JPH0782196A - ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法 - Google Patents

ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH0782196A
JPH0782196A JP5328863A JP32886393A JPH0782196A JP H0782196 A JPH0782196 A JP H0782196A JP 5328863 A JP5328863 A JP 5328863A JP 32886393 A JP32886393 A JP 32886393A JP H0782196 A JPH0782196 A JP H0782196A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenol derivative
producing
derivative
isopropylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5328863A
Other languages
English (en)
Inventor
Jung Hyuck Cho
ジュンヒュック・チョー
Ki Hong Nam
キホン・ナム
Wan Seop Kim
ワンセオプ・キム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH0782196A publication Critical patent/JPH0782196A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/04—Phenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 副生成物が実質的に生成しないため複雑な分
離工程を必要とせず、しかも低温および低圧下で、高純
度のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体を製造するこ
とができる方法を提供する。 【構成】 無置換またはオルト置換のフェノールとクロ
チル誘導体とを反応させてフェニルアリルエーテルを生
成させた後、クライゼン転位、酸化および還元を順次行
うことにより、下式のｏ−イソプロピル化フェノール誘
導体を得る。 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
キル基である。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、置換基を有するフェ
ノール誘導体の製造方法に関し、より詳しくは、フェニ
ルアリルエーテルのクライゼン転位を利用して、下記一
般式(VIII)で表され、オルト位にイソプロピル置換基を
有するフェノール誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【化１３】
【０００３】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
４の低級アルキル基である。）
【０００４】
【従来の技術】上記一般式(VIII)で表されるｏ−イソプ
ロピル化フェノール誘導体の代表的な例の一つとして、
麻酔作用がある２，６−ジイソプロピルフェノールが挙
げられる。従来、この２，６−ジイソプロピルフェノー
ルの製造方法としては、種々の方法が提案されている。
【０００５】たとえば、米国特許第２，８３１，８９８
号（発明者：George G. EckeおよびAlfred J. Kolka)の
明細書には、アルミナとフェノールから得たアルミニウ
ムフェノキシドを触媒として使用し、２１〜３５atm の
高圧力、２００〜２１０℃の高温および窒素雰囲気の下
でプロピレンガスとフェノールをフリーデル−クラフツ
反応(Friedel-Crafts Reaction) させることにより、
２，６−ジイソプロピルフェノールを製造する方法が開
示されている。
【０００６】米国特許第３，３６７，９８１号（発明
者：John P. Napolitano) の明細書には、酸化アルミニ
ウム水化物を加熱して得られた転移アルミナ(transitio
nal alumina)を触媒として使用し、フェノールとプロピ
レンガスとの混合物を密閉容器内で窒素雰囲気の下に３
１４℃で加熱し、発生した圧力が減少した後、３１０〜
３１２℃でプロピレンガスをさらに添加することによ
り、２−イソプロピルフェノールと２，６−ジイソプロ
ピルフェノールとの混合物を製造する方法が開示されて
いる。
【０００７】米国特許第４，４４７，６５７号（発明
者：Bruce E. FirthおよびTerry J. Rosen) の明細書に
は、イソプロピル（２−イソプロピルフェニル）エーテ
ルを窒素雰囲気の下でフッ化アルミナと接触させ、１５
０℃、２００psigで２，６−ジイソプロピルフェノール
を製造する方法が開示されている。この方法は、アルキ
ルフェニルエーテルであるイソプロピル（２−イソプロ
ピルフェニル）エーテルの熱転位を利用した方法であ
る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】ところが、上述した、
従来の２，６−ジイソプロピルフェノールの製造方法に
は以下の問題があった。前記米国特許第２，８３１，８
９８号明細書に開示の方法では、目的とする２，６−ジ
イソプロピルフェノールが１１．３％の低収率でしか得
られず、望まない２−イソプロピルフェノールが３１．
４％の高い収率で得られてしまう。
【０００９】前記米国特許第３，３６７，９８１号明細
書に開示の方法においても、目的とする２，６−ジイソ
プロピルフェノールの収率が低く、望まない２−イソプ
ロピルフェノールの収率が高い。前記米国特許第４，４
４７，６５７号明細書に開示の方法においても、目的と
する２，６−ジイソプロピルフェノールが低収率でしか
得られず、望まない２−イソプロピルフェノールと２，
４，６−トリイソプロピルフェノールが高収率で得られ
てしまう。
【００１０】さらに、上記従来法においては、上述のよ
うに２，６−ジイソプロピルフェノールが低収率でしか
得られないことに加えて、高温・高圧の容器内に高圧ガ
スを注入するか、空気との接触をさけるかしなければな
らず、しかも、反応生成物が望まない位置異性体との混
合物からなっているため複雑な分離工程が必要になると
いう問題がある。
【００１１】そこで、この発明は、副生成物が実質的に
生成しないため複雑な分離工程を必要とせず、しかも低
温および低圧下で、高純度のｏ−イソプロピル化フェノ
ール誘導体を製造することのできる方法を提供すること
を課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、この発明は、フェニルアリルエーテルのクライゼン
転位(Claisen Rearrangement) を利用し、大気圧下で、
触媒を使わずに、目的とする位置異性体を得た後、これ
だけを酸化し、還元して、単一の異性体だけを得ること
を特徴とするｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製
造方法を提供する。
【００１３】詳細に説明すれば、この発明にかかる、ｏ
−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法は、下記
一般式(VIII)：
【００１４】
【化１４】
【００１５】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
４の低級アルキル基である。）で表されるｏ−イソプロ
ピル化フェノール誘導体を製造する方法において、 (A) 下式に示すように、フェノール誘導体（Ｉ）とクロ
チル誘導体 (II) とを反応させることにより、フェニル
アリルエーテル(III) を生成させる工程、
【００１６】
【化１５】
【００１７】（式中、Ｒ1 は前記式(VIII)中のものと同
じであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラ
トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基であ
る。） (B) 下式に示すように、フェニルアリルエーテル(III)
をクライゼン転位させることにより、アリル基がオルト
位に転位したフェノール誘導体(IV)を生成させる工程、
【００１８】
【化１６】
【００１９】(C) 前記フェノール誘導体(IV)を酸化する
ことにより、下記一般式（Ｘ）で表されるヘミアセター
ルを生成させる工程
【００２０】
【化１７】
【００２１】および (D) 下式に示すように、ヘミアセタール（Ｘ）を還元す
ることにより、ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体(V
III)を生成させる工程
【００２２】
【化１８】
【００２３】を含むことを特徴とするものである。この
発明では、ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体(VIII)
は、上記の方法に限らず、以下の方法によっても製造す
ることができる。まず、上記工程(A) 、(B) を行うこと
により上記フェノール誘導体(IV)を生成させる。ここま
では、上記の方法と同じである。しかし、その後は、フ
ェノール誘導体(IV)を上記工程(C) 、(D) によりそのま
ま酸化、還元する代わりに、フェノール誘導体(IV)の有
する水酸基に保護基をつけて水酸基を保護した状態で酸
化、還元を行い、その後、通常の方法で前記保護基を除
去することにより、ｏ−イソプロピル化フェノール誘導
体(VIII)を生成させるのである。
【００２４】すなわち、この発明にかかる、ｏ−イソプ
ロピル化フェノール誘導体の製造方法は、第２に、前記
一般式(VIII)で表されるｏ−イソプロピル化フェノール
誘導体を製造する方法において、 (E) 前記工程(A) および(B) を行うことにより得られた
フェノール誘導体(IV)の有する水酸基を保護することに
より、下記一般式（Ｖ）で表されるフェニルエーテル誘
導体を生成させる工程、
【００２５】
【化１９】
【００２６】（式中、保護基Ｒ2 はメチル基、アセチル
基、ベンジル基、トリメチルシリル基または tert-ブチ
ルジメチルシリル基である。） (F) 前記フェニルエーテル誘導体（Ｖ）を酸化すること
により、下記一般式(VI)で表されるアルデヒドを生成さ
せる工程、
【００２７】
【化２０】
【００２８】(G) 前記アルデヒド(VI)を還元することに
より、下記一般式(VII) で表され、オルト位にイソプロ
ピル基を有するフェニルエーテル誘導体を生成させる工
程
【００２９】
【化２１】
【００３０】および (H) 下式に示すように、フェニルエーテル誘導体(VII)
から保護基Ｒ2 を除去することにより、ｏ−イソプロピ
ル化フェノール誘導体(VIII)を生成させる工程
【００３１】
【化２２】
【００３２】を含むことを特徴とするものである。以
下、この発明をさらに詳細に説明する。工程(A) は、前
記化１５に示すように、フェノール誘導体（Ｉ）とクロ
チル誘導体 (II) とを反応させることにより、フェニル
アリルエーテル(III) を生成させる工程である。このよ
うな反応工程(A) は、特に限定されるわけではないが、
下記 (i)〜(iii) のいずれかの塩基−溶媒系中で行うこ
とが好ましい。 (i) 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
および炭酸水素ナトリウムからなる群から選ばれた少な
くとも１種の塩基と、アセトン、ジメチルホルムアミド
および低級アルコールからなる群から選ばれた少なくと
も１種の極性溶媒とからなる塩基−溶媒系。 (ii)ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびリチウムジイソ
プロピルアミドからなる群から選ばれた少なくとも１種
の塩基と、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、グリ
ム、ジグリム、低級アルカンおよび石油エーテルからな
る群から選ばれた少なくとも１種の乾燥溶媒とからなる
塩基−溶媒系。 (iii) ナトリウムエトキシドおよびナトリウムメトキシ
ドからなる群から選ばれた少なくとも１種の塩基と、メ
タノールおよびエタノールからなる群から選ばれた少な
くとも１種のアルコール溶媒とからなる塩基−溶媒系。
【００３３】工程(B) は、前記化１６に示すように、上
記工程(A) で生成したフェニルアリルエーテル(III) を
クライゼン転位させることにより、アリル基がオルト位
に転位したフェノール誘導体(IV)を生成させる工程であ
る。このようなクライゼン転位工程(B) は、特に限定さ
れるわけではないが、ジエチルアニリン、ジメチルアニ
リン、エチレングリコール、プロピレングリコールおよ
びトリフルオロ酢酸からなる群から選ばれた少なくとも
１種からなる溶媒の存在下または溶媒の不存在下で加熱
により行うことが好ましい。
【００３４】上記工程(B) で生成したフェノール誘導体
(IV)から、目的とするｏ−イソプロピル化フェノール誘
導体(VIII)を得るためには、フェノール誘導体(IV)を酸
化、還元する。その際、フェノール誘導体(IV)に保護基
を導入することにより、フェノール誘導体(IV)の有する
水酸基を保護した状態で、酸化、還元を行う場合と、フ
ェノール誘導体(IV)に保護基を導入せずに、フェノール
誘導体(IV)の有する水酸基を保護しない状態で、そのま
ま酸化、還元を行う場合とがある。
【００３５】フェノール誘導体(IV)に保護基を導入しな
い場合は、フェノール誘導体(IV)に対し、以下の工程
(C) および(D) を順次行うことにより、ｏ−イソプロピ
ル化フェノール誘導体(VIII)を得る。工程(C) は、フェ
ノール誘導体(IV)をそのまま酸化することにより、前記
化１７で表されるペンタゴナルヘミアセタール形態の化
合物（Ｘ）を生成させる工程である。この酸化工程(C)
は、特に限定されるわけではないが、酢酸、アセトニト
リル、酢酸エチル、エタノール、メタノールおよびクロ
ロホルムからなる群から選ばれた少なくとも１種からな
る溶媒中で、オゾン、四酸化オスミウムおよび過マンガ
ン酸カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種の
酸化剤の存在下で行うことが好ましい。
【００３６】工程(D) は、前記化１８に示すように、上
記工程(C) で得られたヘミアセタール（Ｘ）を還元する
ことにより、目的とするｏ−イソプロピル化フェノール
誘導体(VIII)を生成させる工程である。この還元工程
(D) は、特に限定されるわけではないが、ウォルフ−キ
シュナー還元反応(Wolff-Kishner Reduction) 、クレメ
ンゼン還元反応(Clemmensen Reduction)および水素化反
応のいずれかにより行うことが好ましい。
【００３７】一方、フェノール誘導体(IV)に保護基を導
入する場合は、フェノール誘導体(IV)に対し、上述の工
程(C) および(D) の代わりに、以下の工程(E) 、(F) 、
(G)および(H) を順次行うことにより、ｏ−イソプロピ
ル化フェノール誘導体(VIII)を得る。工程(E) は、フェ
ノール誘導体(IV)の有する水酸基を保護することによ
り、前記化１９で表されるフェニルエーテル誘導体
（Ｖ）を生成させる工程である。この工程において、水
酸基を保護するために用いられる基Ｒ2 は、メチル基、
アセチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基および t
ert-ブチルジメチルシリル基の中から選ばれる。
【００３８】工程(F) は、上記工程(E) で得られたフェ
ニルエーテル誘導体（Ｖ）を酸化することにより、前記
化２０で表されるアルデヒド(VI)を生成させる工程であ
る。この酸化工程(F) は、特に限定されるわけではない
が、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、
メタノールおよびクロロホルムからなる群から選ばれた
少なくとも１種からなる溶媒中で、オゾン、四酸化オス
ミウムおよび過マンガン酸カリウムからなる群から選ば
れた少なくとも１種の酸化剤の存在下で行うことが好ま
しい。
【００３９】工程(G) は、上記工程(F) で得られたアル
デヒド(VI)を還元することにより、前記化２１で表さ
れ、オルト位にイソプロピル基を有するフェニルエーテ
ル誘導体(VII) を生成させる工程である。この還元工程
(G) は、特に限定されるわけではないが、ウォルフ−キ
シュナー還元反応(Wolff-Kishner Reduction) 、クレメ
ンゼン還元反応(Clemmensen Reduction)および水素化反
応のいずれかにより行うことが好ましい。
【００４０】工程(H) は、前記化２２に示すように、上
記工程(G) で得られたフェニルエーテル誘導体(VII) か
ら保護基Ｒ2 を除去することにより、目的とするｏ−イ
ソプロピル化フェノール誘導体(VIII)を生成させる工程
である。保護基Ｒ2 を除去する方法は、通常の方法でよ
く、特に限定はされないが、たとえば、保護基Ｒ2 の種
類に応じて、以下の方法が挙げられる。保護基Ｒ2 がメ
チル基またはベンジル基である場合には、ヨウ化トリメ
チルシリルもしくは三臭化ホウ素で処理する方法、また
は、チオールと共存させた三フッ化ホウ素で処理する方
法等。保護基Ｒ 2 がトリメチルシリル基または tert-ブ
チルジメチルシリル基である場合には、テトラヒドロフ
ラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ
化水素水溶液、または、三フッ化ホウ素で処理する方法
等。保護基Ｒ2 がベンジル基である場合には、パラジウ
ム−炭素を触媒として用い、水素化反応させる方法、ま
たは、液体アンモニア中のナトリウムで処理する方法
等。
【００４１】
【作用】前記工程(A) 、(B) 、(C) 、(D) を行うか、ま
たは、前記工程(A) 、(B) 、(E) 、(F) 、(G) 、(H) を
行うと、フェニルアリルエーテルのクライゼン転位を利
用し、大気圧下で、触媒を使わずに、目的とする位置異
性体を得た後、これだけを酸化し、還元して、単一の異
性体だけを得ることが可能になる。その結果、副生成物
が実質的に生成しないため複雑な分離工程が不必要にな
り、しかも低温および低圧下で、高純度のｏ−イソプロ
ピル化フェノール誘導体(VIII)を製造することが可能に
なる。
【００４２】
【実施例】以下では、この発明の実施例を説明するが、
この発明は、下記実施例に限定されない。 −実施例１−１．クロチル（２−イソプロピルフェニル）エーテルの
製造 アセトン３０mlに２−イソプロピルフェノール５ｇ、無
水炭酸カリウム１２．６ｇおよび臭化クロチル２４．７
ｇを添加し、常温で２４時間攪拌した。その後、反応混
合物に水５０mlを添加した。
【００４３】得られた混合物から有機層を、クロロホル
ム５０mlで２回抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。得られた濃縮物に対し、ヘキサンと
酢酸エチルとの２０：１混合物を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、クロ
チル（２−イソプロピルフェニル）エーテル６．７ｇを
得た。
【００４４】得られたクロチル（２−イソプロピルフェ
ニル）エーテルの 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)分析の結果
は下記の通りであった。 １．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、１．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（２
Ｈ，ｍ）、５．５７〜５．８７（２Ｈ，ｍ）、６．８８
〜７．２６（４Ｈ，ｍ）２．クライゼン転位 上記で得られたクロチル（２−イソプロピルフェニル）
エーテル６ｇをジエチルアニリン３０mlに溶解し、２０
０℃で２４時間攪拌した後、常温まで冷却した。この反
応混合物をクロロホルム１００mlに溶解した後、１Ｎ塩
酸６５mlで３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。得られた濃縮物に対し、ヘキサンと
酢酸エチルとの２０：１混合物を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、２−
（１−メチル−２−プロペニル）−６−イソプロピルフ
ェノール５．４ｇを得た。
【００４５】得られた２−（１−メチル−２−プロペニ
ル）−６−イソプロピルフェノールの 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3)分析の結果は下記の通りであった。 １．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、１．４６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１
Ｈ，ｍ）、５．２１〜５．３４（３Ｈ，ｍ）、６．０６
〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９２〜７．２０（３Ｈ，
ｍ）３．保護基の導入 上記で得られた２−（１−メチル−２−プロペニル）−
６−イソプロピルフェノール１ｇをアセトン１５mlに溶
解し、攪拌しながら無水炭酸カリウム１．４５ｇと塩化
ベンジル２．６６ｇを添加し、５６℃で２４時間攪拌し
た後、常温まで冷却した。この反応混合物に水１０mlを
添加し、有機層を塩化メチレン２５mlで２回抽出した。
この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃
縮物に対し、ヘキサンと酢酸エチルとの３０：１混合物
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行うことにより、ベンジル［２−（１−メチル−２−
プロペニル）−６−イソプロピルフェニル］エーテル
１．４ｇを得た。
【００４６】得られたベンジル［２−（１−メチル−２
−プロペニル）−６−イソプロピルフェニル］エーテル
の 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)分析の結果は下記の通りで
あった。 １．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、１．３０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６）、３．０９〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．
８０〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｂ，
ｓ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．５５（８
Ｈ，ｍ）４．酸化 上記で得られたベンジル［２−（１−メチル−２−プロ
ペニル）−６−イソプロピルフェニル］エーテル１．６
ｇを酢酸１０mlに溶解し、攪拌しながら１５℃で６０mm
ol/hr の流量でオゾンを２０分間導入した。水６mlを添
加し、０℃まで冷却後、さらに亜鉛粉末１．２８ｇを添
加し、１時間攪拌した後、濾過した。この濾過液を塩化
メチレン３０mlに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液３０mlで４回洗浄した後、さらに、水と飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。得られた濃縮物に対し、ヘキサンと
酢酸エチルとの２０：１混合物を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、２−
（２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルフェニル）プ
ロパナール１．２ｇを得た。
【００４７】得られた２−（２−ベンジルオキシ−３−
イソプロピルフェニル）プロパナールの 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3)分析の結果は下記の通りであった。 １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、１．３５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、４．０１
（１Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、６．７６〜７．
６０（８Ｈ，ｍ）、９．５４（１Ｈ，ｓ）５．還元 水酸化カリウム０．３ｇをプロピレングリコール２mlに
添加し、６時間攪拌しながら溶解させた。これに、上記
で得られた２−（２−ベンジルオキシ−３−イソプロピ
ルフェニル）プロパナール０．１８ｇとヒドラジン０．
９２mlを添加し、８０℃で１２時間攪拌し、さらに１６
５℃で２０時間攪拌した後、冷却させた。得られた混合
物を水１０mlと塩化エチレン２０mlに溶解し、有機層を
水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃縮物に対
し、ヘキサンと酢酸エチルとの２０：１混合物を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うこ
とにより、ベンジル（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）エーテル１２１ｍｇを得た。
【００４８】得られたベンジル（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）エーテルの 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)分析
の結果は下記の通りであった。 １．２２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２）、３．３８（２
Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）、７．０７〜７．５６
（８Ｈ，ｍ）６．保護基の除去 上記で得られたベンジル（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）エーテル６０ｍｇを５％酢酸の無水エタノール溶
液２０mlに溶解した後、１０％パラジウム−炭素触媒３
０ｍｇを添加し、水素雰囲気下で１５時間溶解させた。
得られた混合物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得
られた濃縮物に対し、ヘキサンと酢酸エチルとの１５：
１混合物を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを行うことにより、２，６−ジイソプロピルフ
ェノール３７ｍｇを得た。
【００４９】得られた２，６−ジイソプロピルフェノー
ルの 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)分析の結果は下記の通り
であった。 １．３０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６）、３．１７（２Ｈ，
ｍ）、６．９０〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜
７．１３（３Ｈ，ｍ） −実施例２− 実施例１と同様の方法によりクライゼン転位を行って得
られた２−（１−メチル−２−プロペニル）−６−イソ
プロピルフェノール０．５ｇを酢酸８mlに溶解し、攪拌
しながら１５℃で６０mmol/hr の流量でオゾンを１０分
間導入した。その後、水２mlを添加し、０℃まで冷却
後、亜鉛粉末０．４ｇを添加し、１時間攪拌した後、濾
過した。
【００５０】この濾過液をエーテル４０mlに溶解し、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlで４回洗浄した。
さらに、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた濃
縮物に対し、ヘキサンと酢酸エチルとの１０：１混合物
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行うことにより、２，３−ジヒドロ−７−イソプロピ
ル−３−メチル−２−ベンゾフラノール０．３１ｇを得
た。
【００５１】得られた２，３−ジヒドロ−７−イソプロ
ピル−３−メチル−２−ベンゾフラノールの 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3)分析の結果は下記の通りであった。 １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２）、１．３４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６）、３．１２〜３．２９（２Ｈ，ｍ）、
３．７３（１Ｈ，ｂ，ｓ）、５．６３（１Ｈ，ｂ，
ｓ）、６．９０〜７．３１（３Ｈ，ｍ） 上記で得られた２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−
３−メチル−２−ベンゾフラノール５０ｍｇを実施例１
と同様の方法で還元することにより、２，６−ジイソプ
ロピルフェノール３３ｍｇを得た。
【００５２】得られた２，６−ジイソプロピルフェノー
ルの 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)分析の結果は、実施例１
で得られた２，６−ジイソプロピルフェノールの場合と
同じであった。
【００５３】
【発明の効果】この発明にかかる製造方法によれば、副
生成物が実質的に生成しないため複雑な分離工程を必要
とせず、しかも低温および低圧下で、高純度のｏ−イソ
プロピル化フェノール誘導体を製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュンヒュック・チョー 大韓民国，ソウル 135−090，カンナム− ク，サムスン−ドン 78−４，チュングア パートメント 103−1005 (72)発明者 キホン・ナム 大韓民国，ソウル 132−070，ドボン− ク，スヨウ−ドン 532−97，バクンヴィ ラ ４−302 (72)発明者 ワンセオプ・キム 大韓民国，ソウル 110−230，チョングロ −ク，サムチョン−ドン 27−７，１−５

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(VIII)： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
    キル基である。）で表されるｏ−イソプロピル化フェノ
    ール誘導体を製造する方法において、 (A) 下式に示すように、フェノール誘導体（Ｉ）とクロ
    チル誘導体 (II) とを反応させることにより、フェニル
    アリルエーテル(III) を生成させる工程、 【化２】 （式中、Ｒ1 は前記式(VIII)中のものと同じであり、Ｘ
    は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラトルエンスル
    ホニル基またはメタンスルホニル基である。） (B) 下式に示すように、フェニルアリルエーテル(III)
    をクライゼン転位させることにより、アリル基がオルト
    位に転位したフェノール誘導体(IV)を生成させる工程、 【化３】 (C) 前記フェノール誘導体(IV)を酸化することにより、
    下記一般式（Ｘ）で表されるヘミアセタールを生成させ
    る工程 【化４】 および (D) 下式に示すように、ヘミアセタール（Ｘ）を還元す
    ることにより、ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体(V
    III)を生成させる工程 【化５】 を含むことを特徴とするｏ−イソプロピル化フェノール
    誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 フェノール誘導体（Ｉ）とクロチル誘導
    体 (II) との反応工程(A) を、(i) 炭酸カリウム、炭酸
    ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウ
    ムからなる群から選ばれた少なくとも１種の塩基と、ア
    セトン、ジメチルホルムアミドおよび低級アルコールか
    らなる群から選ばれた少なくとも１種の極性溶媒とから
    なる塩基−溶媒系、(ii)ナトリウムエトキシド、ナトリ
    ウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムお
    よびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選ば
    れた少なくとも１種の塩基と、テトラヒドロフラン、エ
    チルエーテル、グリム、ジグリム、低級アルカンおよび
    石油エーテルからなる群から選ばれた少なくとも１種の
    乾燥溶媒とからなる塩基−溶媒系、(iii) ナトリウムエ
    トキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選
    ばれた少なくとも１種の塩基と、メタノールおよびエタ
    ノールからなる群から選ばれた少なくとも１種のアルコ
    ール溶媒とからなる塩基−溶媒系のいずれかの塩基−溶
    媒系中で行う請求項１記載のｏ−イソプロピル化フェノ
    ール誘導体の製造方法。
  3. 【請求項３】 クライゼン転位工程(B) を、ジエチルア
    ニリン、ジメチルアニリン、エチレングリコール、プロ
    ピレングリコールおよびトリフルオロ酢酸からなる群か
    ら選ばれた少なくとも１種からなる溶媒の存在下または
    溶媒の不存在下で加熱により行う請求項１または２記載
    のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法。
  4. 【請求項４】 酸化工程(C) を、酢酸、アセトニトリ
    ル、酢酸エチル、エタノール、メタノールおよびクロロ
    ホルムからなる群から選ばれた少なくとも１種からなる
    溶媒中で、オゾン、四酸化オスミウムおよび過マンガン
    酸カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種の酸
    化剤の存在下で行う請求項１から３までのいずれかに記
    載のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】 還元工程(D) を、ウォルフ−キシュナー
    還元反応、クレメンゼン還元反応および水素化反応のい
    ずれかにより行う請求項１から４までのいずれかに記載
    のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がイソプロピル基である請求項１か
    ら５までのいずれかに記載のｏ−イソプロピル化フェノ
    ール誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】 下記一般式(VIII)： 【化６】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
    キル基である。）で表されるｏ−イソプロピル化フェノ
    ール誘導体を製造する方法において、 (A) 下式に示すように、フェノール誘導体（Ｉ）とクロ
    チル誘導体 (II) とを反応させることにより、フェニル
    アリルエーテル(III) を生成させる工程、 【化７】 （式中、Ｒ1 は前記式(VIII)中のものと同じであり、Ｘ
    は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラトルエンスル
    ホニル基またはメタンスルホニル基である。） (B) 下式に示すように、フェニルアリルエーテル(III)
    をクライゼン転位させることにより、アリル基がオルト
    位に転位したフェノール誘導体(IV)を生成させる工程、 【化８】 (E) 前記フェノール誘導体(IV)の有する水酸基を保護す
    ることにより、下記一般式（Ｖ）で表されるフェニルエ
    ーテル誘導体を生成させる工程、 【化９】 （式中、保護基Ｒ2 はメチル基、アセチル基、ベンジル
    基、トリメチルシリル基または tert-ブチルジメチルシ
    リル基である。） (F) 前記フェニルエーテル誘導体（Ｖ）を酸化すること
    により、下記一般式(VI)で表されるアルデヒドを生成さ
    せる工程、 【化１０】 (G) 前記アルデヒド(VI)を還元することにより、下記一
    般式(VII) で表され、オルト位にイソプロピル基を有す
    るフェニルエーテル誘導体を生成させる工程 【化１１】 および (H) 下式に示すように、フェニルエーテル誘導体(VII)
    から保護基Ｒ2 を除去することにより、ｏ−イソプロピ
    ル化フェノール誘導体(VIII)を生成させる工程 【化１２】 を含むことを特徴とするｏ−イソプロピル化フェノール
    誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 フェノール誘導体（Ｉ）とクロチル誘導
    体 (II) との反応工程(A) を、(i) 炭酸カリウム、炭酸
    ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウ
    ムからなる群から選ばれた少なくとも１種の塩基と、ア
    セトン、ジメチルホルムアミドおよび低級アルコールか
    らなる群から選ばれた少なくとも１種の極性溶媒とから
    なる塩基−溶媒系、(ii)ナトリウムエトキシド、ナトリ
    ウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムお
    よびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選ば
    れた少なくとも１種の塩基と、テトラヒドロフラン、エ
    チルエーテル、グリム、ジグリム、低級アルカンおよび
    石油エーテルからなる群から選ばれた少なくとも１種の
    乾燥溶媒とからなる塩基−溶媒系、(iii) ナトリウムエ
    トキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選
    ばれた少なくとも１種の塩基と、メタノールおよびエタ
    ノールからなる群から選ばれた少なくとも１種のアルコ
    ール溶媒とからなる塩基−溶媒系のいずれかの塩基−溶
    媒系中で行う請求項７記載のｏ−イソプロピル化フェノ
    ール誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 クライゼン転位工程(B) を、ジエチルア
    ニリン、ジメチルアニリン、エチレングリコール、プロ
    ピレングリコールおよびトリフルオロ酢酸からなる群か
    ら選ばれた少なくとも１種からなる溶媒の存在下または
    溶媒の不存在下で加熱により行う請求項７または８記載
    のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 酸化工程(F) を、酢酸、アセトニトリ
    ル、酢酸エチル、エタノール、メタノールおよびクロロ
    ホルムからなる群から選ばれた少なくとも１種からなる
    溶媒中で、オゾン、四酸化オスミウムおよび過マンガン
    酸カリウムからなる群から選ばれた少なくとも１種の酸
    化剤の存在下で行う請求項７から９までのいずれかに記
    載のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】 還元工程(G) を、ウォルフ−キシュナ
    ー還元反応、クレメンゼン還元反応および水素化反応の
    いずれかにより行う請求項７から１０までのいずれかに
    記載のｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方
    法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1 がイソプロピル基である請求項７
    から１１までのいずれかに記載のｏ−イソプロピル化フ
    ェノール誘導体の製造方法。
JP5328863A 1993-09-08 1993-12-24 ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法 Pending JPH0782196A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019930018007A KR960008645B1 (ko) 1993-09-08 1993-09-08 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법
KR1993P18007 1993-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0782196A true JPH0782196A (ja) 1995-03-28

Family

ID=19363129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5328863A Pending JPH0782196A (ja) 1993-09-08 1993-12-24 ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5414156A (ja)
JP (1) JPH0782196A (ja)
KR (1) KR960008645B1 (ja)
CN (1) CN1100084A (ja)
AU (1) AU654096B1 (ja)
BR (1) BR9401308A (ja)
CA (1) CA2121434A1 (ja)
DE (1) DE4422814A1 (ja)
ES (1) ES2092438B1 (ja)
FR (1) FR2709751A1 (ja)
IT (1) IT1269961B (ja)
NL (1) NL9401065A (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60232271D1 (de) * 2001-12-28 2009-06-18 Eisai Corp North America Wässrige pharmazeutische formulierungen von wasserlöslichen prodrugs von propofol-verbindungen
KR100725582B1 (ko) * 2004-06-29 2007-06-08 주식회사 동부하이텍 식물병원균의 생장억제활성을 갖는 알킬페놀 유도체
CN103086846B (zh) * 2011-10-28 2015-08-19 中国石油化工股份有限公司 一种连续分离异丙基苯酚的装置及方法
JP5962929B2 (ja) * 2012-01-30 2016-08-03 小西化学工業株式会社 ジアリルビスフェノール類の一貫製造方法
CN102731265B (zh) * 2012-06-12 2014-12-10 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度丙泊酚的制备方法
CN105384608B (zh) * 2014-08-22 2019-08-16 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
WO2016140978A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
CN114621103B (zh) * 2022-04-02 2024-10-22 河南普瑞制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN116023238A (zh) * 2023-03-30 2023-04-28 山东新华莎罗雅生物技术有限公司 具有杀菌清洁功效的4-氯-2-苄基苯酚衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2831898A (en) * 1954-04-29 1958-04-22 Ethyl Corp Phenol alkylation process
US3367981A (en) * 1963-05-10 1968-02-06 Ethyl Corp Phenol alkylation process
IT1044793B (it) * 1974-04-17 1980-04-21 Isf Spa Preparazioni di composti a struttura pasziale piranica
US3950236A (en) * 1974-07-24 1976-04-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Production of angular alkylated polycyclides by electrochemical annelation
JPS57139032A (en) * 1981-02-20 1982-08-27 Takasago Corp 2-(butan-2-on-3-yl)-5-methylphenol and perfumery composition containing the same
US4447657A (en) * 1982-11-10 1984-05-08 Uop Inc. Preparation of ortho-alkylated phenols
JPS60258133A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd ｏ−アルキルフエノ−ルの製法
US5175375A (en) * 1991-10-11 1992-12-29 Mobil Oil Corporation Selective ortho propylation of phenol over large pore zeolite

Also Published As

Publication number Publication date
KR960008645B1 (ko) 1996-06-28
ITMI941347A0 (it) 1994-06-28
ES2092438B1 (es) 1997-08-01
AU654096B1 (en) 1994-10-20
US5414156A (en) 1995-05-09
NL9401065A (nl) 1995-04-03
KR950008458A (ko) 1995-04-17
ITMI941347A1 (it) 1995-12-28
FR2709751A1 (fr) 1995-03-17
DE4422814A1 (de) 1995-03-09
ES2092438A1 (es) 1996-11-16
IT1269961B (it) 1997-04-16
BR9401308A (pt) 1995-05-02
CA2121434A1 (en) 1995-03-09
CN1100084A (zh) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0782196A (ja) ｏ−イソプロピル化フェノール誘導体の製造方法
JPS6116377B2 (ja)
JPS6230181B2 (ja)
WO1994012457A1 (en) Process for preparing tertiary alkynols
EP0102283B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés de la quinuclidine substitués en position 3
JP2001514652A (ja) プレニルアルコールの製造方法
EP0442816A1 (fr) Nouveaux acides alpha-hydroxyles, procédé de préparation et leur utilisation
US20240217904A1 (en) Method for preparing cedrene diol
Astudillo et al. A very simple oxidation of olefins and ketones with UHP-Maleic anhydride
US4837366A (en) Preparation of polyfluoroaldehydes and polyfluoroacetals
US4072722A (en) Process for preparing dihydric phenol derivatives
CA1227216A (fr) Procede d'obtention de composes organiques a groupe alkoxyalkylidene
JP4403369B2 (ja) フルオロフェノール誘導体の製造方法
JP2701133B2 (ja) ビタミンａおよびカロテノイド類の製造のための新規な中間体並びにそれらの製造方法
EP1326821A2 (en) Method of making fluorinated alcohols
JP3796774B2 (ja) アルカリ土類金属酸化物を用いるエナールの製造方法
JP2000327618A (ja) ２−アルキル−２−シクロペンテノンの製造法
JPS6236020B2 (ja)
US5936129A (en) Process for making sterically-hindered β-diketones
JPS6244552B2 (ja)
JPH10279571A (ja) トリフルオロメチルオキシランの製造のための改良法
US5231232A (en) Method of preparing C-18 ketones used in the manufacture of Vitamins E and K
Alexander Studies on the mechanism of the Cannizzaro reaction. II. hydroxy and amino aldehyde derivatives
WO1994003420A1 (en) Aquathermolytic cleavage of unsaturated ketones
KR100194062B1 (ko) 다양한 치환체를 갖는 2-시클로헥센온의 제조방법