JPH0776171B2 - １つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法 - Google Patents

１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法

Info

Publication number
JPH0776171B2
JPH0776171B2 JP61058020A JP5802086A JPH0776171B2 JP H0776171 B2 JPH0776171 B2 JP H0776171B2 JP 61058020 A JP61058020 A JP 61058020A JP 5802086 A JP5802086 A JP 5802086A JP H0776171 B2 JPH0776171 B2 JP H0776171B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phase
composition
active ingredients
release
granules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61058020A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61251617A (ja
Inventor
デ ハーン ピーター
フエルデイナンド ラーク コウンラード
ジヨゼフ マルテイヌス スコーネン アーデルバート
Original Assignee
レイクスニフエルシテイト グロニンゲン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レイクスニフエルシテイト グロニンゲン filed Critical レイクスニフエルシテイト グロニンゲン
Publication of JPS61251617A publication Critical patent/JPS61251617A/ja
Publication of JPH0776171B2 publication Critical patent/JPH0776171B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、液と接触させると１つまたはそれ以上の活
性成分をゆつくりと放出する固形組成物に関する。この
発明は、薬や栄養素を調整しながら放出するための組成
物、特に消化器管を介して薬や栄養素を投与するための
組成物を提供するものであり、従つてこの発明は特に医
薬組成物に関する。この医薬組成物には経口投与用の組
成物のみならず例えば座薬や挿入管用放射性物質も含ま
れている。この発明による固形組成物は他の分野におい
ても応用できる。即ち、農業においては肥料をゆつくり
と均等にほどこしたり、また生物工学においては栄養素
を制御しながら放出したりするのに応用される。
〔従来の技術〕
医薬業界においては、医薬の調製式放出処方の重要性に
関する認識が高まりつつある。とくに、比較的短い半減
期を有する経口投与式薬品の場合は、このような組成物
によつてしか治療に有効な血液レベルを長期間維持させ
ることはできない。さらに、このような組成物を使用す
れば、望ましくない血液の最大濃度の発生を少なくした
り、患者の薬物服用度が高められる。なぜなら、薬の服
用頻度が少なくて済むからである。
一般に、医薬組成物は吸収されやすい薬物を吸収面に投
与できるものでなければならない。一定の率で薬物を放
出する経口投与式組成物の場合、組成物は決まった吸収
期間にその中に含まれた薬物を連続放出するものでなけ
ればならない。経口投与後の消化器管を通過する時間
（正常な人間では約８時間）によつて放出時間は限定さ
れるが、消化器管の一部にしか吸収されない薬物の場合
は、この放出時間はもつと短くてもよい。胃に吸収され
ない、または吸収されてはならない薬物の場合は、一定
の時間のずれがあつて後薬物が放出されるのが望まし
い。通常は、薬物放出開始後、時間に比例して直線的に
一定の放出量が維持されること（以下、ゼロ次放出とい
う）が望ましい。
凡ゆるケースにおいて必要条件に正確に合致する一般調
合物があり得ないことは明らかであろう。なぜなら、薬
物やその濃度を含む現存する組成物は全て最終結果は決
まつているからである。しかし、この発明は、上記の必
要条件を満たす１つまたはそれ以上の活性物質から成る
調整放出される組成物の調製を可能ならしめる一般原理
を提供する。
調整された放出度で活性物質を放出する組成物はすでに
公表されている。ダブリユ・エイ・リソツエルは1972年
刊行の“ドラツグ デザイン”（編集者イ．ジエイ．ア
リエンス）の第４巻38−73ページにおいて、通常のカプ
セル、ピル、錠剤から成る活性物質の調整放出に関する
９つの異つた原理を唱いており、また他方最近になつて
浸透性錠剤に関する新しい原理が調整放出を行う組成物
の分野に付け加えられた（アメリカ特許明細書第4,210,
139号）。
〔発明が解決しようとする問題点〕
多くの有用な原理から得た結論としては、これら原理の
いずれも欠点のないものはないと云えることであろう。
例えば、殆んどの組成物ではゼロ次放出は保証されず、
中には親水性薬物または親油性薬物にしか応用できない
ものがあり、また腸内酵素に依存するものや、腸のぜん
動の物理的効果に依存するものがあり、或いはpHに敏感
なものもあり、さらにその特徴を喪失したり、または
（例えば混練によつて）破壊されると危険物になるもの
さえあり、またこれらの組成物の多くはその調整に極め
て費用がかかる。
この発明は、放出持続性組成物の新しい原理を紹介する
ものであり、その組成物には原則として上記の欠点がな
く、また以下に示す利点がある。
この発明に係わるものは、２つの連続する相から成り、
２つの異る顆粒の混合物を圧縮して得られるものであ
る。１種類以上の顆粒から成る調整放出を行う調合物に
ついては前にも説明してある。
ベルギー特許明細書第829450号には緩慢な放出を行う錠
剤の調整方法が示されている。即ち、この方法において
は活性成分を非水溶性ワックス状材を備えた粒状物に含
ませ、この粒状物を可溶性結合剤と砕解剤があると消化
器管内で容易に分解するもう１つの粒状物と混ぜ合わせ
る。この混合物における両粒状体の量は、最初に示した
粒状物が混合物を圧縮した後はもう１つの粒状物におい
て分離核として存在するような程度の量にする。これら
の錠剤の場合にはゼロ次放出度を得ることはできない。
なぜなら、緩慢な放出を行う粒状物は消化器管において
は比較的容易に遊離して、より遅い速度で薬物を放出す
るからである。
イギリス特許明細書第2,103,486号は、速効性粒剤およ
び遅効性粒剤とから成る調合物に関している。速効性粒
剤は活性成分で被覆された礫核から成つており、遅効性
粒剤は速効性粒剤に腸材を被覆することによつて得られ
る。
アメリカ特許明細書第3,965,256号には、薬物と、２−
４部の脂肪アルコールROH（Ｒは８−18の炭素原子そし
て／またはセトステアリル アルコールから成るアルキ
ル基である）から成る遅速放出性組成物と、１部の水性
化ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、またはこれらの混合物とから成る低速放出性医
薬錠剤が示されており、この錠剤は脂肪アルコールを顆
粒状にし、水性化ヒドロキシアルキルセルローズ化合物
を顆粒状にし、先に示した薬物をこれら粒剤の１つ、ま
たはこれら粒剤の混合物と混合し、十分な量の錠剤希釈
剤と混ぜ合わせた粒剤を圧縮することにより調整する。
錠剤の全重量の20％の量が低速放出組成物である。これ
らの錠剤は２つの異なる相から成つていないであろう。
アメリカ特許第2,793,979には、非持続放出性顆粒と、
消化器管では分解しにくくかつゆつくり分散する脂肪成
分を含む持続放出性顆粒とから成る組成物が説明されて
いる。この持続放出性顆粒の調整には粒化液として、溶
けやすい砂糖、ゼラチン、または植物性ヒドロコロイド
などの水溶性結合剤のような水溶液を用いる。非持続放
出性及び持続放出性粒剤の混合物を圧縮すると、持続放
出性粒剤は水溶液粒化剤が存在することにより連続した
相を形成しないであろう。服用すると、錠剤は破壊して
薬剤を埋め込んだ多くの個々の放出が遅延する粒子にな
る。
西ドイツ特許公開公報第3218150号には、微小な孔を有
する高分子粉末、すなわち活性物質を備え、分解性高分
子マトリツクスにおいて分散する粒状物から成る低速放
出性調合物を開示している。西ドイツ特許公開公報第2,
749,745には３つのタイプの顆粒から成る組成物が示さ
れている。各粒状物はそれぞれ異つた放出時間をもち、
これらを一緒にすると所望の放出パターンとなる。粒状
物の放出パターンは他の粒状物に影響されることはな
い。３つの粒状物はそれぞれカプセルに詰めた方がよい
が、圧縮して錠剤にしてもよい。
“薬（Die Pharmazie）"32,771−777（1977年）には放
出時間の遅い粒状物と、溶けやすい粒状物とを圧縮して
得る錠剤について説明されている。この放出時間の遅い
粒状物の遅延物質はアクリル酸／アルキル アクリレー
ト コポリマ（造酸性物質と組み合せたもの）である。
錠剤が胃を離れるとすぐ重合体がゲル化の防壁となり、
薬物の放出を遅らせるのである。造酸性物質の放出後腸
内の重合体が溶解することにより錠剤は消化器内で完全
にこわれる。
この発明に係わるものは２つの異る相から成るものであ
る。第１の相（以後収容相と呼ぶ）の特徴は液可溶性材
と浸透度限定材とが存在することである（必要ならば、
１つの材料に２つの機能をもたせてもよい）。もう１つ
の相（以後抑制相と呼ぶ）の特徴は、抽出液には溶けな
い１つまたはそれ以上の物質が存在することである。物
質内では各相は連続している、即ち抑制相は収容相内で
は連続する相を形成し、収容相は抑制相では連続相を形
成しているため、収容相は抑制相内の大きな連続する孔
を埋めるものと考えられる。
〔問題点を解決するための手段および作用〕
上記の問題点を解決するための手段として、この発明で
は非水溶性のマトリックスに活性成分を分散した放出抑
制のための抑制相粒状物と、水溶性材料に浸透抑制剤を
含ませて水分を適当に収容する収容相粒状物とを、前記
収容相粒状物と抑制相粒状物の混合重量比が、30:70か
ら70:30の範囲となるように混合し、各相の粒子同士が
連続するように圧縮成形した成形体組成物から成り、前
記抑制相粒状物の非水溶性マトリックスは、非水溶性重
合体、脂肪材およびワックスから選択される粒径0.4〜
2.0mmの粒状物であり、前記収容相粒状物の水溶性材料
は、分子量500以上のポリアルキレングリコールを含む
材料からなり、前記浸透抑制剤は、カルボキシビニルポ
リマー、デンプン誘導体、分子量10000以上のポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、高純度二酸化ケイ素お
よびエチルセルロースからなる群から選ばれる一種以上
の化合物からなる、１つ又はそれ以上の活性成分を液に
調整放出する組成物としたものである。
抑制相粒状物の成分は、抑制相において活性成分が分散
する干渉マトリツクスが形成されるようなものを選ぶ。
このマトリツクスはその形状が保持されるものでなけれ
ばならないし、また少なくともほとんどの放出時間にお
いて実質的にふくらんではならない。
抑制相に入れてもよい非水溶性マトリックスとしては、
不溶性のアクリル樹脂、アルキルセルローズ（例えばエ
チルセルローズ）のようなセルローズ誘導体、ポリビニ
ルアセテートまたは塩化ビニールのような他の重合体、
脂肪アルコール（例えばステアリルアルコールとかセト
ステアリルアコール）のような脂肪材、脂肪酸（例えば
ステアリル酸やパルチル酸、密ろうとかカルノーバワツ
クスのようなワツクス、これらの物質の混合物などであ
る。
抑制相に非常に適した非水溶性マトリックス材料はEudr
agitという商標で公知のアクリル樹脂、例えばEudragit
RSまたはRL,pHとは関係のない水性媒体に溶けない非イ
オン化重合体である。
抑制相のこの非水溶性マトリックス材料は、とくに腸の
アルカリ性の環境においてゆつくりと解体する１つまた
はそれ以上の物質を混入してその性質をいくらか変えて
もよい。このように変えると、例えばアルカリ性媒体に
おける活性成分の溶解度が酸性媒体におけるよりも低い
時に有利であるかも知れない。この場合、この変つた抑
制相のマトリツクスからの放出度はアルカリ性媒体内で
は増大し、これによつて減つた溶解度が補われる。
抑制相に添加される適当な分解性物質は例えばセルロー
スアセテートフタレートのようなセルロースのエステ
ル、ハイドロキシプロピルセルロースフタレート（HPC
P）又はハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（HPMCP）のようなハイドロキシアルキルセルロー
スのエステル、グリセロールモノステアレートのような
脂肪エステルなどである。抑制相の物質を形成する非可
溶性マトリツクスを変える物質としてもつとも好ましい
ものは、酸性水溶液では溶けないがポリメタクリル酸エ
ステル共重合体（ドイツ国、レームパルマ社製:Eudragi
t LおよびEudragit S）のような中性の又は弱アルカリ
性媒体ではゆっくり溶ける、いわゆる遅溶性の陰イオン
高分子電解物質である。
収容相のポリアルキレングリコールとしては、例えば50
0またはそれ以上の分子量、好ましくは分子量1000〜600
0のポリエチレングリコール（PEG）が挙げられる。
収容相における浸透抑制剤は、次に挙げるものから選ぶ
ことができる。
ａ）増粘性物質、例えばデンプン誘導体、カルボキシビ
ニルポリマー（例えば、B.F.グッドリッチ ケミカル社
製:Carbopol（登録商標））、ポリエチレングリコール
（分子量500以上）、ポリビニルピロリドン（分子量100
00以上、好ましくは分子量10000〜36000）、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（HPCM）、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸、ゼラチンなど、 ｂ）疎水性物質、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、高純度の二酸化ケイ素（例え
ば、Aerosil R972）。
ｃ）液の流通を妨げる親水性不可溶重合体、例えばエチ
ルセルロース、および高純度の二酸化ケイ素（例えば、
Aerosil200（登録商標））。
収容相中の浸透抑制剤がB.F.グッドリッチ ケミカル社
製:Carbopol934（登録商標）のようなカルボキシビニル
ポリマーとした場合、このポリマーは、腸内にあるよう
なアルカリ性媒体と接触するとゲルを形成するであろ
う。このゲルは収容相の孔に浸透する浸透度を限定する
であろう。また、この場合アルカリ性媒体において分解
する１つまたはそれ以上の上記物質を加えて抑制相の非
可溶性マトリツクス材を若干変える方が有利かも知れな
い。
通常調剤で使用されるその他多くの賦形剤を抑制そして
／または収容相に加えてもよい。例えば、ラクトーズ、
タルク、Emcompress（主としてジカルシウムフオスフエ
ート ジハイドレートから成る賦形剤）、インシユリン
とその他のポリサツカリド ソルビトールのようなポリ
アルコール、芳香剤、染剤、潤滑剤などである。もちろ
ん、これらの成分を抑制相を加える量は圧縮型組成物に
おいて抑制相が活性成分用のマトリツクスとしてその安
定度を保持できないような量であつてはならない。
抑制相は常に１つまたはそれ以上の活性成分を含んでい
る。活性物質の一部を直ぐに放出しなければならない場
合は、活性材を他の部分、例えば収容相又は装置上の急
速放出層に加えてもよい。収容相と抑制相とにおける活
性化合物の総量は80重量％を越えてはならいない。濃度
は60重量％以下とするので好ましい。
この発明の組成物にあるような抑制相は、干渉性および
連続性の相であるが、それぞれ異つた活性成分を含んだ
種々の抑制相の粒剤から形成されたものあつてもよい。
但しこのようなことをするのは、例えばいくつかある活
性成分の１つに適する抑制相粒状調合物が他の部分には
あまり適さない場合である。
この発明の組成物はいろいろな形状のものであつてもよ
く、例えば錠剤であつてもよい。さらに、この組成物は
大気の影響、湿気、胃液などに対する保護といつたよう
な特定の要件に合うようにコーテイングやカプセルに封
入するといつたような他の公知の調剤処理されたもので
あつてもよいことは明らかであろう。
抑制相から活性成分を放出する、しないは抽出液にさら
される抑制相の全表面積に関係し、また抑制相の拡散性
によつて決まる。露出面積が一定である場合、例えば収
容相がない場合は抑制相から活性成分の放出する速度
は、抑制相内で液と活性成分とが移動しなければならな
い通路が長くなるに従つて次第に減少して行くであろ
う。この発明の組成物においては、抽出液が抑制相の表
面に達する速度は原則として収容相の浸透性によつて決
まる。抽出液が収容相に浸透すると、抑制相の露出面積
は増大する。抑制相の露出面積が増大することによつ
て、抑制相の露出面積が一定である時に通常生じる放出
度の減少が補われる。この発明によれば、２つの相は放
出度がほぼ一定となるように作用し合う。
ほとんどの先行技術では、組成物の分解が活性物質の放
出速度の調整のに重要な役目をする。これに対して、こ
の発明の組成物は実質的には分解しない。それにもかゝ
わらず、本組成物は調整放出式のものである。場合によ
つては、この組成物は分解することもある。例えば、活
性物質が全部または相当の部分が放出してしまつた時で
ある。しかしながら、このような現象は放出メカニズム
にとつて必須のものではない。
材料や、材料の相対量、それに抑制相の粒度や量を適当
に選択することによつて所望の放出パターンを得ること
が出来る。
２つの連続する相から成ることがこの発明の組成物にと
つては必須のことである。これを為すには、重量比が3
0:70−70:30の２つの粒剤を圧縮する。もしこのうちの
１つの相の含有量が30重量％以下であると、この相は連
続性がなくなり、組成物は所望の、ほぼ一定の放出度を
示さないことになる。
収容相の粒状物と、抑制相の粒状物との重量比が30:70
−70:30であるのが好ましい。
また、粒状物の粒子の大きさは0.4−2.0mmとする。粒度
がこれより小さいと組成物の抽出が早すぎることにな
り、また2.0mmより大きい粒度を使用すると、干渉性抑
制相を得るのが困難となる。
この発明はその薬物調合によつて活性成分のゼロ次放出
を行うものであるが、もし必要なら、活性成分の一部を
初めから早急に放出せしめる調合をすることも可能であ
る。ゼロ次放出が必要な場合は、抑制相の粒状物は直径
が0.6mmから1.6mmまでの間のものであるのが有利であ
る。従つて、これらの粒度を有する粒状物から作られた
組成物はこの発明の好ましい実施例である。
この発明の組成物には極めてバラエテイに富む活性成分
が含まれる。例えば、この組成物は活性物質の必要な濃
度にも、またその溶解特性にも合わせることができる。
従つて組成物寸法が小さくなればなるほど、抑制相の粒
状物の粒度が小さいほど、粒状物の混合物における収容
相の粒状物の割合いが多いほど、また抑制相における非
可溶マトリツクス形成物質の量が少ないほど、単位時間
当りの活性成分の放出量として示される放出度はそれだ
けアツプする。もちろん、放出度は活性成分の溶解度に
よつても決定するが、この構成の上記パラメータを変え
ることによつて所望の放出度を設定してもよい。
この発明は上記組成物の製造方法にも関している。すな
わち、この方法は、非水溶性重合体、脂肪材およびワッ
クスから選択される粒径0.4〜2.0mmの粒状物からなる非
水溶性のマトリックスに、活性成分を混合し造粒して放
出抑制のための抑制相粒状物を調製し、 分子量500以上のポリアルキレングリコールを含む材料
からなる水溶性材料に、カルボキシビニルポリマー、デ
ンプン誘導体、分子量10000以上のポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、高純度二酸化ケイ素およびエチル
セルロースからなる群から選ばれる一種以上の化合物か
らなる浸透抑制剤を混合し造粒して水分を適当に収容す
る収容相粒状物とを調製し、 前記収容相粒状物と抑制相粒状物の混合重量比が、30:7
0から70:30の範囲となるように混合し、各相の粒子同士
が連続するように圧縮成形することから成る１つ又はそ
れ以上の活性成分を液に調整放出する組成物の調製方法
である。この２つの粒状物はほぼ等しい粒度を有するの
が好ましい。
抑制相粒状物は次のようにして得ることができる。薬物
と、非水溶性マトリックスと、必要ならばラクターゼ、
タルク、リン酸二水素カルシウム（米国、メンデル社
製:Emcompress）、セチルアルコール等の賦形剤との混
合物を造粒液の入つた適当な容器にひたす。造粒液は例
えば非可溶性マトリツクス形成材の溶媒、または溶媒中
でマトリツクス形成材を溶かす溶剤または分散させる分
散剤であつてもよい。この粒状液は溶媒の蒸発後マトリ
ツクスの水溶性材を残すものであつてはならない。なぜ
なら、水溶性材が残ると、抑制相粒状物が組成物におい
て干渉性連続相を形成するのが妨げられるからである。
湿潤した混合物を続けて攪拌し、蒸発させると粒化性の
ものが得られる。粒化後、粒子を乾燥し、砕いて、ふる
いにかけて所望の粒度を得る。また、抑制相の粒状物を
調整するための乾燥造粒方法またはコーテイングの技術
を用いてもよい。
収容相粒子は、選んだ各材料を混合し、次にその混合物
を乾式または湿式の造粒加工をほどこして調整する。こ
の混合物にポリエチレングリコールが存在する場合は、
例えば、ポリエチレングリコールの融点より高温に収容
相の構成部材の混合物を加熱し、次にその塊りを抽出す
ることによつて収容相の粒子を調整するのが適切であ
る。圧密方法も応用できる。
〔実施例〕
以下の実施例は、この発明に係る組成物の調製を説明し
ている。別途規定せぬ限り、放出量は0.1N HCl（pH1.
0）中100rpmで、USPxxによるパドル装置で測定された。
なお、以下に挙げる材料については、実施例中に商品名
で示した。
商品名:Eudragit RLPM、またはEudragit RSPM（ポ
リメタクリル酸エステル共重合体、ドイツ国、レーム
パルマ社製） 商品名:Carbopol934、940（カルボキシビニルポリ
マー、B.F.グッドリッチ ケミカル社製 商品名:Emcompress（リン酸二水素カルシウム、米
国、メンデル社製） 商品名:Lanette 0（デトステアリルアルコールポリ
エチレングリコールエーテルおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムの配合品、米国、クローダ社製） 実施例１ 抑制相を次の成分から調製した。
Eudragit RSPM 25g テオピリンモノハイドレート 44g セチルアルコール 5g タルク 25g ポリマー，テオピリンとタルクは適当な容器内で混合し
た。セチルアルコールはクロロフオルム100gに溶解さ
れ、溶液が粉末混合物に添加された。混合物はかく拌さ
れ、粒状物がえられるまで溶媒が蒸発した。粒状物は押
出成形、乾燥され、得られた粒状物を粉砕、篩別した。
異なる種類の篩選別分を集めて40℃で24時間乾燥させ
た。
収容相は次の成分から調製した。
Carbopol 934 7.5g PEG 35g ラクトースモノハイドレート 37g Emcompress 21.8g ステアリン酸マグネシウム 1.8g PEG6000（粒子径180ミクロン未満）をタービユラミキサ
ー中でCarbopol、ラクトース（＜180ミクロン）及びEmc
ompress（＜180ミクロン）と混合した。ステアリン酸マ
グネシウムを混合物に添加し、さらに２分間、混合を継
続した。粉体混合物は粒化できる状態になるまで90℃に
加熱した。混合物を押出成形、冷却凝固して粉化する。
さまざまな篩別留分が集められた。
抑制相460部を収容相530部と混合し、その混合物は10KN
の圧縮力で直径13mm、高さ5.3mm、重さ990mgの円筒状の
組成物に固めた。このプロセスは抑制相、収容相粒状物
の粒子寸法0.425〜0.5及び0.5〜0.85mm、0.6〜0.71及び
0.5〜0.85mm、0.71〜0.85及び0.85〜1.0mm及び、1.4〜
1.6及び1.0〜1.6mmで実施した。上記組成物の放出パタ
ーンを測定すると、一定の薬剤放出量は抑制相粒子が小
さくなるほど増加することが見出された。
実施例II 実施例Ｉの手順により、抑制相及び収容相に対して、そ
れぞれ0.6〜0.71及び、0.5−0.85mmの粒子寸法を利用し
て、さまざまな寸法で組成物を調製した。重量、直径及
び高さはそれぞれ、125mg、７及び2.3mm;330mg、９及び
3.7mm;990mg、13及び5.3mmであつた。一定の薬剤を与え
る期間が組成物の寸法増加により延長される（φ7mm;4h
r;φ9mm;6hr;φ13mm;8hr）ことが見出された。第１図の
放出曲線を参照されたい。
曲線A:直径7mm;曲線B:直径9mm;曲線C:直径13mm。
実施例III 抑制相を次の成分から調製した。
Eudragit RSPM 15g テオピリンモノハイドレート 44g タルク 40g 抑制相，収容相粒状物及び錠剤の調製は実施例Ｉに説明
した通りであるが、粒状物は種々の比率で使用した。粒
状物の粒子寸法は1.0−1.6mm（収容相）及び1.4−1.6mm
（拘束相）であつた。抑制相に対する収容相の重量比率
は530:460;445:545及び345:645であつた。％/hrで表現
される放出量は抑制相含有量が増えると減少するように
思はれる。曲線A,B及びＣが上述の重量比に関係してい
る第２図を参照されたい。
実施例IV ４種類の抑制相粒状物を下記の成分から実施例Ｉに説明
した通りに調製した。
990mgの錠剤を、それぞれ1.4−1.6及び1.0−1.6mmの粒
子寸法と、460−530の比率で、実施例Ｉに説明した収容
相粒の各粒状体混合物から調製した。混合物からの錠剤
の調製は、実施例Ｉに説明した通り実施した。薬剤放出
量はR.G.I,R.G.H,R.G.III及びR.G,IVの調製順に増加す
るのが見出された。全ての調製物がゼロ次放出を示し
た。
実施例Ｖ ３抑制相粒状物を下記の成分で、各種テオピリン量で調
製した。
粒状物及び錠剤の調製，粒子寸法及び収容相に対する抑
制相の比率は実施例IVに説明した通りである。３つの調
製物全てがゼロ次放出を示した。曲線ＡがRGII,曲線Ｂ
がRGV,曲線ＣがRGVIに関連する第３図を参照されたい。
実施例VI 実施例Ｉの手順に従つて粒状物を次の成分から調製し
た。
990mgの錠剤を次の混合物:HGI＋RGII,HGII＋RGIから実
施例Ｉで説明した容量で調製した。
放出定量の結果から次の結論が得られた。
薬剤が単にシステムの抑制相に組み込まれる場合だけ、
薬剤放出は一定している。薬剤放出速度は直線的ではな
いが、薬剤が収容相だけに組み込まれている場合にのみ
時間とともに減少する（この組成物は発明の範囲外であ
り、比較の目的で調製した）。
さらに、 A. コヒレントな固まりに圧縮されていないHGI粒状物 B. コヒレントな固まりに圧縮されたHGI粒状物 C. コヒレントな固まりに圧縮されていないRGI粒状物 D. コヒレントな固まりに圧縮されたHGIおよびRGI粒状
物の混合物 E. コヒレントな固まりに圧縮されたRGI粒状物 第４図から判るように、HGIおよびRGIの圧縮混合物Ｄを
除いて、いずれの組成も希望するゼロ次放出を示すよう
には思えなかつた。最初、薬剤量が比較的速やかに放出
されついで薬剤放出速度が一定する（第４図の曲線
Ｄ）。
実施例VII 990mgの錠剤を460〜530の重量比で、実施例IVによる配
合RG III（粒子径1.4−1.6mm）及び実施例Ｉによる収容
相粒状物（粒子径1.0−1.6mm）で調製した。薬剤放出調
査が全タブレツトおよび、２つ以上の部分に分割された
錠剤で実施された。薬剤の放出は組成物の破壊によりわ
ずかしか影響を受けないことが判明した。
従つて、この発明による組成物は、毒性あるいはその他
の悪作用を与えるような薬剤の急激な放出から保護され
るように思はれる。
実施例VIII 抑制相粒状物が成分を混合し、ペースト状の固まりが得
られるまで、混合物をクロロフオルムで濡めらせること
によつて調製された。固まりを2mmの篩を通過させ、乾
燥、粉砕後、1.0〜1.6mmの粒子が錠剤のプレス成形のた
め分離された。
収容相粒状物が成分を混合し、約90℃で混合物を溶融す
ることにより調製された。ペースト状の固まりが2mm篩
を通され、凝固、粉砕機に1.0−1.6mmの粒子が分離され
た。
粒状物の組成は次の通りである。
下記の混合物を作り、錠剤に圧縮した： HG−Ａ＋RG−B,HG−Ａ＋RG−C,HG−Ｂ＋RG−Ａ 全ての錠剤がテオフイリン300mgを含み、HG560mgとRG43
0mgから成る。
抽出試験はpH1.2（稀塩酸）及び、6.8（スペンサー緩衝
液）で実施された。持続的な実質的に一定したテオフイ
リン放出がpHの変化によりほとんど影響されなかつた。
実施例IX 収容量がエチルセルロース7.5g,PEG6000（＜180μｍ）3
5g,ラクトース（＜180μｍ）35.7g及びEmcompress（＜1
80μｍ）20gの混合により調製された。混合物は成形可
能な固まりが得られまで、約90℃で加熱した。固まりは
フレウイツト造粒機（篩目2.0mm）を通つて押し出され
た。0.5−0.85mmの粒子が錠剤に利用するため分離され
た。
抑制相はEudragit RMPS15g,テオフイリンモノハイドレ
ート44g及びタルク40gを混合して調製した。混合物はペ
ースト状の固まりが得られまで、クロロフオルムで湿ら
された。固まりは1.6mm篩に強制的に通され、乾燥後、
フレウイツト造粒機（スクリーン目2.0mm）に通した。
0.6−0.71mmの粒子が分離された。
抑制相粒子560mg,収容相粒子430mgから成る、直径13mm
の錠剤が調製された。錠剤はテオフイリンモノハイドレ
ート約240mgを含む。
放出パターンは第５図に示されている。
実施例Ｘ この実施例は湿式造粒法の利用に関する。
A.収容相粒状物（HG）の調製 テオフイリンモノハイドレート10.8g,カーボポール3.8
g,PEG600017.6g及びラクトース18.4gが約10分間混合さ
れた。ついで、ステアリン酸マグネシウム0.9gを添加、
さらに２分間混合後、ペースト状の固まりが得られるま
でジクロルメタンを添加した。固まりを2mmスクリーン
に強制的に乾燥後、1.0〜1.6mmの粒子を篩選別した。
B.抑制相粒状物（RG）の調製 ユードラジツトRSPM12.5g,テオフイリンモノハイドレー
ト22g及びタルク12.5gを約10分間混合した。ついで、ジ
クロルメタン50g中でセチルアルコール2.5gの溶液と混
合した。ジクロルメタンの一部を蒸発後形成されたペー
スト状の固まりを2mmのスクリーンに通した。乾燥後、
1.0−1.6mmの粒子を篩選別した。
C.錠剤の調製 RG粒状物460部をHG粒状物530部と完全に混合した。900m
gの錠剤がコーシユ錠剤プレス機で混合物から押し出さ
れた。錠剤はテオフイリン約300mgを含んでいた。抽出
試験がpH1.2（稀塩酸）および6.8（ゼーレンセン緩衝
液）で実施された。少量の薬剤が比較的迅速に放出され
ついで一定の割合に落ち着く。
実施例XI 下記の成分を完全に混合した。Eudragit RSPM12.5g,テ
オフイリンモノハイドレート32.8g,セチルアルコール2.
5g,タルク12.5g,Carbopol3.8g,PEG6000 17.6g,ラクトー
ス18.4g及びステアリン酸マグネシウム0.9g。
混合物を２部分ＡとＢに区分した。部分Ａはテオフイリ
ン約300mgを含む990mgの錠剤に直接圧縮された。混合物
Ｂは、90℃に溶融、2mmスクリーンへペースト状の固ま
りを押し込んで造粒された。凝固後、1.0−1.6mmの粒子
が篩選別され、990mgの錠剤に圧縮された。錠剤の溶解
速度を粒状体と比較した。混合物Ａの錠剤の放出率がpH
6.8（ゼーレンセン緩衝液）及び1.2で測定された。混合
物Ｂの粒状物及び錠剤の放出率をpH1.2で測定した。
これら試験の結果が第６図に与えられている。曲線A1は
pH6.8における錠剤A,曲線A2はpH1.2における錠剤A,曲線
B1はpH6.8における粒状物B,また曲線B2はpH1.2における
錠剤Ｂに関するものである。
この実施例で説明する調製はこの発明の範囲外のもので
ある。直接圧縮された錠剤は、非線形溶解特性を示し、
pH1.2及び6.8における放出が顕著であつた。
全混合物の粒状物は急激に物質を放出しこれら粒状物で
調製された錠剤はきわめて緩慢な放出を示す。
実施例XII A.Eudragit RSPMによる抑制相粒状物の調製（RG） アモキシシリントリハイドレート53.6g,Eudragit RSPM2
5g及びタルク23.3gの混合物をクロロフオルム100ml中に
セチルアルコール5gを含む溶液で湿らせた。ペースト状
の固まりが得られるまで、混合物がかく拌された。固ま
りを2mmスクリーン圧入した。乾燥後、1.0−1.6mmの粒
子が分離された。
B.収容相粒状物の調製（HG） Carbopol934 15g,アモキシシリントリハイドレート26.5
g,PEC6000 30g、ステアリン酸マグネシウム1.8g及びEmc
ompress28gの混合物を造粒可能になるまで約90℃で加熱
した。ペースト状の固まりが2mmスクリーンへ圧入され
た。凝固後1.0−1.6mmの粒子が分離された。
HG530mg及びRG460mgから成る直径13mmの錠剤が20KNの力
で圧縮された。錠剤はアモキシシリントリハイドレート
約370gを含んでいた。酸性媒質中（pH1）の放出挙動が
第７図に与えられている。
実施例XIII 収容相の調製 ジクロルメタンがCarbopol934 3.8g、PEG6000 17.6g,ラ
クトース18.4g及びステアリン酸マグネシウム0.9gの混
合物にペースト状の固まりがえられるまで添加された。
固まりは2mmスクリーンへ圧入された。乾燥後、1.0−1.
6mmの粒子が分離された。
抑制相の調製 ジクロルメタル50mlにセチルアルコール2.5gを含む溶液
をEudragit RSPM12.5g,カフエイン22g及びタルク12.5g
を含む混合物に添加し、ペースト状の固まりが2mmスク
リーンへ圧入された。乾燥後1.0−1.6mmの粒子が分離さ
れた。
収容相粒状物310mg,抑制相粒状物672mgから成る錠剤が
プレス成形された。錠剤はカフエイン約360mgを含んで
いた。抽出率がpH1.2及び6.8（ゼーレンセン緩衝液）で
定量された。
第８図は放出分布を示している。分布ＡはpH1.2,分布Ｂ
はpH6.8におけるものである。
実施例XIV 抑制相粒状物をEudragit RSPM12.5g,サルチル酸11g,タ
ルク12.5g及び、ラクトース16.5gを混合して調製した。
混合物は、ジクロルメタン50gにセチルアルコール2.5g
を含む溶液を添加して、ペースト状の固まりにブレンド
した。固まりは2mmスクリーンへ圧入された。
収容相粒状物は、サルチル酸25g,Carbopol934 5g,PEG60
00 17.6g及びラクトース10gを混合して調製した。ジク
ロルメタンを添加し、ペースト状の固まりが2mmスクリ
ーンへ圧入された。乾燥後、1.0−1.6mmの粒子が分離さ
れた。
錠剤は抑制相粒状物500mgと収容相粒状物460mgから成
り、コーシユ錠剤プレス機（φ13mm）でプレス成形し
た。溶解速度pH1.2及び6.8（ゼーレンセン緩衝液）で測
定した。両媒質中で同じように遅延した放出率が見出さ
れる。
実施例XV 直径13mmの錠剤をRGIII（実施例IV参照）とHGIII347mg
の混合物から調製したが、その組成は下記の通りで一方
ではRGII643mg（実施例IV参照），他方でHGIII347mgで
ある。粒状物RGIII及びRGIIの粒子径は0.6−0.71mmで粒
状物HGIIIの粒子径は0.5〜0.85mmである。収容相の調製
は実施例Ｉに説明した溶解法により行なわれた。錠剤の
調製に使用した圧縮力は29KNであつた。
HGIIIの組成は次の通りである。
PVP K90 50.00g PEG 6000 36.20g Emcompress 13.80g 抽出試験の結果が第９図に示される。曲線ＡはRGIIIとH
GIIIの組み合わせ、曲線ＢはRGIIとHGIIIの組み合わせ
に関する。
錠剤が浸出されると、抽出試験中に錠剤に印加された機
械的応力に耐えたコヒレントな多孔質の残澤が残つた。
錠剤は食道腹器管内で分解しないと考えるべきであろ
う。
実施例XVI この実施例は中性あるいはアルカリ性媒質中で可溶性の
材料、この場合にはEudragit Lを組み込むことによる、
抑制相の不溶性マトリツクス材料、この場合はEudragit
RSPMの変質を説明している。
クロロフオルムの代りにアセトンが造粒液に使用される
点を除き、実施例Ｉに説明した方法で下記の成分から抑
制相粒状物を調製した。錠剤に使用される粒状物は1.4
−1.6mmの粒子寸法であつた。
抑制相 Eudragit RSPM 5g Eudragit L 20g テオフイリンモノハイドレート 44g タルク 30g 収容相粒状物は次の成分から実施例Ｉの説明により調製
した。粒子寸法:1.0−1.6mm 収容相 Carbopol 7.5g PEC 6000 92.5g 円柱状の錠剤を抑制相460mg,収容相530mgから調製し
た。圧縮力:10KN 錠剤の薬剤放出率はpHにより変化した。放出率は0.1NHC
l（pH1.0）よりも燐酸塩緩衝液pH6.8における場合が高
かつた。
抑制相粒状物におけるEudragit RSPMおよびEudragit L
の量および重量比が他のpH依存あるいはpH非依存放出特
性を得るように変更できるのは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は第２実施例の組成物の放出曲線を示す図、第２
図は第３実施例の組成物の放出曲線を示す図、第３図は
第５実施例の組成物の放出曲線を示す図、第４図は圧縮
混合物Ｄの放出曲線を示す図、第５図は第９実施例の放
出パターンを示す図、第６図は第11実施例の混合物A,B
の放出率の試験結果、第７図は第12実施例の組成物の酸
性媒質中における放出挙動を示す図、第８図は第13実施
例の放出分布を示す図、第９図は第15実施例の組成物の
抽出試験結果である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーデルバート ジヨゼフ マルテイヌス スコーネン オランダ王国 9718 カーテー グロニン ゲル コーレニウスストラート 24 (56)参考文献 特開 昭58−83613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−122311（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−61311（ＪＰ，Ａ) 特公 昭38−8144（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非水溶性のマトリックスに活性成分を分散
    した放出抑制のための抑制相粒状物と、水溶性材料に浸
    透抑制剤を含ませて水分を適当に収容する収容相粒状物
    とを、前記収容相粒状物と抑制相粒状物の混合重量比
    が、30:70から70:30の範囲となるように混合し、各相の
    粒子同士が連続するように圧縮成形した成形体組成物か
    ら成り、前記抑制相粒状物の非水溶性マトリックスは、
    非水溶性重合体、脂肪材およびワックスから選択される
    粒径0.4〜2.0mmの粒状物であり、前記収容相粒状物の水
    溶性材料は、分子量500以上のポリアルキレングリコー
    ルを含む材料からなり、前記浸透抑制剤は、デンプン誘
    導体、カルボキシビニルポリマー、分子量10000以上の
    ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
    メチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ステアリン
    酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、高純度二酸
    化ケイ素およびエチルセルロースからなる群から選ばれ
    る一種以上の化合物からなる、１つ又はそれ以上の活性
    成分を液に調整放出する組成物。
  2. 【請求項２】前記収容相粒状物の水溶性材料が、１以上
    の活性物質を含んだものからなる特許請求の範囲第１項
    に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出す
    る組成物。
  3. 【請求項３】前記活性物質が医薬または家畜用薬剤であ
    る特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活
    性成分を液に調整放出する組成物。
  4. 【請求項４】前記組成物が経口投与可能な組成物である
    特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性
    成分を液に調整放出する組成物。
  5. 【請求項５】前記収容相粒状物と抑制相粒状物の混合重
    量比が30:70から55:45の範囲である特許請求の範囲第１
    項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出
    する組成物。
  6. 【請求項６】組成物中の活性成分の量が80重量％以下で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の
    活性成分を液に調整放出する組成物。
  7. 【請求項７】組成物中の活性成分の量が60重量％以下で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の
    活性成分を液に調整放出する組成物。
  8. 【請求項８】前記ポリアルキレングリコールが分子量10
    00〜6000のポリエチレングリコールである特許請求の範
    囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調
    整放出する組成物。
  9. 【請求項９】前記非水溶性重合体がアクリル樹脂、セル
    ロース誘導体、ポリ酢酸ビニルまたはポリ塩化ビニルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の
    活性成分を液に調整放出する組成物。
  10. 【請求項１０】前記脂肪材がステアリルアルコール、ス
    テアリン酸またはパルミチン酸である特許請求の範囲第
    １項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放
    出する組成物。
  11. 【請求項１１】前記ワックスが密蝋またはカルナバ蝋で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の
    活性成分を液に調整放出する組成物。
  12. 【請求項１２】前記抑制相粒状物の非水溶性マトリック
    スが、中性またはアルカリ性媒体に溶解する分解性物質
    を加えて変質させたものからなり、前記分解性物質は、
    酢酸セルロースのフタル酸塩を一例とするセルロースエ
    ステル、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートまた
    はヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレートを例
    とするヒドロキシアルキルセルロースのエステル、グリ
    セロールモノステアレートを例とする脂肪エステル、ま
    たは酸性水溶液に不溶性で中性又は弱アルカリ性媒体に
    遅溶性の陰イオン高分子電解質からなる群から選択され
    たものからなる特許請求の範囲第１項に記載の１つ又は
    それ以上の活性成分を液に調整放出する組成物。
  13. 【請求項１３】前記酸性水溶液に不溶性で中性又は弱ア
    ルカリ性媒体に遅溶性の陰イオン高分子電解質がポリメ
    タクリル酸エステル共重合体である特許請求の範囲第12
    項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出
    する組成物。
  14. 【請求項１４】粒状物がほぼ均等の粒度を有する特許請
    求の範囲第１項に記載の１つ又はそれ以上の活性成分を
    液に調整放出する組成物。
  15. 【請求項１５】非水溶性重合体、脂肪材およびワックス
    から選択される粒径0.4〜2.0mmの粒状物からなる非水溶
    性のマトリックスに、活性成分を混合し造粒して放出抑
    制のための抑制相粒状物を調製し、 分子量500以上のポリアルキレングリコールを含む材料
    からなる水溶性材料に、デンプン誘導体、カルボキシビ
    ニルポリマー、分子量10000以上のポリビニルピロリド
    ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ア
    ルギン酸、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステ
    アリン酸カルシウム、高純度二酸化ケイ素およびエチル
    セルロースからなる群から選ばれる一種以上の化合物か
    らなる浸透抑制剤を混合し造粒して水分を適当に収容す
    る収容相粒状物とを調製し、 前記収容相粒状物と抑制相粒状物の混合重量比が、30:7
    0から70:30の範囲となるように混合し、各相の粒子同士
    が連続するように圧縮成形することから成る１つ又はそ
    れ以上の活性成分を液に調整放出する組成物の調製方
    法。
  16. 【請求項１６】粒状物がほぼ均等の粒度を有するように
    造粒する特許請求の範囲第15項に記載の１つ又はそれ以
    上の活性成分を液に調整放出する組成物の調製方法。
JP61058020A 1985-03-13 1986-03-13 １つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法 Expired - Lifetime JPH0776171B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8500724 1985-03-13
NL8500724A NL8500724A (nl) 1985-03-13 1985-03-13 Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61251617A JPS61251617A (ja) 1986-11-08
JPH0776171B2 true JPH0776171B2 (ja) 1995-08-16

Family

ID=19845674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61058020A Expired - Lifetime JPH0776171B2 (ja) 1985-03-13 1986-03-13 １つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4708874A (ja)
EP (1) EP0196700B1 (ja)
JP (1) JPH0776171B2 (ja)
AT (1) ATE71521T1 (ja)
AU (1) AU578577B2 (ja)
CA (1) CA1265449C (ja)
DE (1) DE3683385D1 (ja)
DK (1) DK170244B1 (ja)
NL (1) NL8500724A (ja)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507832A (en) * 1982-09-23 1985-04-02 Technology Consulting Corporation Method and apparatus for the continuous treatment of yarn
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
JPS62103012A (ja) * 1985-10-23 1987-05-13 Eisai Co Ltd 多重顆粒
US4837032A (en) * 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
NZ222698A (en) * 1987-01-08 1990-02-26 Squibb & Sons Inc Bioadhesive suppository formulations comprising a medicament, water, a hydrocolloid and low melting point base
US5015480A (en) * 1987-11-25 1991-05-14 Eli Lilly And Company Film coating formulations
JP2643222B2 (ja) * 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5002774A (en) * 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DE4127665A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Beiersdorf Ag Galenische matrix
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR950007873A (ko) * 1993-09-20 1995-04-15 후꾸하라 요시하루 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제
FR2718020B1 (fr) * 1994-04-01 1996-05-31 Biotec Centre Sa Composition galénique mucoadhésive hétérofonctionnelle.
AT403988B (de) * 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
WO1995034200A1 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Fernz Corporation Limited Biodegradable sustained release composition
US5744164A (en) * 1994-12-16 1998-04-28 Nestec S.A. Sustained release microparticulate caffeine formulation
DE29502547U1 (de) * 1995-02-16 1995-03-30 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen
US6083532A (en) 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US5695781A (en) * 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US20090297597A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Gary Liversidge Modified Release Ticlopidine Compositions
MXPA01004381A (es) 1998-11-02 2005-09-08 Elan Corp Plc Composicion de multiparticulado de liberacion modificada.
US6340478B1 (en) * 1999-06-07 2002-01-22 Bio Dar Ltd. Microencapsulated and controlled-release herbal formulations
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
IL131508A (en) 1999-08-19 2006-12-10 David Cohen Microencapsulated and controlled-release formulations of isoflavone from enriched fractions of soy and other plants
KR100889069B1 (ko) 1999-10-29 2009-03-17 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AT414205B (de) * 2000-06-20 2006-10-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von ungesättigtem fettsäure-trockenkonzentrat
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2738302A (en) 2000-10-30 2002-05-15 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
KR20030060730A (ko) * 2002-01-09 2003-07-16 하나제약 주식회사 난용성 약물의 서방화 제제 조성물
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
KR100540037B1 (ko) * 2003-06-27 2005-12-29 하나제약 주식회사 펠로디핀의 지속성 정제 및 그 제조방법
EA014938B1 (ru) * 2004-08-06 2011-04-29 Ниппон Сода Ко., Лтд. Сельскохозяйственная полимерная композиция, способ ее получения и применение
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
MX2007007836A (es) 2004-12-27 2007-08-20 Eisai R&D Man Co Ltd Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia.
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
BRPI0606932A2 (pt) * 2005-01-26 2009-07-28 Elan Pharma Int Ltd formulação, forma de dosagem, e, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
AU2006235483B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-25 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
US20070224233A1 (en) * 2005-08-05 2007-09-27 Nippon Soda Co., Ltd Controlled-Release Agricultural Chemical Formulation
PL1982590T3 (pl) * 2006-02-06 2017-11-30 Nippon Soda Co., Ltd. Zawierające pestycyd kompozycje żywiczne o kontrolowanym rozpuszczaniu, sposób ich wytwarzania i preparaty pestycydowe
US20070286903A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-13 Becicka Brian T Composition and method for taste masking
US20080075768A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophobic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
US8992898B2 (en) 2010-04-17 2015-03-31 Shannon Elizabeth Klingman Antiperspirants and deodorants
US20140179615A1 (en) * 2012-07-12 2014-06-26 Hainan Weikang Pharmaceutical (Qianshan) Co., Ltd. Glutathione and Acetaminophen Composition and Preparation Method Thereof
CN113842362A (zh) 2012-11-14 2021-12-28 格雷斯公司 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物
CA2936740C (en) 2014-10-31 2017-10-10 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10645931B2 (en) 2016-12-15 2020-05-12 Wellmark International Extended release formulation
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2793979A (en) * 1953-03-30 1957-05-28 Smith Kline French Lab Method of making a sustained release pharmaceutical tablet and product of the method
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3166476A (en) * 1961-09-01 1965-01-19 Lowey Hans Powder based tablets
BE640616A (ja) * 1962-12-19
IE32806B1 (en) * 1968-05-21 1973-12-12 American Home Prod Sustained release drug composition
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
DE2426811A1 (de) * 1974-06-04 1976-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von retard-tabletten
US4139589A (en) * 1975-02-26 1979-02-13 Monique Beringer Process for the manufacture of a multi-zone tablet and tablet manufactured by this process
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
FR2403080A1 (fr) * 1977-09-15 1979-04-13 Heyden Chem Fab Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication
US4210139A (en) * 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
JPS55153715A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Nikken Kagaku Kk Prolonged granule of theophylline
JPS5661311A (en) * 1979-10-25 1981-05-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Thial amide or prolonged pharmaceutical preparation comprising its salt
JPS56122311A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Eisai Co Ltd Lasting theophylline pharmaceutical composition
JPS5826816A (ja) * 1981-08-11 1983-02-17 Teisan Seiyaku Kk 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤
JPS5839618A (ja) * 1981-09-04 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 持続性積層錠剤
JPS5883613A (ja) * 1981-11-10 1983-05-19 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk 硝酸イソソルビト−ル製剤
DE3218150C2 (de) * 1982-05-14 1986-09-25 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Wirkstoff enthaltender Körper für die Langzeitabgabe sowie Verfahren zu dessen Herstellung
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4610870A (en) * 1984-10-05 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AU578577B2 (en) 1988-10-27
DK114886A (da) 1986-09-14
ATE71521T1 (de) 1992-02-15
EP0196700B1 (en) 1992-01-15
EP0196700A1 (en) 1986-10-08
CA1265449A (en) 1990-02-06
JPS61251617A (ja) 1986-11-08
DE3683385D1 (de) 1992-02-27
CA1265449C (en) 1990-02-06
DK114886D0 (da) 1986-03-12
AU5465186A (en) 1986-09-18
US4708874A (en) 1987-11-24
DK170244B1 (da) 1995-07-17
NL8500724A (nl) 1986-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0776171B2 (ja) １つ又はそれ以上の活性成分を液に調整放出する組成物及びその調整方法
EP0235986B2 (en) Slow release formulation
US5780055A (en) Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
KR930010586B1 (ko) 9-데옥소-11-데옥시-9,11-[이미노[2-(2-메톡시에톡시)에틸리덴]옥시]-(9s)-에리트로마이신을 함유하는 경구투여용 고형 약제학적 제제의 제조방법
EP0377658B1 (en) A free-flowing granular composition containing ibuprofen and a method for its preparation
KR960011236B1 (ko) 제약학적 조성물 및 고체 제형
EP0194838A2 (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
JP2011063611A (ja) シロスタゾール製剤
JPH0122245B2 (ja)
JPS63258407A (ja) 徐放性カプセル
CA2212309C (en) Extended-release solid oral dosage forms of drugs having low solubility in water
WO2005004916A2 (en) Modified calcium phosphate excipient
EP1467713B1 (en) Tabletting process
WO1997033571A1 (fr) Preparation d'ecadotril a microdispersion et liberation rapides
US5879714A (en) Controlled-release pharmaceutical compositions
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
AU728754B2 (en) Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (PCMs), method of manufacturing and use thereof
EP0948321A2 (de) Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
JPH10502937A (ja) フシジン酸錠剤の製法
JPS618A (ja) ニフエジピン含有製剤
EP0519371B1 (en) Stabilized solid dosage forms of choline metal carboxymethylcellulose salicylate compositions
DE19749897C1 (de) Zubereitung in Form eines Lipid-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Lipid-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten
JP2003095948A (ja) 長時間持続型ニフエジピン有核錠
JP2009520732A (ja) 破裂性ペレット
Habib Formulation and manufacturing of tablets for instantaneous preparation of sustained release suspensions