JPH03206090A - シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法 - Google Patents
シクロデキストリンとのシリビニンの封入錯体、その製造法、該化合物を含有する、肝臓製剤療法のための医薬製剤および該医薬製剤の製造法Info
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- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、シリビニンと、シクロデキストリンまたはそ
の誘導体との封入錯体、その製造法ならびにこの封入錯
体を活性戒分として含有する医薬製剤に関する。
の誘導体との封入錯体、その製造法ならびにこの封入錯
体を活性戒分として含有する医薬製剤に関する。
従来の技術
シリビニンは、異性体の１つであり、より正確には、シ
リビニン中に最大量で存在する異性体であり、これは、
シリマリン（またはンリマリン基）を構戒し、かつ式： で示され、 薊属カルヅアス （Ｃａｒｄｕｕｓ ｍａｚａｎｕｓ ）の果実からの抽出によって得ることができ、かつ重要
な抗肝臓毒作用が賦与されている。シリビニンの製造は
、例えば西ドイツ国特許出願公開第３５３７６５６号明
細書に開示されている。
リビニン中に最大量で存在する異性体であり、これは、
シリマリン（またはンリマリン基）を構戒し、かつ式： で示され、 薊属カルヅアス （Ｃａｒｄｕｕｓ ｍａｚａｎｕｓ ）の果実からの抽出によって得ることができ、かつ重要
な抗肝臓毒作用が賦与されている。シリビニンの製造は
、例えば西ドイツ国特許出願公開第３５３７６５６号明
細書に開示されている。
適当な割合で適当な賦形剤と一緒に調製されたシリビニ
ンそれ自体は、重要な抗肝臓毒作用を示し、この作用は
、種々の病理学的症状において特に重要なものである。
ンそれ自体は、重要な抗肝臓毒作用を示し、この作用は
、種々の病理学的症状において特に重要なものである。
発明を達或するための手段
ところで、本発明の目的により、ａ−シクロデキストリ
ン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキスト
リンおよびそれらの適当な誘導体、殊に０−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル誘導体およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル誘導体からなり群から選択されたシクロデキストリ
ンで適当に処理されたシリビニンは、シリビニン異性体
と比較された新規の封入錯体を形威し、改善された生物
有効性を示すことが見い出された。
ン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキスト
リンおよびそれらの適当な誘導体、殊に０−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル誘導体およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル誘導体からなり群から選択されたシクロデキストリ
ンで適当に処理されたシリビニンは、シリビニン異性体
と比較された新規の封入錯体を形威し、改善された生物
有効性を示すことが見い出された。
本発明の他の目的は、シリビニンと、σ−シクロデキス
トリン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体の製造法によ
って構戊されている。
トリン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体の製造法によ
って構戊されている。
本発明の他の目的は、シリビニンと、α−シクロデキス
トリン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体を活性原理と
して含有する経口投与に適当な医薬製剤によって表わさ
れる。９０％よりも高い無水物上でＨＰＬＣ滴定量を示
す好ましいシリビニンが使用される。
トリン，β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキ
ストリンおよびそれらの適当な誘導体からなる群から選
択されたシクロデキストリンとの封入錯体を活性原理と
して含有する経口投与に適当な医薬製剤によって表わさ
れる。９０％よりも高い無水物上でＨＰＬＣ滴定量を示
す好ましいシリビニンが使用される。
ａ−シクロデキストリン，β−シクロデキストリンおよ
びγ−シクロデキストリンおよびそれらの適当な誘導体
の中で、β−デキストリン、ヒドロキシグロピルーβ−
シクロデキストリン、エブタキス−２．６−０−ジメチ
ルーβ−シクロデキストリンおよびエプタキス−２．３
．６−０−トリメチルーβ−シクロデキストリンが特に
好ましい。
びγ−シクロデキストリンおよびそれらの適当な誘導体
の中で、β−デキストリン、ヒドロキシグロピルーβ−
シクロデキストリン、エブタキス−２．６−０−ジメチ
ルーβ−シクロデキストリンおよびエプタキス−２．３
．６−０−トリメチルーβ−シクロデキストリンが特に
好ましい。
殊に、本発明による封入錯体の製造のためにはシリビニ
ンと、シクロデキストリンまたはその選択された誘導体
とは、場合によって加熱条件で１：１〜１：４のシリビ
ニン：シク口デキストリンのモル比で、例えばジーＣｌ
〜Ｃ４−アルキルケトンもしくはＣ５〜Ｃ７−シクロア
ルキルケトンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアルコールの
ような適当な有機溶剤中で混合され、それから望ましい
封入錯体が得られる。
ンと、シクロデキストリンまたはその選択された誘導体
とは、場合によって加熱条件で１：１〜１：４のシリビ
ニン：シク口デキストリンのモル比で、例えばジーＣｌ
〜Ｃ４−アルキルケトンもしくはＣ５〜Ｃ７−シクロア
ルキルケトンまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルアルコールの
ような適当な有機溶剤中で混合され、それから望ましい
封入錯体が得られる。
ケトンの中で適当な溶剤は、アセトン、シクロヘキサノ
ン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンであ
ることができる。アルコールの中でメチルアルコール、
エチルアルコールおよびイソブロビルアルコールが適当
である。
ン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンであ
ることができる。アルコールの中でメチルアルコール、
エチルアルコールおよびイソブロビルアルコールが適当
である。
特に好ましいのは、メチルアルコールおよびエチルアル
コールである。
コールである。
殊に、望ましい成分を含有する、例えばメチルアルコー
ルまたはエチルアルコールのようなアルコール水溶液は
、反応され、次いで形成された生或物は、冷却によって
沈澱される。またこの或分は、選択されたアルコールの
水溶液に溶解され、この溶液は、蒸発によって濃縮され
、かつ凍結乾燥されるかまたは蒸発または噴霧乾燥によ
って乾燥される。
ルまたはエチルアルコールのようなアルコール水溶液は
、反応され、次いで形成された生或物は、冷却によって
沈澱される。またこの或分は、選択されたアルコールの
水溶液に溶解され、この溶液は、蒸発によって濃縮され
、かつ凍結乾燥されるかまたは蒸発または噴霧乾燥によ
って乾燥される。
本発明の範囲内の包含されている他の方法によれば、本
発明による封入錯体は、シリビニンおよびシクロデキス
トリンの溶液を７を上廻るｐＨで得、このｐＨを７より
も低く調節し、かつ形或された錯体を単離することによ
って容易に得ることができる。この方法は、シリビニン
を水中に懸濁させ、次いでこの懸濁液に、シリビニンが
完全に溶解するまで適当な塩基、有利に水酸化アンモニ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加す
ることよりなる。こうして得られた溶液に、シクロデキ
ストリンまたはその選択された誘導体を、シリビニン：
シクロデキストリンのモル比ｌ：Ｉ〜１：４を有する程
度になるまで添加する。時間を数分間から数時間に変え
た後、溶液を蒸発させるか、または使用した塩基の大部
分を除去した後、適当な酸、例えばＨＣＩ、Ｈ３ＰＯ４
、Ｈ２ＳＯ４を使用することにより中和するか、または
ｐＨを７より低く、有利に３〜４の酸性にする。次に、
この錯体は、公知技術により、例えば凍結乾燥によって
単離される。また、シリビニンおよびシクロデキストリ
ンの溶液は、これらを水中で混合し、かつ上記したよう
な塩基の添加によって連統させることによって得ること
ができる。
発明による封入錯体は、シリビニンおよびシクロデキス
トリンの溶液を７を上廻るｐＨで得、このｐＨを７より
も低く調節し、かつ形或された錯体を単離することによ
って容易に得ることができる。この方法は、シリビニン
を水中に懸濁させ、次いでこの懸濁液に、シリビニンが
完全に溶解するまで適当な塩基、有利に水酸化アンモニ
ウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加す
ることよりなる。こうして得られた溶液に、シクロデキ
ストリンまたはその選択された誘導体を、シリビニン：
シクロデキストリンのモル比ｌ：Ｉ〜１：４を有する程
度になるまで添加する。時間を数分間から数時間に変え
た後、溶液を蒸発させるか、または使用した塩基の大部
分を除去した後、適当な酸、例えばＨＣＩ、Ｈ３ＰＯ４
、Ｈ２ＳＯ４を使用することにより中和するか、または
ｐＨを７より低く、有利に３〜４の酸性にする。次に、
この錯体は、公知技術により、例えば凍結乾燥によって
単離される。また、シリビニンおよびシクロデキストリ
ンの溶液は、これらを水中で混合し、かつ上記したよう
な塩基の添加によって連統させることによって得ること
ができる。
本発明による錯体の溶解速度および放出速度は、シリビ
ニンの場合と比較して一層高い。認容できる放出速度は
、有用な吸収にとって正確なものである。本発明による
錯体の良好な吸収は、高いシリビニン吸収を生じる。
ニンの場合と比較して一層高い。認容できる放出速度は
、有用な吸収にとって正確なものである。本発明による
錯体の良好な吸収は、高いシリビニン吸収を生じる。
シリビニンとシクロデキストリンとの本発明による封入
錯体は、陰イオン性界面活性剤、例えばナトリウムラウ
リルスルフェート、４００〜２００００、有利に１５０
０〜３０００の分子量を有するポリアルコール、簡単な
ポリビニルピロリドンおよび網状化ポリビニルピロリド
ン、セルロースおよびセルロース誘導体、例えばヒドロ
キシプ口ピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよびナトリウムカルポキシエチルセ
ルロースのような賦形剤を使用することにより経口投与
に適当な医薬製剤に有利に調製することができる。
錯体は、陰イオン性界面活性剤、例えばナトリウムラウ
リルスルフェート、４００〜２００００、有利に１５０
０〜３０００の分子量を有するポリアルコール、簡単な
ポリビニルピロリドンおよび網状化ポリビニルピロリド
ン、セルロースおよびセルロース誘導体、例えばヒドロ
キシプ口ピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよびナトリウムカルポキシエチルセ
ルロースのような賦形剤を使用することにより経口投与
に適当な医薬製剤に有利に調製することができる。
最も好ましい医薬製剤の形は、錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル剤および軟質ゼラチンカプセル剤および袋中の顆粒
製品である。
セル剤および軟質ゼラチンカプセル剤および袋中の顆粒
製品である。
実施例
次に、本発明を説明する目的で本発明を限定することな
しに実施例が記載されている。
しに実施例が記載されている。
例ｌ
シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
１ ： ｌ）の製造 シリビニン１０ｇ （滴定量９３％、０．０１９モル）
を脱イオン水２００ｍＩ２中に懸濁させこの懸濁液に電
磁撹拌下に３５％の水酸化アンモニウム７５ｍ４をｌＯ
分間で滴加する。添加を完結させるために、この混合物
にβ−シクロデキストリン２４ ．７ ３ｇ（Ｆｉｓｃ
ｈｅｒｌ ３％；０．０１９モル）を一度に添加する。
１ ： ｌ）の製造 シリビニン１０ｇ （滴定量９３％、０．０１９モル）
を脱イオン水２００ｍＩ２中に懸濁させこの懸濁液に電
磁撹拌下に３５％の水酸化アンモニウム７５ｍ４をｌＯ
分間で滴加する。添加を完結させるために、この混合物
にβ−シクロデキストリン２４ ．７ ３ｇ（Ｆｉｓｃ
ｈｅｒｌ ３％；０．０１９モル）を一度に添加する。
撹拌をさらに３５分間維持し、次いで水を真空下に５０
℃で１５分間留去する。形威された黄色の固体を２回ア
セトン３０ｍＱで洗浄し、かつ乾燥し、水に可溶である
明黄色の固体２４．６９を生じこの固体は、Ｘ線分析で
シリビニン；β−シクロデキストリン封入鯖体（１：１
）（例えば２８−１８．８）および融点２５０℃に基づ
く特徴のあるピークを示す。
℃で１５分間留去する。形威された黄色の固体を２回ア
セトン３０ｍＱで洗浄し、かつ乾燥し、水に可溶である
明黄色の固体２４．６９を生じこの固体は、Ｘ線分析で
シリビニン；β−シクロデキストリン封入鯖体（１：１
）（例えば２８−１８．８）および融点２５０℃に基づ
く特徴のあるピークを示す。
ＵＶ （ｍａｘ）２８７ｎｍ （ＭｅＯＨ）本発明によ
る封入錯体は、同じ試験条件下でシリビニンならびにシ
クロデキストリンによって証明された溶解と比較してよ
り高い溶解度を示す。この特性は、シリビニン（４０ｍ
ｇ）およびｐＨ６．８で胃液中で溶解されたシリマリン
の、例ｌ （純粋なシリビニン４０ｍ９に相応する錯体
１４８ｍｇ）により得られた、錯体シリビニン：β−シ
クロデキストリンの溶解曲線が報告されている第８図に
よって明らかである。
る封入錯体は、同じ試験条件下でシリビニンならびにシ
クロデキストリンによって証明された溶解と比較してよ
り高い溶解度を示す。この特性は、シリビニン（４０ｍ
ｇ）およびｐＨ６．８で胃液中で溶解されたシリマリン
の、例ｌ （純粋なシリビニン４０ｍ９に相応する錯体
１４８ｍｇ）により得られた、錯体シリビニン：β−シ
クロデキストリンの溶解曲線が報告されている第８図に
よって明らかである。
この評価は、ＵＳＰバドル（ ｐａｄｄｌｅ）方法によ
り実施され、かつ測定は、公知の標準法との比較でＵＶ
によって実施された。
り実施され、かつ測定は、公知の標準法との比較でＵＶ
によって実施された。
例ｌによる封入錯体のＸ線回折図は、幾つかの重要なピ
ーク（例えば、２８−１８．８）の存在によって特徴付
けられ、このピークの存在は、２威分の機械的混合物に
よって形成された粉末のＸ線回折図の場合には明らかに
することはできず：さらに、上記の封入錯体のＸ線回折
図の場合には、２威分の機械的混合物の回折図の特徴を
示すようなピーク（２０〜２４．５；１ ４．６ ；
３２ ： ２２．７）は、存在しない。
ーク（例えば、２８−１８．８）の存在によって特徴付
けられ、このピークの存在は、２威分の機械的混合物に
よって形成された粉末のＸ線回折図の場合には明らかに
することはできず：さらに、上記の封入錯体のＸ線回折
図の場合には、２威分の機械的混合物の回折図の特徴を
示すようなピーク（２０〜２４．５；１ ４．６ ；
３２ ： ２２．７）は、存在しない。
園ユ
シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
Ｉ：１）の製造 シリビニンＩＯｙ（滴定量９３％、０．０１９モル）を
脱イオン水２００ｍ＋２中に懸濁させこの懸濁液に電磁
撹拌下に３５％の水酸化アンモニウム７５ｍＱを１０分
間で滴加する。添加を完結させるために、この混合物に
β−シクロデキストリン２ ４ ．７ ８ ９（Ｆｉｓ
ｃｈｅｒ １ ３％：０．０１９モル）を一度に添加す
る。撹拌をさらに３５分間維持し、次いでガス状アンモ
ニウムの過剰量を真空下に除去し、ｐＨを６Ｎ塩酸の添
加によって７に調節し、この混合物を凍結乾燥し、２回
それぞれアセトン３ＯｍＱ宛で洗浄し、前記例の生成物
としてのスペクトル特性を有する黄色の固体２６．２ｇ
（シリビニン中でのＨＰＬＣ滴定量２４．７％ｔ．ａ．
）を生じる。
Ｉ：１）の製造 シリビニンＩＯｙ（滴定量９３％、０．０１９モル）を
脱イオン水２００ｍ＋２中に懸濁させこの懸濁液に電磁
撹拌下に３５％の水酸化アンモニウム７５ｍＱを１０分
間で滴加する。添加を完結させるために、この混合物に
β−シクロデキストリン２ ４ ．７ ８ ９（Ｆｉｓ
ｃｈｅｒ １ ３％：０．０１９モル）を一度に添加す
る。撹拌をさらに３５分間維持し、次いでガス状アンモ
ニウムの過剰量を真空下に除去し、ｐＨを６Ｎ塩酸の添
加によって７に調節し、この混合物を凍結乾燥し、２回
それぞれアセトン３ＯｍＱ宛で洗浄し、前記例の生成物
としてのスペクトル特性を有する黄色の固体２６．２ｇ
（シリビニン中でのＨＰＬＣ滴定量２４．７％ｔ．ａ．
）を生じる。
艶旦
シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
ｌ：２）の製造 無水物１８３．７ｇに対して純粋なシリビニン３５ｇお
よびβ−シクロデキストリン２１１．７９を使用するこ
とにより、前記例の記載と同様に処理を実施する。シリ
ビニン中でのＨＰＬＣ滴定量１５．４１％およびＫＦ−
２．５％を有する生戊物２１８ｇＧＡ得られる。
ｌ：２）の製造 無水物１８３．７ｇに対して純粋なシリビニン３５ｇお
よびβ−シクロデキストリン２１１．７９を使用するこ
とにより、前記例の記載と同様に処理を実施する。シリ
ビニン中でのＨＰＬＣ滴定量１５．４１％およびＫＦ−
２．５％を有する生戊物２１８ｇＧＡ得られる。
匠１
シリビニン：γ−シクロデキストリン封入錯体（モル比
ｌ：１）の製造 純粋なシリビニン１ ．８ ５ ７ｇに対して滴定量９
８％を有するγ−シクロデキストリン５．１ｇおよび滴
定量９１％を有するシリビニン２，０４ｇを使用するこ
とにより、例１の記載と同様に処理を実施する。シリビ
ニン：γ−シクロデキストリン封入錯体５。９ｇ（１
： １）が得られる。
ｌ：１）の製造 純粋なシリビニン１ ．８ ５ ７ｇに対して滴定量９
８％を有するγ−シクロデキストリン５．１ｇおよび滴
定量９１％を有するシリビニン２，０４ｇを使用するこ
とにより、例１の記載と同様に処理を実施する。シリビ
ニン：γ−シクロデキストリン封入錯体５。９ｇ（１
： １）が得られる。
艶亙
シリビニン：ＤＩＭＷＳ（エブタキス−２．６−Ｏ−ジ
メチルーβ−シクロデキストリン）封入錯体（モル比１
：１）の製造 滴定量９３％を有するシリビニン３２．３ｇおよびＤＩ
ＭＥＢ８２．１ｇを使用することにより、例１の記載と
同様に処理を実施する。シリビニン：エプタキス−２．
６−０−ジメチルーβ−シクロデキストリン）封入錯体
９７．２ｇが得られる前記例の記載と同様にして得られ
た生成物は、次の例に記載の処理により適当な賦形剤の
使用によって医薬製剤を製造するための使用することが
できる。
メチルーβ−シクロデキストリン）封入錯体（モル比１
：１）の製造 滴定量９３％を有するシリビニン３２．３ｇおよびＤＩ
ＭＥＢ８２．１ｇを使用することにより、例１の記載と
同様に処理を実施する。シリビニン：エプタキス−２．
６−０−ジメチルーβ−シクロデキストリン）封入錯体
９７．２ｇが得られる前記例の記載と同様にして得られ
た生成物は、次の例に記載の処理により適当な賦形剤の
使用によって医薬製剤を製造するための使用することが
できる。
例６
シリビニン：β−ンクロデキストリン錯体（モル比１：
２．７５）の製造 β−シクロデキストリンｌ Ｏ ９．７ ６ｇ（９ ６
．６モル）を蒸留水６００ｍＱに溶解し：シリビニン１
６．９ ４９（３ ５ミリモル）を溶液に添加し、懸
濁液を生じる。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液７５ｍｌ２
を連続的に撹拌しながらｌＯ分間に亘って滴加した。シ
リビニンは容易に溶解され、黄色の溶液を生じる。
２．７５）の製造 β−シクロデキストリンｌ Ｏ ９．７ ６ｇ（９ ６
．６モル）を蒸留水６００ｍＱに溶解し：シリビニン１
６．９ ４９（３ ５ミリモル）を溶液に添加し、懸
濁液を生じる。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液７５ｍｌ２
を連続的に撹拌しながらｌＯ分間に亘って滴加した。シ
リビニンは容易に溶解され、黄色の溶液を生じる。
２Ｎの燐酸溶液を滴加し、ｐＨを３．２〜３．４の間に
調節する（燐酸約１００〜１０５ｍＱが必要とされる）
。溶解および中和処理の間に溶液の温度を水浴を使用す
ることによって２０゜Ｃよりも低く維持した。この溶液
は、５よりも低いｐＨ値で色を失った。５０ （Ｖ／Ｖ
）％エタノールでのＩ：８００の希釈の後に、この溶液
のＵＶスペクトルは、シリビニンが溶液中にイオン化さ
れていない形で存在することを示した。僅かに乳白光を
発する薄いとび色の溶液を０４ガラスフルターを介して
濾過した。この固体錯体を凍結乾燥によって澄明な溶液
から単離した。 シリビニンーβ−シクロデキストリ
ン錯体１４０ｇが得られた。活性成分含量：１２．１（
ｗ／ｗ），％ＵＶ分光分析法によって測定された。乾燥
時の損失（１０５℃で真空下に２時間）： ９．５ （
ｗ／ｗ）％ シリビニン、シリマリンおよび前記例の錯体を用いての
放出試験を、ＵＳＰＸｎ［、パドル装置によりｐＨ７．
５および３７℃で実施した。
調節する（燐酸約１００〜１０５ｍＱが必要とされる）
。溶解および中和処理の間に溶液の温度を水浴を使用す
ることによって２０゜Ｃよりも低く維持した。この溶液
は、５よりも低いｐＨ値で色を失った。５０ （Ｖ／Ｖ
）％エタノールでのＩ：８００の希釈の後に、この溶液
のＵＶスペクトルは、シリビニンが溶液中にイオン化さ
れていない形で存在することを示した。僅かに乳白光を
発する薄いとび色の溶液を０４ガラスフルターを介して
濾過した。この固体錯体を凍結乾燥によって澄明な溶液
から単離した。 シリビニンーβ−シクロデキストリ
ン錯体１４０ｇが得られた。活性成分含量：１２．１（
ｗ／ｗ），％ＵＶ分光分析法によって測定された。乾燥
時の損失（１０５℃で真空下に２時間）： ９．５ （
ｗ／ｗ）％ シリビニン、シリマリンおよび前記例の錯体を用いての
放出試験を、ＵＳＰＸｎ［、パドル装置によりｐＨ７．
５および３７℃で実施した。
この試験によりシリビの０％の放出に対して錯体の９６
％放出（溶解度）およびシリビニンの３７．１％の放出
に対してシリマリンの５３％の全放出が示された。
％放出（溶解度）およびシリビニンの３７．１％の放出
に対してシリマリンの５３％の全放出が示された。
例７
シリビニン：２，６−ジー０−メチルーβ−シクロデキ
ストリン錯体（モル比１ ： ２．２）の製造例６の方
法を繰り返すが、２．６−ジーＯ−メチルーβ−シクロ
デキストリン１１０９（．ＤｒＭＥＢ；８２ミリモノレ
）およびシリビニン１８ｇ（３７ミリモル）を使用した
。
ストリン錯体（モル比１ ： ２．２）の製造例６の方
法を繰り返すが、２．６−ジーＯ−メチルーβ−シクロ
デキストリン１１０９（．ＤｒＭＥＢ；８２ミリモノレ
）およびシリビニン１８ｇ（３７ミリモル）を使用した
。
シリビニン−ＤｒＭＥＢ錯体１４０ｇが得られた。活性
成分含量＋ １ ２ ．６ （ｗ／ｗ）％、Ｕ■分光分
析法によって測定された。乾燥時の損失（１０５℃で真
空下に２時間）：５．Ｏ（ｗ／Ｗ）％ 例８ シリビニン：ヒドロキシプロビルーβ−シクロデキスト
リン錯体（モル比１：２．２）の製造ヒドロキシプロビ
ルーβ−シクロデキストリ／１００９ ［ＨＰ
ＣＤ）７６ ミ リ モノレ。 ＰＳ−３．０（
ＰＳ−シクロデキストリン単位１個当たりの置換の平均
的程度）Ｊを水７００ｍｆｆに溶解した。シリビニン１
７ｇ （３５ミリモル）を添加し、懸濁液を生じ、１Ｎ
の水酸化ナトリウム７０ｍＱを１０分間に亘って溶液に
滴加する。溶液の後処理は、ＤＩＭＥＢ錯体の製造の場
合と同一であり、シリビニンーＨＰβＣＤ錯体１３０ｇ
が得られた。
成分含量＋ １ ２ ．６ （ｗ／ｗ）％、Ｕ■分光分
析法によって測定された。乾燥時の損失（１０５℃で真
空下に２時間）：５．Ｏ（ｗ／Ｗ）％ 例８ シリビニン：ヒドロキシプロビルーβ−シクロデキスト
リン錯体（モル比１：２．２）の製造ヒドロキシプロビ
ルーβ−シクロデキストリ／１００９ ［ＨＰ
ＣＤ）７６ ミ リ モノレ。 ＰＳ−３．０（
ＰＳ−シクロデキストリン単位１個当たりの置換の平均
的程度）Ｊを水７００ｍｆｆに溶解した。シリビニン１
７ｇ （３５ミリモル）を添加し、懸濁液を生じ、１Ｎ
の水酸化ナトリウム７０ｍＱを１０分間に亘って溶液に
滴加する。溶液の後処理は、ＤＩＭＥＢ錯体の製造の場
合と同一であり、シリビニンーＨＰβＣＤ錯体１３０ｇ
が得られた。
活性成分含量： ｌ ２．７ （ｗ／ｗ）％ 。乾燥時
の損失（１０５℃で真空下に２時間）：７．０％ 例７および８の錯体のＸ線分析。
の損失（１０５℃で真空下に２時間）：７．０％ 例７および８の錯体のＸ線分析。
純粋なシリビニン、ＤＩＭＥＢ，ＨＰ−βＣＤおよび錯
体試料のＸ線回折図を、Ｃ ｕ−Ｋ照射を使用してフィ
リップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）粉末用回折計で記録した。
体試料のＸ線回折図を、Ｃ ｕ−Ｋ照射を使用してフィ
リップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）粉末用回折計で記録した。
Ｘ線パターン（第２図、第３図）を比較することにより
、結晶性シリビニンおよびＤＩＭＥＢの特徴ある２０の
ピークは、消滅し、錯体は、双方の場合に完全に異なる
パターンを示した。
、結晶性シリビニンおよびＤＩＭＥＢの特徴ある２０の
ピークは、消滅し、錯体は、双方の場合に完全に異なる
パターンを示した。
熱分析研究
熱分析研究をデュポン社（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）９ ９ ０
熱分析システムで実施した。薬剤のＴＧ（熱重量計）、
ＤＴＧ（示差ＴＧ） 、ＤＳＣ （示差走査熱量計）お
よびＴＥＡ （熱発生分析）曲線、ならびにそのＤＩＭ
ＥＢおよびＨＰ−βＣＤとの機械的混合物の場合ならび
に錯体の場合を同時に示した。
熱分析システムで実施した。薬剤のＴＧ（熱重量計）、
ＤＴＧ（示差ＴＧ） 、ＤＳＣ （示差走査熱量計）お
よびＴＥＡ （熱発生分析）曲線、ならびにそのＤＩＭ
ＥＢおよびＨＰ−βＣＤとの機械的混合物の場合ならび
に錯体の場合を同時に示した。
シリビニンのＤＳＣ曲線（第４図）により、薬剤の分解
が約１３０゜（：！−１６０’ｃ！で開始し、重量損失
約４〜５％が観察されることが指摘される。薬剤の第２
の分解工程は、シクロデキストリン分解の範囲内で２５
０℃を上廻って開始する。低い温度での分解工程は、錯
体と、錯化されていない生或物とを分別するのに適当で
ある。錯体のＤＳＣ曲線（第５図、第６図）は、シリビ
ニンの分解が高い温度で約１７５〜ｌ８０°Ｃでのみ観
察されることを示す。
が約１３０゜（：！−１６０’ｃ！で開始し、重量損失
約４〜５％が観察されることが指摘される。薬剤の第２
の分解工程は、シクロデキストリン分解の範囲内で２５
０℃を上廻って開始する。低い温度での分解工程は、錯
体と、錯化されていない生或物とを分別するのに適当で
ある。錯体のＤＳＣ曲線（第５図、第６図）は、シリビ
ニンの分解が高い温度で約１７５〜ｌ８０°Ｃでのみ観
察されることを示す。
例７および８の錯体の可溶性の性質
Ｄ Ｉ ＭＥ Ｂ８よびＨＰ一β−ＣＤ錯体２５０ｍタ
は、蒸留水２ｒｎ（２および塩酸ｐＨ１．４に容易に溶
解することができ、澄明な溶液を生じることができる。
は、蒸留水２ｒｎ（２および塩酸ｐＨ１．４に容易に溶
解することができ、澄明な溶液を生じることができる。
エタノール５０（ｖ／ｖ）％での１：７５０の希釈の後
に記録された水溶液のＵ■スペクトルは、疑いもなくシ
リビニンが脱イオン化された形でＤＩＭＥＢおよびＨＰ
一β−ＣＤの双方の場合に包含されていることを示す（
第７図）。
に記録された水溶液のＵ■スペクトルは、疑いもなくシ
リビニンが脱イオン化された形でＤＩＭＥＢおよびＨＰ
一β−ＣＤの双方の場合に包含されていることを示す（
第７図）。
水溶液のｐＨ：
ＤＩＭＥＢ錯体：３．３
ＨＰ−βＣＤ錯体：３．４
次に溶解してから１日後にＤＩＭＥＢ錯体溶液中には沈
澱物は全く観察されなかった。ＤＩＭＥＢＯ溶液は、貯
蔵してからＩＯ日以上も経てから澄明な溶液を留めた。
澱物は全く観察されなかった。ＤＩＭＥＢＯ溶液は、貯
蔵してからＩＯ日以上も経てから澄明な溶液を留めた。
ＵＶスペクトルの記録によれば老化しないまま留まり、
溶液のシリビニン錯体の良好な安定性を示した。
溶液のシリビニン錯体の良好な安定性を示した。
例９
シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝Ｉ：２）を含有する医薬製剤。
＝Ｉ：２）を含有する医薬製剤。
滴定量量に対するシリビニン ４０．０ｍｇ、β−シ
クロデキストリン １０４．７ｍｇ、７アルマコ
ート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）６ ０ ６１０．０ｍｇ
〜 ナトリウムラウリルスル７エート １５．０ｍｇ、 ポリエチレングリコール １５．ｏｍｇ、ラクト
ース １０３．８ｍｇ、ステアリン酸
マグネシウム １ ．５ ｍｇサイズ゛１′″の
硬質ゼラチンカプセル剤。
クロデキストリン １０４．７ｍｇ、７アルマコ
ート（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）６ ０ ６１０．０ｍｇ
〜 ナトリウムラウリルスル７エート １５．０ｍｇ、 ポリエチレングリコール １５．ｏｍｇ、ラクト
ース １０３．８ｍｇ、ステアリン酸
マグネシウム １ ．５ ｍｇサイズ゛１′″の
硬質ゼラチンカプセル剤。
シリビニンと、β−シクロデキストリンとを水／メチル
アルコール溶液（７ ： ３）中で４Ｓ℃で２時間混合
し、次いでメチルアルールを蒸発させ、生戊物を凍結乾
燥する。この生成物はＸ線（粉末用Ｐ Ｗ Ｉ ８ ０
０ ＰｈｉＩｉｐｓ回折計；ＣｕＫａ照射；Ｎｉフ
ィルター；Ｋｖ４０ｍＡ２０）によって分析され、かつ
β−シクロデキストリンおよびシリビニンのスペクトル
の簡単な加法には相当しないが、幾つかの新しい信号（
例えば、２６１＝４３．３）が存在し、２成分の機械的
混合物の特性を示す幾つかのピークが欠如しているよう
な回折図を示す（２０〜２４．５；１４．６；３２；２
２．７）。このことにより、封入錯体の形或が確認され
る。
アルコール溶液（７ ： ３）中で４Ｓ℃で２時間混合
し、次いでメチルアルールを蒸発させ、生戊物を凍結乾
燥する。この生成物はＸ線（粉末用Ｐ Ｗ Ｉ ８ ０
０ ＰｈｉＩｉｐｓ回折計；ＣｕＫａ照射；Ｎｉフ
ィルター；Ｋｖ４０ｍＡ２０）によって分析され、かつ
β−シクロデキストリンおよびシリビニンのスペクトル
の簡単な加法には相当しないが、幾つかの新しい信号（
例えば、２６１＝４３．３）が存在し、２成分の機械的
混合物の特性を示す幾つかのピークが欠如しているよう
な回折図を示す（２０〜２４．５；１４．６；３２；２
２．７）。このことにより、封入錯体の形或が確認され
る。
凍結乾燥された生威物を塩化ノチレン／エチルアルコー
ル（９ ： ｌ）溶液中の２ ｗ ／ ｗ％ファルマコ
ート６０６と一緒に混練する。こうして得られた混合物
をメッシュ１．２ｍｍの篩上で造粒し、乾燥し、かつメ
ッシュ０．８４０の篩上で掻き取る。造粒した生戊物を
サイズ゛１”のカプセル内に充填する。
ル（９ ： ｌ）溶液中の２ ｗ ／ ｗ％ファルマコ
ート６０６と一緒に混練する。こうして得られた混合物
をメッシュ１．２ｍｍの篩上で造粒し、乾燥し、かつメ
ッシュ０．８４０の篩上で掻き取る。造粒した生戊物を
サイズ゛１”のカプセル内に充填する。
結合溶液は、エチルアルコール／水中のポリビニルビロ
リドン溶液またはゼラチン水溶液によって代えることが
できる。ポリエチレングリコール分子量は、１５００〜
１００００の間で変動することができる。
リドン溶液またはゼラチン水溶液によって代えることが
できる。ポリエチレングリコール分子量は、１５００〜
１００００の間で変動することができる。
例１０
シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
−１：２．７５）を含有する医薬製剤シリビニン：β−
シクロデキストリン錯体３３０ｍｇ、 フ７ Ｊｕ ？ ：２−ト（ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）
６ ０ ６１０．０ｍｇ、 ナトリウムラウリルスル７エート ポリエチレングリコール ラクトース ステアリン酸マグネシウム ｌ １ ５ ．０ ｍｇ、 １５．０ｍ八 〇３．８ｍｇ， １ ．５ ｍｇ 封入錯体を塩化メチレン／エチルアルコール溶液中の２
ｗ ／ ｗ％ファルマコート６０６．！＝−緒に混練
する。こうして得られた混合物をメッシュｌ．．２ｍｍ
の篩上で造粒し、乾燥し、かつメッシュ０．８４０の篩
上で掻き取る。造粒した生成物をサイズｌ”のカプセル
内に充填する。
−１：２．７５）を含有する医薬製剤シリビニン：β−
シクロデキストリン錯体３３０ｍｇ、 フ７ Ｊｕ ？ ：２−ト（ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）
６ ０ ６１０．０ｍｇ、 ナトリウムラウリルスル７エート ポリエチレングリコール ラクトース ステアリン酸マグネシウム ｌ １ ５ ．０ ｍｇ、 １５．０ｍ八 〇３．８ｍｇ， １ ．５ ｍｇ 封入錯体を塩化メチレン／エチルアルコール溶液中の２
ｗ ／ ｗ％ファルマコート６０６．！＝−緒に混練
する。こうして得られた混合物をメッシュｌ．．２ｍｍ
の篩上で造粒し、乾燥し、かつメッシュ０．８４０の篩
上で掻き取る。造粒した生成物をサイズｌ”のカプセル
内に充填する。
結合溶液は、エチルアルコール／水中のポリビニルピロ
リドン溶液またはゼラチン水溶液によって代えることが
できる。ポリエチレングリコール分子量は、１５００〜
１ ００００の間で変動することができる。
リドン溶液またはゼラチン水溶液によって代えることが
できる。ポリエチレングリコール分子量は、１５００〜
１ ００００の間で変動することができる。
例ｌ１
シリビニン：γ−シク口デキストリン封入錆体（モル比
＝１．＋２）を含有する医薬製剤。
＝１．＋２）を含有する医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇγ−シ
クロデキストリン １８８．ｌｍｇ例１２ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝１：４）を含有する医薬製剤。
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇγ−シ
クロデキストリン １８８．ｌｍｇ例１２ シリビニン：β−シクロデキストリン封入錯体（モル比
＝１：４）を含有する医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇβ−シク
ロデキストリン ３２８．４ｍ９ファルマコート
（ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ） ６ ０ ６１０．０ｍｇ
、 ナトリウムラウリルスル７エート ！５．ＯｒｒＢ、 ポリエチレングリコール １５．０ｍｇ、ラクト
ース １２９．１ｍｇ、ステアリン
酸マグネシウム １．５ｍｇサイズ“０″の硬質
ゼラチンカプセル剤。
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇβ−シク
ロデキストリン ３２８．４ｍ９ファルマコート
（ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ） ６ ０ ６１０．０ｍｇ
、 ナトリウムラウリルスル７エート ！５．ＯｒｒＢ、 ポリエチレングリコール １５．０ｍｇ、ラクト
ース １２９．１ｍｇ、ステアリン
酸マグネシウム １．５ｍｇサイズ“０″の硬質
ゼラチンカプセル剤。
例ｌ３
シリビニン：ＤＩＭＥＢ封入錯体（モル比ｌ：２）を含
有する医薬製剤。
有する医薬製剤。
次のものを使用して例９の記載と同様にして処理を実施
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇＤ ｒ
ＭＥ８ ２ ２ ０．
７ ７ｍｇ本発明による錯体の吸収は、試験下で医薬
製剤の水溶液を経口投与しかつＨＰＬＣによってシリビ
ニン濃度を測定することによって評価された。この試験
は、シリマリン種の薬剤が胆汁中で最高の濃度を達威す
ることはよく知られているので、好ましいものであった
。
する： 滴定量に対するシリビニン ４０．０ｍｇＤ ｒ
ＭＥ８ ２ ２ ０．
７ ７ｍｇ本発明による錯体の吸収は、試験下で医薬
製剤の水溶液を経口投与しかつＨＰＬＣによってシリビ
ニン濃度を測定することによって評価された。この試験
は、シリマリン種の薬剤が胆汁中で最高の濃度を達威す
ることはよく知られているので、好ましいものであった
。
この試験は、体重１８０〜２００ｇのウィスタ−（ Ｗ
ｉｓｔａｒ）ラットで実施され、このラットに試験下の
医薬製剤を胃挿管器によって投与した。この動物を１６
時間空腹の胃の状態のままにした。試験すべき医薬製剤
をアラビアゴムｌＯ％を含有する水の中に溶解し、かつ
溶液を得こうしてそれぞれの動物に溶液５ｍＩ２／ｋｇ
の量でそのつと投与した。
ｉｓｔａｒ）ラットで実施され、このラットに試験下の
医薬製剤を胃挿管器によって投与した。この動物を１６
時間空腹の胃の状態のままにした。試験すべき医薬製剤
をアラビアゴムｌＯ％を含有する水の中に溶解し、かつ
溶液を得こうしてそれぞれの動物に溶液５ｍＩ２／ｋｇ
の量でそのつと投与した。
処理直後に、この動物に麻酔をかけ、手術してコレドカ
ウス管（ｃｏｌｅｄｏｃｏｕｓ ｄｕｃｔ）を検査した
。１つの小管をこのコレドカウス管（ ｃｏｌｅｄｏｃ
ｏｕｓ ｄｕｃｔ）中に挿入し、胆汁を２４時間に亘っ
て捕集した。胆汁１ｍｃを分析測定するためには、次の
刊行物： Ｄ．Ｌｏｒｅｎｚ他，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃＳｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｙｍ
ａｒｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ ａ
ｎｄＢｉｌｅ−Ｍａｔｈ． ａｎｄ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ
口． ＣＩｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｇ（１０）６５
５〜６６１ （１９８４）の記載のように処理された。
ウス管（ｃｏｌｅｄｏｃｏｕｓ ｄｕｃｔ）を検査した
。１つの小管をこのコレドカウス管（ ｃｏｌｅｄｏｃ
ｏｕｓ ｄｕｃｔ）中に挿入し、胆汁を２４時間に亘っ
て捕集した。胆汁１ｍｃを分析測定するためには、次の
刊行物： Ｄ．Ｌｏｒｅｎｚ他，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃＳｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｓｉｌｙｍ
ａｒｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ ａ
ｎｄＢｉｌｅ−Ｍａｔｈ． ａｎｄ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ
口． ＣＩｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｇ（１０）６５
５〜６６１ （１９８４）の記載のように処理された。
試験から得られたデータは、次の第２表に記載されてい
る： 試ＭＡの場合には、純粋なシリビニン８ｍｇ／ｋｇに相
応する公知の市販の調製剤に応じてシリマリン２０ｍｇ
／ｋｇを投与した。
る： 試ＭＡの場合には、純粋なシリビニン８ｍｇ／ｋｇに相
応する公知の市販の調製剤に応じてシリマリン２０ｍｇ
／ｋｇを投与した。
−試験Ｂの場合には、例えば賦形剤なしに使用された、
純粋なシリビニン８ｍｇ／ｋｇに相応する、９１％のＨ
ＰＬＣ滴定量を有するシリビニン８．７９ｍｇ／ｋｇを
投与した。
純粋なシリビニン８ｍｇ／ｋｇに相応する、９１％のＨ
ＰＬＣ滴定量を有するシリビニン８．７９ｍｇ／ｋｇを
投与した。
試験Ｃの場合には、純粋なシリビニン８ｍｇ／ｋｇに相
応する、シリビニン中のＨＰＬＣ滴定量２７．４％を有
する、例ｌに記載された、シリビニン：β−シクロデキ
ストリン封入錯体２９．２ｍｇ／ｋｇを投与した。
応する、シリビニン中のＨＰＬＣ滴定量２７．４％を有
する、例ｌに記載された、シリビニン：β−シクロデキ
ストリン封入錯体２９．２ｍｇ／ｋｇを投与した。
第２表
治療されていないラットによって２４時間で生成された
胆汁の平均容量は、１３．４ｍ（＋である。
胆汁の平均容量は、１３．４ｍ（＋である。
得られたデータの評価により、本発明による封入錯体を
活性戚分として含有する医薬製剤の投与により、全試験
の場合に活性成分の同量を使用して試験Ａの場合に得ら
れたものと比較した際の２告よりも多くかつ試験Ｂの場
合に得られたもののほぼ２０倍のシリビニン中の濃度レ
ベルを得ることができることが示される。
活性戚分として含有する医薬製剤の投与により、全試験
の場合に活性成分の同量を使用して試験Ａの場合に得ら
れたものと比較した際の２告よりも多くかつ試験Ｂの場
合に得られたもののほぼ２０倍のシリビニン中の濃度レ
ベルを得ることができることが示される。
もう１つの試験の場合には、シリマリン、シリビニンお
よび例６の錯体の吸収は、評価された。この目的のため
に、ラットの胆汁中へのシリビニンの排出を常用のモデ
ル試験で測定した。常用の状態下に置かれた、麻酔をか
けられた雌のウィスタ−（Ｗｉｓｔａｒ）Ｓ Ｐ Ｆラ
ットに総胆管でカニューレを挿入した。試験化合物（シ
リビニン５ｍｇ／ｋ９）の胃内投与の後、胆汁液を５時
間捕集した。胆汁液中でのシリビニン含量を定量薄層ク
ロマトグラフィーによって測定しＩこ 。
よび例６の錯体の吸収は、評価された。この目的のため
に、ラットの胆汁中へのシリビニンの排出を常用のモデ
ル試験で測定した。常用の状態下に置かれた、麻酔をか
けられた雌のウィスタ−（Ｗｉｓｔａｒ）Ｓ Ｐ Ｆラ
ットに総胆管でカニューレを挿入した。試験化合物（シ
リビニン５ｍｇ／ｋ９）の胃内投与の後、胆汁液を５時
間捕集した。胆汁液中でのシリビニン含量を定量薄層ク
ロマトグラフィーによって測定しＩこ 。
結果は、次の通りである：
ラット胆汁中へのシリビニンの排出率％：シリマリン：
１１．９％１） シリビニン： ０．２１％２）錯体
Ｉ７．３％３） １）５回の試験から計算された平均 ２）ｔｏ回の試験から計算された平均 ３）７回の試験から計算された平均 上記データにより、錯体はシリビニンおよびシリマリン
よりも大量にかつ容易に吸収されることが示されている
。
１１．９％１） シリビニン： ０．２１％２）錯体
Ｉ７．３％３） １）５回の試験から計算された平均 ２）ｔｏ回の試験から計算された平均 ３）７回の試験から計算された平均 上記データにより、錯体はシリビニンおよびシリマリン
よりも大量にかつ容易に吸収されることが示されている
。
第ｌ図３１第１図ｂ，！ｌ図Ｃおよび第ｌ図ｄは、それ
ぞれシリビニン、β−シクロデキストリン、それらの物
理的混合物および例１の錯体のＸ線図、 第２図は、シリビニン、ＤＩＭＥＢおよび例７の錯体の
Ｘ線回折図、 第３図は、シリビニン，ＨＰβＣＤおよび例８の錯体の
Ｘ線回折図、 第４図は、シリビニンの熱分析曲線を示す線図、 第５図は、例７の錯体およびシリビニンとＤＩＭＥＢと
の物理的混合物のＤＳＣ曲線を示す線図、 第６図は、例８の錯体およびシリビニンとＨＰβＣＤと
の物理的混合物のＤＳＣ曲線を示す線図、 第７図は、例７（１）および例８（２）の錯体のＵＶス
ペクトルを示す線図、かつ １８図は、シリビニン二β−シクロデキストリン錯体の
溶解試験の結果を示す線図である。 アルゴン′雰囲気ｔｏ ｌ／ｈ ｊｉ！！，６図 ２５０ ２６０ ２７０ ２８０２９０３００ ３５０ ４０ ３８ ３６ ３４ ３２ ３ｏ ２ａ
ぞれシリビニン、β−シクロデキストリン、それらの物
理的混合物および例１の錯体のＸ線図、 第２図は、シリビニン、ＤＩＭＥＢおよび例７の錯体の
Ｘ線回折図、 第３図は、シリビニン，ＨＰβＣＤおよび例８の錯体の
Ｘ線回折図、 第４図は、シリビニンの熱分析曲線を示す線図、 第５図は、例７の錯体およびシリビニンとＤＩＭＥＢと
の物理的混合物のＤＳＣ曲線を示す線図、 第６図は、例８の錯体およびシリビニンとＨＰβＣＤと
の物理的混合物のＤＳＣ曲線を示す線図、 第７図は、例７（１）および例８（２）の錯体のＵＶス
ペクトルを示す線図、かつ １８図は、シリビニン二β−シクロデキストリン錯体の
溶解試験の結果を示す線図である。 アルゴン′雰囲気ｔｏ ｌ／ｈ ｊｉ！！，６図 ２５０ ２６０ ２７０ ２８０２９０３００ ３５０ ４０ ３８ ３６ ３４ ３２ ３ｏ ２ａ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ａ−，β−，γ−シクロデキストリンおよびそれら
の誘導体から選択されたシクロデキストリンとのシリビ
ニンの封入錯体。 ２、シリビニン対シクロデキストリンのモル比が１：１
〜１：４である、請求項１記載の錯体。 ３、シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンであ
る、請求項１または２に記載の錯体４、シリビニン対β
−シクロデキストリンのモル比が１：２、１：２．７５
または１：４である、請求項３記載の錯体。 ５、シクロデキストリンがエプタキス−２，６−Ｏ−ジ
メチル−シクロデキストリン、エプタキス−２，３，６
−Ｏ−トリメチル−β−シクロデキストリンおよびＯ−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる
群から選択されている、請求項１または２に記載の錯体
。 ６、請求項１記載の封入錯体を製造する方法において、 ａ）シリビニンおよび水中のシクロデキストリンの溶液
をｐＨ約７で得、この溶液のｐＨを適当な酸の添加によ
って７よりも低く調節し、形成された錯体を単離するか
、または ｂ）シリビニンおよびシクロデキストリンを水性有機溶
剤に溶解し、かつ形成された錯体を溶液から単離するこ
とを特徴とする、請求項１記載の封入錯体の製造法。 ７、方法ａ）はシリビニンを水中に懸濁させ、適当な塩
基を添加してシリビニンを溶解し、シクロデキストリン
を添加し、ｐＨを７よりも低く適当な酸の添加によって
減少させ、かつ錯体を単離するか、または シリビニンおよびシクロデキストリンを水中に懸濁させ
、適当な塩基を添加して成分を溶解し、ｐＨを７よりも
低く適当な酸の添加によって調節し、かつ錯体を単離す
る、ことからなる、請求項６記載の方法。 ８、方法（ｂ）の場合の有機溶剤がＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
ルキルアルコール、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルケト
ンまたはＣ＿５〜Ｃ＿７−シクロアルキルケトンである
、請求項６記載の方法。 ９、肝臓製剤療法のための医薬製剤において、請求項１
から５までのいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上
の錯体の治療に有効な量を、場合によっては製薬学的に
認容性の担持剤および／または助剤と一緒に含有するこ
とを特徴とする、肝臓製剤療法のための医薬製剤。 １０、請求項９記載の肝臓製剤療法のための医薬製剤を
製造する方法において、請求項１から５までのいずれか
１項に記載の少なくとも１つの治療に有効な量を、場合
によっては製薬学的に認容性の担持剤および／または助
剤に配合された投与に適当な形で得ることを特徴とする
、請求項９記載の肝臓製剤療法のための医薬製剤の製造
法。
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