JPH0770177A - Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 高収率でＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンを得る。 【構成】 保護基がアセチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−メチル−２−
アセチルビニル基又はアセトアセチル基であるＮ−保護
したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機ア
ミン塩類とを、水性媒体中反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。更
に詳しくはＮ−保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩あるいは有機アミン塩類とを、水性媒体中反応させ
ることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び課題】Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは優れた甘味剤として知
られており、その製造法も種々しられている。例えばＮ
−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
は公知の技術により容易にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルに導くことができるこ
とが知られている（特開昭５３−８２７５２、特開昭５
９−２１９２５８）。従ってＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンを高収率、簡便な方法で
えることが可能であればＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの工業的な製法として極
めて有利である。

【０００３】従来Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンの製法としては、Ｌ−フェニルアラ
ニンをＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応さ
せる方法（特公昭５５−２６１３３）が知られている
が、これは反応を有機溶媒であり腐食性の強い酢酸中で
行なうため、溶媒の分離回収装置の必要なこと、装置材
質の腐食の面から工業的な製法としては必ずしも満足な
ものとは言えなかった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、か
かる欠点を有しないＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法について鋭意検討の結果、
驚くべきことにＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類を水性
媒体中、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパラギン酸無水物と反
応させる事により、高収率でＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩を与える事を見いだ
し、本発明を完成させるに至った。

【０００５】本発明により反応液中に生成したＮ−保護
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩類は
酸による中和によりＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンに導く事ができる。又後出比較例
に示すようにＬ−フェニルアラニンが塩を形成しない水
性媒体中ではＬ−フェニルアラニンはＮ−保護−Ｌ−α
−アスパラギン酸無水物とは実質的になんら反応せずＬ
−フェニルアラニンを回収するにとどまり、本発明によ
るＬ−フェニルアラニン塩とＮ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の反応の新規性は明らかである。因みに、Ｌ
−フェニルアラニンがその塩の形で水性媒体中でＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と反応するということ
は、より本質的には化１に示すＬ−フェニルアラニンが
Ｌ−フェニルアラニネートイオンの形でＮ−保護−Ｌ−
α−アスパラギン酸無水物と反応するものと推定され
る。

【０００６】

【化１】

【０００７】例えば、後出参考例で最初Ｌ−フェニルア
ラニンナトリウム１水和物にほぼ等モルのＮ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を添加したにも拘わらず、Ｎａ
ＯＨ水溶液により反応液のｐＨを１２．０〜１２．５の
間に保っているのは、反応によって生ずるＮ−保護−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのアスパラ
ギン酸残基に生ずる遊離のβ−カルボキシル基の水素イ
オンにＬ−フェニルアラニンナトリウム塩のＮａイオン
が置換し、未反応のＬ−フェニルアラニネートイオンが
無荷電のＬ−フェニルアラニン（化２）に変化してしま
い、反応が進行しなくなるのを防ぐためである。

【０００８】

【化２】

【０００９】本発明方法に於いて用いられるＮ−保護−
Ｌ−アスパラギン酸無水物の保護基としては、アセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、１−メチル−２−アセチルビニル基、アセトア
セチル基が用いられる。

【００１０】本発明に於いて用いられるアルカリ金属塩
としてはＬ−フェニルアラニンのナトリウム、カリウ
ム、リチウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシ
ウム、カルシウム塩、又有機アミン塩としてはＬ−フェ
ニルアラニンのトリブチルアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン等の三級アミン塩が好適に用いられ
る。またこれらのＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類はＬ−
フェニルアラニンとカセイソーダ、カセイカリ、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム、トリブチルアミン等
の反応により反応液中にその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生
成させることもできることは勿論である。

【００１１】本発明に於いて用いられる溶媒としては水
及び水と有機溶媒との混合物が使用できる。このような
有機溶媒としては反応物と不当に反応しない溶媒なら特
に制限されず、メタノール、エタノール等のアルコール
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジアセチルアミド等のアミド類およびトルエン等の
芳香族炭化水素類が挙げられる。

【００１２】反応温度としては、Ｎ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物の加水分解の点から、−３０℃〜８０
℃、より好ましくは−２０℃〜６０℃が好適に用いられ
る。反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン塩との反応
速度は大きく、長時間行なう必要はなく反応温度にもよ
るが通常は原料物質の混合が完了して２時間以内に反応
は完了する。

【００１３】用いられるＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニン塩のモル比は０．５〜
３．０、より好ましくは０．８〜２．０の範囲で使用す
ることができる。場合によってはＬ−フェニルアラニン
塩の濃度が低い方が好収率を与えることがあり、このよ
うな場合には反応媒体のｐＨ値を７以上の範囲で適宜に
調節する事により任意のＬ−フェニルアラニン塩の濃度
を得ることができる。

【００１４】本発明によって、Ｎ−保護−Ｌ−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンはアルカリ金属塩ある
いはアルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩の形で得
られるので、塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析によ
り、結晶のＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンを得ることが出来るが、一方、単離する事
なく溶液状態のままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルへの変換反応に供することも
出来る。

【００１５】以下実施例に於いて詳細に説明するが、本
発明の実施の態様はこれに限定されないことは勿論であ
る。

【００１６】

【実施例１】Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水
和物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。これにトルエン４０ｍｌにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物１
７．２ｇ（０．０６９モル）を懸濁させた溶液を同温度
で撹拌下に添加し、１時間反応した。その間反応液のｐ
Ｈを１０．０〜１０．５に保った。分層した後水層中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをＨＰＬＣ（High Performance
Liquid Chromatography,高速液体クロマトグラフィ
ー）により定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対
し、６７．９％の収率で生成していた。一方、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの収率は３１．３％であった。

【００１７】

【実施例２】Ｌ−フェニルアラニン９．９ｇ（０．０６
０モル）及びトリエチルアミン６．１ｇ（０．０６０モ
ル）を水６５ｍｌに溶解し５℃に冷却した。同温度で撹
拌下にＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５
ｇ（０．０６６モル）を３０分かけて添加した。その間
トリエチルアミンを添加することにより反応液のｐＨを
８．０〜８．５の間に保った。反応液中のＮ−アセチル
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンは、Ｌ
−フェニルアラニンに対して５２．１％生成していた。
一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの収率は２８．９％であった。

【００１８】

【参考例】Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和
物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。同温度で撹拌下にＮ−ホルミル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５ｇ（０．０６６モル）
を１時間かけて添加した。その間反応液のｐＨを４Ｎ
ＮａＯＨ水溶液により１２．０〜１２．５の間に保っ
た。その後反応液中のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニン（以下、ＦｏｒーαーＡＰ
と略記する）ををＨＰＬＣにより定量したところ、Ｌ−
フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に対し、６
８．２％の収率で生成していた。他にＮ−ホルミル−Ｌ
−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンが３０．０
％等が副生していた。

【００１９】

【比較例】Ｌ−フェニルアラニン９．９ｇ（０．０６０
モル）を水６５ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。同温度
で撹拌下にＮ−ホルチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
９．５ｇ（０．０６６モル）を添加し、３０分間攪拌し
た 不溶の結晶を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に加えて溶解して
後、ＨＰＬＣで分析したところＦｏｒ−α−ＡＰは検出
されなかった。検出されたのは、ＮーホルミルーＬ−ア
スパラギン酸、未反応のＬ−フェニルアラニンであっ
た。

【００２０】

【発明の効果】上記本発明方法により、高収率でＮ−保
護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを得
ることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 保護基がアセチル基、ベンジルオキシカ
   ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−メチル−
   ２−アセチルビニル基又はアセトアセチル基であるＮ−
   保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
   ニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩あるいは有
   機アミン塩類とを、水性媒体中反応させることを特徴と
   するＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンの製法。