JPH0784459B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリドンカル
ボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ピリドンカルボン酸の７位にピロリル基あるいは2,5−
ジヒドロピロリル基を有する化合物は、例えば特開昭61
-277669号公報あるいは特開昭57-88182号公報等に記載
されているが、これら化合物の７位は無置換ピロリル基
または無置換2,5−ジヒドロピロリル基であり、その抗
菌作用は満足すべきものではない。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規ピリドンカルボン
酸誘導体を提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙを意味し、ここにＹ
は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Y₁は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Y₂は水素原
子、フッ素原子、水酸基または−NR′Ｒ″を意味し、こ
こにＲ′およびＲ″は同一または異なって水素原子、低
級アルキル基、ベンジル基またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいアシル基を意味し、 R₁は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、シクロアルキル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基を意味し、 Ａは下記式で表わされる基 を意味し、ここにR₂は水素原子または低級アルキル基を
意味し、R₃は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン
で置換されていてもよいアシル基を意味し、 R₄は水素原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素，塩素また
は臭素を意味し、低級アルキル基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，ブチル，イソブチル,t−ブチ
ル，ペンチル，ネオペンチル等が挙げられる。低級アル
ケニル基としては、例えばビニル，アリル,1−プロペニ
ル，イソプロペニル等が挙げられる。シクロアルキル基
としては、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル等が挙げられる。また置換
基を有していてもよいフェニル基における置換基として
は、例えばハロゲン，低級アルキル，低級アルキルオキ
シ，アミノ，ニトロ等が挙げられる。アシル基として
は、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，ビバロイル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩：酢酸，シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸，マ
レイン酸，マロン酸，グルクロン酸等の有機酸との塩；
アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸との
塩；あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等の金属塩；
ジメチルアミン，トリエチルアミン，ジシクロヘキシル
アミン，ベンジルアミン等の有機塩基との塩；リジン，
アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩である。

式（Ｉ）の化合物のエステルとは、化合物（Ｉ）のメチ
ルエステル，エチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、あるいは加水分解することによりまたは生体内で容
易に脱離されて化合物（Ｉ）になる様な公知のエステ
ル、例えばアセトキシメチルエステル，ビバロイルオキ
シメチルエステル，エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル，コリンエステル，ジメチルアミノエチルエステ
ルや１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエチル
エステル類,5−インダニルエステル，フタリジルエステ
ル等を意味する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

（１） Ａが2,5−ジヒドロピロール誘導体である本発
明化合物は、下記一般式（II） （式中、X₁はハロゲン原子を意味し、R₅は水素原子ある
いは低級アルキル基を意味し、X,Y₁，Y₂およびR₁は前掲
と同じ。） で表わされる化合物と下記一般式（III） （式中、R₂，R₃およびR₄は前掲と同じ。）で表わされる
2,5−ジヒドロピロール類を反応させ、生成物を常法に
より単離することによって製造することができる。

本反応は不活性溶媒中、０℃〜150℃，好ましくは50℃
〜100℃において、原料化合物（II）と（III）とを１〜
24時間、好ましくは１〜３時間撹拌することにより実施
できる。

溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，アセト
ニトリル，ジメチルホルムアミド，水，クロロホルム等
が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは混合して
使用してもよい。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（III）を原料
化合物（II）に対して当量ないしやや過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（III）を過剰に用
いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容
体としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基また
は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（III）は、可能なら
ば、反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反
応完了常法により保護基を除去してもよい。

原料化合物（III）は新規化合物であり、参考例３で示
した方法あるいはこれに準じた方法によって製造するこ
とができる。

原料化合物（II）は公知化合物であり、例えば以下の文
献記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造し得る。

（２） Ａが2,5−ジヒドロピロール誘導体である本発
明の化合物はまた、下記一般式 （X₂はハロゲン原子を意味し、X,Y₁，Y₂，R₁，R₂，R₃，
R₄およびR₅は前掲と同じ。）で表わされる化合物（IV）
を塩基で処理し、生成物を常法により単離することによ
って製造することができる。

本反応は極性溶媒中、50〜150℃において原料化合物（I
V）を塩基の存在下に10分〜３時間、好ましくは20分〜
１時間撹拌することにより実施できる。

溶媒としては、例えば水，アセトニトリル，エタノー
ル，メタノール，ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。これらの溶媒は単独あるいは混合して使用してもよ
い。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、重炭酸ナ
トリウム等の重炭酸塩、トリエチルアミン，ジメチルア
ニリン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン（DBU）等の有機塩
基が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（IV）は、可能ならば、
反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反応完
了後常法により保護基を除去してもよい。

原料化合物（IV）は参考例７〜９で示した方法あるいは
これに準じた方法で製造することができる。

（３） Ａが2,5−ジヒドロピロール誘導体である本発
明の化合物はまた、下記一般式 （R₆は水素原子、低級アルキル基またはハロゲンで置換
されててもよいアシル基を意味し、X,Y₁，Y₂，R₁，R₂，
R₃，R₄およびR₅は前掲と同じ。） で表わされる化合物（Ｖ）を酸で処理し、生成物を常法
により単離することによって製造することができる。

本反応は溶媒中あるいは無溶液で50〜150℃において原
料化合物（Ｖ）を酸の存在下に２〜10時間好ましくは３
〜５時間撹拌することによって実施できる。

酸としては、例えば濃硫酸，ポリリン酸等の無機酸，塩
化亜鉛等のルイス酸が挙げられる。

溶媒としては、例えば酢酸等の不活性溶媒が使用される
が、濃硫酸やポリリン酸等を過剰に用い溶媒としての役
割を兼ねさせるのが好都合である。

本反応で使用される原料化合物（Ｖ）は、可能ならば、
反応に関与しないアミノ基を保護した形で用い、反応完
了後常法により保護基を除去してもよい。

原料化合物（Ｖ）は参考例４〜６で示した方法あるいは
これに準じた方法で製造することができる。

（４） Ａがピロール誘導体である本発明の化合物はＡ
が2,5−ジヒドロピロール誘導体である本発明の化合物
を酸化し、生成物を常法により単離することによって製
造することができる。

本反応は不活性溶媒中、50〜150℃において酸化剤の存
在下に８〜36時間、好ましくは15〜24時間撹拌すること
によって製造することができる。

溶媒としては、酢酸，トルエン，ジオキサン,t−ブタノ
ール等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは混合
して使用してもよい。酸化剤としては、例えばクロラニ
ル、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン（DD
Q）等が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物は、可能ならば、反応に
関与しないアミノ基を保護した形で用い、反応完了後常
法により保護基を除去してもよい。

上記の各方法により得られる本発明の化合物がエステル
である場合、そのエステル部分を常法により加水分解す
ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することがで
きる。更には必要に応じて式（Ｉ）の化合物を常法によ
りエステル化し、式（Ｉ）の化合物のエステルに導くこ
ともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に
変換され、目的とする本発明の化合物が製造される。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩
は、ヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農
薬、食品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物（Ｉ）のエステルは化合物（Ｉ）の合
成原料として勿論価値あるものであるが、その他にこの
化合物が生体内において容易に化合物（Ｉ）に変換する
場合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮し得る
ので、抗菌剤としても有用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年齢，体重，症状，投与経路等により異な
るが、１日当たり5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤，液剤，カプセル剤，果粒剤，細粒剤，散剤，
シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC Na,
水，エタノール等の製剤分野において常用され，かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担
体としては、水，生理食塩水，グリコール溶液，輸液剤
等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

上記液剤および軟膏剤はまた、耳鼻咽喉科や眼科におけ
る治療においても使用され得る。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例１ ３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジン： （１） ５−ベンジル−５−アザ−１−オキサスピロ
〔2.4〕ヘプタン（特開昭62-19583参照）15gと12％アン
モニア性エタノール500mlの混合物を、室温で38時間密
封下に撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホ
ルム20mlで溶解し、これに無水酢酸15.3mlを加える。室
温で６日間撹拌後、水を加える。10％水酸化ナトリウム
でアルカリ性とし、クロロホルム層を分取し、水洗後乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーで分離精製し、油状の３−アセトキシ−３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジルピロリジン10.2
gを得る。

（２） 上記化合物10g,2N炭酸カリウム水溶液70mlおよ
びエタノール150mlの混合物を3.5時間加熱還流する。エ
タノールを減圧で留去し、水およびクロロホルムを加
え、クロロホルム層を分ける。

クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去する。残渣をアセ
トニトリルから再結晶し、無色針状晶の３−アセチルア
ミノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
7.4gを得る。

m.p.133-135℃． 参考例２ ３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシ−４−メチルピロリジン： （１） ５−ベンジル−５−アザ−７−メチル−１−オ
キサスピロ〔2.4〕ヘプタンを参考例１（１）と同様に
処理して、３−アセトキシ−３−アセチルアミノメチル
−１−ベンジル−４−メチルピロリジンを油状物として
得る。

（２） 上記化合物を参考例１（２）と同様に処理し
て、３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−４−メチルピロリジンを得る。

m.p.129-130℃． 参考例３ ３−アセチルアミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒド
ロピロール： （１） ３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３
−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン4.0gと濃硫酸10ml
の混合物を50〜60℃で６時間撹拌し、氷水を加え希釈す
る。この溶液に40％水酸化ナトリウム水溶液を加え、強
アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。乾燥後溶
媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶
して、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して、
３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−メチル
−2,5−ジヒドロピロール2.8gを得る。

m.p.82-83℃． （２） 上記化合物2.4gを酢酸1mlおよびエタノール30m
lに溶解し、５％ラジウム炭素0.3gを加えて50〜60℃で
接触還元し、淡黄色油状の３−アセチルアミノメチル−
４−メチル−2,5−ジヒドロピロール1.5gを得る。

参考例４ ７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル： （１） ３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３
−ヒドロキシピロリジン5.0gをエタノール60mlに溶解
し、これに５％パラジウム炭素0.5gを加え、50℃で接触
還元する。理論量の水素を吸収させた後触媒を除去す
る。溶媒を留去して油状の３−アセチルアミノメチル−
３−ヒドロキシピロリジン3.1gを得る。

（２） 上記化合物3.1g,7−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル5.0g,ト
リエチルアミン5.6mlおよびアセトニトリル50mlの混合
物を30分加熱還流する。反応液を氷冷後析出結晶を濾取
する。結晶を水洗後、エタノールから再結晶して無色針
状晶の７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル5.8gを得る。m.p.12
3-125℃． 参考例５ ７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−４
−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル： （１） ３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３
−ヒドロキシ−４−メチルピロリジンを参考例４（１）
と同様に処理して、３−アエチルアミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−４−メチルピロリジンを得る。

（２） 上記化合物を参考例４（２）と同様に処理し
て、７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
m.p.215-216℃． ５考例６ ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−３−ト
リフルオロアセトキシ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸： （１） ７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル5.0
gと10％塩酸50mlの混合物を３時間加熱還流後、反応液
を減圧で濃縮乾固する。残渣にエタノールを加え結晶を
濾取する。結晶を1N水酸化ナトリウム水溶液に加熱溶解
し、活性炭処理後、10％塩酸で中和し析出結晶を濾取す
る。結晶を水洗後乾燥して、無色状晶の７−（３−アミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸3.11gを得る。m.p.237-239℃（分解）． （２） 上記化合物を氷冷下無水トリフルオロ酢酸で処
理して、７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル
−３−トリフルオロアセトキシ−４−メチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸を得る。

参考例７ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸塩酸塩： （１） １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸2g、シス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロ
ピロリジン2.3g,トリエチルアミン2.8mlおよびアセトニ
トリル40mlの混合物を50℃で１時間撹拌後、氷冷する。
析出結晶を濾取し、水，エタノールで順次洗浄して、淡
黄色針状晶の７−（シス−３−アエチルアミノメチル−
４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸2.3gを得る。m.p.234-235℃ （２） 上記化合物2.1gに20％塩酸21mlを加え３時間加
熱還流後、溶媒を減圧で留去する。残渣を水に溶解し、
活性炭処理後エタノールを加え、析出する結晶を濾取す
る。結晶をエタノールで洗浄して、無色針状晶の７−
（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
塩酸塩1.2gを得る。m.p.214-217℃（分解）． 参考例８ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
塩酸塩： （１） １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
とシス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリ
ジンとを参考例７（１）と同様に処理して７−（シス−
３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

（２） 上記化合物を参考例７（２）と同様に処理して
７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
塩酸塩を得る。

参考例９ ５−アミノ−７−（シス−３−アセチルアミノメチル−
４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸： ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸とシス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロピ
ロリジンとを参考例７（１）と同様に処理して５−アミ
ノ−７−（シス−３−アセチルアミノメチル−４−クロ
ロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を得る。m.p.233-234℃ 実施例１ ７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸： （１） ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸1.8g,3−アセチルアミノメチル−４−メ
チル−2,5−ジヒドロピロール1.95g,トリエチルアミノ
4.38mlおよびアセトニトリル30mlの混合物を45分間加熱
還流する。冷後、析出結晶を濾取し、水洗した後アセト
ニトリルから再結晶して、無色針状晶の７−（３−アエ
チルアミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ−１−
ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸2.0gを得る。m.p.230-231℃． （２） 上記化合物1.8gと20％塩酸18mlの混合物を４時
間加熱還流後、活性炭で処理し、溶媒を減圧で留去す
る。残渣を水に溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液で
中和して、析出する結晶を濾取する。結晶を水洗後乾燥
して、無色針状晶の７−（３−アミノメチル−４−メチ
ル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸1.2gを得る。

m.p.234-238℃（分解）． 実施例２ ７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸： （１） １−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
を実施例１（１）と同様に反応処理して、７−（３−ア
セチルアミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸を得る。m.p.238-239℃． （２） 上記化合物を実施例１（２）と同様に処理し
て、７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒ
ドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得る。m.p.249-254℃（分解）． 実施例３ ７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸： （１） １−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸を実施例１（１）と同様に反応処理して、７−（３
−アセチルアミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得る。m.p.255-257℃． （２） 上記化合物を実施例１（２）と同様に処理し
て、７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒ
ドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−5,6,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸を得る。m.p.175-178℃（分解）． 実施例４ ５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−メチル−2,
5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸： （１） ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を実施例１（１）と同様に反応処理して、
５−アミノ−７−（３−アセチルアミノメチル−４−メ
チル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸を得る。

m.p.280-283℃（分解）． （２） 上記化合物を実施例１（２）と同様に処理し
て、５−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−メチル
−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸を得る。m.p.264-269℃（分
解）． 実施例５ ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸： ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（特開昭61-243081参照）1.0gを10％水酸化ナ
トリウム水溶液30mlの混合物を90-100℃で20分間加熱す
る。放冷後10％酢酸水で中和し、析出結晶を濾取する。
結晶を10％酢酸水に溶解し、活性炭処理後、28％アンモ
ニア水を加えアルカリ性とする。析出結晶を濾取し、水
洗した後乾燥して、淡黄色結晶の７−（３−アミノメチ
ル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸0.86gを得る。

m.p.205-215℃（分解）． 実施例６ ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリ
ル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸を実施例５と同様に処理して、７−（３−アミノメチ
ル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を得る。

m.p.208-209℃（分解）． 実施例７ ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリ
ル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸を実施例５と同様に処理して、７−（３−アミノメ
チル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプ
ロピル−5,6,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を得る。

m.p.231-235℃（分解）． 実施例８ ５−アミノ−７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸： ５−アミノ−７−（シス−３−アミノメチル−４−クロ
ロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−6,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸を実施例５と同様に処理して、５−アミ
ノ−７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−ピ
ロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。m.p.218-223℃（分解）． 実施例９ ７−（３−アセチルアミノメチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル： ７−（３−アセチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル4.32gと濃硫酸20mlの混合
物を80℃で４時間加熱後、氷冷し、氷水100ml中に注
ぐ。析出結晶を濾取し水洗後、エタノールから再結晶し
て、淡黄色針状晶の７−（３−アセチルアミノメチル−
2,5,−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル2.98gを得
る。

m.p.216-217℃． 実施例10 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−４−メ
チル−2,5,−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−３−ト
リフルオロアセトキシ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸を実施例９と同様に処理して、７−（３−トリフルオ
ロアセチルアミノメチル−４−メチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸を得る。

実施例11 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−2,5−
ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル： （１） ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸7.0gを氷冷した無水トリフルオロ酢酸50mlに加
え、室温で20分間撹拌する。反応溶液を氷水200ml中に
注ぎ析出結晶を濾取し、水，エタノール，アセトンで順
次洗浄し、７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチ
ル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸6.8gを得る。

（２） 上記化合物6.8gをクロロホルム100mlに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン10ml、クロル炭酸エチル6m
lを加え室温で30分間撹拌後、エタノール20ml加え、室
温で１時間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を
加え析出結晶を濾取する。結晶をエタノールから再結晶
して、淡黄色針状晶の７−（３−トリフルオロアセチル
アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル5.8gを得る。m.p.242-244℃． 実施例12 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−2,5,−
ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル： （１） ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸を実施例11（１）と同様に処理して、７−（３−トリ
フルオロアセチルアミノメチル−2,5−ジヒドロ−１−
ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
を得る。

： （２） 上記化合物を実施例11（２）と同様に処理し
て、７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−2,
5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステルを得る。m.p.217-218
℃． 実施例13 ７−（３−アセチルアミノメチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル： （１） ７−（３−アミノメチル−2,5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸を無水酢酸を用い実施例11（１）と同様に処理
して７−（３−アセチルアミノメチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸を得る。

m.p.236-239℃ （２） 上記化合物を実施例11（２）と同様に処理し
て、７−（３−アセチルアミノメチル−2,5−ジヒドロ
−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステルを得る。m.p.216-217℃． 実施例14 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−１−ピ
ロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−2,5−
ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル1.7g、クロラニー
ル1.03g、酢酸30mlおよびトルエン30mlの混合物を100℃
で17時間加熱撹拌後、溶媒を減圧で留去する。残渣にク
ロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液に４％水酸化
ナトリウム水溶液10mlを加える。クロロホルム層を分け
て乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸とエタノー
ルの混合溶媒から再結晶して、７−（３−トリフルオロ
アセチルアミノメチル−１−ピロリル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル3g
を得る。m.p.235-254℃． 実施例15 ７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロリル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル： ７−（３−アセチルアミノメチル−2.5−ジヒドロ−１
−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを実施例14と同様にして処理し
て、７−（３−アセチルアミノメチル−１−ピロリル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得る。

m.p.219-220℃． 実施例16 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−４−メ
チル−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−４−メ
チル−2,5−ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルを
実施例14と同様に処理して、７−（３−トリフルオロア
セチルアミノメチル−４−メチル−１−ピロリル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステルを得る。m.p.234-235℃． 実施例17 ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−１−ピ
ロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−2,5−
ジヒドロ−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステルを実施例14と同様に処理
して、７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−
１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを得る。

m.p.173-174℃． 実施例18 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−１−ピ
ロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル1.0g、1N炭酸ナトリウム10mlおよ
びエタノール10mlの混合物を水浴上30分間加熱する。冷
後、10％酢酸で中和し、析出結晶を濾取する。結晶を５
％酢酸に溶解し、活性炭処理後、28％アンモニア水を加
えて、アルカリ性とする。析出結晶を濾取し、水洗後乾
燥して、淡黄色針状晶の７−（３−アミノメチル−１−
ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸0.64gを得る。m.p.254-256℃（分解）． 実施例18 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリル）−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−１−ピ
ロリル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステルを実施例18と同様に処理して、７−（３−ア
ミノメチル−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸を得る。m.p.235-236℃． 実施例20 ７−（３−アミノメチル−４−メチル−１−ピロリル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸： ７−（３−トリフルオロアセチルアミノメチル−４−メ
チル−１−ピロリル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル実施例18と同様に処理
して、７−（３−アミノメチル−４−メチル−１−ピロ
リル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を得る。m.p.261-264℃．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙを意味し、ここにＹ
   は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Y₁は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Y₂は水素原
   子、フッ素原子、水酸基または−NR′Ｒ″を意味し、こ
   こにＲ′およびＲ″は同一または異なって水素原子、低
   級アルキル基、ベンジル基またはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよいアシル基を意味し、 R₁は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基、シクロアルキル基または置換基を有してい
   てもよいフェニル基を意味し、 Ａは下記式で表わされる基 を意味し、ここにR₂は水素原子または低級アルキル基を
   意味し、R₃は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン
   で置換されていてもよいアシル基を意味し、 R₄は水素原子または低級アルキル基を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
   およびその塩。