JPH0776176B2 - ギンクゴ・ビロバ葉からの抽出物、その製造方法及び抽出物を含有する薬剤 - Google Patents

ギンクゴ・ビロバ葉からの抽出物、その製造方法及び抽出物を含有する薬剤

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JPH0776176B2
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クラウス−ペーター・シュバーベ
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はギンクゴ・ビロバ(Ginkg
o biloba)葉からの改良された抽出物、抽出物の製造方
法及び抽出物を含有する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ギンクゴ・ビロバの葉から得られる抽出
物は、長い間末梢および脳動脈血循環障害の治療に使用
されてきた。有効成分としてフラボン配糖体を非常に豊
富に含むギンクゴ・ビロバ抽出物の製造方法は公知であ
る。ＤＥ−Ｂ１７６７０９８およびＤＥ−Ｂ２１１７４
２９参照。また、これらの抽出物は、ギンクゴ・ビロバ
・モノ抽出物とも呼ばれる。
【０００３】ＥＰ−Ａ０３２４１９７には、葉の抽出後
に得られた低級アルコールまたはケトンの水溶液を微粒
の珪藻土の存在下で濃縮する、ギンクゴ・ビロバの葉の
抽出物の製造方法が記載されている。生成した水性懸濁
液を微粒の珪藻土によりろ過し、ろ液をブタノンで抽出
し、抽出物から溶媒を除く。
【０００４】ＥＰ−Ａ３３０５６７は、粉砕した葉を水
性ケトン化合物により抽出する、ギンクゴ・ビロバの葉
の抽出物の製造方法に関するものである。ビフラボンお
よび疎水性化合物が沈澱するまでこの抽出物を濃縮す
る。ろ過後、水性濃縮物をアルカリ性にすることによ
り、プロアントシアニジンが沈澱する。
【０００５】沈澱物を分離し、ろ液を酸性化した後、硫
酸アンモニウムの存在下C4-6ケトン化合物により液体−
液体−抽出を行う。ケトン化合物を除去した後、抽出物
が得られる。
【０００６】ＤＥ−Ａ３５１４０５４は、ラクトン構造
を有するテルペノイド物質であるギンクゴ・ビロバ葉の
既知成分、ギンクゴリド（中西、「ピュア・アンド・ア
プライド・ケミストリー」(Pure and Applied Chemistr
y)、第１４巻（１９６７）、８９−１１３、および丸山
等、「テトラヘドロン・レターズ」(Tetrahedron Lette
rs)（１９６７）、２９９−３０２および３０３−３１
９、および岡部等、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サエティー」(J.Chem.Soc.)（１９６７）、２２０１−
２２０６参照）が、ＰＡＦ（血小板活性化因子）により
誘発される疾患および類似症状の処置に使用され得るこ
とを開示している。
【０００７】ギンクゴ・ビロバ葉に含まれるその先の物
質、ビロバリドの用途は、ＤＥ−Ａ３３ ３８ ９９５
及び対応するＵＳ−Ａ ４ ５７１ ４０７から脱髄神
経病、脳疾患及び脳浮腫の処置に関して知られている。
ビロバリドは構造的にギンクゴリドに関連するセスキテ
ルペンラクトンである（ケイ．ナカニシ等、アール．テ
ィー．マイヤー等及びケイ．ウエイングス等、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイティ」（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）９３巻（１９７１）、３５
４４−３５４６参照）。
【０００８】上記化合物に加えて、ギンクゴ・ビロバの
葉はまた、いわゆるギンクゴール酸（アナカルド酸）を
含む。これらの化合物は、０〜３個の二重結合を有する
n-C13-〜n-C19-アルキル基を含む６−アルキルサリチル
酸である。ゲラーマン等、「フィトケミストリー」(Phy
tochemistry)、第１５巻（１９７６）、１９５９−１９
６１頁および「アナリティカル・ケミストリー」(Analy
tic.Chem.)、第４０巻（１９６８）、７３９−７４３頁
参照。
【０００９】「ギンクゴール」、すなわち対応するアル
キル基により置換されたフェノールは、ギンクゴール酸
の脱カルボキシル化により生合成的に、またはギンクゴ
・ビロバ葉の精製処理中に得られる。河村、日本、「ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー」(J.Chem.)、第３巻
（１９２８）、９１−９３頁参照。
【００１０】ギンクゴ・ビロバにおけるギンクゴール酸
およびギンクゴールは、４位に別のフェノール性ヒドロ
キシル基を有する対応する誘導体、６−アルキルレゾル
シン酸または５−アルキルレゾルシンに随伴する。ゲラ
ーマン等、「フィトケミストリー」(Phytochemistry)、
第１５巻（１９７６）、１９５９−１９６１頁参照。こ
れらのレゾルシン誘導体は、トキシコデンドロン植物が
誘発する毒性作用並びに特に強いアレルギーおよび接触
性皮膚炎に関与する。ヒル等、「ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー」(J.Am.Chem.So
c.)、第５６巻（１９３４）、２７３６−２７３８頁参
照。
【００１１】ギンクゴ・ビロバの果実との接触後に生じ
る強いアレルギー反応の症例は周知である。ソウァーズ
等、「アーカイブス・オブ・ダーマトロジー」(Arch.De
rmatol.)、第９１巻（１９６５）、４５２−４５６頁お
よび中村、「コンタクト・ダーマティティス」(Contact
Dermatitis)、第１２巻（１９８５）、２８１−２８２
頁参照。ギンクゴ・ビロバの果実を食べた後の重い粘膜
障害が記載されている。ベッカーおよびスキップワー
ス、「ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・ア
ソシエーション」(J.Am.Med.Assoc.)、第２３１巻（１
９７５）、１１６２−１１６３頁参照。また、ギンクゴ
・ビロバの葉を集めたり手を触れたときにアレルギー性
皮膚反応が生じることも多い。
【００１２】ウルシ科(anacardiaceae)およびギンクゴ
・ビロバ科(ginkgoaceae)由来のアルキルフェノール化
合物により誘発されるアレルギーの重要性は、アルキル
フェノール化合物により誘発されるアレルギーに対する
特許文献に記載された（ＵＳ−Ａ４４２８９６５参照）
脱感作の物質および方法の開発により明白である。
【００１３】ギンクゴ・ビロバ葉から得られた市販の抽
出物は、５０ないし１００００ppmのギンクゴール酸を
含有する。
【００１４】ＤＥ−Ｂ１７６７０９８およびＤＥ−Ｂ２
１１７４２９における公知方法により製造されたギンク
ゴ・ビロバ葉からの抽出物は、抽出物の親油性成分が、
実質的に水非混和性の親油性溶媒、例えば含塩素脂肪族
低級炭化水素、例えば四塩化炭素による水性アセトン抽
出物の液体−液体−抽出により除去されるため、アルキ
ルフェノール化合物を実質的に含まない。しかしなが
ら、この段階で、治療上貴重なギンクゴリドおよびビロ
バリドはまた、かなり低減化されるため、ＤＥ−Ｂ２１
１７４２９の実施例１における最終生成物中のそれらの
含有率は、ギンクゴリドＡ、Ｂ、ＣおよびＪの場合全部
で最大0.5％およびヒロバリドの場合約0.3％である。し
かしながら、フラボン配糖体の量は、この段階中にかな
りの程度まで、すなわち粗抽出物中３〜４％から最終生
成物中約２４％まで増加する。
【００１５】それゆえ、本発明の目的は、実質的にアル
キルフェノール化合物を含まず、高含量のフラボン配糖
体を有し、用いられた葉中に存在する実質的に全てのギ
ンクゴリドとビロバリドを含むギンクゴ・ビロバ葉の抽
出物を提供することである。
【００１６】本発明の別の目的は、実質的にアルキルフ
ェノール化合物を含まず、高含量のフラボン配糖体、ギ
ンクゴリド及びビロバリドを有するギンクゴ・ビロバ基
の抽出物の製造方法を提供することである。本発明の方
法は、ＤＥ−Ｂ１７ ６７ ０９８及びＤＥ−Ｂ２１
１７ ４２９の既知方法と異なり、クロル化脂肪族炭化
水素を使用することなくアルキルフェノール化合物を除
去することに成功したものである。工業的方法でクロル
化炭化水素を用いることは、職業医療での危険、これら
化合物の環境に対する潜在的危険並びに薬剤中への望ま
しくない残留の可能性の故に非常に問題がある。
【００１７】最後に本発明の目的は、高含量のフラボン
配糖体、ギンクゴリド及びビロバリドを有し、正にアル
キルフェノール化合物が除去されていることから、実質
的にアレルギー反応の危険がない本ギンクゴ・ビロバ抽
出物を含む薬剤を提供することである。
【００１８】それゆえ本発明は、実質的にアルキルフェ
ノール化合物が含まれず、高フラボン配糖体含量を有
し、且つ葉中に元から存在するギンクゴリドとビロバリ
ドのほとんどを含有するギンクゴ・ビロバ葉の抽出物に
関する。好ましくは本発明における抽出物は、 ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフラボン配
糖体 ２．５−４．５重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪ
（全計） ２．０−４．０重量％のビロバリド １０ppm未満、特に１ppm未満のアルキルフェノール化合
物及び １０重量％未満のプロアントシアニジン を含む。
【００１９】さらに本発明は、請求項３−５に記載され
ているステップを含む、ギンクゴ・ビロバ葉から本ギン
クゴ・ビロバ抽出物の製造方法に関する。ＤＥ−Ｂ１７
６７ ０９８に記載される親油性成分の分離方法とは
異なり、水性アルコール又は水性アセトン粗抽出物はク
ロル化脂肪族炭化水素による液−液抽出に直接さらされ
ないで、むしろほとんどの親油性成分は、有機溶媒成分
の蒸留及び最大含量１０重量％、好ましくは５重量％ま
での水による希釈で沈澱し、濾過により分別される。ア
ルキルフェノール化合物、クロロフィル、脂肪酸誘導体
及びビフラボンは、それらが水に低溶解性であることか
ら沈澱し、濾過により分別できる。これらの条件下で、
ギンクゴ・ビロバ抽出物の要望される成分は依然として
溶解している。アルキルフェノール化合物は続く除去段
階で１０ppm未満の含量にまでさらに減少する。
【００２０】ＤＥ−Ｂ１７ ６７ ０９８の実施例５に
従って、メチルエチルケトン／アセトンによる水性溶液
の抽出で得られる抽出物は、蒸留により溶媒が除去され
る。残渣を２０ないし６０％の水性エタノールに溶解し
て固体含量５−２０％、好ましくは約１０％とし、この
溶液にＤＥ−Ｂ２１ １７ ４２９の実施例１及び２の
ように、鉛塩の水性溶液を加える。鉛沈澱を分離後、得
られる水性エタノール溶液を、直接又は水で好ましくは
３０％のエタノール含量に希釈後、脂肪族又は環状脂肪
族炭化水素（ほぼ６０ないし１００℃の沸点）により多
段式液−液抽出に付すことができる。実施例３（ＤＥ−
Ｂ２１ １７ ４２９）に従って得られる沈澱は、直接
又はエタノール含量約３０％に調整後、同様に用いるこ
とができる。
【００２１】薬理学的実験モデルで、本発明により製造
された抽出物は、ラジカルスカベンジャー作用ならびに
血液環境を促進し、虚血障害を防止し、又、血小板凝集
を抑制する性質を有する。
【００２２】さらに、本発明は、請求項６による、ギン
クゴ・ビロバ抽出物の含量により特徴づけられる薬剤に
関する。
【００２３】本発明のギンクゴ・ビロバ抽出物は、薬剤
の調製にとって普通の方法で、例えば液剤、被覆錠、錠
剤又は注射製剤にすることができる。本発明における薬
剤は、末梢又は脳動脈血流障害の処置に用いられる。実
施例により本発明を示す。部及びパーセントのデータ
は、特に説明しない限り重量による。
【００２４】実施例１ １００kgの乾燥ギンクゴ・ビロバ葉を粉砕機で４mm未満
の粒径に粉砕する。７５０kgの６０重量％水性アセトン
を添加後、混合物で５７−５９℃の温度で３０分間激し
く撹拌する。固形残渣を濾過又は遠心分離で分別し、同
一条件で２回目の抽出を行なう。第一と第二の抽出から
の抽出物を混合する。ギンクゴール酸含量（乾燥抽出物
を基準として）は、ほぼ１３，０００ppmに等しい。抽
出物を減圧下に濃縮して固形含量３０−４０％と最大約
５重量％アセトンとする。水を加える濃縮物を２倍容量
に希釈し、撹拌しながら約１２℃まで冷却する。ギンク
ゴール酸、即ち、葉中に存在するアルキルフェノール化
合物のほとんどを含む沈澱が形成する。この温度で１時
間保った後、生じる沈澱を遠心分離除去により分離す
る。
【００２５】得られる水性上清中のギンクゴール酸含量
（乾燥抽出物を基準として）は、ほぼ３２０ppmに等し
い。
【００２６】３０部の硫酸アンモニウムを１００部の水
性溶液に加える。混合物を撹拌する。硫酸アンモニウム
溶解後、メチルエチルケトンとアセトンが６：４ないし
１：１の比の混合物を用い、液−液抽出を２回行ない、
これにより加えた有機溶媒は水性溶液の半分の容量に等
しく、そして激しく撹拌とポンピングを行なったのち、
混合工程の完了時に形成される有機上相を除去する。
【００２７】次いでメチルエチルケトン溶液を減圧下に
濃縮して固形含量５０−７０％とする。この濃縮物を水
と９５重量％エタノールで希釈して５０重量％の水性エ
タノール中、１０重量％乾燥抽出物の溶液を得る。この
溶液に、激しく撹拌しながら水酸化酢酸鉛(lead hydrox
ide acetate)の水性溶液を少量加えて、色が褐色から黄
褐色［緑の色合を伴った褐色(brown with a green cas
t)］に変わる。形成する鉛−タンニン沈澱を遠心分離に
より分離する。
【００２８】鉛−タンニン沈澱からの上清を、アルキル
フェノール化合物をさらに除去するために、n-ヘキサン
で液−液抽出する。この段階で、アルコール−水性濾液
は、少なくとも３回、室温で、各回n-ヘキサンの１／３
の容量で、撹拌する。
【００２９】次いで水性−アルコール抽出溶液を、減圧
下にアルコール含量ほぼ５％以下まで濃縮する。１００
部の本溶液に２０部の硫酸アンモニウムを溶解し、次い
でメチルエチルケトンとエタノールの、容量比６：４の
混合物で液−液抽出を行ない、この有機溶媒混合物によ
る抽出は２回、各回、水性溶液の半分の容量で実施す
る。有機相を分離し、それの２０重量％の硫酸アンモニ
ウムと共に撹拌する。水の可能相(possible phase)と未
溶解の硫酸アンモニウムを分離する。
【００３０】澄明な抽出溶液を濃縮して固形含量５０−
７０重量％とする。この濃縮物を、減圧下、最大生成物
温度約６０−８０℃で乾燥し、水分含量５％以下の乾燥
抽出物とする。
【００３１】１００kgのギンクゴ・ビロバ葉から、２．
５kgの、約２４重量％のフラボン配糖体、約３．６重量
％のギンクゴリド、約２．９重量％のビロバリド、約
６．５重量％のプロアントシアニジン及び１ppm未満の
アルキルフェノール化合物を含むギンクゴ・ビロバ抽出
物が得られる。
【００３２】実施例２ 経口投与用液剤：１００ml溶液は以下を含有する。 ギンクゴ・ビロバ抽出物 ４．０ｇ エタノール ５０．０ｇ 脱塩水を加えて１００．０mlとする。
【００３３】実施例３ 被覆錠 １錠は以下を含有する。 ギンクゴ・ビロバ抽出物 ４０．００
mg 微晶質セルロース １００．００gm ラクトース ８０．００gm コロイドケイ酸 ２５．００mg タルク（コア中） ４．５０mg ステアリン酸マグネシウム ０．５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２．００mg 酸化鉄（ＩＩＩ）色素 ０．１０mg タルク（被覆中） ０．５０mg 被覆錠の重量 約２６２．６０mg
【００３４】この発明により下記の各事項が可能とな
る。 （１）ギンクゴ・ビロバ葉中に元から存在するギンクゴ
リドとビロバリドのほとんどを含有することを特徴とす
る、実質的にアルキルフェノール化合物が含まれず、高
含量のフラボン配糖体を有するギンクゴ・ビロバ葉の抽
出物。 （２） ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフラボン配
糖体、 2.5−4.5重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪ（合
計）、 2.0−4.0重量％のビロバリド、 １０ppm未満、特に１ppm未満のアルキルフェノール化合
物及び １０重量％未満のプロアントシアニジン を含有する、１の抽出物。 （３）実質的にアルキルフェノール化合物が含まれず、
高含量のフラボン配糖体と葉中に元から存在するギンク
ゴリドとビロバリドのほとんどに相当するこれらの成分
の含量を有する、ギンクゴ・ビロバ葉の抽出物の製造法
であって、その方法は、水性アセトン、水性１−３Ｃ原
子のアルカノール又は無水メタノールによる抽出、親油
性物質の除去ステップ、少くとも１回の硫酸アンモニウ
ムによる処理及びメチルエチルケトン又はメチルエチル
ケトンとアセトンの混合物によるそれに続く抽出並びに
鉛化合物又は不溶性ポリアミドによる処理を含み、且つ
該方法は、ほとんどの有機溶媒を水性有機溶媒を含む葉
の抽出物から分別し、残っている水性溶液を固形含量５
−２５重量％、好ましくは約１５−２０重量％に希釈
し、放冷し、そして水によく溶解しない親油性成分が沈
殿を形成するまで放置し、次いでこの沈殿を分離するこ
と、並びに続く、鉛化合物による処理で得られる水性ア
ルコール溶液を、さらにアルキルフェノール化合物を分
離するために、約６０−１００℃の沸点の脂肪族又は環
状脂肪族溶媒で抽出することを特徴とする。 （４） ２０−３０重量％、特に２２−２６重量％のフラボン配
糖体、 2.5−4.5重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪ（合
計）、 2.0−4.0重量％のビロバリド、 １０ppm未満、特に１ppm未満のアルキルフェノール化合
物及び １０重量％未満のプロアントシアニジン を含むギンクゴ・ビロバ葉の抽出物の製造法であって、
以下を特徴とする。 (a)生又は乾燥、ギンクゴ・ビロバ緑葉を約４０−１０
０℃の温度で水性アセトン、水性１−３Ｃ原子のアルカ
ノール又は無水メタノールにより抽出する、 (b)有機溶媒のほとんどを抽出物から分離して最大含量
１０重量％、好ましくは最大５重量％とし、これにより
最終の蒸留段階で水を添加できるようにする、 (c)残留する濃縮水性溶液を水で希釈して固形含量５−
２５重量％、好ましくは１５−２０重量％とし、撹拌し
ながら２５℃以下の温度、好ましくは約１０−１２℃ま
で放冷し、沈殿が形成するまで放置し、水によく溶解し
ない親油性成分からなる生成する沈殿を除去する、 (d)硫酸アンモニウムを残留する水性溶液に加えて３０
重量％の含量とし、形成する溶液をメチルエチルケトン
又はメチルエチルケトンとアセトンを９：１ないし４：
６、好ましくは６：４の割合で含む混合物で抽出する、 (e)得られる抽出物を濃縮して固形含量５０−７０％と
し、得られる濃縮物を水とエタノールで希釈して、５０
重量％の水と５０重量％のエタノールを含み固形含量１
０重量の溶液を得る、 (f)鉛塩、例えば酢酸鉛、水酸化酢酸鉛又は硝酸塩の水
性溶液あるいは水酸化鉛の水性溶液、好ましくは水酸化
酢酸鉛の溶液をこうして得られる溶液に、色が褐色が黄
褐色に変化するまで加え、形成する沈殿を除去する、 (g)残留する水性−アルコール溶液を、さらにアルキル
フェノール化合物を除去するために、沸点約６０−１０
０℃の脂肪族又は環状脂肪族溶媒で抽出する、 (h)残留する水性−アルコール溶液を減圧下、最大エタ
ノール含量約５％まで濃縮し、硫酸アンモニウムを２０
重量％含量まで加える、 (i)得られる溶液を、メチルエチルケトンとエタノール
が８：２ないし５：５、好ましくは６：４の割合の混合
物で抽出する、 (k)得られる有機相を、固形含量５０−７０重量％まで
濃縮する、 (l)得られる濃縮物を、減圧下、６０−８０℃の最大温
度で乾燥し、水分含量５％以下の乾燥抽出物とする。 （５）ポリアミド、例えばポリアミド−６、ポリアミド
−6.6又は架橋ポリビニルピロリドン（ポリビドン）を
段階(f)で鉛塩の代りに使用することを特徴とする４の
方法。 （６）１又は２の、あるいは３ないし５のいずれか一に
従って得られるギンクゴ・ビロバ抽出分により特徴づけ
られる薬剤。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】２０−３０重量％のフラボン配糖体、 2.5−4.5重量％のギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ及びＪ（合
    計）、 2.0−4.0重量％のビロバリド、 １０ppm未満のアルキルフェノール化合物及び １０重量％未満のプロアントシアニジン を含む、ギンクゴ・ビロバ(Ginkugo biloba)葉からの抽
    出物の製造法であって、 (a)生又は乾燥、ギンクゴ・ビロバ緑葉を約４０−１０
    ０℃の温度で水性アセトン、水性１−３Ｃ原子のアルカ
    ノール又は無水メタノールにより抽出し、 (b)有機溶媒のほとんどを抽出物から分離して最大含量
    １０重量％とし、その際蒸留の最終段階で水を添加で
    き、 (c)残留する濃縮水性溶液を水で希釈して固形含量５−
    ２５重量％とし、撹拌しながら２５℃以下の温度まで放
    冷し、沈殿が生成するまで放置し、水によく溶解しない
    親油性成分からなる生成する沈殿を除去し、 (d)硫酸アンモニウムを残留する水性溶液に加え、生成
    する溶液をメチルエチルケトン又はメチルエチルケトン
    とアセトンの混合物で抽出し、 (e)得られる抽出物を濃縮して固形含量５０−７０％と
    し、得られる濃縮物を水とエタノールで希釈して、５０
    重量％の水と５０重量％のエタノールを含み固形含量１
    ０重量の溶液を得、 (f)鉛塩の水性溶液をこうして得られる溶液に、色が褐
    色が黄褐色に変化するまで加え、生成する沈殿を除去
    し、または鉛塩の代りにポリアミドを使用し、 (g)残留する水性−アルコール溶液を、さらにアルキル
    フェノール化合物を除去するために、沸点約６０−１０
    ０℃の脂肪族又は環状脂肪族溶媒で抽出し、 (h)残留する水性−アルコール溶液を減圧下、最大エタ
    ノール含量約５％まで濃縮し、硫酸アンモニウムを２０
    重量％含量まで加え、 (i)得られる溶液を、メチルエチルケトンとエタノール
    が８：２ないし５：５、好ましくは６：４の割合の混合
    物で抽出し、 (k)得られる有機相を、固形含量５０−７０重量％まで
    濃縮し、 (l)得られる濃縮物を、減圧下、６０−８０℃の最大温
    度で乾燥し、水分含量５％以下の乾燥抽出物とする ことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】請求項１記載の方法により得られ得る抽出
    物を含む、末梢又は脳動脈血流障害の処置に使用する
    剤。
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