JPH078792B2 - 免疫抑制剤および抗炎症剤としてのスピペロンの使用 - Google Patents
免疫抑制剤および抗炎症剤としてのスピペロンの使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明の分野は、免疫および炎症反応の抑制である。
免疫反応および炎症反応は動物を感染および他の外因性
疾患から防御する、生命にかかわる役割を果たしている
けれども、これらの反応は時により、および条件によっ
ては関連する深刻な病的状態を伴う望ましくない病理学
的反応を生じる。このような反応の例には、外来臓器ま
たは組織移植物に対する宿主拒絶；移植片中に存在する
ドナーの免疫細胞が宿主組織を攻撃する移植片対宿主
病；自己免疫成分が証明されまたは疑われる疾患、例え
ば慢性間節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節
炎、乾癬、らい逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫
性ブドウ膜炎、多発性硬化症、アレルギー脳脊髄炎、全
身性紅斑性狼瘡、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性
進行性感音性聴力障害、再生不良性貧血、赤芽球ろう、
特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲ
ナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティ
ーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、クロー
ン病、グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁
性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、間質
性肺線維症、アレルギー性喘息；環境からの刺激、例え
ばドクツタ、花粉、虫刺され、およびある種の食物、に
対する不適切なアレルギー反応；および上記免疫反応の
いずれかか、日焼けまたは熱、電気、または化学火傷の
ような物理的原因因子に対する反応の結果生じる、炎症
が包含される。免疫抑制剤および抗炎症剤として用いら
れてきた様々な治療剤には、ステロイドホルモン、代謝
拮抗剤例えばメトトレキセートおよびアザチオプリン、
アルキル化剤例えばシクロホスファミドおよびブスルフ
ァン、および抗生物質が包含される。
疾患から防御する、生命にかかわる役割を果たしている
けれども、これらの反応は時により、および条件によっ
ては関連する深刻な病的状態を伴う望ましくない病理学
的反応を生じる。このような反応の例には、外来臓器ま
たは組織移植物に対する宿主拒絶；移植片中に存在する
ドナーの免疫細胞が宿主組織を攻撃する移植片対宿主
病；自己免疫成分が証明されまたは疑われる疾患、例え
ば慢性間節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節
炎、乾癬、らい逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫
性ブドウ膜炎、多発性硬化症、アレルギー脳脊髄炎、全
身性紅斑性狼瘡、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性
進行性感音性聴力障害、再生不良性貧血、赤芽球ろう、
特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲ
ナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティ
ーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、クロー
ン病、グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁
性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、間質
性肺線維症、アレルギー性喘息；環境からの刺激、例え
ばドクツタ、花粉、虫刺され、およびある種の食物、に
対する不適切なアレルギー反応；および上記免疫反応の
いずれかか、日焼けまたは熱、電気、または化学火傷の
ような物理的原因因子に対する反応の結果生じる、炎症
が包含される。免疫抑制剤および抗炎症剤として用いら
れてきた様々な治療剤には、ステロイドホルモン、代謝
拮抗剤例えばメトトレキセートおよびアザチオプリン、
アルキル化剤例えばシクロホスファミドおよびブスルフ
ァン、および抗生物質が包含される。
発明の要旨 一般に、本発明は動物（例えば、ヒト、あるいはイヌま
たはネコのような、愛玩用または商業用目的で飼われる
動物）を有効量のスピペロンで全身的に処置することに
よる、免疫応答を抑制し、あるいは該動物の炎症を治療
する方法を特徴とする。このような免疫学的または炎症
反応は、例えば、自己免疫成分が証明または疑われる疾
患（以下“自己免疫疾患”と呼ぶ）、例えば慢性関節リ
ウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、ら
い逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜
炎、多発性硬化症、アレルギー脳脊髄炎、全身性紅斑性
狼瘡、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性進行性感音
性聴力障害、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小
板減少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫
症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−
ジョンソン症候群、特発性スプルー、クローン病、グレ
ーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、
原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、間質性肺線維症
に起因し得、あるいは、アレルギー（例えばアレルギー
性喘息）または移植に関連した免疫（例えば移植片対宿
主病、または宿主による移植物拒絶）に起因し得る。本
発明の方法で治療可能な炎症のその他の例には、免疫応
答、あらゆる種類の関節炎、アトピー性皮膚炎またはそ
の他の皮膚炎の例、アレルギー反応、あらゆる種類の喘
息、または自己免疫疾患（上記に挙げたものに追加し
て）、を包含する状態に起因し得る、または未知の病因
によるものであり得る、皮膚および粘膜の炎症反応が含
まれる。本発明の方法に用いられるスピペロンは、好ま
しくは以下の一般式を有する。
たはネコのような、愛玩用または商業用目的で飼われる
動物）を有効量のスピペロンで全身的に処置することに
よる、免疫応答を抑制し、あるいは該動物の炎症を治療
する方法を特徴とする。このような免疫学的または炎症
反応は、例えば、自己免疫成分が証明または疑われる疾
患（以下“自己免疫疾患”と呼ぶ）、例えば慢性関節リ
ウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、ら
い逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜
炎、多発性硬化症、アレルギー脳脊髄炎、全身性紅斑性
狼瘡、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性進行性感音
性聴力障害、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小
板減少症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫
症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−
ジョンソン症候群、特発性スプルー、クローン病、グレ
ーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、
原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、間質性肺線維症
に起因し得、あるいは、アレルギー（例えばアレルギー
性喘息）または移植に関連した免疫（例えば移植片対宿
主病、または宿主による移植物拒絶）に起因し得る。本
発明の方法で治療可能な炎症のその他の例には、免疫応
答、あらゆる種類の関節炎、アトピー性皮膚炎またはそ
の他の皮膚炎の例、アレルギー反応、あらゆる種類の喘
息、または自己免疫疾患（上記に挙げたものに追加し
て）、を包含する状態に起因し得る、または未知の病因
によるものであり得る、皮膚および粘膜の炎症反応が含
まれる。本発明の方法に用いられるスピペロンは、好ま
しくは以下の一般式を有する。
ここで、 R1＝H,CH3−,C6H5−，シクロヘキシル,4−（OCH3）C6H4
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C
6H4CH（CH3）（CH2）２−,4−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH
2）３−,C6H5CH（OCH3）（CH2）２−， C6H5CO（CH2）３−,C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4
CO（CH2）３−,4−（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−
C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエ
ニル−CO（CH2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−であり、 そして、より好ましくは以下の式を有する。
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C
6H4CH（CH3）（CH2）２−,4−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH
2）３−,C6H5CH（OCH3）（CH2）２−， C6H5CO（CH2）３−,C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4
CO（CH2）３−,4−（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−
C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエ
ニル−CO（CH2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−であり、 そして、より好ましくは以下の式を有する。
この活性化合物はCNS−ブラインドスピペロン（CNS−bl
ind spiperon）であり得（以下に定義する）、および／
または薬学的に許容し得る希釈剤またはキャリアに組合
わされ得る。
ind spiperon）であり得（以下に定義する）、および／
または薬学的に許容し得る希釈剤またはキャリアに組合
わされ得る。
スピペロンが、無痛覚症および神経弛緩のような神経薬
理学的副作用を主として誘発し得ないような様式で、誘
導または複合されている場合、これを“CNS−ブライン
ドスピペロン”と呼ぶ。このような組成物は好ましく
は、シクロアミロース、例えばシクロデキストリンに結
合したスピペロンを含み、該組成物のスピペロン部分は
好ましくは上記のスピペロンの一般式、またはより好ま
しくは“スピペロン（１）”と名付けた式を有する。
理学的副作用を主として誘発し得ないような様式で、誘
導または複合されている場合、これを“CNS−ブライン
ドスピペロン”と呼ぶ。このような組成物は好ましく
は、シクロアミロース、例えばシクロデキストリンに結
合したスピペロンを含み、該組成物のスピペロン部分は
好ましくは上記のスピペロンの一般式、またはより好ま
しくは“スピペロン（１）”と名付けた式を有する。
スピペロンは、歴史的には精神分裂病の治療に有用なト
ランキライザーとして臨床に用いられてきた、周知の薬
剤である。それ故、安全性および人に使用する際のその
他の重要な特徴はよく調べられている。しかし、その以
前から知られている神経薬理学的活性に加えて、スピペ
ロンは、本発明の方法において、様々な状態から生じる
免疫および／または炎症反応に対する抑制剤として全身
的に作用するという、重要な能力が見いだされた。従っ
て、これらの状態の治療に有用な適用を有している。本
発明のCNS−ブラインドスピペロンは、スピペロンがCNS
−ブラインド型でないと誘発される神経弛緩のような、
望ましくない神経薬理学的副作用を伴うことなく、上記
免疫および炎症反応を抑制することができる。
ランキライザーとして臨床に用いられてきた、周知の薬
剤である。それ故、安全性および人に使用する際のその
他の重要な特徴はよく調べられている。しかし、その以
前から知られている神経薬理学的活性に加えて、スピペ
ロンは、本発明の方法において、様々な状態から生じる
免疫および／または炎症反応に対する抑制剤として全身
的に作用するという、重要な能力が見いだされた。従っ
て、これらの状態の治療に有用な適用を有している。本
発明のCNS−ブラインドスピペロンは、スピペロンがCNS
−ブラインド型でないと誘発される神経弛緩のような、
望ましくない神経薬理学的副作用を伴うことなく、上記
免疫および炎症反応を抑制することができる。
好ましい実施態様の説明 まず図面について説明する。
図１は、IL−１に誘発される炎症による足蹠の腫れに対
する全身投与のスピペロンの効果を示す棒グラフであ
る。
する全身投与のスピペロンの効果を示す棒グラフであ
る。
図２は、IL−１に誘発される炎症によって浸潤した炎症
細胞の数に対する、全身投与スピペロンの効果を示す棒
グラフである。
細胞の数に対する、全身投与スピペロンの効果を示す棒
グラフである。
図３は、PMAに誘発される炎症による足蹠の腫れに対す
る全身投与のスピペロンの効果を示す棒グラフである。
る全身投与のスピペロンの効果を示す棒グラフである。
図４は、PMAに誘発される炎症によって浸潤した炎症細
胞の数に対する、全身投与スピペロンの効果を示す棒グ
ラフである。
胞の数に対する、全身投与スピペロンの効果を示す棒グ
ラフである。
図５は、オキサゾロンに誘導される皮膚接触過敏症によ
る耳の腫れに対する、全身投与のスピペロンの効果を示
す棒グラフである。
る耳の腫れに対する、全身投与のスピペロンの効果を示
す棒グラフである。
図６は、オキサゾロンに誘発される皮膚接触過敏症によ
って浸潤した炎症細胞の数に対する、全身投与スピペロ
ンの効果を示す棒グラフである。
って浸潤した炎症細胞の数に対する、全身投与スピペロ
ンの効果を示す棒グラフである。
スピペロンの構造および合成 本願中で用いられる用語“スピペロン”は本発明の方法
において活性な全ての分子を意味し、以下の米国特許：
第3,155,669号；第3,155,670号；第3,161,664号；およ
び第3,238,216号の主題である。これらの特許は参考文
献としてここに援用される。これらの各化合物の合成方
法は上記の４つの特許に開示されている。
において活性な全ての分子を意味し、以下の米国特許：
第3,155,669号；第3,155,670号；第3,161,664号；およ
び第3,238,216号の主題である。これらの特許は参考文
献としてここに援用される。これらの各化合物の合成方
法は上記の４つの特許に開示されている。
より詳細には、以下の式を有するスピペロンの形態が、
本発明に使用され得る。
本発明に使用され得る。
ここで、 R1＝H,CH3−,C6H5−，シクロヘキシル,4−（OCH3）C6H4
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C
6H4CH（CH3）（CH2）２−,4−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH
2）３−,C6H5CH（OCH3）（CH2）２−， C6H5CO（CH2）３−,C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4
CO（CH2）３−,4−（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−
C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエ
ニル−CO（CH2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−である。
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C
6H4CH（CH3）（CH2）２−,4−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH
2）３−,C6H5CH（OCH3）（CH2）２−， C6H5CO（CH2）３−,C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4
CO（CH2）３−,4−（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−
C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエ
ニル−CO（CH2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−である。
本発明の方法に特に有用なスピペロンの形態には、R1＝
C6H5−,4−（Ｘ）−C6H4−，または４−（CH3）C6H4−;
R2＝ＨまたはCH3;R3＝H,CH3,またはCH3CH2−；およびR4
＝４−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−または２−チエニル−CO
（CH2）３−であるものが含まれ、特にR1＝C6H5−,4−
（Br）−C6H4−，または４−（Cl）−C6H4−;R2＝Ｈま
たはCH3;R3＝H,CH3,またはCH3CH2−；およびR4＝４−Ｘ
−C6H4CO（CH2）３−または２−チエニル−CO（CH2）３
−であるものが含まれる。
C6H5−,4−（Ｘ）−C6H4−，または４−（CH3）C6H4−;
R2＝ＨまたはCH3;R3＝H,CH3,またはCH3CH2−；およびR4
＝４−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−または２−チエニル−CO
（CH2）３−であるものが含まれ、特にR1＝C6H5−,4−
（Br）−C6H4−，または４−（Cl）−C6H4−;R2＝Ｈま
たはCH3;R3＝H,CH3,またはCH3CH2−；およびR4＝４−Ｘ
−C6H4CO（CH2）３−または２−チエニル−CO（CH2）３
−であるものが含まれる。
実施例１〜３で用いられているスピペロンの特定の形態
は８−［３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］−
１−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−
４−オンである。本願中で“スピペロン（１）”と呼ば
れるこの化合物は以下の構造式を有する。
は８−［３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］−
１−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−
４−オンである。本願中で“スピペロン（１）”と呼ば
れるこの化合物は以下の構造式を有する。
上述の形態のスピペロンのいずれかの免疫抑制および／
または抗炎症剤としての利用可能性は、その化合物を合
成し実施例１〜３に記載の生物学的アッセイの１または
それ以上を試験することにより、好都合に測定され得
る。
または抗炎症剤としての利用可能性は、その化合物を合
成し実施例１〜３に記載の生物学的アッセイの１または
それ以上を試験することにより、好都合に測定され得
る。
スピペロンの中枢神経系に影響する傾向を克服する スピペロンは無痛覚症および神経弛緩の活性を含む、重
要な神経薬理学的性質を有する。これらは、歴史的に精
神分裂病の治療のためのトランキライザーとしての使用
に寄与したが、しかし免疫抑制または好炎症剤として用
いられる場合には、これらは一般に望ましくない副作用
をもたらす。このような神経弛緩の性質を増大しようと
する努力のなかで、Moerleinら（Int.J.Nucl.Med.Biol.
12:353−356,1985）は、この化合物の親油性と、従って
その脳血管関門を通過する潜在能力とを増大するように
設計された、多数の形態のスピペロンを合成した。彼ら
の発見は、化合物の脳血液関門を通過する能力が理想的
には極小化されるように、本発明の方法で使用する化合
物を選択するためにも、指針とすることができる。スピ
ペロンの中枢神経系（CNS）に対する影響を減少させる
その他の方法には、以下のような当該技術分野に周知
の、確立されたいくつかのアプローチが含まれる： （ａ）有機化学の標準的方法を用いて、大きな成分（例
えば、アルブミンまたはポリエチレングリコール）に共
用結合させることにより、分子の大きさを増大させるこ
と； （ｂ）標準的な有機合成方法を適用して電荷を有する側
鎖の１またはそれ以上を分子に追加するか、あるいは既
に存在する側鎖をより極性に変化させることにより、分
子の全体の親水性を増大させること； （ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ；または （ｄ）シクロアミロース（例えばβ−シクロデキストリ
ンのようなシクロデキストリン）ような、環状分子と非
共用結合性の複合体を形成させること。シクロアミロー
スの水酸基は、シクロアミロースによって形成される環
の外側表面は親水性で、内側表面は親油性となるよう
に、空間的に配置されている。水溶液中で使用すると、
この構造は“ゲスト分子”と呼ばれる、水よりも極性が
低く好適なディメンジョンを有する分子（またはその部
分）を親油性の内部間隙に組み込ませ、シクロアミロー
ス／ゲスト分子複合体は脳血液関門に対して、関門を浸
透し得ない比較的大きく極性の化合物として呈示され
る。このような複合体は当該分野で周知の任意の方法で
調製し得る。これには、ジゴキシンとの複合体にされた
β−シクロデキストリンを開示する米国特許第4,555,50
4号が含まれる。
要な神経薬理学的性質を有する。これらは、歴史的に精
神分裂病の治療のためのトランキライザーとしての使用
に寄与したが、しかし免疫抑制または好炎症剤として用
いられる場合には、これらは一般に望ましくない副作用
をもたらす。このような神経弛緩の性質を増大しようと
する努力のなかで、Moerleinら（Int.J.Nucl.Med.Biol.
12:353−356,1985）は、この化合物の親油性と、従って
その脳血管関門を通過する潜在能力とを増大するように
設計された、多数の形態のスピペロンを合成した。彼ら
の発見は、化合物の脳血液関門を通過する能力が理想的
には極小化されるように、本発明の方法で使用する化合
物を選択するためにも、指針とすることができる。スピ
ペロンの中枢神経系（CNS）に対する影響を減少させる
その他の方法には、以下のような当該技術分野に周知
の、確立されたいくつかのアプローチが含まれる： （ａ）有機化学の標準的方法を用いて、大きな成分（例
えば、アルブミンまたはポリエチレングリコール）に共
用結合させることにより、分子の大きさを増大させるこ
と； （ｂ）標準的な有機合成方法を適用して電荷を有する側
鎖の１またはそれ以上を分子に追加するか、あるいは既
に存在する側鎖をより極性に変化させることにより、分
子の全体の親水性を増大させること； （ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ；または （ｄ）シクロアミロース（例えばβ−シクロデキストリ
ンのようなシクロデキストリン）ような、環状分子と非
共用結合性の複合体を形成させること。シクロアミロー
スの水酸基は、シクロアミロースによって形成される環
の外側表面は親水性で、内側表面は親油性となるよう
に、空間的に配置されている。水溶液中で使用すると、
この構造は“ゲスト分子”と呼ばれる、水よりも極性が
低く好適なディメンジョンを有する分子（またはその部
分）を親油性の内部間隙に組み込ませ、シクロアミロー
ス／ゲスト分子複合体は脳血液関門に対して、関門を浸
透し得ない比較的大きく極性の化合物として呈示され
る。このような複合体は当該分野で周知の任意の方法で
調製し得る。これには、ジゴキシンとの複合体にされた
β−シクロデキストリンを開示する米国特許第4,555,50
4号が含まれる。
上述の方法のいずれかで変化され、または複合体にされ
た、免疫および／または炎症反応の抑制能力を示す（CN
Sに対する影響を許容可能なレベルにまで低下させた）
スピペロンは、本願中で“CNS−ブラインドスピペロ
ン”と呼ばれる。あらゆる特定のCNS−ブラインドスピ
ペロン本体の、免疫抑制または抗炎症剤としての効力
は、以下の実施例１〜３に記載の任意のアッセイで好都
合に試験され得る。同じ本体が、スピペロンに見られる
神経薬理学的副作用を誘発できるか否かは、例えばEddy
ら,J.Pharmacol.107:385（1953）および110:135（195
4）のホットプレート試験でアッセイし得る。
た、免疫および／または炎症反応の抑制能力を示す（CN
Sに対する影響を許容可能なレベルにまで低下させた）
スピペロンは、本願中で“CNS−ブラインドスピペロ
ン”と呼ばれる。あらゆる特定のCNS−ブラインドスピ
ペロン本体の、免疫抑制または抗炎症剤としての効力
は、以下の実施例１〜３に記載の任意のアッセイで好都
合に試験され得る。同じ本体が、スピペロンに見られる
神経薬理学的副作用を誘発できるか否かは、例えばEddy
ら,J.Pharmacol.107:385（1953）および110:135（195
4）のホットプレート試験でアッセイし得る。
治療用組成物 スピペロンは薬学的に許容し得る塩または複合体の形態
で提供され得る。本願で用いられる用語“薬学的に許容
し得る塩または複合体”とは、親化合物の所望の生物学
的活性を保持し、望ましくない毒性作用を、もしもあっ
たとしても最小しか示さない、塩または複合体のことを
指す。このような塩の例は（ａ）無機酸（例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸等）を用いて形成
される酸付加塩、および酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン
酸、パモン酸（pamoic acid）、アルギン酸、ポリグル
タミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸、およびポリガラクトウロン酸のような有機酸を用
いて形成される塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマ
ス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバ
ルト、ニッケル、およびカドミウム等のような多価金
属、またはN,N−ジベンジルエチレン−ジアミンまたは
エチレンジアミンから形成される有機カチオンを用いて
形成された塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）と
の組合せ、例えばタンニン酸亜鉛塩等、である。この組
成物は経口投与のための丸剤、錠剤、カプセル、または
液体；患者の皮膚に適用するためのクリーム、ゲル、ロ
ーション、スプレー、または軟膏；滴剤またはスプレー
として鼻から投与され得る液体；または静脈内、皮下、
非経口、または腹腔内投与可能な液体の形態であり得
る。この治療用組成物はまた、パモン酸（pamoic aci
d）のような親油性の塩と複合させた、オイルのエマル
ジョンまたは分散物の形態か、あるいは、皮下または筋
肉内投与のための生分解性徐放製剤の形態であり得る。
最大の効力のために、ゼロ次元の放出が望ましい。ゼロ
次元の放出は、治療用組成物の投与のための、埋め込み
可能なまたは外部のポンプを用いて得ることができる。
で提供され得る。本願で用いられる用語“薬学的に許容
し得る塩または複合体”とは、親化合物の所望の生物学
的活性を保持し、望ましくない毒性作用を、もしもあっ
たとしても最小しか示さない、塩または複合体のことを
指す。このような塩の例は（ａ）無機酸（例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸等）を用いて形成
される酸付加塩、および酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン
酸、パモン酸（pamoic acid）、アルギン酸、ポリグル
タミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸、およびポリガラクトウロン酸のような有機酸を用
いて形成される塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマ
ス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバ
ルト、ニッケル、およびカドミウム等のような多価金
属、またはN,N−ジベンジルエチレン−ジアミンまたは
エチレンジアミンから形成される有機カチオンを用いて
形成された塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）と
の組合せ、例えばタンニン酸亜鉛塩等、である。この組
成物は経口投与のための丸剤、錠剤、カプセル、または
液体；患者の皮膚に適用するためのクリーム、ゲル、ロ
ーション、スプレー、または軟膏；滴剤またはスプレー
として鼻から投与され得る液体；または静脈内、皮下、
非経口、または腹腔内投与可能な液体の形態であり得
る。この治療用組成物はまた、パモン酸（pamoic aci
d）のような親油性の塩と複合させた、オイルのエマル
ジョンまたは分散物の形態か、あるいは、皮下または筋
肉内投与のための生分解性徐放製剤の形態であり得る。
最大の効力のために、ゼロ次元の放出が望ましい。ゼロ
次元の放出は、治療用組成物の投与のための、埋め込み
可能なまたは外部のポンプを用いて得ることができる。
用途 スピペロンおよびCNS−ブラインドスピペロンは、動物
において全身的に作用して免疫および炎症反応を抑制す
る能力を有する。このように、これらまたはその治療用
組成物は、以下を含む多数の免疫および／または炎症性
疾患の治療に有用である：外来臓器または組織移植物の
宿主による拒絶に関連するもの；移植片対宿主病；自己
免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、若年性関節リウマ
チ、乾癬性関節炎、乾癬、らい逆転反応、らい性結節性
紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、アレルギ
ー脳脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡、急性壊死性出血性脳
症、特発性両側性進行性感音性聴力障害、再生不良性貧
血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、
強皮症、ウェーゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症
筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性
スプルー、クローン病、グレーブス眼症、サルコイドー
シス、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部
ブドウ膜炎、間質性肺線維症；アレルギー性反応；およ
び、日焼けまたは熱、電気、または化学火傷の結果生じ
る炎症。
において全身的に作用して免疫および炎症反応を抑制す
る能力を有する。このように、これらまたはその治療用
組成物は、以下を含む多数の免疫および／または炎症性
疾患の治療に有用である：外来臓器または組織移植物の
宿主による拒絶に関連するもの；移植片対宿主病；自己
免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、若年性関節リウマ
チ、乾癬性関節炎、乾癬、らい逆転反応、らい性結節性
紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、アレルギ
ー脳脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡、急性壊死性出血性脳
症、特発性両側性進行性感音性聴力障害、再生不良性貧
血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、
強皮症、ウェーゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、重症
筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性
スプルー、クローン病、グレーブス眼症、サルコイドー
シス、原発性胆汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部
ブドウ膜炎、間質性肺線維症；アレルギー性反応；およ
び、日焼けまたは熱、電気、または化学火傷の結果生じ
る炎症。
実施例1:rIL−１に誘発される炎症の抑制 200単位の組換えヒトインターロイキン−１（“rIL−
1";Genzyme Corporation,Cambridge,マサチューセッツ
州；比活性:100,000単位／μｇ）を含有する0.05mlのリ
ン酸緩衝生理食塩水（“PBS";GIBCO,Grand Island,ニュ
ーヨーク州）を、15匹のマウス（C57BL/6J雌マウス,6〜
８週齢;Jackson Laboratory,Bar Harbor,メリーランド
州；またはBalb/c雌マウス,6〜８週齢,Charles River L
aboratories,Kingston Facility,Stoneridge,ニューヨ
ーク州）の各々の右後足足蹠の皮内に注射した。同量の
PBSを各マウスの左の後足足蹠に注射した。rIL−１を注
射した１時間後に、各マウスの右後方脇腹の皮下に以下
のいずれかの一つを注射した:0.1mlのクレモホールEL
（Cremophor EL）（BASF Corp.,ニュージャージー州、
から入手した薬学的キャリア）;0.1mlのクレモホールEL
中の30mg/kgスピペロン（１）（Sigma Chemical Co.,S
t.Louis,モンタナ州）；または0.1mlのクレモホールEL
中の150mg/kgスピペロン（１）。rIL−１注射の８時間
後、バネで調節された技師用マイクロメーターで足蹠の
厚みを計測した。計測した後、マウスを屠殺し、右後足
足蹠組織の標本を10％緩衝化ホルマリンで少なくとも48
時間固定し、その後、パラフィン包埋されヘマトキシリ
ンおよびエオシン染色した切片で行われる形態測定の標
準法を用いて、浸潤細胞の顕微鏡的評価を行うために調
製した。標本は接眼グリッドを用いて、コード化された
様式で調べ、形態学的に同定された炎症細胞の全てを定
量した。
1";Genzyme Corporation,Cambridge,マサチューセッツ
州；比活性:100,000単位／μｇ）を含有する0.05mlのリ
ン酸緩衝生理食塩水（“PBS";GIBCO,Grand Island,ニュ
ーヨーク州）を、15匹のマウス（C57BL/6J雌マウス,6〜
８週齢;Jackson Laboratory,Bar Harbor,メリーランド
州；またはBalb/c雌マウス,6〜８週齢,Charles River L
aboratories,Kingston Facility,Stoneridge,ニューヨ
ーク州）の各々の右後足足蹠の皮内に注射した。同量の
PBSを各マウスの左の後足足蹠に注射した。rIL−１を注
射した１時間後に、各マウスの右後方脇腹の皮下に以下
のいずれかの一つを注射した:0.1mlのクレモホールEL
（Cremophor EL）（BASF Corp.,ニュージャージー州、
から入手した薬学的キャリア）;0.1mlのクレモホールEL
中の30mg/kgスピペロン（１）（Sigma Chemical Co.,S
t.Louis,モンタナ州）；または0.1mlのクレモホールEL
中の150mg/kgスピペロン（１）。rIL−１注射の８時間
後、バネで調節された技師用マイクロメーターで足蹠の
厚みを計測した。計測した後、マウスを屠殺し、右後足
足蹠組織の標本を10％緩衝化ホルマリンで少なくとも48
時間固定し、その後、パラフィン包埋されヘマトキシリ
ンおよびエオシン染色した切片で行われる形態測定の標
準法を用いて、浸潤細胞の顕微鏡的評価を行うために調
製した。標本は接眼グリッドを用いて、コード化された
様式で調べ、形態学的に同定された炎症細胞の全てを定
量した。
スピペロンによる全身的治療はrIL−１に誘発される炎
症の程度を、これらの炎症が測定された各マウスの右と
左の足蹠の厚みの差（“Δ厚み”）として表されるか
（図１）、または炎症細胞の浸潤の程度として表される
か（図２）によらず、減少させた。30mg/kgおよび150mg
/kgのスピペロンで処置したときのΔ厚みは、無処置コ
ントロールのΔ厚みよりもそれぞれ10％および50％少な
かった（図１）が一方、検査した足蹠組織のmm2当り浸
潤細胞数は、無処置コントロールに比べて、これら２つ
の投与量でそれぞれ約40％および75％減少した（図
２）。
症の程度を、これらの炎症が測定された各マウスの右と
左の足蹠の厚みの差（“Δ厚み”）として表されるか
（図１）、または炎症細胞の浸潤の程度として表される
か（図２）によらず、減少させた。30mg/kgおよび150mg
/kgのスピペロンで処置したときのΔ厚みは、無処置コ
ントロールのΔ厚みよりもそれぞれ10％および50％少な
かった（図１）が一方、検査した足蹠組織のmm2当り浸
潤細胞数は、無処置コントロールに比べて、これら２つ
の投与量でそれぞれ約40％および75％減少した（図
２）。
実施例:PMAに誘発される炎症の抑制 アセトンに1mg/アセトンkgで溶解したホルボール−12−
ミリステート−13−アセテート（“PMA",Sigma Chemica
l Co.）の10μｌを、15匹のBalb/cマウスの各々の右耳
の内側表面に塗った。PMAを塗った１時間後、マウスを
実施例１に記載のように、スピペロン（１）またはキャ
リア（クレモホールEL）で全身的に処置した。PMA塗布
の直前または18時間後に、耳の厚みをバネのついた技師
用マイクロメーターで測定した。耳の厚みの測定値の
“Δ厚み”は、18時間値からベースライン値を引いた値
を表す。次に、マウスを殺し、耳組織の標本をpH7.4の
0.1Mカコジナ酸ナトリウム緩衝液中の2.0％パラホルム
アルデヒド、2.5％グルタルアルデヒドおよび0.025％Ca
cl2からなる固定化溶液で、４℃で24時間で固定した。
標本をpH7.4の0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液中で、
さらに24時間貯蔵した後、古い緩衝液を除去して新鮮な
カコジレート緩衝液を加えた。その後、標本をプラスチ
ック包埋しギムザ染色した１μｍ切片で行われる形態測
定の標準法を用いて、形態学的に同定される浸潤炎症細
胞を顕微鏡的に定量するために調製した。
ミリステート−13−アセテート（“PMA",Sigma Chemica
l Co.）の10μｌを、15匹のBalb/cマウスの各々の右耳
の内側表面に塗った。PMAを塗った１時間後、マウスを
実施例１に記載のように、スピペロン（１）またはキャ
リア（クレモホールEL）で全身的に処置した。PMA塗布
の直前または18時間後に、耳の厚みをバネのついた技師
用マイクロメーターで測定した。耳の厚みの測定値の
“Δ厚み”は、18時間値からベースライン値を引いた値
を表す。次に、マウスを殺し、耳組織の標本をpH7.4の
0.1Mカコジナ酸ナトリウム緩衝液中の2.0％パラホルム
アルデヒド、2.5％グルタルアルデヒドおよび0.025％Ca
cl2からなる固定化溶液で、４℃で24時間で固定した。
標本をpH7.4の0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液中で、
さらに24時間貯蔵した後、古い緩衝液を除去して新鮮な
カコジレート緩衝液を加えた。その後、標本をプラスチ
ック包埋しギムザ染色した１μｍ切片で行われる形態測
定の標準法を用いて、形態学的に同定される浸潤炎症細
胞を顕微鏡的に定量するために調製した。
図３に示すように、30mg/kgおよび150mg/kgで全身投与
したスピペロンは、PMAに誘発される炎症に関連する耳
の腫れを、スピペロンを与えなかったコントロールで観
察した耳の腫れと比べて、それぞれ40％および60％減少
できる。さらに、炎症細胞の浸潤は、30mg/kgおよび150
mg/kgのスピペロンで処置されたマウスの耳組織で、そ
れぞれ約20％および65％減少した（図４）。
したスピペロンは、PMAに誘発される炎症に関連する耳
の腫れを、スピペロンを与えなかったコントロールで観
察した耳の腫れと比べて、それぞれ40％および60％減少
できる。さらに、炎症細胞の浸潤は、30mg/kgおよび150
mg/kgのスピペロンで処置されたマウスの耳組織で、そ
れぞれ約20％および65％減少した（図４）。
実施例3:オキサゾロンに誘発されつ接触過敏症の抑制 15匹のBalb/cマウスの腹部を電気バリカンで剃った。ア
セトン：オリーブ油の4:1v:v中の４％w/wオキサゾロン
（sigma Chemical Co.）溶液の50μｌを剃った腹部に塗
り、５μｌを各々のマウスの各後足足蹠に塗った。５か
ら７日後、各々のマウスの右耳の内側表面と外側表面の
両方に、0.4％オキサゾロン溶液の10μｌを塗ることに
より、マウスをオキサゾロンに対する接触過敏について
チャレンジした。オキサゾロンのチャレンジ１時間後、
マウスに実施例１に記載のようにキャリア（クレモホー
ルEL）中のスピペロン（１）、またはキャリア単独を全
身投与した。オキサゾロンのチャレンジの直前または24
時間後に、耳の厚みを実施例２に記載のように、技師用
のマイクロメーターで測定してΔ厚みを計算した。測定
値が得られた後、マウスを殺し、耳の組織を実施例２に
記載のように浸潤炎症細胞の測定用に処理した。
セトン：オリーブ油の4:1v:v中の４％w/wオキサゾロン
（sigma Chemical Co.）溶液の50μｌを剃った腹部に塗
り、５μｌを各々のマウスの各後足足蹠に塗った。５か
ら７日後、各々のマウスの右耳の内側表面と外側表面の
両方に、0.4％オキサゾロン溶液の10μｌを塗ることに
より、マウスをオキサゾロンに対する接触過敏について
チャレンジした。オキサゾロンのチャレンジ１時間後、
マウスに実施例１に記載のようにキャリア（クレモホー
ルEL）中のスピペロン（１）、またはキャリア単独を全
身投与した。オキサゾロンのチャレンジの直前または24
時間後に、耳の厚みを実施例２に記載のように、技師用
のマイクロメーターで測定してΔ厚みを計算した。測定
値が得られた後、マウスを殺し、耳の組織を実施例２に
記載のように浸潤炎症細胞の測定用に処理した。
図５に示すように、スピペロンはオキサゾロンの誘発す
る接触過敏に関連した耳の腫れを、無処置コントロール
のマウスが示す腫れの程度に比べて、30mg/kgおよび150
mg/kgのスピペロン全身投与量に対してそれぞれ、約68
％および80％抑制できる。同じ投与量のスピペロンが、
オキサゾロンでチャレンジしたマウスの炎症細胞浸潤
を、スピペロンを与えないコントロールのマウスに比べ
て、それぞれ約35％および80％抑制した（図６）。
る接触過敏に関連した耳の腫れを、無処置コントロール
のマウスが示す腫れの程度に比べて、30mg/kgおよび150
mg/kgのスピペロン全身投与量に対してそれぞれ、約68
％および80％抑制できる。同じ投与量のスピペロンが、
オキサゾロンでチャレンジしたマウスの炎症細胞浸潤
を、スピペロンを与えないコントロールのマウスに比べ
て、それぞれ約35％および80％抑制した（図６）。
他の実施態様は、以下の請求の範囲の内に入る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガリ，スティーブン ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01890 ウィンチェスター，レイクビュー テラス ９ (56)参考文献 特開 平１−308274（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−41223（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3161644（ＵＳ，Ａ)
Claims (26)
- 【請求項１】ヒト以外の哺乳動物に以下の構造式を有す
る有効量のスピペロンまたはスピペロン誘導体、または
それらの薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る
キャリア中に投与することを包含する、免疫障害の結果
として免疫抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の治療
方法： ここで、 R1＝H,CH3−,C6H5−，シクロヘキシル,4−（OCH3）C6H4
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH3）（CH2）２−,4
−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH2）３−,C6H5CH（OCH3）（C
H2）２−， C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4CO（CH2）３−,4−
（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）
３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエニル−CO（C
H2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−である。 - 【請求項２】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体が
免疫抑制剤であり、非特異的な抗炎症剤ではない、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】前記免疫障害が、自己免疫疾患、免疫学的
成分を有する未知の病因による疾患、およびアレルギー
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】前記免疫障害が、慢性関節リウマチ、若年
性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、らい逆転反応、
らい性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化
症、アレルギー脳脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡、急性壊死
性出血性脳症、特発性両側性進行性感音性聴力障害、再
生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少症、多発
性軟骨炎、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫症、慢性活動性
肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、スティーブン
ス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、クローン病、
グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬
変、原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、および間質
性肺線維症からなる群から選択される、請求項３に記載
の方法。 - 【請求項５】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体が
前記ヒト以外の哺乳動物に局所適用される、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項６】眼用キャリアと組合わされた前記スピペロ
ンまたはスピペロン誘導体が、眼に局所適用される、請
求項５に記載の方法。 - 【請求項７】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が、全身投与される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体が
経時的放出製剤として投与される、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項９】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体が
シクロアミロース複合体である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１０】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が薬学的に許容し得る塩として投与される、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項１１】前記スピペロン誘導体、または前記スピ
ペロンまたはスピペロン誘導体の薬学的に許容し得る塩
に、有意な神経弛緩作用が無い、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１２】以下の構造式のスピペロンまたはスピペ
ロン誘導体、あるいはその薬学的に許容し得る塩で、有
意な神経弛緩作用を有さないものを、薬学的に許容し得
るキャリア中に、免疫系を抑制するのに有効な量含む、
薬学的組成物： ここで、 R1＝H,CH3−,C6H5−，シクロヘキシル,4−（OCH3）C6H4
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，まは
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH3）（CH2）２−,4
−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH2）３−,C6H5CH（OCH3）（C
H2）２−， C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4CO（CH2）３−,4−
（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）
３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエニル−CO（C
H2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−である。 - 【請求項１３】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
がシクロアミロースとの複合体となった、請求項12に記
載の組成物。 - 【請求項１４】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が経時的放出製剤の形態である、請求項12に記載の組成
物。 - 【請求項１５】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が薬学的に許容し得る塩の形態である、請求項12に記載
の組成物。 - 【請求項１６】哺乳動物に以下の構造式を有する有効量
のスピペロンまたはスピペロン誘導体、またはそれらの
薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得るキャリア
中に投与することを包含する、免疫障害の結果として免
疫抑制を必要とするの哺乳動物の治療に用いるための組
成物： ここで、 R1＝H,CH3−,C6H5−，シクロヘキシル,4−（OCH3）C6H4
−,3−（CH3）C6H4−,4−（CH3）C6H4−,4−Ｘ−C6H
4−，（CH3）2CH−,CH3（CH2）３−，（CH3）2CHCH2−,
CH3CH2CH（CH3）−，または（CH3）3C−； R2＝ＨまたはCH3; R3＝H,CH3,CH3CH2−,CH3CH2CH2−，（CH3）2CH−，また
はCN（CH2）２−； R4＝H,C6H5CH（CH2CH3）CH2−,C6H5CH（CH3）（CH2）２
−,C6H5CH2CH（CH3）CH2−,C6H5CH2CH2CH（CH3）−,C6H
5CH（CH3）（CH2）３−,4−CH3C6H4CH（CH3）（CH2）３
−,4−（CH3O）C6H4CH（CH3）（CH2）3,4−Ｘ−C6H4CH
（CH2CH3）CH2−,4−Ｘ−C6H4CH（CH3）（CH2）２−,4
−Ｘ−C6H4−CH（CH3）（CH2）３−,C6H5CH（OCH3）（C
H2）２−， C6H5CO（CH2）４−,4−（CH3）C6H4CO（CH2）３−,4−
（CH3O）C6H4CO（CH2）３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）
３−,4−Ｘ−C6H4CO（CH2）３−,2−チエニル−CO（C
H2）３−，または であり、ここでｎ＝３または4;X＝F,ClまたはBr;およ
び、各ArおよびAr1は、独立に、H,C6H5−,4−（CH3）C6
H4−,4−（CH3O）C6H4−,4−Ｘ−C6H4−,3−（CX3）C6H
4−,2−チエニル，または４−Ｘ−C6H4CH2−である。 - 【請求項１７】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が免疫抑制剤であり、非特異的な抗炎症剤ではない、請
求項16に記載の組成物。 - 【請求項１８】前記免疫障害が、自己免疫疾患、免疫学
的成分を有する未知の病因による疾患、およびアレルギ
ーからなる群から選択される、請求項16に記載の組成
物。 - 【請求項１９】前記免疫障害が、慢性関節リウマチ、若
年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、らい逆転反
応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性
硬化症、アレルギー脳脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡、急性
壊死性出血性脳症、特発性両側性進行性感音性聴力障
害、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少
症、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫症、慢
性活動性肝炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、ステ
ィーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、クロ
ーン病、グレーブス眼症、サルコイドーシス、原発性胆
汁性肝硬変、原発性若年性糖尿病、後部ブドウ膜炎、お
よび間質性肺線維症からなる群から選択される、請求項
18に記載の組成物。 - 【請求項２０】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が前記哺乳動物に局所適用される、請求項16に記載の組
成物。 - 【請求項２１】眼用キャリアと組合わされた前記スピペ
ロンまたはスピペロン誘導体が、眼に局所適用される、
請求項20に記載の組成物。 - 【請求項２２】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が全身投与される、請求項16に記載の組成物。 - 【請求項２３】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が経時的放出製剤として投与される、請求項16に記載の
組成物。 - 【請求項２４】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
がシクロアミロース複合体である、請求項16に記載の組
成物。 - 【請求項２５】前記スピペロンまたはスピペロン誘導体
が薬学的に許容し得る塩として投与される、請求項16に
記載の組成物。 - 【請求項２６】前記スピペロン誘導体、または前記スピ
ペロンまたはスピペロン誘導体の薬学的に許容し得る塩
に、有意な神経弛緩作用が無い、請求項16に記載の組成
物。
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