JPH0786105B2 - シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法 - Google Patents

シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法

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JPH0786105B2
JPH0786105B2 JP2269689A JP26968990A JPH0786105B2 JP H0786105 B2 JPH0786105 B2 JP H0786105B2 JP 2269689 A JP2269689 A JP 2269689A JP 26968990 A JP26968990 A JP 26968990A JP H0786105 B2 JPH0786105 B2 JP H0786105B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、シリビニンと、シクロデキストリンまたはそ
の誘導体との封入錯体、その製造法ならびにこの封入錯
体を活性成分として含有する医薬製剤に関する。
従来の技術 シリビニンは、異性体の１つであり、より正確には、シ
リビニン中に最大量で存在する異性体であり、これは、
シリマリン（またはシリマリン基）を構成し、かつ式： で示され、薊属カルヅァス（Carduus marianus）の果実
からの抽出によって得ることができ、かつ重要な抗肝臓
毒作用が賦与されている。シリビニンの製造は、例えば
西ドイツ国特許出願公開第3537656号明細書に開示され
ている。
適当な割合で適当な賦形剤と一緒に調製されたシリビニ
ンそれ自体は、重要な抗肝臓毒作用を示し、この作用
は、種々の病理学的症状において特に重要なものであ
る。
発明を達成するための手段 ところで、本発明の目的により、α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキスト
リンおよびそれらの適当な誘導体、殊にＯ−C1〜C4−ア
ルキル誘導体およびヒドロキシ−C1〜C4−アルキル誘導
体からなり群から選択されたシクロデキストリンで適当
に処理されたシリビニンは、シリビニン異性体と比較さ
れた新規の封入錯体を形成し、改善された生物有効性を
示すことが見い出された。
本発明の他の目的は、シリビニンと、α−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体の製造法によ
って構成されている。
本発明の他の目的は、シリビニンと、α−シクロデキス
トリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体を活性原理と
して含有する経口投与に適当な医薬製剤によって表わさ
れる。90％よりも高い無水物上でHPLC滴定量を示す好ま
しいシリビニンが使用される。α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキスト
リンおよびそれらの適当な誘導体の中で、β−デキスト
リン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
エプタキス−2,6−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキスト
リンおよびエプタキス−2,3,6−Ｏ−トリメチル−β−
シクロデキストリンが特に好ましい。殊に、本発明によ
る封入錯体の製造のためには、シリビニンと、シクロデ
キストリンまたはその選択された誘導体とは、場合によ
って加熱条件で1:1〜1:4のシリビニン：シクロデキスト
リンのモル比で、例えばジ−C1〜C4−アルキルキルケト
ンもしくはC5〜C7−シクロアルキルケトンまたはC1〜C4
−アルキルアルコールのような適当な有機溶剤中で混合
され、それから望ましい封入錯体が得られる。
ケトンの中で適当な溶剤は、アセトン、シクロヘキサノ
ン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンであ
ることができる。アルコールの中でメチルアルコール、
エチルアルコールおよびイソプロピルアルコールが適当
である。特に好ましいのは、メチルアルコールおよびエ
チルアルコールである。
殊に、望ましい成分を含有する、例えばメチルアルコー
ルまたはエチルアルコールのようなアルコール水溶液
は、反応され、次いで形成された生成物は、冷却によっ
て沈澱される。また、この成分は、選択されたアルコー
ルの水溶液に溶解され、この溶液は、蒸発によって濃縮
され、かつ凍結乾燥されるかまたは蒸発または噴霧乾燥
によって乾燥される。
本発明の範囲内の包含されている他の方法によれば、本
発明による封入錯体は、シリビニンおよびシクロデキス
トリンの溶液を７を上廻るpHで得、このpHを７よりも低
く調節し、かつ形成された錯体を単離することによって
容易に得ることができる。この方法は、シリビニンを水
中に懸濁させ、次いでこの懸濁液に、シリビニンが完全
に溶解するまで適当な塩基、有利に水酸化アンモニウ
ム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加する
ことよりなる。こうして得られた溶液に、シクロデキス
トリンまたはその選択された誘導体を、シリビニン：シ
クロデキストリンのモル比は1:〜1:4を有する程度にな
るまで添加する。時間を数分間から数時間に変えた後、
溶液を蒸発させるか、または使用した塩基の大部分を除
去した後、適当な酸、例えばHCl、H3PO4、H2SO4を使用
することにより中和するか、またはpHを７より低く、有
利に３〜４の酸性にする。次に、この錯体は、公知技術
により、例えば凍結乾燥によって単離される。また、シ
リビニンおよびシクロデキストリンの溶液は、これらを
水中で混合し、かつ上記したような塩基の添加によって
連続させることによって得ることができる。
本発明による錯体の溶解速度および放出速度は、シリビ
ニンの場合と比較して一層高い。認容できる放出速度
は、有用な吸収にとって正確なものである。本発明によ
る錯体の良好な吸収は、高いシリビニン吸収を生じる。
シリビニンとシクロデキストリンとの本発明による封入
錯体は、陰イオン性界面活性剤、例えばナトリウムラウ
リルスルフェート、400〜20000、有利に1500〜3000の分
子量を有するポリアルコール、簡単なポリビニルピロリ
ドンおよび網状化ポリビニルピロリドン、セルロースお
よびセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
およびナトリウムカルボキシエチルセルロースのような
賦形剤を使用することにより経口投与に適当な医薬製剤
に有利に調製することができる。
最も好ましい医薬製剤の形は、錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル剤および軟質ゼラチンカプセル剤および袋中の顆粒
製品である。
実施例 次に、本発明を説明する目的で本発明を限定することな
しに実施例が記載されている。
例１ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
1:1）の製造 シリビニン10g（滴定量93％、0.019モル）を脱イオン水
200ml中に懸濁させ、この懸濁液に電磁撹拌下に35％の
水酸化アンモニウム75mlを10分間で滴加する。添加を完
結させるために、この混合物にβ−シクロデキストリン
24.78g（Fischer13％;0.019モル）を一度に添加する。
撹拌をさらに35分間維持し、次いで水を真空下に50℃で
15分間留去する。形成された黄色の固体を２回アセトン
30mlで洗浄し、かつ乾燥し、水に可溶である明黄色の固
体24.6gを生じ、この固体は、Ｘ線分析でシリビニン：
β−シクロデキストリン封入錯体（1:1）（例えば、２
Θ＝18.8）および融点250℃に基づく特徴のあるピーク
を示す。
UV（max）287nm（MeOH） 本発明による封入錯体は、同じ試験条件下でシリビニン
ならびにシクロデキストリンによって証明された溶解と
比較してより高い溶解度を示す。この特性は、シリビニ
ン（40mg）およびpH6.8で胃液中で溶解されたシリマリ
ンの、例１（純粋なシリビニン40mgに相応する錯体148m
g）により得られた、錯体シリビニン：β−シクロデキ
ストリンの溶解曲線が報告されている第８図によって明
らかである。
この評価は、USPパドル（paddle）方法により実施さ
れ、かつ測定は、公知の標準法との比較でUVによって実
施された。
例１による封入錯体のＸ線回折図は、幾つかの重要なピ
ーク（例えば、２Θ＝18.8）の存在によって特徴付けら
れ、このピークの存在は、２成分の機械的混合物によっ
て形成された粉末のＸ線回折図の場合には明らかにする
ことはできず；さらに、上記の封入錯体のＸ線回折図の
場合には、２成分の機械的混合物の回折図の特徴を示す
ようなピーク（20〜24.5;14.6;32;22.7）は、存在しな
い。
例２ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
1:1）の製造 シリビニン10g（滴定量93％、0.019モル）を脱イオン水
200ml中に懸濁させ、この懸濁液に電磁撹拌下に35％の
水酸化アンモニウム75mlを10分間で滴加する。添加を完
結させるために、この混合物にβ−シクロデキストリン
24.78g（Fischer13％;0.019モル）を一度に添加する。
撹拌をさらに35分間維持し、次いでガス状アンモニウム
の過剰量を真空下に除去し、pHを6N塩酸の添加によって
７に調節し、この混合物を凍結乾燥し、２回それぞれア
セトン30ml宛で洗浄し、前記例の生成物としてのスペク
トル特性を有する黄色の固体26.2g（シリビニン中でのH
PLC滴定量24.7％）を生じる。
例３ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
1:2）の製造 無水物183.7gに対して純粋なシリビニン35gおよびβ−
シクロデキストリン211.7gを使用することにより、前記
例の記載と同様に処理を実施する。シリビニン中でのHP
LC滴定量15.41％およびKF＝2.5％を有する生成物218gGA
得られる。
例４ シリビニン：γ−シクロデキストリン封入錯体（モル比
1:1）の製造 純粋なシリビニン1.857gに対して滴定量98％を有するγ
−シクロデキストリン5.1gおよび滴定量91％を有するシ
リビニン2.04gを使用することにより、例１の記載と同
様に処理を実施する。シリビニン：γ−シクロデキスト
リン封入錯体５。9g（1:1）が得られる。
例５ シリビニン:DIMEB（エプタキス−2,6−Ｏ−ジメチル−
β−シクロデキストリン）封入錯体（モル比1:1）の製
造 滴定量93％を有するシリビニン32.3gおよびDIMEB82.1g
を使用することにより、例１の記載と同様に処理を実施
する。シリビニン：エプタキス−2,6−Ｏ−ジメチル−
β−シクロデキストリン）封入錯体（1:1）97.2gが得ら
れる。前記例の記載と同様にして得られた生成物は、次
の例に記載の処理により適当な賦形剤の使用によって医
薬製剤を製造するための使用することができる。
例６ シリビニン：β−シクロデキストリン錯体（モル比1:2.
75）の製造 β−シクロデキストリン109.76g（96.6モル）を蒸留水6
00mlに溶解し；シリビニン16.94g（35ミリモル）を溶液
に添加し、懸濁液を生じる。1Nの水酸化ナトリウム溶液
75mlを連続的に撹拌しながら10分間に亘って滴加した。
シリビニンは容易に溶解され、黄色の溶液を生じる。
2Nの燐酸溶液を滴加し、pHを3.2〜3.4の間に調節する
（燐酸約100〜105mlが必要とされる）。溶解および中和
処理の間に溶液の温度を氷浴を使用することによって20
℃よりも低く維持した。この溶液は、５よりも低いpH値
で色を失った。50（v/v）％エタノールでの1:800の希釈
の後に、この溶液のUVスペクトルは、シリビニンが溶液
中にイオン化されていない形で存在することを示した。
僅かに乳白光を発する薄いとび色の溶液を04ガラスフル
ターを介して濾過した。この固体錯体を凍結乾燥によっ
て澄明な溶液から単離した。シリビニン−β−シクロデ
キストリン錯体140gが得られた。活性成分含量:12.1（w
/w）、％UV分光分析法によって測定された。乾燥時の損
失（105℃で真空下に２時間）:9.5（w/w）％。
シリビニン、シリマリンおよび前記例の錯体を用いての
放出試験を、USP XXII、パドル装置によりpH7.5および3
7℃で実施した。この試験によりシリビの０％の放出に
対して錯体の96％放出（溶解度）およびシリビニンの3
7.1％の放出に対してシリマリンの53％の全放出が示さ
れた。
例７ シリビニン:2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキスト
リン錯体（モル比1:2.2）の製造 例６の方法を繰り返すが、2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−
シクロデキストリン110g（DIMEB;82ミリモル）およびシ
リビニン18g（37ミリモル）を使用した。
シリビニン−DIMEB錯体140gが得られた。活性成分含量:
12.6（w/w）％、UV分光分析法によって測定された。乾
燥時の損失（105℃で真空下に２時間）:5.0（w/w）％。
例８ シリビニン：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン錯体（モル比1:2.2）の製造 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン100g［HP
CD）76ミリモル。PS＝3.0（PS＝シクロデキストリン単
位１個当たりの置換の平均的程度）］を水700mlに溶解
した。シリビニン17g（35ミリモル）を添加し、懸濁液
を生じ、1Nの水酸化ナトリウム70mlを10分間に亘って溶
液に滴加する。溶液の後処理は、DIMEB錯体の製造の場
合と同一であり、シリビニン−HPβCD錯体130gが得られ
た。
活性成分含量:12.7（w/w）％。乾燥時の損失（105℃で
真空下に２時間）:7.0％。
例７および８の錯体のＸ線分析。
純粋なシリビニン、DIMEB、HP−βCDおよび錯体試料の
Ｘ線回折図を、Cu−Ｋ照射を使用してフィリップス（Ph
ilips）粉末用回折計で記録した。Ｘ線パターン（第２
図、第３図）を比較することにより、結晶性シリビニン
およびDIMEBの特徴ある20のピークは、消滅し、錯体
は、双方の場合に完全に異なるパターンを示した。
熱分析研究 熱分析研究をデュポン社（Du Pont）990熱分析システム
で実施した。薬剤のTG（熱重量計）、DTG（示差TG）、D
SC（示差走査熱量計）およびTEA（熱発生分析）曲線、
ならびにそのDIMEBおよびHP−βCDとの機械的混合物の
場合ならびに錯体の場合を同時に示した。
シリビニンのDSC曲線（第４図）により、薬剤の分解が
約130℃〜160℃で開始し、重量損失約４〜５％が観察さ
れることが指摘される。薬剤の第２の分解工程は、シク
ロデキストリン分解の範囲内で250℃を上廻って開始す
る。低い温度での分解工程は、錯体と、錯化されていな
い生成物とを分別するのに適当である。錯体のDSC曲線
（第５図、第６図）は、シリビニンの分解が高い温度で
約175〜180℃でのみ観察されることを示す。
例７および８の錯体の可溶性の性質 DIMEBおよびHP−β−CD錯体250mgは、蒸留水2mlおよび
塩酸pH1.4に容易に溶解することができ、澄明な溶液を
生じることができる。エタノール50（v/v）％での1:750
の希釈の後に記録された水溶液のUVスペクトルは、疑い
もなくシリビニンが脱イオン化された形でDIMEBおよびH
P−β−CDの双方の場合に包含されていることを示す
（第７図）。
水溶液のpH: DIMEB錯体:3.3 HP−βCD錯体:3.4 次の溶解してから１日後にDIMEB錯体溶液中には沈澱物
は全く観察されなかった。DIMEB0溶液は、貯蔵してから
10日以上も経てから澄明な溶液を留めた。UVスペクトル
の記録によれば老化しないまま留まり、溶液のシリビニ
ン錯体の良好な安定性を示した。
例９ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝1:2）を含有する医薬製剤。
滴定量量に対するシリビニン 40.0mg、 β−シクロデキストリン 164.7mg、 ファルマコート（Pharmacoat）606 10.0mg、 ナトリウムラウリルスルフェート 15.0mg、 ポリエチレングリコール 15.0mg、 ラクトース 103.8mg、 ステアリン酸マグネシウム 1.5mg サイズ“1"の硬質ゼラチンカプセル剤。
シリビニンと、β−シクロデキストリンとを水／メチル
アルコール溶液（7:3）中で45℃で２時間混合し、次い
でメチルアルコールを蒸発させ、生成物を凍結乾燥す
る。この生成物は、Ｘ線（粉末用PW1800 Philips回折
計;CuKα照射;Niフィルター;Kv40mA20）によって分析さ
れ、かつβ−シクロデキストリンおよびシリビニンのス
ペクトルの簡単な加法には相当しないが、幾つかの新し
い信号（例えば、２Θ＝43.3）が存在し、２成分の機械
的混合物の特性を示す幾つかのピークが欠如しているよ
うな回折図を示す（20〜24.5;14.6;32;22.7）。このこ
とにより、封入錯体の形成が確認される。
凍結乾燥された生成物を塩化メチレン／エチルアルコー
ル（9:1）溶液中の2w/w％ファルマコート606と一緒に混
練する。こうして得られた混合物をメッシュ1.2mmの篩
上で造粒し、乾燥し、かつメッシュ0.840の篩上で掻き
取る。造粒した生成物をサイズ“1"のカプセル内に充填
する。
結合溶液は、エチルアルコール／水中のポリビニルピロ
リドン溶液またはゼラチン水によって代えることができ
る。ポリエチレングリコール分子量は、1500〜10000の
間で変動することができる。
例10 シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝1:2.75）を含有する医薬製剤。
シリビニン：β−シクロデキストリン錯体 330mg、 ファルマコート（Pharmacoat）606 10.0mg、 ナトリウムラウリルスルフェート 15.0mg、 ポリエチレングリコール 15.0mg、 ラクトース 103.8mg、 ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 封入錯体を塩化メチレン／エチルアルコール溶液中の2w
/w％ファルマコート606と一緒に混練する。こうして得
られた混合物をメッシュ1.2mmの篩上で造粒し、乾燥
し、かつメッシュ0.840の篩上で掻き取る。造粒した生
成物をサイズ“1"のカプセル内に充填する。
結合溶液は、エチルアルコール／水中のポリビニルピロ
リドン溶液またはゼラチン水溶液によって代えることが
できる。ポリエチレングリコール分子量は、1500〜1000
0の間で変動することができる。
例11 シリビニン：γ−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝1:2）を含有する医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン 40.0mg γ−シクロデキストリン 188.1mg 例12 シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝1:4）を含有する医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン 40.0mg β−シクロデキストリン 328.4mg ファルマコート（Pharmacoat）606 10.0mg、 ナトリウムラウリルスルフェート 15.0mg、 ポリエチレングリコール 15.0mg、 ラクトース 129.1mg、 ステアリン酸マグネシウム 1.5mg サイズ“0"の硬質ゼラチンカプセル剤。
例13 シリビニン:DIMEB封入錯体（モル比＝1:2）を含有する
医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン 40.0mg DIMEB 220.77mg 本発明による錯体の吸収は、試験下で医薬製剤の水を経
口投与しかつHPLCによってシリビニン濃度を測定するこ
とによって評価された。この試験は、シリマリン種の薬
剤が胆汁中で最高の濃度を達成することはよく知られて
いるので、好ましいものであった。
この試験は、体重180〜220gのウィスター（Wistar）ラ
ットで実施され、このラットに試験下の医薬製剤を胃挿
管器によって投与した。この動物を16時間空腹の胃の状
態のままにした。試験すべき医薬製剤をアラビアゴム10
％を含有する水の中に溶解し、かつ溶液を得、こうして
それぞれの動物に溶液5ml/kgの量でそのつど投与した。
処理直後に、この動物に麻酔をかけ、手術してコレドカ
ウス管（coledocous duct）を検査した。１つの小管を
このコレドカウス管（coledocous duct）中に挿入し、
胆汁を24時間に亘って捕集した。胆汁1mlを分析測定す
るためには、次の刊行物:D.Lorenz他、Pharmacokinetic
Studies with Silymarin in Human Serum and Bile-Me
th.and Find Exptl.Clin.Pharmacol.G（10）655〜661
（1984）の記載のように処理された。
試験から得られたデータは、次の第２表に記載されてい
る： −試験Ａの場合には、純粋なシリビニン8mg/kgに相応す
る公知の市販の調製剤に応じてシリマリン20mg/kgを投
与した。
−試験Ｂの場合には、例えば賦形剤なしに使用された、
純粋なシリビニン8mg/kgに相応する、91％のHPLC滴定量
を有するシリビニン8.79mg/kgを投与した。
−試験Ｃの場合には、純粋なシリビニン8mg/kgに相応す
る、シリビニン中のHPLC滴定量27.4％を有する、例１に
記載された、シリビニン：β−シクロデキストリン封入
錯体29.2mg/kgを投与した。
治療されていないラットによって24時間で生成された胆
汁の平均容量は、13.4mlである。
得られたデータの評価により、本発明による封入錯体を
活性成分として含有する医薬製剤の投与により、全試験
の場合に活性成分の同量を使用して試験Ａの場合に得ら
れたものと比較した際の２倍よりも多くかつ試験Ｂの場
合に得られたもののほぼ20倍のシリビニン中の濃度レベ
ルを得ることができることが示される。
もう１つの試験の場合には、シリマリン、シリビニンお
よび例６の錯体の吸収は、評価された。この目的のため
に、ラットの胆汁中へのシリビニンの排出を常用のモデ
ル試験で測定した。常用の状態下に置かれた、麻酔をか
けられた雌のウィスター（Wistar）SPFラットに総胆管
でカニューレを挿入した。試験化合物（シリビニン5mg/
kg）の胃内投与の後、胆汁液を５時間捕集した。胆汁液
中でのシリビニン含量を定量薄層クロマトグラフィーに
よって測定した。
結果は、次の通りである： ラット胆汁中へのシリビニンの排出率％： シリマリン： 11.9％1) シリビニン： 0.21％2) 錯体 ： 17.3％3) １） ５回の試験から計算された平均 ２） 10回の試験から計算された平均 ３） ７回の試験から計算された平均 上記データにより、錯体はシリビニンおよびシリマリン
よりも大量にかつ容易に吸収されることが示されてい
る。
【図面の簡単な説明】
第１図ａ、第１図ｂ、第１図ｃおよび第１図ｄは、それ
ぞれシリビニン、β−シクロデキストリン、それらの物
理的混合物および例１の錯体のＸ線図、 第２図は、シリビニン、DIMEBおよび例７の錯体のＸ線
回折図、 第３図は、シリビニン、HPβCDおよび例８の錯体のＸ線
回折図、 第４図は、シリビニンの熱分析曲線を示す線図、 第５図は、例７の錯体およびシリビニンとDIMEBとの物
理的混合物のDSC曲線を示す線図、 第６図は、例８の錯体およびシリビニンとHPβCDとの物
理的混合物のDSC曲線を示す線図、 第７図は、例７（１）および例８（２）の錯体のUVスペ
クトルを示す線図、かつ 第８図は、シリビニン：β−シクロデキストリン錯体の
溶解試験の結果を示す線図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴインツエンツオ・モンテロツソ イタリア国ノヴア・ミラネセ・ヴイア・チ エチヨ・アンギオリエーリ 21 (72)発明者 ロベルト・カポニ イタリア国ミラノ・ヴイア・アバデツセ 44 (72)発明者 エンリコ・ボソネ イタリア国ミラノ・ヴイア・ワシントン 80 (72)発明者 ヴイルフリート・ヴアヒター ドイツ連邦共和国ベルギツシユ‐グラート バツハ・ペーター‐ヴアルターシヤイト・ シユトラーセ 62 (72)発明者 ヨゼフ・スセテイル ハンガリー人民共和国ブダペスト・エンド ロデイ 38‐40

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】α−，β−，γ−シクロデキストリンおよ
    びそれらの誘導体から選択されたシクロデキストリンと
    のシリビニンの封入錯体。
  2. 【請求項２】シリビニン対シクロデキストリンのモル比
    が1:1〜1:4である、請求項１記載の錯体。
  3. 【請求項３】シクロデキストリンがβ−シクロデキスト
    リンである、請求項１または２に記載の錯体。
  4. 【請求項４】シリビニン対β−シクロデキストリンのモ
    ル比が1:2、1:2.75または1:4である、請求項３記載の錯
    体。
  5. 【請求項５】シクロデキストリンがエプタキス−2,6−
    Ｏ−ジメチル−シクロデキストリン、エプタキス−2,3,
    6−Ｏ−トリメチル−β−シクロデキストリンおよびＯ
    −ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからな
    る群から選択されている、請求項１または２に記載の錯
    体。
  6. 【請求項６】請求項１記載の封入錯体を製造する方法に
    おいて、 水中のシリビニンおよびシクロデキストリンの溶液をpH
    約７で得、この溶液のpHを適当な酸の添加によって７よ
    りも低く調節し、形成された錯体を単離することを特徴
    とする、請求項１記載の封入錯体の製造法。
  7. 【請求項７】シリビニンを水中に懸濁させ、適当な塩基
    を添加してシリビニンを溶解し、シクロデキストリンを
    添加し、pHを７よりも低く適当な酸の添加によって減少
    させ、かつ錯体を単離するか、または シリビニンおよびシクロデキストリンを水中に懸濁さ
    せ、適当な塩基を添加して成分を溶解し、pHを７よりも
    低く適当な酸の添加によって調節し、かつ錯体を単離す
    る、ことからなる、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】請求項１記載の封入錯体を製造する方法に
    おいて、 シリビニンおよびシクロデキストリンを水性有機溶剤に
    溶解し、かつ形成された錯体を溶液から単離することを
    特徴とする、請求項１記載の封入錯体の製造法。
  9. 【請求項９】有機溶剤がC1〜C4−アルキルアルコール、
    ジ−C1〜C4−アルキルケトンまたはC5〜C7−シクロアル
    キルケトンである、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】肝臓製剤療法のための医薬製剤におい
    て、請求項１から５までのいずれか１項に記載の１つま
    たはそれ以上の錯体の治療に有効な量を、場合によって
    は製薬学的に認容性の担持剤および／または助剤と一緒
    に含有することを特徴とする、肝臓製剤療法のための医
    薬製剤。
  11. 【請求項１１】請求項10記載の肝臓製剤療法のための医
    薬製剤を製造する方法において、請求項１から５までの
    いずれか１項に記載の少なくとも１つの錯体の治療に有
    効な量を、場合によっては製薬学的に認容性の担持剤お
    よび／または助剤に配合された投与に適当な形で得るこ
    とを特徴とする、請求項10記載の肝臓製剤療法のための
    医薬製剤の製造法。
JP2269689A 1989-10-09 1990-10-09 シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法 Expired - Lifetime JPH0786105B2 (ja)

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