JPH0780755B2 - 薬物のマイクロカプセル封入方法 - Google Patents

薬物のマイクロカプセル封入方法

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JPH0780755B2
JPH0780755B2 JP61202615A JP20261586A JPH0780755B2 JP H0780755 B2 JPH0780755 B2 JP H0780755B2 JP 61202615 A JP61202615 A JP 61202615A JP 20261586 A JP20261586 A JP 20261586A JP H0780755 B2 JPH0780755 B2 JP H0780755B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤、更に特にマイクロカプセル形態で薬物を
含有する粉剤、粒剤および一般的な固体薬剤種に関する
ものであり、またマイクロカプセル封入した薬物の製造
方法、該マイクロカプセル封入した薬物を出発物質とし
て製造した薬剤およびこの薬剤の製造方法に関するもの
でる。
ここで「薬物」とは、治療学上有用でかつ活性を有する
有機物質を意味するものであり、また「マイクロカプセ
ル封入した薬物」とは幾分薄い層厚を有し、重合体特性
の適当なフィルム形成剤で被覆され、かつ薬剤種の製造
に用いられる通常の処理に耐え得るような機械的特性を
有する薬物粒子または薬物粒子の凝集物を意味するもの
である。
更に、ここで「標準的医薬用賦形剤」なる用語を用いる
場合には、品質の改善または薬剤種の製造の促進のため
に調剤の分野で標準的に使用されるすべての医薬用賦形
剤、例えば結合剤、滑剤、芳香剤、染料および崩壊剤等
に言及するものとする。
「被覆剤」なる用語を用いる場合には、医薬の分野にお
ける実際の調剤で普通に使用されるような１または２以
上の重合体、ガムまたは無毒性の合成あるいは天然のゴ
ムを意味するものとする。
マイクロカプセル封入化は比較的最近の技術であり、個
体の粒子または液体の小滴を重合体特性の物質により単
一ユニットとして、または凝集物として被覆して、0.5
〜1000ミクロンオーダーの寸法を有するマイクロカプセ
ルを得るものである。
この技術は、薬物を放出したり該薬物の苦味を覆うこと
ができ、また新しい系を得ることができるために尚医薬
の分野で多くの研究がなされているが、これは大気中の
薬剤に対し高感度の、あるいは操作員に対し特に攻撃性
の活性素を良好に処理することができるからである。
最も広く使用されているマイクロカプセル封入の技術は
次の３つの分類にグループ分けすることができる。
１） 相分離を用いる方法 ２） 界面重合に基づく方法 ３） 遠心分離、押出し等の物理的方法 しかし、カプセル封入方法の殆どは相分離の技術を採用
するものである。
これら方法が基礎とする概念は、コロイド（例えば、ゼ
ラチンまたはアラビアゴム）の溶液をコアセルベーショ
ン化（coacervating）させることから本質的になるもの
であり、この場合、マイクロカプセル封入すべき粉末
を、考えられる有効な技術、例えば温度変化、pH変化、
溶解度変化等の一つを行わしめることにより懸濁させ
る。
このようにして形成したコアセルベーションは、適当な
キャリヤーに懸濁して保持されている薬物粒子を被覆す
る傾向があり、この場合、これら粒子は不溶性であり、
従ってマイクロカプセルを形成する。
正確に「コアセルベーション化の技術」いう場合のこの
技術はむしろ実験室的であり、ある多くの困難を示す。
例えば、マイクロカプセルの回収や乾燥は臨界工程を示
す。
実際、殆どの場合マイクロカプセルの代りに、ろ別する
のが困難である無定形のコアセルベートが得られ、これ
はしかる後に特別な技術、例えば微粒化、凍結乾燥、流
動床により、または脱水溶剤で洗浄することにより乾燥
しなければならない。
有機溶媒中でコアセルベーション化する技術の場合に
は、引火性であるという危険に加え、溶媒を完全に除去
するという問題も生じ、これは制御された温度でかつ真
空中で行わなければならない。また、使用されるコロイ
ドのタイプに従い、胃において溶解性のマイクロカプセ
ル、または胃において耐性で腸において溶解性のマイク
ロカプセルを得ることができる。
本発明の目的は、相分離の既知の技術を参照して、主に
上記問題点を解決することにある。
特に本発明は、直径が小さくかつ臭いと味が完全に無い
定形のマイクロカプセルを提供することにある。
これら目的を達成するために本発明は、少なくとも１種
の被覆剤により薬物をマイクロカプセル封入するにあた
り、 ａ） 塩を形成することにより被覆剤を水に溶解させる
工程と、 ｂ） カプセル封入すべき薬物の粒子を先ず水中に、次
いで上記（ａ）に従い塩を形成した被覆剤の溶液に分散
させる工程と、 ｃ） このようにして得られた懸濁液に酸性化物質を添
加し、これにより被覆剤の沈殿物を薬物の粒子上に、こ
れらをかきまぜることにより懸濁状態に維持し乍ら生ぜ
しめ、このようにしてマイクロカプセルを生ぜしめる工
程と、 ｄ） 該マイクロカプセルを回収する工程とを含んで有
り、被覆剤がpH5以上において溶解し、薬物が水またはp
H5未満の水溶液に実質的に不溶であることを特徴とする
薬物のマイクロカプセル封入方法を提供するものであ
る。
本発明の方法を以下に詳細に説明する。
先ず第一に、使用する被覆剤で好ましいもの（例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、全容積の1/
5〜1/10に等しい精製水の容積に溶解する。この際、該
精製水中には予め水酸化ナトリウムまたは任意の他の塩
基を被覆剤の量に対して化学量論的分量で溶解してお
く。
またこれとは別に、精製水の残りの容積に、マイクロカ
プセル封入すべき薬物を懸濁させる。
必要に応じて、タービンまたは高速ターボ乳化機（例え
ば、300r.p.m.）により懸濁液を均質化することは、生
じ得る薬物の粘塊を一層良好に分散させるのに有用であ
る。
次いで薬物の懸濁液を被覆剤の溶液に、かきまぜ乍ら添
加し、このかきまぜは均質な懸濁液が得られるまで継続
する。
かかるかきまぜに際し、回転速度を100〜1000r.p.m、好
ましくは300〜800r.p.mの範囲内に調整可能な標準的な
ブレードスターラを使用することが好ましい。
添加終了後、得られた懸濁液のかきまぜを400〜600r.p.
m.の速度で継続して、懸濁液のpHを5.6〜6.0、好ましく
は5.7〜5.9の範囲内で安定化するようにする。
これら条件下で被覆剤は尚完全に溶液中にあり、一方薬
物の殆どは懸濁状態にある。
尚、若干の場合、最小量の薬物が溶解し得るが、しかる
後のpHの低下により、溶解したと考えられる薬物部分も
沈殿することになる。
この時点で、0.1N〜1N、好ましくは1N〜5Nの範囲内の濃
度を有する塩酸溶液を滴下することにより、懸濁状態に
維持された粒子をマイクロカプセル封入する。酸添加速
度は、懸濁液のpHが１秒当り0.001〜１、好ましくは１
秒当り0.005〜0.1の範囲内で低下するように調整しなけ
ればならない。
これら条件下で、懸濁している粒子は核として作用し、
該核の周囲に重合体粒子が堆積する。
被覆剤の沈殿は、pH3.5〜4.0まで極めて緩徐に起こり、
しかる後pHの急変が起こる。これは、被覆剤である重合
体が粒子上に、最初極めて緩徐に沈殿するが、後に肉眼
で観察しうる程度に急速に沈殿するようになるいわゆる
マクロ沈殿（macroprecipitation）したことに対応す
る。
この時点でかきまぜを数分間継続し、次いでかきまぜを
中断し、懸濁液をデカンテーションする。
得られた生成物を最終的にろ別し、乾燥する。
得られたマイクロカプセルの寸法は、懸濁液を維持する
かきまぜ速度に左右され、かきまぜが緩徐な程、マイク
ロカプセルの寸法は大きくなり、また逆にかきまぜが急
な程、マイクロカプセルは小さくなる。
5.0を超えるpHでは水に十分に溶解性であるが5.0未満の
pHでは不溶性である有機特性の重合体のすべての中か
ら、被覆剤を選択することができる。
かかる特性を有する被覆剤を以下に示すことができる。
Ａ） カルボキシアルキル−アルキルセルロースタイプ
の重合体、または有機ジカルボン酸のヘミエステル（例
えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル−アル
キルセルロースまたは酢酸セルロースとフタル酸または
コハク酸のヘミ−エステル） 例：フタル酸メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、フタル酸ヒドロキシ−エチルセルロ
ース、アセトフタル酸セルロース、アセトコハク酸セル
ロース Ｂ） アルケニルカルボン酸とアルケニルカルボン酸の
アルキルエステルとの共重合体 例：メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メタ
クリル酸−アクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸−
アクリル酸エチル共重合体 Ｃ） アルケニルカルボン酸とアルケニルカルボン酸の
２種のエステルとの共重合体 例：メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メ
チル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル−メ
タクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル
酸メチル−アクリル酸オクチル共重合体 本発明においてマイクロカプセルを製造するためには、
被覆剤の使用量を薬物1g当り0.01〜5.0g、好ましくは約
0.05〜2.5gの範囲内としなければならない。
使用することのできる種々の塩形成剤のうち、最も一般
的な有機および無機のすべての塩基、並びに化学の分野
で一般に使用されている塩基特性の無機塩、例えば以下
のものを挙げることができる。
Ａ） アルカリおよびアルカリ土類金属の塩基：水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウム等、 Ｂ） アンモニア：水酸化アンモニウム、 Ｃ） アルキルアミン：トリエチルアミン、ジエチルア
ミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、イソプロピルアミン等、 Ｄ） アルキルエーテルアミン：トリエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン等、 Ｅ） 塩基特性の無機塩：リン酸水素二ナトリウム、リ
ン酸水素二カリウム等 本発明は、幅広い範囲の薬物に適用することができる。
薬物が本発明におけるマイクロカプセル封入に適したも
のであるためには、該薬物は次の化学的−物理的特性を
有していなければならない。
−薬物は、５〜1000ミクロン、好ましくは５〜500ミク
ロンの範囲内の粒度（グラニュロメトリー）を有する固
体としなければならない。
−薬物は、5.0未満のpHで水溶液に極めて不溶性かまた
は極めて不十分な可溶性でなければならない。
使用することのできる薬物の例を次の治療学上の分類よ
り選択することができる。
−非ステロイド性の抗炎症性−鎮痛薬剤：パラセタモー
ル、フルフェナム酸およびメフェナム酸、イブプロフェ
ン、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、ナプロクサ
ン、ケトプロフェン、フェニルブタゾン、インドメタシ
ンおよび誘導体、 −血圧降下薬剤：カプトプリル、メチルドーパ、 −抗生物質：アモキシシリン、アンピシリン、セファレ
キシン、クロラムフェニコール、エリトロマイシンおよ
び誘導体、ホスホマイシン、 −スルファミディクス（Sulphamidics）：スルファメラ
ジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファジメト
キシン、スルファメトキシサゾール、スルファチアゾー
ル、トリメトロプリム 薬物の懸濁粒子上への被覆剤の沈殿は、塩酸、リン酸、
硫酸のうちの１種で酸性化することにより達成すること
ができる。
次に本発明を図面を参照して実施例により説明する。
実施例１ −マイクロカプセル封入すべき薬物：次の特徴を有する
イブプロフェン −見かけ密度:0.3g/ml −粒度分布:125ミクロンを超えるもの:1.9％ 125〜90ミクロン:3.4％ 90〜75ミクロン:7.1％ 75ミクロン未満のもの:87.6％ −被覆剤：次の特徴を有するフタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース −メトキシ含量:20％ −ヒドロキシプロピル含量:7％ −カルボキシメチル含量:31％ −5.5よりも高いpH値で完全に可溶性 操作方法 約10の容量の容器に600.000mlの精製水を導入し、次
いでこの中に7.500gの水酸化カリウムを入れてかきまぜ
乍ら溶解した。
完全に溶解したら50.000gのフタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを導入した。
これとは別に、容量約10の別の容器に5000.000mlの精
製水を導入し、次いでこの中に950.000gのイブプロフェ
ンを入れてかきまぜ乍ら（500r.p.m.）分散させた。
次いで、得られた懸濁液を、約3000r.p.m.の速度に調整
されたウルトラ・ツーラス（ULTRA TURRAS）型ターボ乳
化機により均質化した。
最初に調整した溶液（１）に、後に調整した懸濁液
（２）を緩徐し添加し、全体を20℃で約20分間600r.p.
m.でかきまぜ続けた。次いで、かきまぜ速度は600r.p.
m.に維持し乍ら、塩酸の1N溶液135mlを添加した。
かきまぜを更に15分間継続した後、懸濁液をデカンテー
ションして清澄な上澄み液を除去した。次いで懸濁物を
ろ別し、エアーサーキュレーション式オーブンで８時間
40℃にて乾燥した。
乾燥後、マイクロカプセル封入したイブプロフェンを、
0.5mmメッシュのふるい（自由な目開き（free openin
g））に通し、最終的にポリエチレンバッグ内に通し
た。上述した技術により、フタル酸ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（以下「HPMC−Ｐ」と称する）の量を
増加させて（10％〜20％）マイクロカプセル封入したイ
ブプロフェンの種々のバッチを製造した。
得られたマイクロカプセル封入した生成物を、イブプロ
フェンに関するユー・エス・ファーマコポエイア（U.S.
Pharmacopoeia）第21号（以下「U.S.P.第21号」と称す
る）、第526頁に報告されている如き分析方法により化
学組成について分析した。得られた結果を以下の第１表
に報告する。
上述のようにして得たマイクロカプセル封入したイブプ
ロフェンと未処理のイブプロフェンとの双方を用いるこ
とにより、投与量当り600mgのイブプロフェンを含有す
る錠剤および即時粒状生成物の、経口投与用の固体の薬
剤種を製造した。
すべての製剤について、生物学的利用能を生体外および
生体内で評価した。
生体外試験を行う場合、U.S.P.第21号、第1243頁に開示
されている如く、装置No.2を使用し、これを150r.p.m.
に調整し、また溶解手段としてpH1.2および6.8の緩衝溶
液を使用した。
採取を夫々５分、10分、20分、30分および60分経過後に
実施し、イブプロフェンの溶解量を、リン酸で緩衝剤処
理し検出波長が220nmのアセトニトリル／水（40:60）よ
り成る移動相を有する内径4.6mmの、C8 10−μ 25−cm
の長い逆相（reverse−phase）カラムを使用することに
よるH.P.L.Cにより決定した。
得られたチャートを第１図および第２図に示す。
第１図は、10％のHPMC−Ｐでマイクロカプセル封入した
イブプロフェンを含有する即時粒状組成物（□印）と、
比較のために未マイクロカプセル封入イブプロフェンを
含有する即時粒状組成物（＊印）との放出曲線を示す。
第２図は、５％のHPMC−Ｐでマイクロカプセル封入した
イブプロフェン600mgを含有する錠剤（□印）と、比較
のために示す未マイクロカプセル封入イブプロフェンを
含有する錠剤（＊印）との放出曲線を示す。
かかるチャートにおいて、縦軸はイブプロフェンの放出
割合を示し、また横軸は時間（分）を示す。
薬剤種の生体内における生物学的利用能をラビットにつ
いて評価した。
マイクロカプセル封入したイブプロフェンを含有する薬
剤種および未処理のイブプロフェンを含有する薬剤種の
双方について得られた血液レベルは相互に完全に一致
し、また生体外における試験により観察された値とよく
一致した。
また、マイクロカプセル封入したイブプロフェン600mg
を芳香付けした糖のキャリヤに含有せしめた即時粒状組
成物の薬剤と、未処理のイブプロフェンを含有する同様
の薬剤とによる二重盲検法により、受入検査を実施し
た。
マイクロカプセル封入したイブプロフェンを含有する薬
剤は、検査に供したものの中で極めて好適なものの一つ
であった。
錠剤形態の薬剤については、マイクロカプセル封入した
イブプロフェンの使用は特に次の点が強調されるべき点
である。すなわち、錠剤を直接圧縮し、かつヨーロピア
ン、ファーマコポエイア（European Pharamacopoeia）
に示されている明細に従うことにより得ることができ、
かかる錠剤はイブプロフェンと賦形剤との比が83:17で
あることである。
一方、マイクロカプセル封入されていないイブプロフェ
ンで製造され得る錠剤であって、しかも湿気による方法
だけで達成され得る錠剤においては、ヨーロピアン・フ
ァーマコポエイアに従い錠剤を得るのに必要な最小のイ
ブプロフェン：賦形剤の比は65:35である。
このことは、イブプロフェン含量が同じ場合に、マイク
ロカプセル封入したイブプロフェンを出発物質として製
造される如き錠剤は、未マイクロカプセル封入イブプロ
フェンより製造される如き錠剤よりも約22重量％軽量で
あり、また粉末混合物を直接圧縮することにより得られ
得るため、より安価な処理を達成することができるとい
うことを意味するものである。
実施例２ −マイクロカプセル封入すべき物質：実施例１に記載し
たものと同様の特徴を有するイブプロフェン −被覆剤：次の特徴を有するアセトフタル酸セルロース −アセチル基（C2H3O）:22％ −フタリルカルボキシベンゾイル基:33％ 方 法 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代りに
50.00gのアセトフタル酸セルロースを使用した以外は、
実施例１に記載した手順と同様の手続に従いマイクロカ
プセルを製造した。
得られたマイクロカプセル封入した薬物を、イブプロフ
ェンに関するU.S.P.第21号、第526頁に報告されている
如き分析方法を用いることにより化学組成について分析
した。得られた結果を以下の第２表に示す。
第 ２ 表 被覆剤の量 5 ％ 理論上のバッチ 1000 ｇ 実際の収率 97 ％ イブプロフェン含量/100g 94.5 ｇ 水 分 0.6 ％ 見かけ密度 0.335g/ml 粒度分布 〉125μ 3.36 ％ 〈125μ 〉90μ 4.85 ％ 〈90μ 〉75μ 7.42 ％ 〈75μ 84.5 ％ 感覚器の反応検査による 無臭，無味 特徴 白色粉末 生体外での生物学的利用能について、60分経過後に人工
胃液に溶解しているイブプロフェンの量は10％未満であ
ったが、腸液（pH6.8）では12分以内に100％のイブプロ
フェンの放出が達成されることが分かった。
実施例３ −マイクロカプセル封入すべき薬物：次の特徴を有する
フルルビプロフェン −見かけ密度:0.272g/ml −粒度分布:125ミクロンを超えるもの:7.3％ 125〜90ミクロン:30.57％ 90〜75ミクロン:39.54％ 75ミクロン未満のもの:22.50％ −被覆剤：実施例１に記載したものと同様の特徴を有す
るフタル酸とヒドロキシプロピルメチルセルロース 方 法 イブプロフェンの代りに950.000gのフルルビプロフェン
を使用した以外は、実施例１に記載した方法と同様の方
法を用いることによりマイクロカプセルを製造した。
フルルビプロフェンについても、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの量を５％、10％および20％と
増加させてマイクロカプセル封入した生成物の種々のバ
ッチを製造した。
マイクロカプセル封入した生成物の1g当りのフルルビプ
ロフェンの量（titre）は、イブプロフェンの定量に関
して実施例１に記載した方法と同様のH.P.L.C法により
決定した。
得られた結果を以下の第３表に示す。
マイクロカプセル封入した生成物を用いて、薬剤種を即
時粒状生成物として製造し、この薬剤種の生体外におけ
る生物学的利用能を評価した。
80.5％および95.2％量（titre）の、マイクロカプセル
封入したフルルビプロフェンを用いる双方において、60
分以内に人工胃液内で放出された有効成分の量は15％未
満であったが、腸液（pH6.8）においては約10分以内に1
00％の放出が達成された。
実施例４ −マイクロカプセル封入すべき薬物：実施例１に記載し
たものと同様の特徴を有するイブプロフェ −被覆剤：メタクリル酸−メタクリル酸メチル−メタク
リル酸エチルからなるアニオン共重合体 −分子量:250,000 方 法 フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの代りに
10.00gのメタクリル酸−メタクリル酸メチル−メタクリ
ル酸エチルのアニオン共重合体を使用し、また200gのイ
ブプロフェンを使用した以外は実施例１に記載した手順
と同様の手順を採用することによりマイクロカプセルを
製造した。
マイクロカプセル封入した生成物は、イブプロフェンに
関するU.S.P.第21号、第526頁の記載に従い分析した。
得られた結果を以下の第４表に示す。
第 ４ 表 被覆剤の量 10 ％ 理論上のバッチ 200 ｇ 実際の収率 95.2 ％ イブプロフェン含量/100 95.8 ｇ 水 分 0.3 ％ 見かけ密度 0.333g/ml 粒度分布 〉125μ 3.57 ％ 〈125μ 〉90μ 5.0 ％ 〈90μ 〉75μ 7.1 ％ 〈75μ 84.33 ％ 感覚器の反応検査による 無臭，無味 特徴 白色粉末 実施例１に記載した如き方法に従い、生体外における生
物学的利用能試験を行った。
生体外における生物学的利用能については、60分以内に
人工胃液内で溶解するイブプロフェンの量は10％未満で
あるが、腸液（pH6.8）においては５分経過後に100％の
放出が達成されることが分かった。
一般に、本発明によってももたらされる利点は基本的に
以下の通りである。
製造方法が極めて簡単であり、またこれは容易かつ迅速
に実施される。
製造に際し要求される装置は従来タイプのものであり、
ただ、100〜1000r.p.m.の間で速度調整可能なスターラ
を備えた入手可能な溶解用の装置が要求されるだけであ
る。
マイクロカプセルを回収するために必要なフィルタも容
易に見つけ出すことができ、医薬の分野で一般に用いら
れるろ過用の装置の幅広い範囲から選び出すことができ
る。
最後の乾燥のための装置は、静的乾燥器、流動床または
任意他の乾燥装置のなかから所要に応じて選択すること
ができる。
本発明のマイクロカプセル封入方法の遂行のために必要
なすべての装置は容易に見つけ出すことができ、任意医
薬実験室で入手可能である。
上述の如き製造方法は他の方法と異なり加熱工程を必要
とせず、従って処理がより一層安価となる。
本発明のマイクロカプセル封入方法は、有機溶媒を完全
に排除して、水相にて行う。
このことは安全性を高め、本方法を安価なものとし、ま
た有機溶媒の使用により生ずる問題を回避し、更には特
別な爆発試験や公害防止のための設備の必要性を排除す
る。
本発明のマイクロカプセル封入方法では、処理した薬物
を90％を超える収率で、マイクロカプセルとして回収す
ることができる。
本発明のマイクロカプセル封入方法では、薬物を含有す
る無味、無臭のマイクロカプセルは、出発原料の粒度範
囲と同じ粒度範囲内となるような寸法を有するものが得
られる。本発明方法においては如何なる場合にも、混合
速度を最適なものとし、かつ適当な均質化を達成するこ
とにより、出発粒子の寸法の10％を超えることのない寸
法を有するマイクロカプセルが得られる。
更に、極めて軽質の粉末形態の薬物のマイクロカプセル
封入化では、寸法が小さ過ぎても良好なるレオロジー特
性、例えば見かけ密度、良好なる自由流れ特性、狭小な
る粒度分布範囲、薬剤に使用される薬剤用賦形剤への良
好なる分散性、活性成分の均質な混合等の特性を有する
マイクロカプセルが得られる。
また、薬物のレオロジー特性の改善により、かかる薬物
から誘導され得る固体薬剤種の製造方法は、錠剤の薬剤
種の場合に直接圧縮するよりも、また即時粒状生成物形
態の薬剤の場合に賦形剤と直接混合するよりも、更には
充填容器の正に内部の薬物を部分的に細分（fracfional
subdivision）（例えば、即時懸濁液のための粒状形
態）あるいは堅固な有蓋カプセルにおける薬剤種の場合
にマイクロカプセル封入した薬物を直接細分（direct s
ubdivision）するよりも極めて安価に用いることができ
る。
更に、マイクロカプセル封入した薬物の見かけ密度の増
大により、固体薬剤、例えば錠剤を、カプセル封入され
ていない活性成分で得ることのできる同種の薬剤種より
も小さな寸法で調剤することができ、従って高投与量薬
物の場合、使用者による該薬剤の摂取量が改善される。
本発明のマイクロカプセル封入方法により製造されたマ
イクロカプセルは長期間に亘り化学的−物理的特性が不
変化のまま維持され、この中に含有されている薬物は化
学的タイプの、または薬理生物学的タイプの如何なる変
化をも生ずることがない。
この種のマイクロカプセル封入処理が施された薬物の生
物学的利用能は不変化のまであり、更に若干の薬物、例
えばフルルビプロフェン、イブプロフェン等の酸性特性
を有する非ステロイドの抗炎症薬は胃に対し損傷特性を
有していることが知られているが、これらを本発明のタ
イプのマイクロカプセル封入方法に供した場合、マイク
ロカプセル封入されていない薬物から製造した同種の薬
剤種よりも良好なる耐容性を有する薬剤種が得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、10％のHPMC−Ｐでマイクロカプセル封入した
イブプロフェンを含有する即時粒状組成物および未マイ
クロカプセル封入イブプロフェンを含有する即時粒状組
成物の、各時間におけるイブプロフェンの放出割合を示
す線図、および 第２図は、５％のHPMC−Ｐでマイクロカプセル封入した
イブプロフェンを含有する錠剤および未マイクロカプセ
ル封入イブプロフェンを含有する錠剤の、各時間におけ
るイブプロフェンの放出割合を示す線図である。

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１種の被覆剤により薬物をマイ
    クロカプセル封入するにあたり、 ａ） 塩を形成することにより被覆剤を水に溶解させる
    工程と、 ｂ） カプセル封入すべき薬物の粒子を先ず水中に、次
    いで上記（ａ）に従い塩を形成した被覆剤の溶液に分散
    させる工程と、 ｃ） このようにして得られた懸濁液に酸性化物質を添
    加し、これにより被覆剤の沈殿物を薬物の粒子上に、こ
    れらをかきまぜることにより懸濁状態に維持しながら生
    ぜしめ、このようにしてマイクロカプセルを生ぜしめる
    工程と、 ｄ） 該マイクロカプセルを回収する工程とを含んで成
    り、 被覆剤がpH5以上において溶解し、薬物が水またはpH5未
    満の水溶液に実質的に不溶である ことを特徴とする薬物のマイクロカプセル封入方法。
  2. 【請求項２】被覆剤をカルボキシアルキル−アルキルセ
    ルロース；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキル−
    アルキルセルロースまたは酢酸セルロースと有機ジカル
    ボン酸とのヘミエステル；アルケニルカルボン酸とアル
    ケニルカルボン酸のアルキルエステルとの共重合体；ア
    ルケニルカルボン酸とアルケニルカルボン酸の２種のア
    ルキルエステルとの共重合体；アルキルセルロース、ヒ
    ドロキシアルキル−アルキルセルロースまたは酢酸セル
    ロースとフタル酸またはコハク酸とのヘミエステル；ア
    クリル酸またはメタクリル酸と、アクリル酸またはメタ
    クリル酸のエステルとにより形成された共重合体；アク
    リル酸とメタクリル酸とアクリル酸アルキルまたはメタ
    クリル酸アルキルとより成る共重合体；メタクリル酸と
    アクリル酸アルキルとの共重合体；メタクリル酸とメタ
    クリル酸アルキルとの共重合体；メタクリル酸とアクリ
    ル酸アルキルとメタクリル酸アルキルとの共重合体；メ
    タクリル酸とメタクリル酸アルキルとメタクリル酸アル
    キルとの共重合体から成る群から選択する特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】被覆剤中に含まれるアルキル基が１〜４個
    の炭素原子を有する特許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】被覆剤中に含まれるアルキル基が３または
    ４個の炭素原子を有する特許請求の範囲第２項記載の方
    法。
  5. 【請求項５】被覆剤をカルボキシメチル−エチルセルロ
    ース、アセトフタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、およびメタクリル酸の重合
    体から成る群から選択する特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  6. 【請求項６】工程（ａ）において、予めアルカリ性にし
    た水に被覆剤を溶解する特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  7. 【請求項７】溶液中の被覆剤の濃度を0.05％〜43％重量
    ／重量の範囲内とする特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  8. 【請求項８】溶液中の被覆剤の濃度を0.1％〜27％重量
    ／重量の範囲内とする特許請求の範囲第７項記載の方
    法。
  9. 【請求項９】薬物1g当りの被覆剤の使用量を0.01〜5gの
    範囲内とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】薬物1g当りの被覆剤の使用量を0.05〜2.
    5gの範囲内とする特許請求の範囲第９項記載の方法。
  11. 【請求項１１】薬物の粒子の寸法が５〜1000ミクロンの
    範囲内である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】薬物の粒子の寸法が５〜500ミクロンの
    範囲内である特許請求の範囲第11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】薬物が固体形態を有する特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】被覆剤の可溶化を無機塩基または塩基性
    無機塩で塩を形成することにより行う特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
  15. 【請求項１５】被覆剤の可溶化を無機塩基で塩を形成す
    ることにより行う特許請求の範囲第１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】薬物粒子上への被覆剤の沈殿を無機酸で
    酸性化することにより行う特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】被覆剤の沈殿を、0.1N〜1Nの範囲内の濃
    度を有する塩酸溶液で酸性化することにより行う特許請
    求の範囲第16項記載の方法。
  18. 【請求項１８】被覆剤の沈殿を、1N〜5Nの範囲内の濃度
    を有する塩酸溶液で酸性化することにより行う特許請求
    の範囲第16項記載の方法。
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