JPS6230181B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（） （式中、Ｒは水素原子、メチル、エチルまたはイ
ソプロピル基を表わす） で表わされる４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエ
ノキシイソ酪酸又はそのエステル類の新規な製造
方法に関する。

このようなエステル類の製造方法は： フランス国 BSM第4433号 フランス国特許 第1340811号 フランス国特許 第2035821号 フランス国特許 第2035821号に対する追加証明
書 第2157853号 フランス国特許 第2342723号 に記載されている。

これらの方法は1906年にBargelliniによつて記
述されている反応、すなわちアルカリ性媒体中で
のフエノールに対するクロロホルムとアセトンと
の作用でクロフイブリツク酸（Clofibric Acid）
ような化合物を得る反応の変形法である。

フランス特許第2035821号及びその追加第
2157853号に記載されている一般式（）で表わ
される化合物は式（） で表わされる４−クロロ−4′−ヒドロキシベンゾ
フエノンをフエノール性化合物とするBargellini
反応によつて得られる。

カルボキシル基からパラ位にあるOH基はクロ
ロホルム−アセトンの反応に対して比較的活性が
低く、縮合反応は十分なものではない（未精製の
酸に対して75％）。

ベンゾフエノンを完全に除去して４−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）フエノキシイソ酪酸を精製する
ことはめんどうではあるが避けられないプロセス
である。酸のエステル化は慣用的方法により行わ
れる。

化合物（）の合成それ自体は、高温でフリー
ス（Fries）転位を行うこと及び困難な精製を含
むために容易なものではない。

従つて、適当なアシル化剤とフエノキシイソ酪
酸の誘導体（） との直接的な縮合を試みて実現させることは有益
であると考えられる。

この化合物は (1) Bargellini反応（フエノール＋アセトン＋ク
ロロホルム）とこれにつづくエステル化反応。

(2) フエノールのナトリウム塩に対してα−ブロ
モイソ酪酸を縮合させる反応。

により容易に得られる。

これら２つのルートは安価な市販の反応試薬を
出発原料とするものであり、共に容易なものであ
る。

アシル化剤は、ルイス酸を触媒に用いるもので
あり、以下のいずれかである。

ｐ−クロロベンゾイルクロリド（フリーデルク
ラフツ反応） 無水ｐ−クロロ安息香酸（パーキン縮合反応） フリーデル−クラフツ反応（Ffiedel−Craft
reaction）はフエノキシイソ酪酸エステル類のパ
ル位の活性化エネルギーが不十分であり、たとえ
触媒を用いたとしても、良好な収率で縮合生成物
が得られず、満足できる結果を与えなかつた。そ
の上、副生成物及び不純物をも生ずる。

一方、酸無水物は、種々のルイス酸触媒、特に
AlCl₃及びTiCl₄を用いて、より良い結果を与える
ことが認められた。しかし収率は他の先行技術の
方法の場合と同程度にとどまつた。

容易に反応混合物中に導入することができ、そ
の混合物中から除去することのできるBF₃を用い
ると、実質的に定量的な収率を得ることのできる
ことが認められた。

この方法で、副生成物を含まない実質的に定量
的な反応を行う特別の条件に到達可能となり、そ
の結果費用のかかる精製操作を省略できることに
なつたのである。また、この反応は低温で迅速な
ものであり、エネルギーの節約にもなる。

本発明は、従つてルイス酸触媒を用いて溶媒中
で、無水ｐ−クロロ安息香酸とフエノキシイソ酪
酸アルキルエステル（アルキルはメチル、エチル
またはイソプロピル）とをパーキン（Perkin）
縮合させ、そして所望により、こうして得られた
化合物を遊離酸または他のアルキルエステルに変
換することを特徴とする一般式（）で表わされ
る化合物の製造方法。

一般式（） （ここで、Ｒは水素原子、メチル、エチルまたは
イソプロピルである。）に関するものであり、こ
の縮合反応の定量的収率が反応混合物の薄層クロ
マトグラフイによる單一スポツトで示されるよう
に反応条件を操作するものである。

この方法によつて、以下の化合物を得ることが
できる。

(1) ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−フエノキシイ
ソ酪酸のメチルエステル（反応式１）。

(2) 酸それ自体（反応式２）。

(3) メチルエステルのエステル交換による他の高
級エステル（反応式３）。

(4) 酸のエステル化による他の高級エステル（反
応式４）。

反応式 １ 反応式 ２ 反応式 ３ 反応式 ４ 以下の実施例は本発明を説明するものであるが
制限的に解してはならない。

実施例 １ 塩化メチレン100ml中へ、無水ｐ−クロロ安息
香酸17.7ｇ及びフエノキシイソ酪酸メチルエステ
ル9.7ｇを加える。次に混合物を５℃まで冷却し
細かく砕いたAlCl₃1モル当量を徐々に加える。混
合物を室温に戻し、ついで加温した水浴で塩化メ
チレンの沸点になるまで加熱し、３時間保持す
る。

冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、ついで10％
苛性ソーダ水溶液でPH10までアルカリ性とする。
次に水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン層を水洗し、次に塩化カルシウムで乾燥する。
溶媒を留去するとｐ−クロロベンゾイルフエノキ
シイソ酪酸メチルエステル13.3ｇが得られる。収
率80％。融点85℃。

実施例 ２ 無水ｐ−クロロ安息香酸22.13ｇとフエノキシ
イソ酪酸メチルエステル12.1ｇとを塩化メチレン
125ml中で撹拌下に混合する。BF₃を室温で３時
間この混合物中へ規則的に吹き込む。

次に混合物を溶媒の沸点まで加熱し、還流下に
１時間保持する。次に冷却して氷上に注ぐ。10％
苛性ソーダ溶液を加えてPHを10にする。水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合わせて水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレン
を留去するとｐ−クロロベンゾイルフエノキシイ
ソ酪酸メチルエステルが15.8ｇ得られる。収率95
％。融点85−86℃。

実施例 ３ 無水ｐ−クロロ安息香酸44.2ｇとフエノキシイ
ソ酪酸メチルエステル24.2ｇとを塩化メチレン
250ml中で撹拌しながら混合する。

BF₃を３時間室温で反応混合物中に規則的に吹
込み、ついで１時間還流下で沸騰させる。０℃ま
で冷却して反応混合物を過すると、ｐ−クロロ
安息香酸21ｇ（反応中に生ずる理論量の90％）が
回収される。

濃縮し、苛性ソーダアルコール液で処理して
過すると、４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノ
キイソ酪酸の回収は37.7ｇに達する。収率95％。
融点187℃。

比較例 １ フエノキシイソ酪酸11.2ｇと無水ｐ−クロロ安
息香酸22.13ｇとを塩化メチレン125ml中で混合す
る。

実施例２で述べたと同様に操作を行う。所望の
縮合生成物はクロマトグラフイで検出できなかつ
た。

実施例 ４ フエノキシイソ酪酸イソプロピルエステル27.8
ｇと無水ｐ−クロロ安息香酸44.2ｇとを塩化メチ
レン250ml中で混合する。

実施例２と同様の操作を行う。４−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）フエノキシイソ酪酸イソプロピル
エステル８ｇが得られた。収率17.5％。

実施例 ５ ４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノキシイソ
酪酸メチルエステル12ｇをイソプロパノール200
ml中で0.1原子当量の新しいナトリウムと混合す
る。混合物を５〜６時間沸騰させて、頭部からメ
タノールを留去し、次に減圧下でイソプロパノー
ルを留去する。残留物を塩化メチレンに溶解させ
る。この溶解を５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、ついで水洗する。次に硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去するとイソプロピルエステル
が單離される。イソプロパノール水溶液で再結晶
後の収量32.4ｇ（95％）。融点81.5℃。

比較例 ２ ４−（ｐ−クロロベンゾイル）フエノキシイソ
酪酸31.85ｇ、イソプロパノール500ml及び硫酸10
mlを10時間沸騰させる。

残留容量が約100mlになるまで減圧濃縮した
後、混合物を室温まで冷却し、氷500ｇ上に注
ぐ。

混合物を40％苛性ソーダ水溶液40mlでアルカリ
性とし、塩化メチレン200mlで２回抽出する。

デカンテーシヨンした後有機層を水100mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

塩化メチレン留去後、４−（ｐ−クロロベンゾ
イル）フエノキシイソ酪酸イソプロピルエステル
31.5ｇが得られる。収率87％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ルイス酸触媒を用いて溶媒中で、無水ｐ−ク
   ロロ安息香酸とフエノキシイソ酪酸アルキルエス
   テル（アルキルはメチル、エチルまたはイソプロ
   ピル）とをパーキン（Perkin）縮合させ、そし
   て所望により、こうして得られた化合物を遊離酸
   または他のアルキルエステルに変換することを特
   徴とする一般式（）で表わされる化合物の製造
   方法。 一般式（） （ここで、Ｒは水素原子、メチル、エチルまたは
   イソプロピルである。） ２ ルイス酸がBF₃である特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ３ 反応溶媒が塩素化されている溶媒、好ましく
   は塩化メチレンである特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の方法。