JPH0788313B2 - 分離剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な分離剤に関し、特にラセミ体を光学分割
するためのクロマトグラフィー用充填剤に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

従来、光学活性基を無機担体或いは有機重合物に保持し
てなる分離剤としては、フェニルグリシンやターシャリ
ーロイシンの如き人工的に得られるアミノ酸、天然アミ
ノ酸などから誘導される塩基もしくは酸性化合物、酒石
酸、或いは光学分割されたアリールエチルアミン類を用
いた例を除いて、天然のアミノ酸を直接原料光学活性化
合物として用いており、たとえば、V.A.ダバンコフらに
よるジャーナル・オブ・クロマトグラフィー82巻359頁
（1973）、C.キュビロンらによるジャーナル・オブ・ク
ロマトグラフィー204巻185頁（1981）、V.A.ダバンコフ
らによるクロマトグラフィア13巻677頁（1980）、G.ギ
ュビッツらによるジャーナル・オブ・ハイ・レゾリュー
ション・クロマトグラフィー・アンド・クロマトグラフ
ィー・コミュニケーション２巻145頁（1979）等が知ら
れている。またフェニルグリシンやターシャリーロイシ
ンの如き人工的に得られるアミノ酸や天然アミノ酸など
から誘導される塩基化合物を用いた例として、W.パーク
ルらのジャーナル・オブ・クロマトグラフィー192巻143
頁（1980）、V.A.ダバンコフらによるクロマトグラフィ
ア13巻339頁（1980）が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、これら公知の分離用充填剤の性能を更に
向上せしめるため種々研究の結果、本発明に到達したも
のである。即ち、光学活性基を保持してなる分離剤は分
離、特にラセミ体を光学分割するためのクロマトグラフ
ィー用充填剤として利用されてきたが、従来原料光学活
性化合物として使われてきた天然アミノ酸もしくは人工
的に合成されるアミノ酸もしくはそれらから誘導される
塩基もしくは酸性化合物、酒石酸、或いは光学分割され
たアリールエチルアミン類については光学分割可能な対
象物が限定されており、これまで分離できなかった化合
物へ適用できる新規な光学活性物質を用いた分離用充填
剤が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、従来のかかる問題点について鋭意検討し
た結果、従来の分離用充填剤では分離できなかった化合
物へ適用できる新規な光学活性基を保持してなる分離用
充填剤を見い出し、本発明の完成に致ったものである。

即ち、本発明は、下記一般式（１−１）〜（１−４）で
示される光学活性基のいずれか一種が担体に保持されて
なる分離剤に関するものである。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｒは水素原子もしくは
炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭素数６乃至10
のアリール基であることを示す。また、Ｘは−Ｏ−基も
しくは−Ｓ−基であることを示し、Ｚは水素原子、炭素
数１乃至10のアルキル基もしくは金属原子であることを
示す。） 次に本発明の構成を説明する。

（光学活性基） 本発明において光学活性基とは下記一般式（１−１）〜
（１−４）で示されるものである。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｒは水素原子もしくは
炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭素数６乃至10
のアリール基であることを示す。また、Ｘは−Ｏ−基も
しくは−Ｓ−基であることを示し、Ｚは水素原子、炭素
数１乃至10のアルキル基もしくは金属原子であることを
示す。） この光学活性基のより具体的内容は次のようなものであ
る。

即ち、一般式（１−１）〜（１−４）においてＲは水素
原子もしくは炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭
素数６乃至10のアリール基である。また、Ｘは−Ｏ−基
もしくは−Ｓ−基であることを示し、Ｚは水素原子、炭
素数１乃至10のアルキル基もしくは金属原子であること
を示している。より具体的には、Ｒとしては水素原子、
メチル基、エチル基、フェニル基、トリル基、ナフチル
基などが例示される。Ｚとしては、炭素数１乃至10のア
ルキル基としてメチル基、エチル基等が例示され、金属
原子として銅、亜鉛、ニッケル、鉄、コバルト、マグネ
シウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム等が例示さ
れる。

（担体） 本発明に用いられる担体としては、有機物質又は無機物
質がある。有機物質としては、ポリスチレン、ポリアミ
ド、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどの高分
子物質からなる充填基材があり、無機物質としては、シ
リカゲル、アルミナ、ガラスビーズなどの無機系充填基
材があるが、これらは混合物或いは複合物でもよく、ま
た他の元素化合物との反応物でもよい。これら担体は粒
子状のものが好ましく、その粒径は0.1μｍ〜1000μ
ｍ、好ましくは１〜100μｍである。又、これらの担体
は、表面積の大きい微多孔質のものが好ましく、その細
孔径10Å〜10000Åである。但し、細孔径／粒子径の比
は、1/10以下である。

（合成法） 本発明において、分離剤の合成は、具体的には担体に光
学活性化合物をスペーサーを介して又は介さずに化学的
に又は物理的に保持せしめることにより行う。その保持
量は、担体に対して0.1〜100重量％、好ましくは１〜10
重量％である。より具体的な合成法を次に示す。

＜光学活性基の合成方法＞ 本発明において特徴部分をなす光学活性基は、下記の一
般式で示されるエリトロ−２−アミノ−1,2−ジフェニ
ルエタノールの光学活性対、即ち（1S,2R）体（２）ま
たは（1R,2S）体（３）、もしくはこれらを夫々化学的
に変換して得られる下記の一般式で示されるトレオ−２
−アミノ−1,2−ジフェニルエタノールの（1R,2R）体
（４）または（1S,2S）体（５）を出発物質として得る
ことができる。

（但し、Phはフェニル基を示す。） 即ち、それぞれの光学活性体と、例えばブロモ酢酸エチ
ルのごときカルボメチル化剤、クロロプロピオン酸メチ
ルなどの置換カルボメチル化剤を用いてアルキル化を行
った後、エステル部分を水酸化ナトリウムまたは水硫化
ナトリウム等で金属塩としたのち、酸とするか、さらに
別の金属塩に変換することができる。また、ラセミ体を
用いて反応を行ったのち光学分割してもよい。しかし、
この方法に限らず光学活性なトランススチルベンオキシ
ドとグリシンのエステル化物またはアラニンのエステル
化物等との開環反応によっても合成できる。また、トラ
ンスまたはシスのラセミスチルベンオキシドとグリシン
やアラニンまたはその誘導体との反応物を光学分割して
もよい。

これら光学活性体は光学純度の高いものが好ましいが、
必ずしも純粋である必要はない。

また、次に述べる様に担体に化学的に保持する場合には
合成経路を様々にかえることが出来ることから必ずしも
上記方法による必要はない。

（スペーサー） 本発明においてスペーサーとは、担体と光学活性基とを
結合させる役目を持つもので、例えば、担体としてシリ
カゲル、アルミナ、ガラスビーズなどの無機系充填基材
を用いた時は各種シランカップリング剤が用いられる。
その他、次のようなものが使用できる。即ち、前記一般
式（１−１）〜（１−４）で示される光学活性基の光学
活性を損なうことなく反応しうる基を持つ二官能以上の
物質、或いは担体と比較的強い相互作用を持ちうる、上
記条件を満たす単官能の物質があげられる。例えば、前
記一般式（１−１）〜（１−４）で示される光学活性基
が、カルボン酸および酸無水物、酸ハライド、エステル
などのその誘導体とアミドを形成した残基である場合、
ハロゲン化物、エポキシドなどと反応した残基である場
合、アルデヒド、イミンと反応したのち還元した残基で
ある場合、及び長鎖の脂肪族モノカルボン酸またはその
誘導体、長鎖のモノハロゲン化物、モノエポキシドなど
と反応した残基である場合が例示される。

＜化学的に保持する方法＞ 化学的に担体と前記一般式（１−１）〜（１−４）で示
される光学活性基を結合させる方法としては、シランカ
ップリング剤で処理したシリカゲル、もしくは官能基を
有する有機重合物と直接反応させる方法、例えば、担体
がエポキシ基を有している場合にはアミノ基により開環
付加させることが出来る。また、アミノ基とカルボン酸
またはその誘導体によるアミド化、アミノ基とハライド
やトシル基などの置換によるアルキル化、もしくはイソ
シアン酸との尿素結合によっても化学結合させることが
できる。しかし、一般式（１−１）〜（１−４）で示さ
れる光学活性基を予め結合させたシランカップリング剤
を無機充填基材に反応させてもよい。また一般式（１−
１）〜（１−４）で示される光学活性基を予め結合させ
た重合性化合物を単独重合或いは他の重合性化合物と共
重合させて充填剤としてもよく、例えば、ｐ−クロロメ
チルスチレン、グリシジルアクリレート、グリシジルメ
タクリレート、アクリル酸およびその誘導体、メタアク
リル酸およびその誘導体に一般式（１−１）〜（１−
４）で示される光学活性基を予め結合させた化合物が例
示される。

また、該光学活性基を無機担体或いは有機重合物に保持
する場合には、まずエリトロ−２−アミノ−1,2−ジフ
ェニルエタノールの光学活性体、即ち（1S,2R）体また
は（1R,2S）体、もしくはトレオ−２−アミノ−1,2−ジ
フェニルエタノールの（1R,2R）体または（1S,2S）体の
アミノ基をスペーサーもしくは担体或いは重合性化合物
に反応し、そののち例えばブロモ酢酸エチルのごときカ
ルボニルメチル化剤、クロロプロピオン酸メチルなどの
置換カルボニルメチル化剤を用いてアルキル化を行い、
以下同様に処理して金属塩としてもよい。例えば、次式
（６）に示すように、（1S,2R）−２−アミノ−1,2−ジ
フェニルエタノールをブロモ酢酸エチルを用いてアルキ
ル化を行った後、エステル部分を水酸化ナトリウムでナ
トリウム塩としたのち、スペーサーとして、３−グリシ
ドキシプロピルトリメトキシシランを反応させたシリカ
ゲルのグリシジル基に反応させることによって担持し、
その後銅塩などの金属塩に変換することができる。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） また、次式（７）に示すように、（1S,2R）−２−アミ
ノ−1,2−ジフェニルエタノールを、スペーサーとして
用いる３−グリシドキシプロピルトリメトキシシランと
反応させた後、ブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化を
行い、さらにエステル部分を水酸化ナトリウムでナトリ
ウム塩としこれをシリカゲルに反応させることによって
担持し、その後銅塩などの金属塩に変換することもでき
る。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） ＜物理的に保持する方法＞ 物理的な方法としてはたとえば、前記一般式（１−１）
〜（１−４）で示される光学活性基に長鎖のアルキル基
の如き疎水性の基を導入し、これを疎水性を付与したシ
リカゲルもしくは活性炭もしくは疎水性基を有する有機
重合物に吸着せしめて、保持することができる。

（光学分割法） 上記の本発明の分離剤を用いて光学活性体を得るための
手段としてはガスクロマトグラフィー法、液体クロマト
グラフィー法、薄層クロマトグラフィー法などのクロマ
トグラフィー法がある。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
ーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解また
はこれと反応する液体を除いて特に制約はない。該分離
剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶化
した場合には反応性液体を除いては制約はない。いうま
でもなく、展開溶媒によって化合物又は光学異性体の分
離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討すること
が望ましい。

〔実施例〕

以下本発明の分離剤の実施例及び応用例を比較例と共に
示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

なお、容量比（Ｋ′）、分離係数（α）、分離度（Rs）
は、夫々以下の式により求められる。

参考例１ （1R,2S）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−1,2
−ジフェニルエタノールの合成。

（1R,2S）−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール2.
10gを30mlの塩化メチレンに溶解し、室温で撹拌する。
これにブロモ酢酸エチル2.00gを塩化メチレン15mlに溶
解した溶液を加え、室温で７日間撹拌を続ける。続いて
トリエチルアミン1.5mlを加えて室温で１日間撹拌す
る。TLCで原料の消費を確認した後、塩化メチレンを留
去する。残渣にベンゼン100mlを加え、１回水洗してト
リエチルアミン・臭化水素塩を除いた後、飽和食塩水で
洗い、有機層を芒硝で乾燥する。

ベンゼンを留去すると粗製（1R,2S）−２−エトキシカ
ルボニルメチルアミノ−1,2−ジフェニルエタノール2.6
0g（88％）が得られ、シリカゲルのTLC（展開媒CH₂Cl₂/
MeOH＝19/1）でほぼ１スポッツトであった。この粗生成
物は後の工程に利用できる。収率2.20g（75％）。

この化合物の物性値は次の通りである。

融点;123〜125℃ 比旋光度；〔α〕¹⁸ _D＋2.4゜（c 1.00,EtOH） 赤外吸収スペクトル（IR）値（KBr）;3180,1745,765,70
5cm^-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）値（CDC
l₃）；δ 1.17（t,3H,J＝7Hz）,2.35（bs,2H）,3.16（p
seudo s,2H）,3.98（q,2H,J＝7Hz）,4.15（d,1H,J＝6H
z）,4.76（d,1H,J＝6Hz）,7.20（s,10H）ppm 元素分析値； 計算値（C₁₈H₂₁NO₃） C 72.22,H 7.07,N 4.68％ 実測値 C 72.43,H 7.11,N 4.47％ 参考例２ （1R,2S）−２−カルボキシメチルアミノ−1,2−ジフェ
ニルエタノール・モノナトリウム塩の合成。

（1R,2S）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−1,2
−ジフェニルエタノール2.60gを20mlのメタノールに懸
濁させ、これに１規定の水酸化ナトリウム水溶液8.6ml
を加え、室温で３日間撹拌する。この間に懸濁液は均一
透明溶液となる。その後、メタノール及び水を留去し、
70℃で12時間真空乾燥（約2mmHg）すると、（1R,2S）−
２−カルボキシメチルアミノ−1,2−ジフェニルエタノ
ール・モノナトリウム塩2.47g（97％）が得られる。こ
の粗生成物はシリカゲルのTLC（展開媒CH₂Cl₂/MeOH＝19
/1）で原点に１スポットのみであり、後の工程に利用で
きる。

この化合物の物性値は次の通りである。

融点;231〜235℃（分解） 比旋光度；〔α〕¹⁷ _D＋3.8゜（c 0.83,H₂O） IR値（KBr）;3280,1600,1415,760,700cm−１ 実施例１ 参考例２で得られた（1R,2S）−２−カルボキシメチル
アミノ−1,2−ジフェニルエタノール・モノナトリウム
塩とグリシドキシプロピルシラン処理したシリカゲルと
の反応。

モノナトリウム塩をメタノール（99.5％）20mlに溶解
し、グリシドキシプロピルシラン処理をおこなったシリ
カゲル［Lichrosorb Si100,10μｍ（E.Merck）］7.0gを
加えて、７日間室温で放置する。シリカゲルを濾過し、
メタノールで洗った後、硫酸銅水溶液中に移し銅塩とす
る。得られた物質の構造式はつぎのようなものと推定さ
れる。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） 参考例３ （1S,2S）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−1,2
−ジフェニルエタノールの合成。

（1S,2S）−２−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール2.
1gを30mlの塩化メチレンに溶解し、室温で撹拌する。こ
れにブロモ酢酸エチル2.0gを塩化メチレン15mlに溶解し
加え、室温で７日間撹拌する。つぎにトリエチルアミン
1.5mlを加えてさらに撹拌を続ける（室温、１日）。TLC
で反応終了を確かめた後、塩化メチレンを留去し、ベン
ゼンに置換する。水洗によりトリエチルアミン・臭化水
素塩を除いた後、飽和食塩水で洗い、有機層を芒硝で乾
燥させる。ベンゼンを留去した粗生成物は3.0gである。

この粗生成物を展開溶媒としてCH₂Cl₂/MeOH（19/1）を
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分
離すると、精製（1S,2S）−２−エトキシカルボニルメ
チルアミノ−1,2−ジフェニルエタノールが油状物質と
して得られた。この化合物の物性値は次の通りである。

比旋光度；〔α〕¹⁷ _D−33.8゜（c 1.03,MeOH） IR値（neat）;3350,1740,1205,765,705cm^{-1 1} H−NMR値（CDCl₃）；δ 1.20（t,3H,J＝7Hz）,3.02（b
s,2H）,3.66（d,1H,J＝8Hz）,4.07（q,2H,J＝7Hz）,4.5
9（d,1H,J＝8Hz）,7.05（s,10H）ppm 元素分析値； 計算値（C₁₈H₂₁NO₃） C 72.22,H 7.07,N 4.68％ 実測値 C 72.48,H 7.21,N 4.42％ 参考例４ （1S,2S）−２−カルボキシメチルアミノ−1,2−ジフェ
ニルエタノール・モノナトリウム塩の合成。

参考例３で得られたエチルエステル3.0gをメタノール20
mlに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム水溶液8.6mlを
加え、室温で加水分解した。

溶媒を留去した後、真空乾燥して固形物を得た。

この化合物の物性値は次の通りである。

融点;222〜225℃（分解） 比旋光度；〔α〕¹⁸ _D−43.3゜（c 1.06,MeOH） IR値（KBr）;3305,1590,1415,770,700cm^-1 実施例２ 参考例４で得られた（1S,2S）−２−カルボキシメチル
アミノ−1,2−ジフェニルエタノール・モノナトリウム
塩とグリシドキシプロピルシラン処理したシリカゲルと
の反応。

モノナトリウム塩をメタノール（99.5％）20mlに溶解
し、グリシドキシプロピルシラン処理を行ったシリカゲ
ル［Lichrosorb Si100,10μｍ（E.Merck）］7.0gを加え
て、７日間室温で放置する。シリカゲルを濾過し、メタ
ノールで洗った後、硫酸銅水溶液中に移し銅塩とする。
得られた物質の構造式はつぎのようなものと推定され
る。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） 実施例３ 原料として、（1S,2R）−２−アミノ−1,2−ジフェニル
エタノールを用いて、参考例１と同様の反応条件で（1
S,2R）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−1,2−
ジフェニルエタノールを合成した。

この化合物の物性値は次の通りである。

融点;126.5〜127℃ 比旋光度；〔α〕²² _D−2.5゜（c 1.01,EtOH） IR、¹H−NMRスペクトル及びRf値は（1R,2S）−２−アミ
ノ−1,2−ジフェニルエタノールを出発原料とした場合
の生成物（参考例１）と完全に一致する。

この（1S,2R）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ
−1,2−ジフェニルエタノールから参考例２と同様の反
応条件により（1S,2R）−２−カルボキシメチルアミノ
−1,2−ジフェニルエタノール・モノナトリウム塩を合
成した。

この化合物の物性値は次の通りである。

融点;229〜234℃（分解） 比旋光度；〔α〕¹⁶ _D−3.7゜（c 0.76,H₂O） IR値（KBr）;3280,1600,1415,760,700cm^-1 この（1S,2R）−２−カルボキシメチルアミノ−1,2−ジ
フェニルエタノール・モノナトリウム塩から実施例１と
同様の反応条件により下記の構造式と推定される分離剤
を得ることができた。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） 実施例４ 原料として、（1R,2R）−２−アミノ−1,2−ジフェニル
エタノールを用いて、参考例３〜４及び実施例２と同様
の反応条件で下記の構造式と推定される分離剤を得るこ
とができた。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、ｍおよびｎはその合計が３になる整数であ
る。） 応用例１ 実施例１で得られた分離剤を用い、種々のラセミ体の光
学分割を行った。即ち、上記分離剤を高速液体クロマト
グラフィー用ステンレスカラム（25cm×0.46cmφ）に充
填し、0.25mMの硫酸銅水溶液を溶媒として流速毎分1.0m
l（30℃）で種々のラセミ体の光学分割を行い、表−１
の如き良好な結果を得た。

応用例２ 実施例２で得られた分離剤を用い、種々のラセミ体の光
学分割を行った。即ち、上記分離剤を高速液体クロマト
グラフィー用ステンレスカラム（25cm×0.46cmφ）に充
填し、0.25mMの硫酸銅水溶液を溶媒として流速毎分1.0m
l（30℃）で種々のラセミ体の光学分割を行い、表−２
の如き良好な結果を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１−１）〜（１−４）で示さ
   れる光学活性基のいずれか一種が担体に保持されてなる
   分離剤。 （但し、Phはフェニル基を示し、Ｒは水素原子もしくは
   炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭素数６乃至10
   のアリール基であることを示す。また、Ｘは−Ｏ−基も
   しくは−Ｓ−基であることを示し、Ｚは水素原子、炭素
   数１乃至10のアルキル基もしくは金属原子であることを
   示す。）