル化し、そして得られた低級
アルキル２−クロロスルホニル−３，４もしくは５−Ｒ
₂ −６−Ｒ₁ −安息香酸エステルをアンモニアで環化す
ると、下記構造式で示される対応する化合物が得られ、
それをホルムアルデヒドでヒドロキシメチル化すると対
応する２−ヒドロキシメチル−４−Ｒ₁ −（５，６もし
くは７）−Ｒ₂ −サッカリンが得られ、それのヒドロキ
シルを、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化
燐もしくは三臭化燐を用いてクロリドもしくはブロミド
で置換すると対応する式IIの化合物が得られる。

【００２５】

【化８】

【００２６】また、式IIの化合物（式中、Ｒ₃ が水素で
あり、そしてＱがクロロである）も、ルイス酸（Lewis
acid）、例えば、塩化第二錫の存在下、ホルムアルデヒ
ド及びクロロトリメチルシランでのクロロメチル化によ
り、対応する式IVの化合物より一段階で製造できる。式
IIの化合物（式中、Ｒ₃ が低級アルキルである）は、対
応する式IVの化合物を、四塩化二ナトリウムパラジウム
の存在下で低級アルカン酸の対応する置換もしくは非置
換のビニルエステルでビニル化し、次いで得られた２−
（置換もしくは非置換ビニル）−４−Ｒ₁ −（５，６も
しくは７）−Ｒ₂ −サッカリンを塩化水素で処理するこ
とにより製造できる。例えば、非置換酢酸ビニルを用い
ると、対応する式IIの化合物（式中、Ｒ₃ がメチルであ
る）が得られる。

【００２７】式IIの化合物（式中、Ｒ₃ が水素もしくは
フェニルである）は、対応する式IVの化合物もしくはそ
れらの塩基性塩を、対応するフェニルＲ₃ −クロロメチ
ルスルフィドでフェニルチオ−Ｒ₃ −メチル化して、対
応する２−（フェニルチオ−Ｒ₃ −メチル）−４−Ｒ₁
−（５，６もしくは７）−Ｒ₂ −サッカリンを形成し、
そしてそこからフェニルチオを、例えば、塩化スルフリ
ルもしくは臭化スルフリルを用いてクロロ又はブロモで
置換することにより製造できる。

【００２８】式IVの化合物は、対応する２−Ｒ₁ −３，
４もしくは５−Ｒ₂ −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズア
ミドを低級アルキルリチウムでリチウム化し、得られた
２−Ｒ₁ −３，４もしくは５−Ｒ₂ −６−リチオ−Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミドを、二酸化硫黄で続い
てヒドロキシルアミンｏ−スルホン酸で又は塩化スルフ
リルで続いてアンモニアでアミノスルホニル化し、そし
て得られた２−Ｒ₁ −３，４もしくは５−Ｒ₂ −６−ア
ミノスルホニル−Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド
を還流酢酸中で環化することにより製造できる。

【００２９】式IVの化合物（式中、Ｒ₁ が炭素原子数２
〜４個の第一級もしくは第二級アルキルである）は、対
応する式IVの化合物（式中、Ｒ₁ がメチルである）を、
不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で２モル当
量の低級アルキルリチウムでリチウム化し、そして得ら
れた４−リチオメチル−５，６もしくは７−Ｒ₂ −サッ
カリンを適当なハロゲン化アルキルでアルキル化するこ
とにより製造できる。反応は両方とも−80℃〜−50℃の
範囲内の温度で実施される。上記２−Ｒ₁ −３，４もし
くは５−Ｒ₂ −Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベンズアミド
（式中、Ｒ₁ が炭素原子数２〜４個の第一級もしくは第
二級アルキルである）は、対応する２−メチル、エチル
もしくはプロピル−３，４もしくは５−Ｒ₂ −Ｎ，Ｎ−
ジ低級アルキルベンズアミドを出発物質として用いて同
様のリチウム化−アルキル化の順序で反応せしめること
により製造できる。

【００３０】また、式IVの化合物（式中、Ｒ₁ が炭素原
子数２〜４個の第一級もしくは第二級アルキルである）
も、合成の初期にＲ₁ を導入することにより製造でき
る。Winkler 他の方法（Tetrahedron Letters, p.1051,
1987; Journal of Organic Chemistry, vol.54, p.449
1, 1989 ）による、２−シクロヘキセノンへの適当なＲ
₁ −カプレート（cuprate ）の共役付加（conjugate ad
dition）及び得られた銅エノレートのシアノ蟻酸メチル
でのメトキシカルボニル化は、対応する２−メトキシカ
ルボニル−３−Ｒ₁ −シクロヘキサノンを与え、それを
ベンジルチオール及び酸性粘土でエノールエーテル化す
ると、対応する６−Ｒ₁ −２−ベンジルチオ−１−シク
ロヘキセンカルボン酸メチルエステル及び６−Ｒ₁ −２
−ベンジルチオ−３−シクロヘキセンカルボン酸メチル
エステルの混合物が得られ、それをジクロロジシアノベ
ンゾキノンで芳香族化すると対応する２−Ｒ₁ −６−ベ
ンジルチオ安息香酸メチルエステルが得られ、それを水
性酢酸中塩素で酸化−塩素化−脱ベンジル化すると、２
−Ｒ₁ −６−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル
が得られ、それをアンモニアで環化すると対応する式IV
の４−Ｒ₁ −サッカリンが得られる。

【００３１】ある種の式IVの化合物の製造には、それら
の両方の環を形成する必要がある。例えば、式IVの化合
物（式中、Ｒ₁ が低級アルコキシであり、そしてＲ₂ が
ヒドロキシである）を製造するためには、３，３−チオ
ビスプロピオン酸を塩化チオニルでビス酸塩化物に変換
し、それをベンジルアミンでビスベンジルアミドに変換
し、それを塩化スルフリルで環化すると５−クロロ−２
−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オンが得ら
れ、それを１モル当量の過酸で酸化すると５−クロロ−
２−ベンジル−２Ｈ−イソチアゾール−３−オン−１−
オキシドが得られ、それを加圧下２−低級アルコキシフ
ランと共に加熱すると４−低級アルコキシ−７−ヒドロ
キシ−２−ベンジル−１，２−ベンゾイソチアゾール−
２Ｈ−３−オン−１−オキシドが得られ、それを１モル
当量の過酸で酸化すると対応する４−低級アルコキシ−
７−ヒドロキシ−２−ベンジル−１，２−ベンゾイソチ
アゾール−２Ｈ−３−オン−１，１−ジオキシドが得ら
れ、それを触媒的に水素化することにより脱ベンジル化
すると対応する式IVの４−低級アルコキシ−７−ヒドロ
キシサッカリンが得られた。そのようにして製造された
４−低級アルコキシ−７−ヒドロキシ−２−ベンジル−
１，２−ベンゾイソチアゾール−２Ｈ−３−オン−１−
オキシドを低級アルキルハロゲン化物もしくは適当に置
換された低級アルキルハロゲン化物でアルキル化し、続
いて同様に酸化及び脱ベンジル化すると、対応する式IV
の４−低級アルコキシ−７−Ｒ₂ −サッカリン（式中、
Ｒ₂ は、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、Ｂ＝Ｎ−
低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリヒド
ロキシ低級アルコキシもしくはそれらのアセタール又は
ケタール、低級アルコキシ低級アルコキシ、ポリ低級ア
ルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシポリ低級アルキレ
ンオキシ又は低級アルコキシポリ低級アルキレンオキシ
である）が得られる。

【００３２】伝統的でありかつ化学技術者らに周知であ
る簡単な化学転位が、本発明の化合物の官能基を変更せ
しめるために使用できる。例えば、複素環系を触媒的に
還元して対応する部分飽和複素環系を生成すること；ベ
ンジルエーテルを触媒的に脱ベンジル化して対応するア
ルコールを生成すること；カップリング剤の存在下にお
いて酸とアルコールとをカップリングさせて対応するエ
ステルを生成すること；又はシリルエーテルを脱シリル
化して対応するアルコールを生成すること；が挙げられ
る。

【００３３】医薬的に許容される酸付加塩は、いずれか
の医薬的に許容される酸付加塩でありうるが、好ましく
は共通アニオン（a common anion）を有する塩、例え
ば、塩酸塩である。共通アニオンを有する塩が結晶では
ないか又は溶解性もしくは吸湿性が不充分であるために
受け入れがたい場合には、低共通アニオン（a less com
mon anion ）、例えば、メタンスルホン酸イオンを有す
る塩が使用できる。哺乳動物に使用するいかなる場合に
おいても、酸付加塩は非毒性でなければならず、そして
式Ｉの化合物の遊離塩基型のエラスターゼ阻害効果を妨
害してはならない。

【００３４】医薬的に許容される塩基付加塩は、いずれ
かの医薬的に許容される塩基付加塩でありうるが、好ま
しくは共通カチオン（a common cation ）を有する塩、
例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩である。共通
カチオンを有する塩が結晶ではないか又は溶解性もしく
は吸湿性が不充分であるために受け入れがたい場合に
は、低共通カチオン（a less common cation）を有する
塩、例えば、ジエチルアンモニウム塩が使用できる。哺
乳動物に使用するいかなる場合においても、塩基付加塩
は非毒性でなければならず、そして式Ｉの化合物の遊離
酸型のエラスターゼ阻害効果を妨害してはならない。

【００３５】下記調製及び実施例では、生成物の構造
を、出発物質の既知構造より推測し、そして製造反応の
過程より予測した。出発物質及び生成物の精製もしくは
純度及び構造確認は、融解温度範囲、旋光性、元素分
析、赤外スペクトル分析、紫外スペクトル分析、質量ス
ペクトル分析、核磁気共鳴スペクトル分析、ガスクロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体ク
ロマトグラフィー、中速液体クロマトグラフィー及び／
又は薄層クロマトグラフィーにより実施又は測定した。

【００３６】

【実施例】２−クロロメチル−４−イソプロピルサッカリンの調製 ｎ−ブチルリチウム（ 2.5Ｍ， 100mL）を、窒素下０〜
５℃で攪拌しながら10分間に渡って無水エーテル（ 500
mL）に２−イソプロピルブロモベンゼンを含む溶液に添
加した。混合物を室温まで温まるようにし、室温で６時
間攪拌し、そして−60℃に冷却した。無水エーテル（50
mL）中にジエチルカルバミルクロリド（34ｇ）を含む溶
液を、20分間に渡って−50℃より下に温度を維持しなが
ら添加した。１時間かけて温度を室温まで上昇させた。
水（ 100mL）を添加した。エーテル層を飽和水性塩化ナ
トリウム（ 200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、そしてエーテルをストリッピングした。残渣を蒸
留すると（80〜90℃／0.1mmHg ）、２−イソプロピル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（44ｇ，収率80％）が得
られた。

【００３７】無水エーテル（ 600mL）中にＮ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（25.5ｇ）
を含む溶液に、ｓ−ブチルリチウム（ 1.3Ｍ， 170mL）
を添加し、そして混合物を窒素下で−70℃に冷却した。
無水エーテル（ 300mL）中に２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド（44ｇ）を含む溶液を、20分間
に渡って滴下した。添加中、温度を−60℃以下に維持し
た。添加後、混合物を−70℃で30分間攪拌し、30分間に
渡って−50℃まで温まるようにし、−50℃で10分間保
ち、次いで−70℃まで冷却しなおした。カニューレ・チ
ューブにより、予め−60℃に冷却した無水エーテル（50
mL）中に二酸化硫黄（50ｇ）を含む溶液を、正の窒素圧
下で10分間に渡って添加した。添加中の反応混合物の温
度を−50℃より下に維持した。アリールリチウムスルフ
ィネート（aryllithium sulphinate）の白色粉末状沈殿
がほぼ直後に分離した。１時間かけて温度を室温まで上
昇させた。15分間攪拌を続けながら、塩化スルフリル
（54ｇ）を滴下した。更に０〜５℃で30分間攪拌を続け
た後、白色沈殿を濾取し、そして無水エーテル（２Ｌ）
で洗浄した。減圧下で溶媒を除去すると淡黄色油状物が
得られ、それをテトラヒドロフラン（ 150mL）に溶解さ
せた。その溶液を０℃に冷却し、そして濃アンモニア水
（28％，60mL）を少しずつ15分間に渡って添加した。添
加中、温度を10℃以下に維持した。15分間周囲温度で攪
拌した後、テトラヒドロフラン及び過剰のアンモニアを
除去し、そして残渣を塩酸（２Ｎ）でpH１まで酸性化し
た。得られた白色固体を採取し、水（ 200mL）及びヘキ
サン（ 200mL）で洗浄し、そして乾燥させると、２−ア
ミノスルホニル−６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド（54ｇ，収率90％）が得られた。

【００３８】酢酸（ 400mL）中に２−アミノスルホニル
−６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
（60ｇ）を含む溶液を24時間還流し、次いで室温まで冷
却した。減圧下で溶媒を除去した。油状残渣を水（ 500
mL）に溶解し、そして塩酸（２Ｎ）でpH１に調整した。
粗生成物を濾取し、水（ 300mL）で洗浄し、減圧下60℃
で18時間乾燥させ、そしてエーテル−ヘキサンから再結
晶すると、４−イソプロピルサッカリン（40ｇ，収率90
％，m.p.177 ℃）が得られた。

【００３９】４−イソプロピルサッカリン（37.9ｇ）、
フェニルクロロメチルスルフィド（33.3ｇ）、テトラブ
チルアンモニウムブロミド（ 5.4ｇ）及びトルエン（ 2
00mL）の混合物を24時間加熱還流し、次いで揮発物をス
トリッピングした。シリカゲル（ 485ｇ）でのカラムク
ロマトグラフィーに残渣をかけて、最初にヘキサンで、
次いでヘキサン−ジクロロメタンで（１：１）で、次い
でジクロロメタンで溶離させると、ヘキサン−ジクロロ
メタン溶離液中に淡黄色油状物として２−フェニルチオ
メチル−４−イソプロピルサッカリン（53.5ｇ，収率92
％）が得られた。

【００４０】２−フェニルチオメチル−４−イソプロピ
ルサッカリン（53.5ｇ）、塩化スルフリル（40mL，67.2
ｇ）及びジクロロメタン（ 250mL）を室温で攪拌しなが
ら混合した。混合物はわずかに発熱反応を行い、そして
それを17時間室温で放置し、次いで揮発物をストリッピ
ングした。残渣をヘキサンで３回結晶化した（ 33.65
ｇ，m.r. 101〜102 ℃；3.45ｇ，m.r. 100〜101 ℃；0.
45ｇ，m.r.99〜100 ℃；総量 38.55ｇ，収率91％）。３
回の収穫物を合わせて、イソプロピルアルコール（30m
L) −シクロヘキサン（ 270mL）から２回再結晶する
と、２−クロロメチル−４−イソプロピルサッカリンが
得られた（33.5ｇ，m.r. 101〜102.5 ℃；2.65ｇ，m.r.
100〜101 ℃）。

【００４１】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリンの調製 無水エーテル（４Ｌ）中にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン（ 300mL）を含む溶液に、ｓ−
ブチルリチウム（ 1.3Ｍ，４Ｌ）を添加し、そして混合
物を窒素下で−70℃に冷却した。無水エーテル（ 300m
L）中に２−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルベンズアミド（ 454.2ｇ）を含む溶液を、30分間
に渡って滴下した。添加中、温度を−60℃以下に維持し
た。添加後、混合物を−70℃で１時間攪拌し、−50℃ま
で温まるようにし、−50℃で30分間保ち、次いで−70℃
まで冷却しなおした。カニューレ・チューブにより、予
め−40℃に冷却した無水エーテル（ 200mL）中に二酸化
硫黄（ 200ｇ）を含む溶液を、正の窒素圧下で20分間に
渡って添加した。添加中の反応混合物の温度を−40℃よ
り下に維持した。アリールリチウムスルフィネートの白
色粉末状沈殿がほぼ直後に分離した。添加後、冷却浴を
取り除き、そして混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次
いで−５℃に冷却した。10℃より下に温度を維持して攪
拌を続けながら、15分間に渡って塩化スルフリル（ 190
mL）を滴下した。更に０〜５℃で30分間攪拌を続けた
後、白色沈殿を濾取し、そして無水エーテル（２Ｌ）で
洗浄した。大気圧で溶媒を除去すると暗色油状物が得ら
れ、それをテトラヒドロフラン（ 1.4Ｌ）に溶解させ
た。その溶液を−10℃に冷却し、そして濃アンモニア水
（28％， 540mL）を少しずつ15分間に渡って添加した。
添加中、温度を15℃以下に維持した。15分間周囲温度で
攪拌した後、テトラヒドロフラン及び過剰のアンモニア
を減圧下で除去すると暗色油状物が得られ、それを水
（ 6.0Ｌ）で希釈し、そして塩酸（３Ｎ）でpH１まで酸
性化した。得られた明黄色固体を濾取し、水（ 800mL）
で洗浄し、減圧下60℃で18時間乾燥させ、そして酢酸エ
チル−ヘキサン（ 800mL〜３Ｌ）から再結晶すると、２
−アミノスルホニル−６−イソプロピル−４−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ 429ｇ，収率72％，
m.r. 122〜125 ℃）が得られた。

【００４２】酢酸（ 1.5Ｌ）中に２−アミノスルホニル
−６−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド（ 429.6ｇ）を含む溶液を20時間還流し、
次いで室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去した。油
状残渣を水（６Ｌ）に溶解し、そして塩酸（６Ｎ）でpH
１に調整した。粗生成物を濾取し、水（２Ｌ）で洗浄
し、減圧下60℃で18時間乾燥させ、そして酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると、４−イソプロピル−６−メ
トキシサッカリン（ 303ｇ，収率91％，m.p.188℃）が
得られた。

【００４３】１，２−ジクロロエタン（ 200mL）中にパ
ラホルムアルデヒド（24ｇ）及びクロロトリメチルシラ
ン（86.4ｇ）を含む懸濁液に、乾燥（dry)塩化錫（IV）
（ 0.8mL）を添加し、そして得られた溶液を蒸気浴上で
１時間攪拌した。４−イソプロピル−６−メトキシサッ
カリン（51.4ｇ）を明瞭な溶液に添加し、そして混合物
を18時間還流し、次いで室温まで冷却し、そして水に注
ぎ入れた。有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液
（２Ｎ，50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶すると、２−クロロメチル−４−イソプ
ロピル−６−メトキシサッカリン（57ｇ，収率87％，m.
p.151 ℃）が得られた。

【００４４】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−〔２−（ベンジルオキシ）エトキシ〕サッカリンの調
製 ＭＤＣ（15mL）中に４−イソプロピル−６−メトキシサ
ッカリン（ 1.0ｇ，0.0039モル）を含む溶液に、周囲温
度で三臭化ホウ素のＭＤＣへの１Ｍ溶液（1.28ｇ，5.12
mL）を添加した。添加が終わると、反応混合物を約５時
間加熱還流し、冷却し、真空中で乾燥状態にし、そして
残渣を氷及び飽和重炭酸ナトリウムで処理した。水性溶
液を酢酸エチルで１度抽出し、次いで濃塩酸でpH１に酸
性化した。混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル
（８：２）で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、そして真
空中で溶媒を取り除くと、白色結晶状固体として６−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルサッカリン（ 0.9ｇ，96
％）が得られ、それをそのまま次段階に使用した。

【００４５】また、別の方法も使用した。０℃でクロロ
ホルム（ 500mL）中にAlCl₃ （ 62.74ｇ，0.47モル）を
含む攪拌した懸濁液に、エタンチオール（43.9ｇ， 0.7
モル）を添加した。数分以内に明瞭な溶液が形成され
た。この溶液に、クロロホルム（ 550mL）中４−イソプ
ロピル−６−メトキシサッカリン（20.0ｇ， 0.078モ
ル）を30分間に渡って添加した。この溶液を室温（Ｒ
Ｔ）まで温まるようにし、そして３〜４時間60℃で攪拌
した。冷却した後、混合物を氷−水中に注ぎ入れ、そし
て希HCl で酸性化した。分離した固体を濾取し、水で洗
浄し、そして乾燥させると、６−ヒドロキシ−４−イソ
プロピルサッカリン（18.4ｇ，97％）が得られた。

【００４６】メタノール中６−ヒドロキシ−４−イソプ
ロピルサッカリン（30.0ｇ，0.12モル）を、Cs₂CO₃（ 2
0.28ｇ， 0.062モル）で処理した。混合物を周囲温度で
３〜４時間攪拌し、過剰のメタノールを減圧下で除去
し、そして残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をＤＭＦ
に溶解し、そしてクロロメチルフェニルスルフィド（ 2
1.72ｇ，0.14モル）を添加した。混合物を70〜80℃で24
時間加熱し、冷却し、氷−水で処理し、そして酢酸エチ
ル／エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで
ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空中で
除去し、そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製する
と、４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−フェニル
チオメチルサッカリン（30.5ｇ，67％）が得られた。

【００４７】ＴＨＦ（40mL）中に６−ヒドロキシ−４−
イソプロピル−２−フェニルチオメチルサッカリン（
2.0ｇ， 5.5モル）を含む溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（1.46ｇ，5.56ミリモル）、２−ベンジルオキシエ
タノール（0.87ｇ，5.71ミリモル）及びトリフェニルホ
スフィン（0.99ｇ，5.68ミリモル）を添加した。混合物
を室温で16時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして
残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより20％
EtOAc ／ヘキサンで溶離させて精製すると、４−イソプ
ロピル−６−〔２−（ベンジルオキシ）エトキシ〕−２
−フェニルチオメチルサッカリン（ 2.1ｇ，77％，m.p.
98〜99℃）が得られた。

【００４８】塩化スルフリル（0.37mL，4.65ミリモル）
を、室温でCH₂Cl₂中に後者（ 2.1ｇ，4.22ミリモル）を
含む溶液に添加し、そして混合物を３時間攪拌した。溶
媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンで処理し、そして
形成した固体を濾取すると、２−クロロメチル−４−イ
ソプロピル−６−〔２−（ベンジルオキシ）エトキシ〕
サッカリン（1.67ｇ，93％，m.p. 101〜102 ℃）が得ら
れた。

【００４９】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−〔２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エトキシ〕
サッカリンの調製 室温でトリフェニルホスフィン（1.59ｇ，6.06ミリモ
ル）及び２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エタノ
ール（1.13ｇ， 6.0ミリモル）を含有するＴＨＦ（35m
L）中に４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−フェ
ニルチオメチルサッカリン（ 2.0ｇ， 5.509ミリモル）
を含む溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.04
mL， 6.6ミリモル）を添加した。混合物を一晩（16時
間）攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリ
カでのカラムクロマトグラフィーにより10％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離させて精製すると、油状物として４−
イソプロピル−６−〔２−（トリイソプロピルシリルオ
キシ）エトキシ〕−２−フェニルチオメチルサッカリン
（2.66ｇ，86％）が得られた。CH₂Cl₂（30mL）中の後者
（ 2.6ｇ，4.62ミリモル）を塩化スルフリル（0.65ｇ，
4.51ミリモル）で処理し、そして混合物を３時間攪拌し
た。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をヘキサンと共
にすり潰した。生成物を濾取すると、２−クロロメチル
−４−イソプロピル−６−〔２−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）エトキシ〕サッカリン（1.73ｇ，76％，m.
p.85〜86℃）が得られた。

【００５０】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）サッカリンの
調製 ４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２−フェニルチオ
メチルサッカリン（ 3.5ｇ，9.63ミリモル）、アセトン
（25mL）及びK₂CO₃ （2.66ｇ， 19.26ミリモル）の混合
物を、窒素下で２分間攪拌し、次いでベンジルブロモア
セテート（ 2.4mL， 14.45ミリモル）を添加した。混合
物を６時間攪拌し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮
した。残渣を中速クロマトグラフィーにより20％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離させて精製すると、４−イソプロ
ピル−６−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）−２
−フェニルチオメチルサッカリン（4.67ｇ， 100％）が
得られた。

【００５１】室温でCH₂Cl₂（５mL）中に後者（ 0.5ｇ，
1.043ミリモル）を含む溶液に、塩化スルフリルを添加
した。混合物を４時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、
そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによ
りヘキサン（ 100％）〜20％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離させて精製すると、２−クロロメチル−４−イソプロ
ピル−６−（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）サッ
カリン（0.37ｇ，81％）が得られた。

【００５２】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−ヒドロキシサッカリンの調製 塩化メチレン中４−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２
−フェニルチオメチルサッカリン（1.78ｇ）を塩化スル
フリル（0.43mL，0.73ｇ）で処理すると、２−クロロメ
チル−４−イソプロピル−６−ヒドロキシサッカリン
（0.43mL，0.73ｇ，m.p. 149〜150 ℃）が得られた。

【００５３】２−クロロメチル−４−sec −ブチル−６
−メトキシサッカリンの調製 氷浴中で冷却したジエチルアミン（89.1mL）、トリエチ
ルアミン（ 120.2mL）及びCH₂Cl₂（ 500mL）の混合物
に、塩化ｐ−アニソイル（ 133.8ｇ）を40分間に渡って
滴下した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、混合物を
濾過し、エーテルで洗浄し、そして溶媒を真空中で除去
した。残渣にエーテルを添加し、次いで水を添加し、そ
して有機層を分離し、そして５％NaOHで、次いでHCl
で、次いでブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥状態
にした。真空中で溶媒を除去し、そして残渣を高圧下 1
40〜180 ℃でkugelrohr 蒸留すると、４−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（ 163.8ｇ，m.p.40〜42
℃）が得られた。

【００５４】−78℃でＴＨＦ（ 800mL）中にテトラメチ
ルエチレンジアミン（50.3mL）を含む溶液に、sec-BuLi
（ 308mL，1.08Ｍ）を添加し、続いて４−メトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（62.2ｇ）を添加した。
混合物を−78℃で70分間攪拌し次いでヨウ化エチル（ 2
6.63ｇ， 333ミリモル）を35分間に渡って添加した。反
応混合物を室温まで温め、そして 1.5時間攪拌した。反
応混合物を飽和NH₄Cl （100mL）でクエンチした。有機
層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、そして真空中で濃縮さ
せた。残渣を高真空下 190〜210 ℃でkugelrohr 蒸留に
より精製すると、２−エチル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミド（58.1ｇ）が得られた。

【００５５】−78℃でＴＨＦ（ 800mL）中にジイソプロ
ピルアミン（40.7mL， 290ミリモル）を含む混合物に、
n-BuLi（ 100mL， 255ミリモル，2.15Ｍ）を添加した。
混合物を１／４時間攪拌し、次いでＴＨＦ（ 300mL）中
２−エチル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア
ミド（ 235.3ｇ）を−78℃で添加した。混合物を−78℃
で 2.5時間攪拌し、次いで０℃で１時間攪拌し、次いで
ＴＨＦ（ 150mL）中ヨウ化エチル（23.2mL）を10分間に
渡って−78℃で添加した。反応混合物を約１時間攪拌
し、飽和NH₄Cl （ 100mL）でクエンチし、そして溶媒を
真空中で除去した。残渣にエーテル（ 500mL）を添加
し、エーテル層を飽和NaHCO₃（50mL）、１ＮHCl（50m
L）、水、次いでブラインで洗浄し、そしてエーテル層
をNa₂SO₄で乾燥状態にし、そして溶媒を真空中で除去し
た。残渣を、高圧（２mmHg）下で蒸留することにより精
製すると、２−sec −ブチル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−
ジエチルベンズアミド（46.6ｇ，76％）が得られた。

【００５６】−78℃でＴＨＦ（ 500mL）中にテトラメチ
ルエチレンジアミン（31mL）を含む溶液に、sec-ブチル
リチウム（ 170mL， 1.1 Ｍ）を添加し、続いてＴＨＦ
（ 150mL）中２−sec −ブチル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ
−ジエチルベンズアミド（45ｇ）を添加した。混合物を
−78℃で15分間攪拌し、次いで０℃で30分間攪拌し、次
いで二酸化硫黄（50mL）を−78℃で混合物に縮合させ
た。混合物を−10℃まで温め、塩化スルフリル（17mL）
を添加し、次いで混合物を室温までゆっくりと温めて一
晩攪拌した。反応混合物をＴＨＦ（ 200mL）中に水酸化
アンモニウム（94mL）を含む溶液に添加し、その混合物
をシリカ／Na₂SO₄／砂のパッドを介して濾過すると、２
−アミノスルホニル−６−sec −ブチル−４−メトキシ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（51.8ｇ）が得られ
た。

【００５７】酢酸（ 200mL）及び２−アミノスルホニル
−６−sec −ブチル−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド（51.7ｇ）の混合物を一晩還流した。酢酸
を蒸留により除去し、残渣を氷／２Ｍ NaOH（80mL）中
に注ぎ入れた。水性溶液をCH ₂Cl₂で洗浄し、濃HCl で酸
性化し、そして形成した沈殿を濾取すると、４−sec−
ブチル−６−メトキシサッカリンが得られた。４−sec
−ブチル−６−メトキシサッカリン（３ｇ）、トルエ
ン、カリウムｔ−ブトキシド（ 1.4ｇ）及びテトラブチ
ルアンモニウムブロミド（ 0.4ｇ）の混合物を還流し、
そしてフェニルクロロメチルスルフィド（ 1.8mL）を添
加した。反応混合物を約27時間還流し、溶媒を真空中で
除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄
し、そしてNa₂SO₄で乾燥状態にした。溶媒を真空中で除
去し、そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ
ーにより10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて精製す
ると、２−フェニルチオメチル−４−sec −ブチル−６
−メトキシサッカリン（2.63ｇ，60％）が得られた。

【００５８】CH₂Cl₂（20mL）中に２−フェニルチオメチ
ル−４−sec −ブチル−６−メトキシサッカリン（ 2.6
ｇ）を含む溶液に、塩化スルフリル（ 0.7mL）を添加し
た。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、そして溶媒を真空
中で除去した。残渣をヘキサンで処理し、そして混合物
を６時間超音波処理した。形成した沈殿を濾取すると、
２−クロロメチル−４−sec −ブチル−６−メトキシサ
ッカリン（1.33ｇ）が得られた。

【００５９】２−クロロメチル−４−sec −ブチルサッカリンの調製 ＴＨＦ（ 300mL）中にテトラメチルエチレンジアミン
（4.74mL， 0.031モル）を含む溶液（使用する前にアル
ミナを通過させた）に、２−エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル
ベンズアミド（ 5.8ｇ，0.03モル）を添加した。溶液を
−78℃に冷却し、そしてブチルリチウムの 0.9Ｍシクロ
ヘキサン溶液（34.9mL， 0.031モル）で処理した。添加
が終わると、混合物を20分間攪拌し、次いで−78℃に温
度を維持しながらヨウ化エチル（ 3.2mL，0.04モル）の
溶液で処理した。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、
そして混合物を約16時間攪拌し、次いで水中へ注ぎ入れ
た。得られた油状物を分離し、そしてシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかけて10％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離させると、黄色油状物として２−sec −ブチル−
Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（2.86ｇ，43％）が得ら
れた。

【００６０】ＴＨＦ（70mL）に溶解させた後者（ 10.45
ｇ， 0.045モル）を、−78℃に温度を維持しながらｓ−
ブチルリチウムの 1.2Ｍシクロヘキサン溶液（39.2mL，
0.047モル）及びＴＨＦ（ 250mL）中テトラメチルエチ
レンジアミン（ 7.1mL， 0.047モル）を含む溶液に添加
した。添加が終わると、混合物を更に１時間半−78℃で
攪拌し、次いで−70℃で二酸化硫黄で処理し、次いで室
温まで上昇させた。混合物を真空中で乾燥状態になるよ
うにし、そして残渣を水に溶解し、そして攪拌しながら
ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（15.2ｇ， 0.134
モル）の冷溶液及び35％水酸化ナトリウム（15.4mL，
0.134モル）を添加すると、２−アミノスルホニル−６
−sec −ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（10.1
ｇ，72％）が得られた。

【００６１】後者（6.83ｇ，0.22モル）を氷酢酸（ 100
mL）に溶解し、そして溶液を13時間加熱還流し、次いで
乾燥状態にした。残渣をジエチルエーテルと共にすり潰
し、そして濾取すると、４−sec −ブチルサッカリンの
ジエチルアンモニウム塩（ 5.7ｇ，83％）が得られた。
後者（ 3.0ｇ，0.0096モル）を、トルエン中クロロメチ
ルフェニルスルフィド（1.13mL， 0.012モル）と反応さ
せると、２−フェニルチオメチル−４−sec −ブチルサ
ッカリン（3.47ｇ， 100％）が得られた。後者（ 3.2
ｇ， 0.00097モル）を、塩化メチレン（20mL）中塩化ス
ルフリル（2.3mL， 0.029モル）と反応させると、２−
クロロメチル−４−sec −ブチルサッカリン（ 2.4ｇ，
87％）が得られた。以下の式Ｉの化合物例を調製した。

【００６２】実施例１Ａ

【化９】 ジメチルホルムアミド（５mL）中にテトロン酸（0.22
ｇ）を含む溶液を、窒素下で攪拌し、氷浴で冷却しなが
ら、ジメチルホルムアミド（４mL）中に水酸化ナトリウ
ム（鉱油への60％分散物，0.10ｇ）を含む懸濁液に添加
した。氷浴を取り除き、攪拌を15分間続け、ジメチルホ
ルムアミド（10mL）中に２−クロロメチル−４−イソプ
ロピルサッカリン（ 0.547ｇ）を含む溶液を滴下し、攪
拌を 2.5日間続け、そして混合物を水中に注ぎ入れた。
得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして酢酸エチルをス
トリッピングした。得られた無色固体（0.60ｇ）を酢酸
エチルから再結晶すると、２−〔（２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−３−フラニル）オキシメチル〕−４−イソ
プロピルサッカリン（0.34ｇ，収率51％，m.r. 174〜17
5 ℃）が得られた。

【００６３】実施例１Ｂ〜１Ｗ 上記実施例１Ａの方法と類似の方法により、２−クロロ
メチル−４−イソプロピルサッカリンもしくは２−クロ
ロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン
及び対応する式III の化合物（Ｈ−Ｏ−Ｚ）から、下記
第Ｉ表に示される化合物を調製した。

【００６４】

【化１０】

【００６５】

【化１１】

【００６６】

【化１２】

【００６７】

【化１３】

【００６８】

【化１４】

【００６９】

【化１５】

【００７０】

【化１６】

【００７１】

【化１７】

【００７２】（ａ）再結晶の前に、シリカでのカラムク
ロマトグラフィーによりCH₂Cl₂で溶離し、続いてさまざ
まな量の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることによ
り、生成物を精製した。 （ｂ）シリカでのカラムクロマトグラフィーによりCH₂C
l₂で溶離し、続いてさまざまな量の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離させることにより、生成物を精製した。 （ｃ）シリカでのカラムクロマトグラフィーによりCH₂C
l₂で溶離し、続いてさまざまな量の酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離させることにより（×２）、生成物を精製し
た。 （ｄ）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより酢酸
エチル／ヘキサン（1/3〜1/2 ）で溶離させることによ
り、生成物を精製した。 ＊ 実施例１Ｍの式Ｉの化合物に加えて、２−（１−メ
チル−２，６−ジオキソシクロヘキシル）メチル−４−
イソプロピル−６−メトキシサッカリン（m.r. 159.5〜
161.5 ℃，酢酸エチルより）を収率38％で単離した。

【００７３】実施例２

【化１８】

【００７４】４−ヒドロキシ−１−メチルカルボスチリ
ル（1.44ｇ）を、攪拌しながらジメチルホルムアミド中
に水酸化ナトリウム（鉱油への60％分散物，0.36ｇ）を
含む懸濁液に添加した。混合物を３／４時間攪拌しなが
ら 100℃で加熱し、次いで室温で１／２時間超音波処理
した。２−クロロメチル−４−イソプロピル−６メトキ
シサッカリン（1.83ｇ）を添加した。得られた混合物を
２時間攪拌を続けながら 100℃で加熱し、次いで水（ 3
00mL）中に注ぎ入れた。塩酸（１Ｎ，25mL）を添加し、
そして混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてクロロホル
ムをストリッピングした。得られた固体（ 3.3ｇ）を、
溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いた
シリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーにか
け、そして得られた固体（ 0.7ｇ，収率28％）をエタノ
ール（90％）から再結晶すると、黄色固体として２−
（１−メチルカルボスチリル−４−イル）オキシメチル
−４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン（0.39
ｇ，収率15％，m.r. 198〜200 ℃）が得られた。

【００７５】実施例３Ａ

【化１９】

【００７６】３−アセチル−４−ヒドロキシ−１−フェ
ニルカルボスチリル（0.52ｇ）、炭酸カリウム（0.28
ｇ）及びジメチルホルムアミド（７mL）を含む混合物
を、室温で 0.5時間攪拌した。２−クロロメチル−４−
イソプロピル−６−メトキシサッカリン（0.71ｇ）を添
加し、そして混合物を１時間40℃で超音波処理し、そし
て室温で16時間攪拌した。更に超音波処理を行っても、
薄層クロマトグラフィーにより示されるように反応の程
度は変化しなかった。反応混合物を水中へ注ぎ入れ、そ
して混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物
を乾燥させ、そして酢酸エチルをストリッピングした。
残渣（ 0.5ｇ）を、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン
（３：７) を用いた中速液体クロマトグラフィーにか
け、そして生成物をメタノールから再結晶すると、２−
（１−フェニル−３−アセチルカルボスチリル−４−イ
ル）オキシメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサ
ッカリン（0.24ｇ，収率24％，m.r. 210〜212 ℃）が得
られた。

【００７７】実施例３Ｂ

【化２０】

【００７８】上記実施例３Ａの方法と類似の方法によ
り、３−アセチル−４−ヒドロキシ−１−メチルカルボ
スチリル（0.63ｇ）を、２−クロロメチル−４−イソプ
ロピル−６−メトキシサッカリン（1.10ｇ）と縮合さ
せ、そして生成物をメタノール−エーテルから結晶化す
ることにより精製すると、オフホワイトの粉末として２
−（１−メチル−３−アセチルカルボスチリル−４−イ
ル）オキシメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサ
ッカリン（0.28ｇ，収率20％，m.r. 194〜196 ℃）が得
られた。

【００７９】実施例４Ａ

【化２１】

【００８０】炭酸セシウム（0.82ｇ）を、メタノール
（15mL）中に３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン（0.
88ｇ）を含む溶液に添加し、そして混合物を室温で１時
間攪拌し、そしてメタノールをストリッピングした。２
−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサッ
カリン（1.52ｇ）を、ジメチルホルムアミド（15mL）中
に残渣を含む溶液に添加し、そして混合物を室温で２日
間攪拌した。シリカゲル（ 4.4ｇ）を添加し、揮発物を
減圧下で除去し、そして固体を、溶離液として酢酸エチ
ル−ヘキサン（３：７）を用いたシリカゲルでのフラッ
シュ・クロマトグラフィーにけた。生成物をエタノール
−エーテルから再結晶すると、無色固体として２−
（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニルフラン
−４−イル）オキシメチル−４−イソプロピル−６−メ
トキシサッカリン（0.45ｇ，収率20％，m.r. 180〜182
℃）が得られた。

【００８１】実施例４Ｂ〜４Ｉ 上記実施例４Ａの方法と類似の方法により、２−クロロ
メチル−４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン及
び対応する式III の化合物（Ｈ−Ｏ−Ｚ）から、下記第
II表に示された化合物を調製した。

【００８２】

【化２２】

【００８３】

【化２３】

【００８４】

【化２４】

【００８５】

【化２５】

【００８６】（ａ）反応混合物を、氷／水中へ注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％NaOH、１Ｎ HC
l 、水、次いでブラインで洗浄し、次いで真空中で溶媒
を除去した。次いで再結晶の前に、シリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより40％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離させることにより、残渣を精製した。 （ｂ）反応混合物を、水中へ注ぎ入れ、５％NaOHを添加
し、EtOAc/CH₂Cl₂で抽出し、有機層を合わせ、有機層を
水で洗浄し、次いでそれをNa₂SO₄で乾燥させた。真空中
で溶媒を除去し、そして再結晶の前に、シリカでのカラ
ムクロマトグラフィーにより25％EtOAc ／ヘキサン〜Et
OAc （ 100％）で溶離させることにより、残渣を精製し
た。

【００８７】実施例４Ｊ

【化２６】

【００８８】実施例４Ａに記載した方法と類似の方法に
従って、２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−
（ベンジルオキシカルボニルメトキシ）サッカリン（
0.876ｇ）、炭酸セシウム（ 0.326ｇ）、メタノール、
２−ヒドロキシピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−
オン（ 0.324ｇ）及びＤＭＦ（５mL）から、２−〔４−
オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−
イル〕オキシメチル−４−イソプロピル−６−（ベンジ
ルオキシカルボニルメトキシ）サッカリン（0.71ｇ，6
2.8％，m.p.69〜71℃）を調製した。反応混合物を氷／
水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離
し、そして有機層をブラインで洗浄し、次いでNa ₂SO₄で
乾燥させた。

【００８９】実施例４Ｋ

【化２７】

【００９０】実施例４Ａに記載した方法と類似の方法に
従って、２−クロロメチル−４−sec −ブチル−６−メ
トキシサッカリン（ 0.318ｇ， 1.0ミリモル）、２−ヒ
ドロキシピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
（0.18ｇ，1.11ミリモル）、炭酸セシウム（0.18ｇ，0.
56ミリモル）、メタノール（５mL）及びＤＭＦから、２
−〔４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジ
ン−２−イル〕オキシメチル−４−sec −ブチル−６−
メトキシサッカリン（ 0.267ｇ，58％，m.p. 160〜185
℃）を調製した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム中
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、真空中で有機層を濃
縮し、そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ
ーにより50％酢酸エチル／ヘキサンで、続いて５％メタ
ノール／酢酸エチルで溶離させることにより精製した。

【００９１】実施例５

【化２８】

【００９２】ジメチルホルムアミド（20mL）中に３−
（４−モルホリニルメチル）ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
ミジン−２，４−ジオン塩酸塩（ 0.6ｇ）及びカリウム
ｔ−ブトキシド（0.49ｇ）を含む混合物を、室温で５分
間攪拌した。２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリン（0.61ｇ）を添加し、そして室温
で１時間攪拌を続けた。反応混合物を水（50mL）で希釈
し、そしてジクロロメタン（ 200mL×３）で抽出した。
ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そ
して揮発物をストリッピングし、最後に高真空下に置い
た。粗生成物（ 780mg）を、カリウムｔ−ブトキシドの
代わりに水素化ナトリウム（鉱油への60％分散物，0.19
ｇ）を用いた同様の規模の別の操作によるもの（0.65
ｇ）と合わせ、そして溶離液としてジクロロメタン−メ
タノール（95:5）を用いたシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、２−〔３−（４−モル
ホリニルメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメチル−４−イソ
プロピル−６−メトキシサッカリン（ 500mg，収率23
％）が得られ、その一部をエタノールから再結晶した
（m.r. 177〜180 ℃）。

【００９３】実施例６

【化２９】

【００９４】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリン（0.34ｇ）を、室温で攪拌しなが
ら、アセトニトリル（20mL）中に２−ヒドロキシ−３，
５，６−トリメチル−１，４−キノン（ 0.182ｇ）及び
メチルトリアザビシクロデセン（0.18ｇ）を含む溶液に
添加した。室温で攪拌を24時間続け、そして数滴の塩酸
を含有する氷−水中に暗色溶液を注ぎ入れた。得られた
褐色固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、次いで熱エタノールより再結晶すると、２
−（３，５，６−トリメチル−１，４−ジオキソ−２，
５−シクロヘキサジエン−２−イル）オキシメチル−４
−イソプロピル−６−メトキシサッカリン（60mg，収率
12.7％，m.r. 164〜166 ℃）が得られた。

【００９５】実施例７

【化３０】

【００９６】２−クロロメチル−４−イソプロピル−６
−メトキシサッカリン（ 0.5ｇ）を、室温で攪拌しなが
ら、アセトニトリル（20mL）中に４，７−ジメトキシ−
５−アセチル−６−ヒドロキシベンゾフラン（0.39）及
びメチルトリアザビシクロデセン（0.28ｇ）を含む溶液
に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。薄層クロマ
トグラフィーが未反応の４，７−ジメトキシ−５−アセ
チル−６−ヒドロキシベンゾフランを示したので、更に
２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサ
ッカリン及び１滴の塩基を添加し、総計24時間攪拌を続
け、そして数滴の塩酸を含有する氷−水中に反応混合物
を注ぎ入れた。得られた金色固体を、溶離液としてジク
ロロメタンを用いて部分的に精製した。室温の代わりに
35〜40℃で一晩攪拌して反応を繰り返した。生成物及び
第１反応生成物の部分精製物を合わせ、そしてシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２
−（４，７−ジメトキシ−５−アセチルベンゾフラン−
６−イル）オキシメチル−４−イソプロピル−６−メト
キシサッカリン（ 0.4ｇ，収率24％）が得られた。水
（３mL）中にトリセシウム（IV）テトラアンモニウムヘ
キサニトレート（0.98ｇ）を含む溶液を、アセトニトリ
ル（５mL）中に２−（４，７−ジメトキシ−５−アセチ
ルベンゾフラン−６−イル）オキシメチル−４−イソプ
ロピル−６−メトキシサッカリン（ 0.3ｇ）を含む溶液
に滴下した。混合物を室温で15分間攪拌し、そして氷−
水中に注ぎ入れた。得られた金色固体を、溶離液として
ジクロロメタン−エーテル（95:5）を用いたシリカゲル
での高速クロマトグラフィーにかけ、そしてエタノール
から超音波処理にかけて結晶化することにより精製する
と、２−（５−アセチル−４，７−ジヒドロ−４，７−
ジオキソベンゾフラン−６−イル）オキシメチル−４−
イソプロピル−６−メトキシサッカリン（0.13ｇ，収率
46.6％，m.r. 193〜195 ℃（分解））が得られた。

【００９７】実施例８

【化３１】

【００９８】３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル
−２Ｈ−ピラン−２−オン（ 0.493ｇ，3.07ミリモ
ル）、ＤＭＦ及びK₂CO₃ （ 0.467ｇ，3.38ミリモル）の
混合物を、Ｎ₂ 下室温で 0.5時間攪拌し、次いで２−ク
ロロメチル−４−イソプロピル−６−メトキシサッカリ
ン（ 0.978ｇ，3.22ミリモル）を一度に添加した。混合
物を室温で３時間攪拌し、次いで75℃で３時間攪拌し
た。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出
し、そして有機層をブラインで洗浄して乾燥させた。真
空中で溶媒を除去し、そして残渣をシリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより30％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離させて精製すると、２−（３−クロロ−６−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシメチル−
４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン（0.25ｇ，
収率18.1％，エーテル／ヘキサンから再結晶後のm.p. 1
82.5〜183.5 ℃）が得られた。

【００９９】実施例９Ａ〜９Ｊ 下記第III 表に記載される化合物を、以下の一般法によ
り調製した。式III の適当な化合物（Ｈ−Ｏ−Ｚ）、約
1.0〜1.5 当量の適当な塩基及び適当な溶媒の混合物
を、室温で約０〜60分間攪拌し、次いで約 1.0〜1.2 当
量の適当な２−クロロメチル−４−イソプロピル−６−
Ｒ₂ −サッカリンを添加した。混合物をほぼ室温〜約90
℃で１〜48時間攪拌し、そして以下のように処理した。
方法１：反応混合物を氷／水中に注ぎ入れ、そして
（ａ）適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム
もしくは塩化メチレン）で抽出し、そして有機層を分離
し、Na₂SO₄で乾燥させて、濾過して濃縮し、そのように
して得られた残渣を第III 表に示されるように精製する
か；又は（ｂ）生成物を氷／水から沈殿させ、そして濾
取し、そして第III 表に示されるように精製するか；あ
るいは方法２：溶媒を真空中で除去し、そして残渣を第
III 表に示されるように精製した。

【０１００】

【化３２】

【０１０１】

【化３３】

【０１０２】

【化３４】

【０１０３】

【化３５】

【０１０４】（ａ）再結晶の前に、シリカでのカラムク
ロマトグラフィーにより５％メタノール／CHCl₃ で溶離
させることにより、生成物を精製した。 （ｂ）再結晶の前に、シリカでのカラムクロマトグラフ
ィーにより５％酢酸エチル／CH₂Cl₂で溶離させ、次いで
CH₃CN から再結晶することにより、生成物を精製した。 （ｃ） 4.6Ｎエタノール性HCl で処理することによりHC
l 塩を形成させる前に、シリカでのカラムクロマトグラ
フィーにより65％酢酸エチル／30％メタノール／５％ト
リエチルアミンで溶離させることにより、生成物の遊離
塩基を精製した。 （ｄ）再結晶の前に、シリカでのカラムクロマトグラフ
ィーによりヘキサン／酢酸エチル（ 3/1〜2/1 ）で溶離
させることにより、生成物を精製した。 （ｅ）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより60％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることにより、生成物
を精製した。 （ｆ）シリカでのカラムクロマトグラフィーにより40％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることにより、生成物
を精製した。 （ｇ）再結晶の前に、シリカでのカラムクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチル／ヘキサン（ 1/7〜1/6 ）で溶離
させることにより、生成物を精製した。

【０１０５】実施例１０

【化３６】

【０１０６】実施例４Ｈの化合物（ 0.359ｇ， 0.834ミ
リモル）、酢酸エチル（35mL）及びパラジウム−炭の混
合物を、50psi でパー・水素化器（parr hydrogenator
）で13/4時間水素化した。更なるパラジウム−炭（0.1
6ｇ）を添加し、そして反応を更に２時間継続させた。
触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮し
た。シリカでのカラムクロマトグラフィーによりEtOAc
／MeOH／トリエチルアミン（88.5/7.5/4）で溶離させる
ことにより粗生成物を精製すると、遊離塩基として所望
の精製物（ 0.132ｇ，36.5％）が得られ、それをエタノ
ールに溶解し、そしてエタノール中クエン酸で処理する
と、クエン酸塩としての生成物（ 0.142ｇ，m.p. 198〜
200 ℃）が得られた。

【０１０７】実施例１１

【化３７】

【０１０８】エチル ５−オキソ−２−（ピリミジニル
−２−イル）−２，５−ジヒドロイソキサゾール−４−
カルボキシレート（0.70ｇ， 3.0ミリモル）を、ＴＨＦ
（20mL）中にカリウムｔ−ブトキシド（0.37ｇ， 3.3ミ
リモル）を含む混合物に添加し、そして混合物を窒素下
40℃で 0.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そし
て残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をＤＭＦ（20mL）
と混合し、そしてＤＭＦ（５mL）中２−クロロメチル−
４−イソプロピル−６−メトキシサッカリン（0.91ｇ，
3.0ミリモル）で処理した。混合物を室温でおよそ３日
間攪拌し、氷／水中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、そして真
空中で濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー
により５％MeOH／EtOAc で溶離させることにより残渣を
精製すると、２−〔３−（エトキシカルボニル）−４−
オキソ−４Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２
−イル〕オキシメチル−４−イソプロピル−６−メトキ
シサッカリン（0.18ｇ，12％，トルエン／ヘキサンから
再結晶後のm.p. 189〜191 ℃）が得られた。

【０１０９】実施例１２

【化３８】

【０１１０】酢酸エチル（ 200mL）／メタノール（５m
L）中実施例９Ｇの生成物（1.35ｇ）及び10％パラジウ
ム−炭（ 0.5ｇ）の混合物を、50psi でパー・水素化器
（parrhydrogenator ）で３時間水素化した。更なるパ
ラジウム−炭（ 0.5ｇ）を添加し、そして混合物を８〜
９時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃
縮し、そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチルで溶離させることにより精製する
と、白色泡状物として２−〔４−オキソ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−２−イル〕オキシメチル−４−イソプロピル−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）サッカリン（0.89ｇ）が
得られた。

【０１１１】実施例１３

【化３９】

【０１１２】１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.06ｇ，5.14ミリモル）を含有するCH₂Cl₂（25mL）中
に実施例１２の化合物（ 0.8ｇ，1.72ミリモル）を含む
溶液に、ジメチルグリシン（0.19ｇ， 1.9ミリモル）を
添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（0.21ｇ，
1.72ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌
し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をシリカでのカ
ラムクロマトグラフィーにより10％メタノール／酢酸エ
チルで溶離させることにより精製すると、白色泡状物と
して２−〔４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル〕
オキシメチル−４−イソプロピル−６−〔２−（ジメチ
ルアミノメチルカルボニルオキシ）エトキシ〕サッカリ
ン（0.64ｇ，68％）が得られた。

【０１１３】実施例１４

【化４０】

【０１１４】メタノール（30mL）中に実施例９Ｈの化合
物（0.76ｇ）を含む懸濁液に、ＴＨＦを添加し、続いて
２Ｎ HCl （20〜30mL）を添加した。混合物を４〜５時
間攪拌し、更なる２Ｎ HCl を添加し、そして混合物を
一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＴＨＦで
希釈し、そして濃HCl （２mL）で処理した。５〜６時間
攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブライ
ンで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空中で除去
し、そして残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー
により80％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させることによ
り精製すると、２−〔３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメ
チル−４−イソプロピル−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）サッカリン（0.43ｇ，m.p. 214.5〜215.5 ℃）が得
られた。

【０１１５】実施例１５Ａ〜１５Ｃ 適当な式III の化合物（Ｈ−Ｏ−Ｚ）を代わりに使用す
ることを除いて、実施例９Ｄに記載した方法と類似の方
法に従うと、以下の式Ｉの化合物が調製できると考えら
れる。

【０１１６】

【化４１】

【０１１７】

【化４２】

【０１１８】実施例１６ （ａ）

【化４３】

【０１１９】実施例６に記載した方法と類似の方法に従
って、３−クロロピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−
２，４−ジオン（２当量）、メチルトリアザビシクロデ
セン（２当量）、ＤＭＦ及び２−クロロメチル−４−イ
ソプロピル−６−ヒドロキシサッカリンから２−〔３−
クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
ミジン−２−イル〕オキシメチル−６−ヒドロキシ−４
−イソプロピルサッカリンが調製できると考えられる。

【０１２０】（ｂ）

【化４４】

【０１２１】ＤＭＦ中に２−〔３−クロロ−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル〕
オキシメチル−６−ヒドロキシ−４−イソプロピルサッ
カリンを含む溶液を、トリフェニルホスフィン、５−ジ
メチルアミノメチル−２−ヒドロキシメチルフラン及び
ジエチルアゾジカルボキシレートで処理することによ
り、２−〔３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメチル−
４−イソプロピル−６−〔１−（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フラニル）メトキシ〕サッカリンが調製でき
ると考えられる。

【０１２２】実施例１７

【化４５】

【０１２３】実施例４Ｃの化合物（ 0.3ｇ， 0.708ミリ
モル）、酢酸エチル（14mL）及び10％パラジウム−炭
（ 0.3ｇ）の混合物を、50psi でパー・水素化器（parr
hydrogenator ）で７時間水素化した。反応混合物をセ
ライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして
残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより50％
酢酸エチル／ヘキサン〜70％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離させることにより精製すると、２−〔４−オキソ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメチル−４−イソ
プロピル−６−メトキシサッカリン（ 0.165ｇ，54％，
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶後のm.p. 183.5〜185.
5 ℃）が得られた。

【０１２４】実施例１８

【化４６】

【０１２５】ＤＭＦ（15mL）中に２−ヒドロキシ−３−
クロロピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン（
0.324ｇ）及びメチルトリアザビシクロデセン（0.24m
L）を含む混合物に、２−ブロモメチルサッカリン（ 0.
414ｇ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、水中に注ぎ
入れ、そして形成した沈殿を濾取し、そしてＤＭＦから
再結晶すると、２−〔３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメ
チルサッカリン（ 0.371ｇ，65％）が調製できると考え
られる。

【０１２６】実施例１９（ａ）及び１９（ｂ）

【化４７】

【０１２７】ＤＭＦ（12mL）中に２−ヒドロキシ−３−
クロロピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン（6.
29ｇ）及びメチルトリアザビシクロデセン（0.22mL）を
含む混合物に、２−クロロメチル−４−sec −ブチルサ
ッカリン（0.39ｇ）を添加した。反応混合物を８時間攪
拌し、水中に注ぎ入れ、そして形成した沈殿を濾取し
た。固形残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに
よりヘキサン／酢酸エチル（2/1 ）〜酢酸エチル／ヘキ
サン（1/1 ）で溶離させることにより精製すると、２−
〔３−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−２−イル〕オキシメチル−４−sec −
ブチルサッカリン（実施例１９ａ）（ 0.284ｇ，46.7
％，酢酸エチルから再結晶した後のm.p. 211〜212
℃）；及び２−〔３−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−イル〕オキシメチル
−４−sec −ブチルサッカリン（実施例１９ｂ）（ 0.0
27ｇ，CH₂Cl₂から再結晶後のm.p. 268〜271 ℃（分
解））が得られた。

【０１２８】式Ｉの化合物の更なる具体例（式中、Ｚが
実施例１〜７もしくは実施例８〜１５に先に記載された
いずれかの部分であり、そしてＲ₁ が、水素、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、２−ブチル、ジメチルアミノ、
メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシであり、そ
してＲ₂ が、水素、７−メチル、６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）、６−（１−メチル−２−ピロリ
ル）、６−ジメチルアミノ、５−ニトロ、６−ニトロ、
６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、５−メトキシ、７−
メトキシ、５，６−ジメトキシ、５，７−ジメトキシ、
６，７−ジメトキシ、６−エトキシ、６−イソプロポキ
シ、６−シクロブチルオキシ、６−〔２−（４−モルホ
リニル）エトキシ〕、６−〔（２，３−ジヒドロキシ）
プロポキシ〕、６−〔（２，３−プロピレンジオキシ）
プロポキシ〕、６−〔（２，３−ジメトキシ）プロポキ
シ〕、６−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ〕、７−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ〕、７−カルボキシメトキシ、６−メトキシカルボニ
ルメトキシ、６−（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキ
シ、６−ベンジルオキシカルボニルメトキシ、７−（ｔ
−ブトキシカルボニル）メトキシ、６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）、７−ジメチルアミノカルボニルオキシ、
６，７−メチレンジオキシ、６−フルオロ、７−クロ
ロ、６−（ｎ−プロピル）−７−メトキシ、６−メチル
−５，７−ジメトキシ、５−ヒドロキシ−６−メトキシ
もしくは６−ジメチルアミノ−７−クロロである）が調
製できる。

【０１２９】

【発明の効果】先に述べたとおり、式Ｉの化合物はタン
パク質分解酵素の酵素活性を阻害し、そして変性疾患の
治療に有用である。より詳細には、それらはヒト白血球
エラスターゼ及びキモトリプシン様酵素を阻害し、そし
て気腫、リウマチ様関節炎、膵炎、嚢胞性線維症、慢性
気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、乾癬、
水疱性類疱瘡及びアルファ−１−抗トリプシン欠乏症の
治療に有用である。この有用性を、ヒト白血球エラスタ
ーゼに対する式Ｉの化合物の阻害についての試験管内試
験により具体的に説明する。

【０１３０】ヒト白血球エラスターゼ阻害剤複合体の阻
害定数（Ｋｉ）の測定方法は、一般的には競合的阻害剤
に関する「真に可逆的な阻害定数」について記載されて
いる（Cha, Biochemical Pharmacology, vol24, pp.217
7 〜2185, 1975）。式Ｉの化合物は、真に可逆的な阻害
剤複合体を形成するのではなく、ある程度酵素によって
消費される。従って、酵素の回復速度を酵素の不活性化
速度で割ったもの（ｋ _off ／ｋ_on）として定義されるＫ
ｉ^* を代わりに計算した。ｋ_off 及びｋ_onの値を測定
し、次いでＫｉ^* を計算した。

【０１３１】ｋ_onの値を、試験化合物（阻害剤）の添加
後の時間の関数としてそれぞれの酵素の一部分の酵素活
性を測定することにより求めた。時間に対する酵素活性
の対数をプロットすることにより、認められた不活性化
速度（ｋ_obs ）が得られ、それは、等式 ｋ_obs ＝１ｎ２／ｔ_1/2 （式中、ｔ_1/2 は酵素活性が５０％まで低減するのに必
要とされる時間である）と表すことができる。次いで、
ｋ_onの値が、等式 ｋ_on＝ｋ_obs ／〔Ｉ〕 （式中、〔Ｉ〕は阻害性化合物の濃度である）により得
られる。同様にｋ_off の値が測定され、次いでＫｉ
^* が、等式 Ｋｉ^* ＝ｋ_off ／ｋ_on により得られる。第IV表に示される結果は、実施例の式
Ｉの化合物について得られたものである。

【０１３２】

【表１】

【０１３３】また、本発明の代表的な化合物のヒト白血
球エラスターゼ阻害活性を、以下の方法により具体的に
示した。試験化合物（阻害剤）をバイアル中のＤＭＳＯ
に溶解して、 200〜1000μＭの範囲内の濃度を有する阻
害剤貯蔵溶液を調製した。阻害剤貯蔵溶液を、 2.4mLの
緩衝溶液（50ｍＭ Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペ
ラジン−Ｎ’−〔２−エタンスルホン酸〕／NaOH， 500
ｍＭ NaCl，pH7.8 ，25℃）を含有するアッセイバイア
ル（バイアル１，２及び３）の中で希釈し（それぞれ、
1:4 ，1:16及び1:64）、そしてＤＭＳＯを添加して各バ
イアルの総容量が 3.2mLとなるようにした。アッセイバ
イアル１から70μＬ、50μＬ、35μＬ及び25μＬの阻害
剤を、96ウェル・マイクロタイタープレートの最初の４
つのウェルに入れ、そして各ウェルが総容量90μＬとな
るように25％ＤＭＳＯ／緩衝溶液を追加した。アッセイ
バイアル２及び３由来の阻害剤を同様の方法で処理し、
そしてそれぞれ５〜12のウェルに入れると、全部で12種
の異なる阻害剤濃度が得られた。また、阻害剤を全く含
有しないが、25％ＤＭＳＯ／緩衝溶液を90μＬ含む４つ
のウェル（ウェル13〜16）を、対照として阻害ウェルと
同時に操作した。次いで 150μＬの基質溶液（500μＬ
のヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）基質 MeOSuc-Ala-
Ala-Pro-Val-pNA （ＤＭＳＯ中18.7ｍＭ）を19.5mLの緩
衝溶液に添加することにより調製した）を、16個のウェ
ルの各々に同時に添加し、そして各ウェルの溶液を激し
く攪拌した。

【０１３４】96ウェル・マイクロタイタープレートを、
マイクロプレート・リーダー（Microplate Reader ）#8
9815A 分光光度計に置き、 110μＬの酵素溶液を以下の
ように調製した：シンチレーション・バイアル中の20mL
の緩衝溶液及び20mgのウシ血清アルブミンを穏やかにボ
ルテックスで攪拌し、そして５μＬのＨＬＥ貯蔵溶液
（イオン交換水に溶解した１mg/mL 溶液）を16個のウェ
ル各々に同時に添加した。ウェル中の各溶液を激しく混
合し、次いで経時吸光度データ（time-dependentdata
）を、アッセイが終わるまで 410ｍＭの吸光度で取っ
た。このアッセイ方法は手動で実施できるが、ヒューレ
ット・パッカード・ミクロアッセイ・システム・ロボッ
ト（Hewlett Packard Micro Assay System Robot）を用
いて自動的にアッセイを行うことが好ましいことは認め
られるであろう。

【０１３５】そのようにして得られた吸光度対時間のデ
ータのプロットは、累進曲線（progress curves ）を提
供し、その最終傾きは、最終の定常状態の速度（final
steady-state velocities,Ｖ_F ）に等しい。プログラム
ENZFITTER （Elsevier software ）を用いて、４つの対
照アッセイについての累進曲線（〔Ｉ〕＝０）を直線回
帰により適合させると、阻害剤の存在しない酵素反応速
度値（Ｖ_O ）が得られ、それを平均して１つの固定値を
得た。次いで、直線プロットを提供する

【０１３６】

【数１】

【０１３７】〔Ｓ〕は、基質の濃度であり、そしてＫ_m
は、ミカエリス定数（Michaelis constant）である。）
のプロットより阻害定数Ｋ_i （ｎＭ）を得た。以下の表
は、この後者の方法を利用して本発明の代表的な化合物
を試験して得られた結果をまとめたものである。

【０１３８】

【表２】

【０１３９】

【表３】

【０１４０】組成物の使用方法 タンパク質分解酵素阻害量の式Ｉの化合物は、ヒト白血
球エラスターゼ阻害の試験結果より推定でき、更に特定
の患者に適用される量は、患者の生理状態、適用経路、
治療期間及び患者の反応により変化可能である。従って
式Ｉの化合物の有効薬用量は、すべての適切な基準を考
慮した後に患者に代わって臨床医の最良の判断によって
のみ決定できる。

【０１４１】式Ｉの化合物は、錠剤、カプセル剤、水
剤、懸濁剤及び乳剤を包含する固形状もしくは液状の剤
形であり、且つ１つ以上の適当な添加剤を含むことがで
きる経口、非経口もしくはエアロゾル吸入投与用の医薬
組成物に、それらを組み入れることにより医薬用途用に
調製できる。経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤の形
状の固形単位剤形が好ましい。この目的に叶う添加剤
は、例えば、１つもしくは複数の、炭酸カルシウム、澱
粉、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びアラ
ビアゴムなどである。組成物は、従来の医薬技法により
調製される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＪ 31/535 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０７ ２１１ ２１５ ３０７ ３０９ ３１１ ３３５ 471/04 １１２ Ｚ １１７ 487/04 １４７ 7019−4Ｃ １４８ 7019−4Ｃ 513/04 ３５５ (72)発明者 アルバート ジョセフ ミューラ アメリカ合衆国，ニューヨーク 14626, ロチェスター，バラッド アベニュ 334 (72)発明者 ランジット チマンラル ディーサイ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19438, ハーレーズビル，サラトガ レーン 22

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 ｛上式中、 Ｒ₁ は、水素、ハロ、低級アルキル、ペルフルオロ低級
   アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルケニル、
   低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミ
   ノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ベンジル
   オキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはフェニルで
   あり、 Ｒ₂ は、５位、６位及び７位のいずれかもしくはすべて
   における１つ〜３つの置換基であり、そしてＢ＝Ｎ−
   （ＣＨ₂ ）_p Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p'−Ｏ−、−Ｏ−
   （ＣＨ₂ ）_p −（５−（（ＣＨ₂ ）_p'−Ｂ＝Ｎ−２−フ
   ラニル）及びＲ−オキシ低級アルコキシ〔但し、ｐ及び
   ｐ’は、１〜４の整数であり、Ｒは、低級アルキル、フ
   ェニルもしくはフェニル低級アルキルであり、フェニル
   は、低級アルキル、Ｂ＝Ｎ−カルボニル、Ｂ＝Ｎ、低級
   アルコキシ、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシ及びハロからなる
   群より選ばれる１つ〜３つの置換基を有することがで
   き、そしてＢ＝Ｎは、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   低級アルキルアミノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、
   １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチジニ
   ル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級ア
   ルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラ
   ジニルもしくは１−イミダゾリルである〕からなる群よ
   り選ばれ、 Ｒ₃ は、水素、低級アルキルもしくはフェニルであり、 Ｘは、水素、ニトロ、ハロ、低級アルキル、ペルフルオ
   ロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、フェニル、
   フェニル低級アルキル、フェニルカルボニル、ピリジル
   低級アルキル、ホルミル、低級アルカノイル、カルボキ
   シ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、低
   級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカ
   ルボニル、シアノ、Ｂ＝Ｎ、Ｂ＝Ｎ−低級アルキル、Ｂ
   ＝Ｎ−低級アルカノイル、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシカル
   ボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニルオキ
   シ、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フェ
   ニルチオ、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
   ルもしくはＢ＝Ｎ−スルホニル〔但し、フェニルは、非
   置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及び
   ハロからなる群より選ばれる１つ〜３つの置換基を有
   し、そしてＢ＝Ｎは、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   低級アルキルアミノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、
   １−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチジニ
   ル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級ア
   ルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラ
   ジニルもしくは１−イミダゾリルである〕であり、そし
   て−Ｙ−は、単環性もしくは二環性の置換又は非置換の
   炭素環系あるいは複素環系の残りの原子である｝で示さ
   れる化合物、又は化合物が塩基性官能基を有する場合に
   は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩あるいは化合物
   が酸性官能基を有する場合には医薬的に許容されるそれ
   らの塩基付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₂ が、Ｂ＝Ｎ−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ（Ｏ）
   Ｏ（ＣＨ₂ ）_p'−Ｏ−及びＲ−オキシ低級アルコキシか
   らなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 −Ｙ−が、−（ＣＨ₂ ）_m −、−Ｃ（＝
   Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_m −Ｏ−、−ＣＨＲ−Ｏ−、−Ｃ
   Ｒ₂ −Ｏ−、−Ｃ〔（ＣＨ₂ ）_n 〕−Ｏ−、−Ｃ〔ＣＨ
   ₂ ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂ ＣＨ₂ 〕−Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）
   _m −Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＨＲ−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＲ₂
   −Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−Ｏ−、−
   Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（＝Ｏ）
   −Ｃ（Ｒ''）＝Ｃ（Ｒ''）−、−Ｃ（Ｚ’）＝Ｃ
   （Ｚ’）−、−Ｃ（Ｚ’）＝Ｃ（Ｚ’）−Ｏ−、−Ｃ
   （Ｚ’）＝Ｃ（Ｚ’）−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｚ''）−
   Ｃ（Ｚ''）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｚ''）−Ｎ（Ｚ''）−、
   −Ｃ（Ｚ''’）−Ｃ（Ｚ''’）−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ
   （Ｒ''' ）−Ｎ（Ｒ''' ）−、もしくは−Ｃ（Ｒ''''）
   ＝Ｃ（Ｌ）−Ｎ（Ｌ）−であり、且つここで、Ｚ''’基
   は、それらが結合している炭素原子と一緒にするとベン
   ゾであり；Ｒ''' 基は、それらが結合している炭素原子
   もしくは窒素原子と一緒にすると−（ＣＨ₂ ）_n'−、−
   （ＣＨ₂ ）_q Ｎ（Ｒ^* ）（ＣＨ₂ ）_q'−もしくはチアゾ
   ロであり；Ｌ基は、それらが結合している炭素原子もし
   くは窒素原子と一緒にすると、ピリドであり；ｎ’は、
   ３〜５の整数であり；Ｒ^* は、水素、フェニル、フェニ
   ル低級アルキルもしくは低級アルキルであり；ｑは、１
   もしくは２であり；ｑ’は、１もしくは２であり；
   Ｒ''''は、水素、シアノ、ＣＯ₂ Ｌ' 、ＳＯ₂ Ｌ''もし
   くはニトロであり；Ｌ’は、水素、低級アルキルもしく
   はジ低級アルキルアミノであり；Ｌ''は、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノもしくはトリフ
   ルオロメチルであり；ｍは、１、２、３もしくは４であ
   り；ｎは、３、４、もしくは５であり；Ｒは、同一の又
   は異なる低級アルキル、フェニルもしくはフェニル低級
   アルキルであり；Ｒ’は、ＨもしくはＲであり；Ｒ''
   は、ＨもしくはＲであるか、又はＲ''は、それらが結合
   している炭素原子と一緒にするとフラノであり；Ｚ’基
   は、それらが結合している炭素原子と一緒にすると、ベ
   ンゾ、フラノ、ピリド、ピリミジノもしくはピリダジノ
   であり；そしてＺ''基は、それらが結合している炭素原
   子もしくは窒素原子と一緒にすると、ピリド、ピリミジ
   ノもしくはピリダジノである〔ここで、フェニル、ベン
   ゾ、フラノ、ピリド、ピリミジノもしくはピリダジノ
   は、低級アルキル、Ｂ＝Ｎ−カルボニル、Ｂ＝Ｎ、低級
   アルコキシ、Ｂ＝Ｎ−低級アルコキシ及びハロからなる
   群より選ばれる１つ〜３つの置換基を有することがで
   き、そしてＢ＝Ｎは、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   低級アルキルアミノ、（カルボキシ低級アルキル）アミ
   ノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼチ
   ジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低
   級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピ
   ペラジニルもしくは１−イミダゾリルである〕請求項２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｎ’が４であり、Ｒ^* が水素であり、ｑ
   が１であり、ｑ’が２であり、Ｒ''''が水素、シアノ、
   ＣＯ₂ Ｌ' もしくはＳＯ₂ Ｌ''であり、Ｌ’が低級アル
   キルであり、そしてＬ''がジ低級アルキルアミノである
   請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ が低級アルキルであり、Ｒ₂ がジ低
   級アルキルアミノ−（ＣＨ₂ ）_p Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）
   _p'−Ｏ−もしくはフェニル低級アルキルオキシ低級アル
   コキシであり、Ｒ₃ が水素であり、そしてＸが水素、ハ
   ロ、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、
   フェニルカルボニル、Ｂ＝Ｎ、Ｂ＝Ｎ−低級アルキル、
   フェニルオキシもしくは低級アルコキシカルボニルであ
   る請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁ がイソプロピルであり、Ｒ₂ が６−
   ジメチルアミノ−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−
   もしくは６−ベンジルオキシエトキシであり、そしてＸ
   が水素である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 次式 【化２】 （上式中、 Ｒ₂ は、ジメチルアミノ−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）
   ₂ −Ｏ−もしくはベンジルオキシエトキシであり、そし
   てＺは、以下の構造式 【化３】 の１つである）で示される請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 医薬用担体中に、タンパク質分解酵素阻
   害濃度の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化
   合物を含む、変性疾患の治療用の医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化
   合物を用いて調製した変性疾患を患う患者を治療するた
   めの製剤。
10. 【請求項１０】 請求項８記載の組成物を用いて調製し
    た変性疾患を患う患者を治療するための製剤。