JPH0791218B2 - 新規プロスタグランジンｉ類 - Google Patents
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- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なプロスタグランジンＩ類（以下、PGI
類と言う）に関する。
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従来技術 PGI2に強い血小板凝集抑制作用および血圧下降作用を有
することは知られているが、同時に脈拍数増加、顔面紅
潮、腹痛などの副作用のあることも知られている（S.M.
M.Karimら著PG.Med.,９,307（1982））。
することは知られているが、同時に脈拍数増加、顔面紅
潮、腹痛などの副作用のあることも知られている（S.M.
M.Karimら著PG.Med.,９,307（1982））。
一方、特開昭61−78734号公報では多環式芳香族トリカ
ルボニル金属（VI−Ｂ）化合物がα，β−不飽和カルボ
ニル化合物の還元用触媒として有用であることが述べら
れ、その実施例７に｛３（Ｅ）−（４′−メトキシカル
ボニルブチリデン）−６（Ｓ）−（３′−オキソ−トラ
ンス−１′−オクテニル）−７（Ｒ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−（1S,5S）−シス−ビシクロ［3.3.0］オ
クテン｝を還元して｛３（Ｅ）−（４′−メトキシカル
ボニルブチリデン）−６（Ｒ）−（３′−オキソオクチ
ル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ−（1
S,5S）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン｝が示され
ている。さらに、特開昭61−37740号公報の実施例７に
も同じ化合物が記載されている。
ルボニル金属（VI−Ｂ）化合物がα，β−不飽和カルボ
ニル化合物の還元用触媒として有用であることが述べら
れ、その実施例７に｛３（Ｅ）−（４′−メトキシカル
ボニルブチリデン）−６（Ｓ）−（３′−オキソ−トラ
ンス−１′−オクテニル）−７（Ｒ）−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−（1S,5S）−シス−ビシクロ［3.3.0］オ
クテン｝を還元して｛３（Ｅ）−（４′−メトキシカル
ボニルブチリデン）−６（Ｒ）−（３′−オキソオクチ
ル）−７−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ−（1
S,5S）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン｝が示され
ている。さらに、特開昭61−37740号公報の実施例７に
も同じ化合物が記載されている。
しかしながらいずれの先行技術にも本発明一般式〔Ｉ〕
および〔II〕で示される化合物については開示がなく、
しかも前述化合物の有用性について全く開示していな
い。
および〔II〕で示される化合物については開示がなく、
しかも前述化合物の有用性について全く開示していな
い。
発明が解決しようとする課題 本願発明は血圧下降剤としての有用性が期待される新規
PGI類を提供することを目的とする。
PGI類を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 本願発明は一般式〔Ｉ〕または〔II〕： ［式中、R1は水素原子またはアルキル基およびR2、R2′
はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子を示す
（但し、R2およびR2′の少なくとも一方はハロゲン原子
を示す）］で表わされるプロスタグランジンＩ類または
その塩に関する。
はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子を示す
（但し、R2およびR2′の少なくとも一方はハロゲン原子
を示す）］で表わされるプロスタグランジンＩ類または
その塩に関する。
本発明一般式〔Ｉ〕で示されるPGI類は13,14−ジヒドロ
−15−ケト−16−置換−９（０）−メタノ−△
６（９α）−PGI1類であり、一般式〔II〕で示されるPG
I類は13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−置換−９（０）
−メタノ−PGI2類である。
−15−ケト−16−置換−９（０）−メタノ−△
６（９α）−PGI1類であり、一般式〔II〕で示されるPG
I類は13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−置換−９（０）
−メタノ−PGI2類である。
本発明の特徴的部分は、分子骨格中にビシクロ環を有
し、かつ16位にハロゲンの置換基を有することである。
さらに、この置換基の存在は、PGI類の血圧下降作用に
寄与し、PGI類が有する脈拍数増加等の他の薬理的、生
理的作用を軽減する上で有用と考えられる。
し、かつ16位にハロゲンの置換基を有することである。
さらに、この置換基の存在は、PGI類の血圧下降作用に
寄与し、PGI類が有する脈拍数増加等の他の薬理的、生
理的作用を軽減する上で有用と考えられる。
R2およびR2′で示される基としては、水素原子またはフ
ッ素、塩素等のハロゲン原子を示す（但し、R2および
R2′の少なくとも一方はハロゲン原子を示す）。好まし
くはR2およびR2′の一方または両方がフッ素原子であ
る。
ッ素、塩素等のハロゲン原子を示す（但し、R2および
R2′の少なくとも一方はハロゲン原子を示す）。好まし
くはR2およびR2′の一方または両方がフッ素原子であ
る。
R1は水素原子またはアルキル基である。アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等である。R1が水素原
子のときは、適当なアルカリと塩を形成してもよく、特
に本発明を医薬として用いるときは生理学的に許容し有
る塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニア、アルキルアミン、アルカノールアミン、アルキル
アルカノールアミン等から導びかれる塩が例示される。
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等である。R1が水素原
子のときは、適当なアルカリと塩を形成してもよく、特
に本発明を医薬として用いるときは生理学的に許容し有
る塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニア、アルキルアミン、アルカノールアミン、アルキル
アルカノールアミン等から導びかれる塩が例示される。
本発明は一般式〔Ｉ〕で示されるPGI1類を合成する方法
としては例えば合成スキーム［１］に示すごとく、市販
の６−（トリアルキルシロキシメチル）−３−ホルミル
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.
0］オクト−２−エン（アルデヒド体（１））を原料と
し、これに、（３−カルボキシプロピル）トリフェニル
ホスフィンブロミドとカリウムｔ−ブトキシドから調製
したイリドを反応させさらにジアゾメタンと反応させ
て、エステル体（２）を得、これをｎ−ブチルアンモニ
ウムフロリド等を用いて、脱シリル化してアルコール体
（３）を得る。これをコリンズ酸化してアルデヒド体
（４）を得、このアルデヒド体（４）に所望の置換基を
有するジメチル（２−オキソ−３−置換−ヘプチル）ホ
スホネートと水素化ナトリウムから調製したアニオンを
反応させてω鎖を導入する。ω鎖中の二重結合は水素雰
囲気下、パラジウム炭素等で還元し（これによってα鎖
の二重結合も還元されるが環内の二重結合は還元されな
い）、次いで保護基であるテトラヒドロピラニル基を酸
を用いて外して、目的とする［Ｉ］のエステル体（７）
を得る。常法により加水分解することにより、カルボン
酸型の目的化合物を得ることができる。ω鎖導入に用い
られるホスホネートとして３位の置換基がフッ素原子で
ある例を実施例１に示すが、前述のごとくこの置換基は
塩素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル
基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であってよい。
としては例えば合成スキーム［１］に示すごとく、市販
の６−（トリアルキルシロキシメチル）−３−ホルミル
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.
0］オクト−２−エン（アルデヒド体（１））を原料と
し、これに、（３−カルボキシプロピル）トリフェニル
ホスフィンブロミドとカリウムｔ−ブトキシドから調製
したイリドを反応させさらにジアゾメタンと反応させ
て、エステル体（２）を得、これをｎ−ブチルアンモニ
ウムフロリド等を用いて、脱シリル化してアルコール体
（３）を得る。これをコリンズ酸化してアルデヒド体
（４）を得、このアルデヒド体（４）に所望の置換基を
有するジメチル（２−オキソ−３−置換−ヘプチル）ホ
スホネートと水素化ナトリウムから調製したアニオンを
反応させてω鎖を導入する。ω鎖中の二重結合は水素雰
囲気下、パラジウム炭素等で還元し（これによってα鎖
の二重結合も還元されるが環内の二重結合は還元されな
い）、次いで保護基であるテトラヒドロピラニル基を酸
を用いて外して、目的とする［Ｉ］のエステル体（７）
を得る。常法により加水分解することにより、カルボン
酸型の目的化合物を得ることができる。ω鎖導入に用い
られるホスホネートとして３位の置換基がフッ素原子で
ある例を実施例１に示すが、前述のごとくこの置換基は
塩素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル
基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であってよい。
一般式〔II〕で示されるPGI2類は、合成スキーム〔２〕
に示すごとく、PGI1類と同様にして、ω鎖を導入した化
合物（５）をトリカルボニルクロム安息香酸メチル錯体
（例えば特開昭61−37740号公報）を用いて還元し（こ
の場合環内二重結合と共役するα鎖の二重結合は還元さ
れて環とα鎖とが二重結合で結合した構造をとる）、こ
れをそのまゝ酸によりテトラヒドロピラニル基を除去す
ることにより、目的とする［II］のエステル体が得られ
る。あるいは、上で得られた化合物（８）（カルボニル
基に隣接する炭素上の置換基はこの場合、フッ素原子で
あるが、他の置換基であってよいのは前述の通り）を水
素化ホウ素ナトリウム等で還元して、アルコールとした
後、アルカリで加水分解するとカルボン酸（10）が得ら
れ、ジョーンズ酸化後酸で加水分解するとテトラヒドロ
ピラニル基が外れて、目的とするカルボン酸（12）が得
られる。
に示すごとく、PGI1類と同様にして、ω鎖を導入した化
合物（５）をトリカルボニルクロム安息香酸メチル錯体
（例えば特開昭61−37740号公報）を用いて還元し（こ
の場合環内二重結合と共役するα鎖の二重結合は還元さ
れて環とα鎖とが二重結合で結合した構造をとる）、こ
れをそのまゝ酸によりテトラヒドロピラニル基を除去す
ることにより、目的とする［II］のエステル体が得られ
る。あるいは、上で得られた化合物（８）（カルボニル
基に隣接する炭素上の置換基はこの場合、フッ素原子で
あるが、他の置換基であってよいのは前述の通り）を水
素化ホウ素ナトリウム等で還元して、アルコールとした
後、アルカリで加水分解するとカルボン酸（10）が得ら
れ、ジョーンズ酸化後酸で加水分解するとテトラヒドロ
ピラニル基が外れて、目的とするカルボン酸（12）が得
られる。
本発明PGI類は、異性体および異性体混合物も包含す
る。これらの異性体の例は11位の水酸基と15位のカルボ
ニル間のケト−ヘミアセタール互変異性体、あるいは光
学異性体、幾何異性体等が例示される。
る。これらの異性体の例は11位の水酸基と15位のカルボ
ニル間のケト−ヘミアセタール互変異性体、あるいは光
学異性体、幾何異性体等が例示される。
以下、本発明を実施例にもとづいて説明する。
実施例においては、化合物を示すため最終目的化合物以
外はIUPAC命名法に準じて命名し、ビシクロ環の炭素番
号は各々以下の通りである。
外はIUPAC命名法に準じて命名し、ビシクロ環の炭素番
号は各々以下の通りである。
実施例１ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16（RS）−フルオロ−９
（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−PGI1メチルエステルの
合成： １−１ （1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシメチル）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−
ビジクロ［3.3.0］オクト−２−エン（２）の合成： 市販の（1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル）−３−ホルミル−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン（1.0
0g）（１）をTHF中、（３−カルボキシプロピル）トリ
フェニルホスフィンプロミドとカリウムｔ−ブトキシド
から調製したイリドと反応させた。常法の処理により粗
カルボン酸を得た。これをジアゾメタンのエーテル溶液
と反応させた。常法の処理により得た粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル10:1）で精
製し、無色油状物として（1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル）−３−［４−カルボメ
トキシ−１（EZ）−ブテニル］−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（２）を得た。収量0.85g（67％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.05（6H,s）、0.90（9H,s）、1.05
−−1.95（10H,m）、2.10−−3.13（7H,m）、3.27−−
4.22（5H,m）、3.63（3H,s）、4.45−−4.69（1H,m）、
5.05−−5.65（2H,m）、5.97（0.67H,d,J＝12Hz）、6.2
2（0.33H,d,J＝16Hz）。
（Ｏ）−メタノ−△６（９α）−PGI1メチルエステルの
合成： １−１ （1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシメチル）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−
ビジクロ［3.3.0］オクト−２−エン（２）の合成： 市販の（1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル）−３−ホルミル−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン（1.0
0g）（１）をTHF中、（３−カルボキシプロピル）トリ
フェニルホスフィンプロミドとカリウムｔ−ブトキシド
から調製したイリドと反応させた。常法の処理により粗
カルボン酸を得た。これをジアゾメタンのエーテル溶液
と反応させた。常法の処理により得た粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル10:1）で精
製し、無色油状物として（1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル）−３−［４−カルボメ
トキシ−１（EZ）−ブテニル］−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（２）を得た。収量0.85g（67％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.05（6H,s）、0.90（9H,s）、1.05
−−1.95（10H,m）、2.10−−3.13（7H,m）、3.27−−
4.22（5H,m）、3.63（3H,s）、4.45−−4.69（1H,m）、
5.05−−5.65（2H,m）、5.97（0.67H,d,J＝12Hz）、6.2
2（0.33H,d,J＝16Hz）。
１−２ （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ
−１（EZ）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（３）の合成： （1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
メチル）−３−［４−カルボメトキシ−１（EZ）−ブテ
ニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（２）（0.82g）をTHFに溶
解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフロリドのTHF溶
液（1.1M,6.43mL）を加え、室温で18時間撹拌した。常
法の処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル1:1）で精製し、無色油状物
として（1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−
１（EZ）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト
−２−エン（３）を得た。収量0.59g（96％）。1 H NMR（CDC13）δ 1.18−−1.93（10H,m）、2.16−−
3.28（8H,m）、3.42−−4.07（5H,m）、3.63（3H,s）、
4.55−4.64（0.5H,m）、4.66−−4.77（0.5H,m）、5.33
（0.67H,dt,J＝7.5Hz,J＝12.5Hz）、5.42−−5.67（1.3
3H,m）、5.99（0.67H,d,J＝12.5Hz）、6.26（0.33H,d,J
＝15.5Hz）。
−１（EZ）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（３）の合成： （1S,5S,6S,7R）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
メチル）−３−［４−カルボメトキシ−１（EZ）−ブテ
ニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（２）（0.82g）をTHFに溶
解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフロリドのTHF溶
液（1.1M,6.43mL）を加え、室温で18時間撹拌した。常
法の処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル1:1）で精製し、無色油状物
として（1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−
１（EZ）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト
−２−エン（３）を得た。収量0.59g（96％）。1 H NMR（CDC13）δ 1.18−−1.93（10H,m）、2.16−−
3.28（8H,m）、3.42−−4.07（5H,m）、3.63（3H,s）、
4.55−4.64（0.5H,m）、4.66−−4.77（0.5H,m）、5.33
（0.67H,dt,J＝7.5Hz,J＝12.5Hz）、5.42−−5.67（1.3
3H,m）、5.99（0.67H,d,J＝12.5Hz）、6.26（0.33H,d,J
＝15.5Hz）。
１−３ （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ
−１（EZ）−ブテニル］−６−［４（RS）−フルオロ−
３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−
エン（５）の合成： （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２
−エン（３）（0.240g）を塩化メチレン中、０℃でコリ
ンズ酸化した。反応液に硫酸水素ナトリウムを加え、濾
過した。濾液を減圧濃縮して得た粗アルデヒド（４）を
THFに溶解し、ジメチル（２−オキソ−３−フルオロヘ
プチル）ホスホネート（0.61g）と水素化ナトリウムか
ら調製したアニオンと50℃で反応させ、５時間撹拌し酢
酸を加えて中和した。常法の処理により得た粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル6:
1）で精製し、淡黄色油状物として（1S,5S,6S,7R）−３
−［４−カルボメトキシ−１（EZ）−ブテニル］−６−
［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オク
テニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（５）を得た。収量0.250g
（85％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.70−−1.07（3H,m）、1.06−−2.
14（15H,m）、2.15−−4.16（11H,m）、3.66（3H,s）、
4.43−−4.72（1.5H,m）、4.96−−5.71（2.5H,m）、5.
95（0.67H,d,J＝11Hz）、6.24（0.33H,d,J＝16Hz）、6.
36−−6.73（1H,m）、6.83−−7.23（1H,m）。
−１（EZ）−ブテニル］−６−［４（RS）−フルオロ−
３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−
エン（５）の合成： （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２
−エン（３）（0.240g）を塩化メチレン中、０℃でコリ
ンズ酸化した。反応液に硫酸水素ナトリウムを加え、濾
過した。濾液を減圧濃縮して得た粗アルデヒド（４）を
THFに溶解し、ジメチル（２−オキソ−３−フルオロヘ
プチル）ホスホネート（0.61g）と水素化ナトリウムか
ら調製したアニオンと50℃で反応させ、５時間撹拌し酢
酸を加えて中和した。常法の処理により得た粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル6:
1）で精製し、淡黄色油状物として（1S,5S,6S,7R）−３
−［４−カルボメトキシ−１（EZ）−ブテニル］−６−
［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オク
テニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（５）を得た。収量0.250g
（85％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.70−−1.07（3H,m）、1.06−−2.
14（15H,m）、2.15−−4.16（11H,m）、3.66（3H,s）、
4.43−−4.72（1.5H,m）、4.96−−5.71（2.5H,m）、5.
95（0.67H,d,J＝11Hz）、6.24（0.33H,d,J＝16Hz）、6.
36−−6.73（1H,m）、6.83−−7.23（1H,m）。
１−４ （1S,5S,6R,7R）−３−（４−カルボメトキシ
ブチル）−６−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オ
クチル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（６）の合成： （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−６−［４（RS）−フルオロ−３−オ
キソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（５）（0.094g）を酢酸エチルに溶解し、5wt％パラジ
ウム炭素（0.0094g）を加え、水素雰囲気下、15℃で２
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物を硝酸銀処理したシリカゲル（15wt
％）を用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル12:1〜9:1）し、淡黄色油状物として、（1S,5
S,6R,7R）−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−
［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（６）を得た。収量0.042g（44％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.66−−1.03（3H,m）、1.03−−3.
12（31H,m）、3.24−−4.02（3H,m）、3.63（3H,s）、
4.27−−4.53（0.5H,m）、4.50−−4.70（1H,m）、4.83
−−5.06（0.5H,m）、5.06−−5.33（1H,m）。
ブチル）−６−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オ
クチル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクト−２−エン（６）の合成： （1S,5S,6S,7R）−３−［４−カルボメトキシ−１（E
Z）−ブテニル］−６−［４（RS）−フルオロ−３−オ
キソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−２−エン
（５）（0.094g）を酢酸エチルに溶解し、5wt％パラジ
ウム炭素（0.0094g）を加え、水素雰囲気下、15℃で２
時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物を硝酸銀処理したシリカゲル（15wt
％）を用いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル12:1〜9:1）し、淡黄色油状物として、（1S,5
S,6R,7R）−３−（４−カルボメトキシブチル）−６−
［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オク
ト−２−エン（６）を得た。収量0.042g（44％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.66−−1.03（3H,m）、1.03−−3.
12（31H,m）、3.24−−4.02（3H,m）、3.63（3H,s）、
4.27−−4.53（0.5H,m）、4.50−−4.70（1H,m）、4.83
−−5.06（0.5H,m）、5.06−−5.33（1H,m）。
１−５ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16（RS）−フル
オロ−９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）、PGI1メチルエ
ステル（７）の合成： （1S,5S,6R,7R）−３−（４−カルボメトキシブチル）
−６−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.
0］オクト−２−エン（６）（0.088g）を酢酸、水、お
よびTHFの4:2:1混合溶媒に溶解し、45℃で４時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル6:1〜4:1）で
精製し、淡黄色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−Δ
６（９α）−PGI1メチルエステル（７）を得た。
オロ−９（Ｏ）−メタノ−△６（９α）、PGI1メチルエ
ステル（７）の合成： （1S,5S,6R,7R）−３−（４−カルボメトキシブチル）
−６−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.
0］オクト−２−エン（６）（0.088g）を酢酸、水、お
よびTHFの4:2:1混合溶媒に溶解し、45℃で４時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル6:1〜4:1）で
精製し、淡黄色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−Δ
６（９α）−PGI1メチルエステル（７）を得た。
収量0.072g（100％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.73−−1.05（3H,m）、1.05−−3.
15（26H,m）、3.46−−4.04（1H,m）、3.63（3H,s）、
4.33−−4.56（0.5H,m）、4.48−−5.07（0.5H,m）、5.
07−−5.36（1H,m）。
15（26H,m）、3.46−−4.04（1H,m）、3.63（3H,s）、
4.33−−4.56（0.5H,m）、4.48−−5.07（0.5H,m）、5.
07−−5.36（1H,m）。
実施例２ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16（RS）−フルオロ−９
（Ｏ）−メタノ−PGI2の合成： ２−１ （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメ
トキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−
オキソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ
−ビシクロ［3.3.0］オクタン（８）の合成： オートクレーブ中、（1S,5S,6S,7R）−３−［４−カル
ボメトキシ−１（EZ）−ブテニル］−６−［４（RS）−
フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７
−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オ
クト−２−エン（５）（0.109g）をアセトンに溶解し、
トリカルボニルクロム・安息香酸メチル錯体（0.023g）
を加え、脱気した。水素加圧下（70kg/cm2）、125℃で2
0時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
10:1〜7:1）で精製し、無色油状物として（1S,2R,3R,5
S）−７（Ｅ）−（４−カルボメトキシブチリデン）−
２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］−
３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］
オクテン（８）を得た。
（Ｏ）−メタノ−PGI2の合成： ２−１ （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメ
トキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−
オキソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ
−ビシクロ［3.3.0］オクタン（８）の合成： オートクレーブ中、（1S,5S,6S,7R）−３−［４−カル
ボメトキシ−１（EZ）−ブテニル］−６−［４（RS）−
フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７
−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オ
クト−２−エン（５）（0.109g）をアセトンに溶解し、
トリカルボニルクロム・安息香酸メチル錯体（0.023g）
を加え、脱気した。水素加圧下（70kg/cm2）、125℃で2
0時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
10:1〜7:1）で精製し、無色油状物として（1S,2R,3R,5
S）−７（Ｅ）−（４−カルボメトキシブチリデン）−
２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オクチル］−
３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］
オクテン（８）を得た。
収量0.157g（99％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.76−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
91（31H,m）、3.27−−3.98（3H,m）、3.62（3H,s）、
4.31−−4.72（1.5H,m）、4.79−−5.32（1.5H,m）。
91（31H,m）、3.27−−3.98（3H,m）、3.62（3H,s）、
4.31−−4.72（1.5H,m）、4.79−−5.32（1.5H,m）。
２−２ （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメ
トキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３
（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクテン（９）の合
成。
トキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３
（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクテン（９）の合
成。
（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメトキシブ
チリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−
オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシク
ロ［3.3.0］オクタン（８）（0.197g）をメタノールに
溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.017g）を加
えた。30分撹拌し、常法により処理した。得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル3:1）で精製し、（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−
カルボメトキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオ
ロ−３（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン
（９）を得た。収量0.185g（93％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.72−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
66（32H,m）、3.22−−4.15（4.5H,m）、3.62（3H,
s）、4.42−−4.67（1.5H,m）、5.00−−5.31（1H,
m）。
チリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−
オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシク
ロ［3.3.0］オクタン（８）（0.197g）をメタノールに
溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（0.017g）を加
えた。30分撹拌し、常法により処理した。得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル3:1）で精製し、（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−
カルボメトキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオ
ロ−３（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン
（９）を得た。収量0.185g（93％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.72−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
66（32H,m）、3.22−−4.15（4.5H,m）、3.62（3H,
s）、4.42−−4.67（1.5H,m）、5.00−−5.31（1H,
m）。
２−３ （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキ
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）
−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニル
オキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメトキシブ
チリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）−ヒ
ドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（９）（0.185g）をメ
タノールに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（6.5m
L）を加え、室温で４時間撹拌した。常法の処理により
粗生成物として（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カ
ルボキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３
（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）を得
た。収量0.184g（定量的）。1 H NMR（CDC13）δ 0.75−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
67（31H,m）、3.83−−4.32（6.5H,m）、4.43−−4.68
（1.5H,m）、4.96−−5.32（1H,m）。
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）
−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニル
オキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボメトキシブ
チリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）−ヒ
ドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（９）（0.185g）をメ
タノールに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（6.5m
L）を加え、室温で４時間撹拌した。常法の処理により
粗生成物として（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カ
ルボキシブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３
（RS）−ヒドロキシ−オクチル］−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）を得
た。収量0.184g（定量的）。1 H NMR（CDC13）δ 0.75−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
67（31H,m）、3.83−−4.32（6.5H,m）、4.43−−4.68
（1.5H,m）、4.96−−5.32（1H,m）。
２−４ （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキ
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキ
ソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン（11）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキシブチリ
デン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）−ヒドロ
キシ−オクチル）−３−テトラヒドロピラニルオキシ−
ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）（0.184g）を−15〜
−５℃でジョーンズ酸化した。40分撹拌後、イソプロピ
ルアルコール（0.43mL）を加え、常法により処理した。
得られた粗生成物を酸処理したシリカゲル（マリンクロ
ット社,CC−４）を用いたカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル15:1〜10:1）で精製し無色油状
物として（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキ
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキ
ソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン（11）を得た。収量0.072g（4
0％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.72−−1.04（3H,m）、1.04−−2.
88（31H,m）、3.20−−3.98（3H,m）、4.20−−4.68
（1.5H,m）、4.75−−5.33（1.5H,m）、6.52−−8.52
（1H,brs）。
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキ
ソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン（11）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキシブチリ
デン）−２−［４（RS）−フルオロ−３（RS）−ヒドロ
キシ−オクチル）−３−テトラヒドロピラニルオキシ−
ビシクロ［3.3.0］オクタン（10）（0.184g）を−15〜
−５℃でジョーンズ酸化した。40分撹拌後、イソプロピ
ルアルコール（0.43mL）を加え、常法により処理した。
得られた粗生成物を酸処理したシリカゲル（マリンクロ
ット社,CC−４）を用いたカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル15:1〜10:1）で精製し無色油状
物として（1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキ
シブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキ
ソ−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［3.3.0］オクタン（11）を得た。収量0.072g（4
0％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.72−−1.04（3H,m）、1.04−−2.
88（31H,m）、3.20−−3.98（3H,m）、4.20−−4.68
（1.5H,m）、4.75−−5.33（1.5H,m）、6.52−−8.52
（1H,brs）。
２−５ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16（RS）−フル
オロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2（12）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキシブチリ
デン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オク
チル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクタン（11）（0.070g）を酢酸、水、およ
びTHFの4:2:1混合溶液に溶解し、45℃で3.5時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ
ル（マリンクロット社,CC−４）を用いたカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル3.5:1）で精製
し、無色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケト−16
（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2（12）を得
た。収量0.048g（84％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.65−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
85（25H,m）、3.43−−3.82（1H,m）、4.26−−4.57
（0.5H,m）、4.76−−5.35（1.5H,m）、5.20−−6.57
（2H,brs）。
オロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2（12）の合成： （1S,2R,3R,5S）−７（Ｅ）−（４−カルボキシブチリ
デン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ−オク
チル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［3.3.0］オクタン（11）（0.070g）を酢酸、水、およ
びTHFの4:2:1混合溶液に溶解し、45℃で3.5時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲ
ル（マリンクロット社,CC−４）を用いたカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル3.5:1）で精製
し、無色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケト−16
（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2（12）を得
た。収量0.048g（84％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.65−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
85（25H,m）、3.43−−3.82（1H,m）、4.26−−4.57
（0.5H,m）、4.76−−5.35（1.5H,m）、5.20−−6.57
（2H,brs）。
実施例３ 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16（RS）−フルオロ−９
（Ｏ）−メタノ−PGI2メチルエステル（13）の合成： （1S,2R,3R,5S）−（Ｅ）−７−（４−カルボメトキシ
ブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ
−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシ
クロ［3.3.0］オクタン（８）（0.070g）を酢酸、水、
およびTHFの4:2:1混合溶媒に溶解し、45℃で３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル3.5:1）で
精製し、無色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケト
−16（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2メチル
エステル（13）を得た。収量0.038g（67％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.75−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
87（26H,m）、3.37−−3.96（1H,m）、3.64（3H,s）、
4.28−−4.53（0.5H,m）、4.77−−5.32（1.5H,m）。
（Ｏ）−メタノ−PGI2メチルエステル（13）の合成： （1S,2R,3R,5S）−（Ｅ）−７−（４−カルボメトキシ
ブチリデン）−２−［４（RS）−フルオロ−３−オキソ
−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシ
クロ［3.3.0］オクタン（８）（0.070g）を酢酸、水、
およびTHFの4:2:1混合溶媒に溶解し、45℃で３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル3.5:1）で
精製し、無色油状物として13,14−ジヒドロ−15−ケト
−16（RS）−フルオロ−９（Ｏ）−メタノ−PGI2メチル
エステル（13）を得た。収量0.038g（67％）。1 H NMR（CDC13）δ 0.75−−1.05（3H,m）、1.05−−2.
87（26H,m）、3.37−−3.96（1H,m）、3.64（3H,s）、
4.28−−4.53（0.5H,m）、4.77−−5.32（1.5H,m）。
発明の効果 本発明は、新規なプロスタグランジンＩ類、即ち13,14
−ジヒドロ−15−ケト−16−置換−９（Ｏ）−メタノ−
△６（９α）、PGI1類および13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16−置換−９（Ｏ）−メタノ−PGI2類を提供する。
これらの化合物は、血圧下降剤としての有用性が期待さ
れる。
−ジヒドロ−15−ケト−16−置換−９（Ｏ）−メタノ−
△６（９α）、PGI1類および13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16−置換−９（Ｏ）−メタノ−PGI2類を提供する。
これらの化合物は、血圧下降剤としての有用性が期待さ
れる。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕または〔II〕： ［式中、R1は水素原子またはアルキル基およびR2、R2′
はそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子を示す
（但し、R2およびR2′の少なくとも一方はハロゲン原子
を示す）］で表わされるプロスタグランジンＩ類または
その塩。 - 【請求項２】R2およびR2′の一方または両方がフッ素原
子である第１項記載のプロスタグランジンＩ類。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8821817A GB2225573A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | 13,14-dihydro-15-keto-PGFs |
| JP63286274A JPH0791218B2 (ja) | 1988-09-16 | 1988-11-10 | 新規プロスタグランジンｉ類 |
| KR1019900006557A KR950005777B1 (ko) | 1988-09-16 | 1990-05-09 | 포로스타글란딘 i 동족체 |
| EP90305046A EP0455899B1 (en) | 1988-09-16 | 1990-05-10 | Prostaglandin I analogue |
| ES90305046T ES2143974T3 (es) | 1988-09-16 | 1990-05-10 | Analogos de prostaglandina i. |
| DK90305046T DK0455899T3 (da) | 1988-09-16 | 1990-05-10 | Prostaglandin I-analog |
| AT90305046T ATE189813T1 (de) | 1988-09-16 | 1990-05-10 | Prostaglandin-i-analoga |
| DE69033459T DE69033459T2 (de) | 1988-09-16 | 1990-05-10 | Prostaglandin-I-Analoga |
| GR20000401038T GR3033353T3 (en) | 1988-09-16 | 2000-05-02 | Prostaglandin I analogue. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8821817A GB2225573A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | 13,14-dihydro-15-keto-PGFs |
| JP63286274A JPH0791218B2 (ja) | 1988-09-16 | 1988-11-10 | 新規プロスタグランジンｉ類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02131446A JPH02131446A (ja) | 1990-05-21 |
| JPH0791218B2 true JPH0791218B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=40130684
Family Applications (1)
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