JPH0796499B2

JPH0796499B2 - スルホキシド系経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH0796499B2
Application number: JP18457888A
Authority: JP
Inventors: 清英松井; 隆夫青柳; 七美鈴木; 真理子山村
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1988-07-26
Publication date: 1995-10-18
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: JPH0236131A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬物の皮膚を通しての透過・吸収を促進する経
皮吸収促進剤に関する。

〔従来技術〕

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリーシステム（DDS）につい
ての研究が活発に行われている。この中で、近年、皮膚
を薬物の適用部位とする、経皮吸収システムが注目され
ている。このシステムの利点は、肝臓での初回通過効
果を避け得る、薬物の皮膚透過速度がコントロールさ
れ、持続的で一定な血中濃度を維持できる、投与が食
物や嘔吐に影響されない、投与の調節が容易である、
目的部位の近傍に投与できる等の点にある。しかし、
現状では投与量が比較的少量の薬物に限られる、使
用できる薬物に制限がある、角質量の劣化や皮膚アレ
ルギー反応を促進する可能性がある、即効性が望めな
い等の短所がある。そこでこれらの点を改善するため
に、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキシド、１−ドデシル−２
−ピロリドン、１−ドテシルアザシクロヘプタン−２−
オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、ド
ラッグデリバリーシステム213〜237頁、シーエムシ
ー）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
って促進効果が激減する場合があり、より汎用性の高い
促進剤が望まれていた。

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定の置換基を有するベンジルスルホキシド
誘導体がきわめて優れた経皮吸収促進作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、一般式で表されるベンジルスルホキシド誘導体よりなる薬物の
経皮吸収促進剤（式中、Ｒは炭素数６以上の炭化水素基
であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、アミノ基、
アシルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルコキシ基である。）に関す
るものである。

式中、Ｒで示される炭素数６以上の炭化水素基は、飽和
又は不飽和の分岐状又は直鎖状の炭化水素基であり、例
えばノルマル−（ｎ−）、イソ−（ｉ−）、あるいは二
級（ｓ−）のヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデ
シル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシ
ル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル
基、エイコサニル基、オレイル基、ゲラニル基、ファル
ネシル基等を挙げることができる。これらのうち炭素数
が８以上のもの、特に10以上のものが促進効果が大きい
点で好ましい。

本発明におけるベンジルスルホキシド誘導体は、たとえ
ば一般式（式中、Ｘは前記と同一であり、Ｙはハロゲン原子、ト
シルオキシ基、メシルオキシ基、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表す。）で示されるベンゼン誘導体
に、塩基存在下、一般式 RSH −−（III）（式中、Ｒは前記と同一である）で示されるチオール化
合物を反応させ、得られる一般式で表されるベンジルスルフィド誘導体を酸化剤により酸
化することにより容易に製造することができる。

一般式（II）で表されるベンゼン誘導体としては、ベン
ジルクロリド、ベンジルブロミド、ｐ−フルオロベンジ
ルクロリド、ｐ−クロロベンジルブロミド、ｍ−ブロモ
ベンジルブロミド、ｏ−メチルベンジルクロリド、ｐ−
エチルベンジルクロリド、ｐ−イソプロピルベンジルブ
ロミド、ｍ−（ｎ−ブチル）ベンジルクロリド、ｐ−ビ
ニルベンジルクロリド、ｍ−アリルベンジルブロミド、
ｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド、ｐ−ニトロ
ベンジルクロリド、ｐ−アセチルベンジルクロリド、ｍ
−アミノベンジルクロリド、ｐ−アセチルアミノベンジ
ルブロミド、ｏ−ヒドロキシベンジルクロリド、ｍ−ブ
ロモメチル安息香酸、ｐ−クロロメチル安息香酸エチ
ル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、ｍ−エトキシベン
ジルクロリド、メタンスルホン酸ベンジル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸ｐ−メチルベンジル、ｐ−トルエン
スルホン酸ｏ−クロロベンジルなどを例示することがで
きる。これらの化合物のいくつかは市販されており、ま
た対応する置換ベンゼンのクロロメチル化あるいは対応
するベンジルアルコールもしくはトルエン誘導体のハロ
ゲン化、エステル化により容易に合成可能な化合物であ
る。

スルフィド合成における塩基としては、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ｎ−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、
臭化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウムな
どを挙げることができ、通常アルカンチオールに対して
当量ないし1.2当量用いる。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては反応
に関与しないものであればいずれのものでもよく、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、ベンゼン、トルエン等を例示する
ことができる。反応温度としては、−30℃〜80℃、好ま
しくは、−10℃〜50℃の範囲で行うことができる。

一般式（IV）で表されるベンジルスルフィド誘導体の酸
化において用いることのできる酸化剤としては、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、メタ過沃素酸ナ
トリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどを例示するこ
とができる。

酸化剤の使用量は、一般式（IV）で表されるベンジルス
ルフィド誘導体に対して当量用い、酸化の進み具合によ
り適宜増量すれば良い。

反応は溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては反応
に関与しないものであればいずれのものでもよく、クロ
ロホルム、塩化メチレン、水、酢酸等を例示することが
できる。反応温度は、酸化反応が進行し、かつスルホン
の副生が最小限となる温度を選択すればよく、一般的に
は−100℃〜50℃、好ましくは−80℃〜30℃の範囲で行
うことができる。

本発明の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、
水、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは
軟膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、
さらにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入し
たテープ製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の吸収促進剤の含有量は、その使用形態により異
なるが、一般に0.1重量％〜50重量％、好ましくは１重
量〜20重量％であり、少ない場合には、吸収促進効果が
小さくなり、多い場合には、皮膚刺激性などの副作用が
著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制される場合
も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンプ
フェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フェ
ンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ペンザダッ
ク、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルプタゾ
ン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ペンタゾシ
ン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては、
ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、
トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ド、フルドロコーチゾンアセテートなど；抗ヒスタミン
剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミン、
グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアクチン
など；局所麻酔剤としてはベンゾカイン、プロカイン、
ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロ
ルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンビ
シリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファ
ロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド
類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラム
フェニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、ナ
イスタチン、アンホテリシン、フラジオマイシン、スル
ホンアミド類、ピロールニトリン、クロトリマゾール、
ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、
α−メチルドーバ、レセルピン、シロシンゴピン、レシ
ナミン、シンナリジン、ヒドラジン、ブラゾシンなど；
降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジ
ド、フロセミド、トリバミド、メチクロチアジド、ペン
フルジド、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、
メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ユビデカ
レノン、ドバミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログ
リセリン、イソソルビトール−ジナイトレート、エリス
リト−ルテトラナイトレート、ペンタエリスリトールテ
トラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼブ、トラピ
ジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒド
ロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−ブ
ロッカーないし抗不整脈治療剤としてはビンドール、塩
酸プロプラノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジ
ルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミ
ル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん剤として
はニトラゼパム、メプロバメート、フェニトインなど；
抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒスチン、ス
コポラミンなど；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラ
ゼパム、フルニトラゼパム、フルフェナジンなど；催眠
鎮静剤としてはフェノバルビタール、アモバルビター
ル、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペ
リゾン、バクロフェン、タントロレンナトリウム、シク
ロベンザピリンなど；自律神経用剤としてはアトロピ
ン、レボドバなど；呼吸器官用剤としてはコデイン、エ
フェドリン、イソプロテレノール、デキストロメトルフ
ァン、オルシプレナリン、イプラトロピウムブロミド、
クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤と
してはコルチコトロピン、オキシトシン、バソプレシ
ン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオー
ル、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、
カリクレイン、インシュリン、オキセンドロンなど；ビ
タミン剤としてはビタミンA,B,C,D,E,Kおよびそれらの
誘導体、カルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗
腫瘍剤としては５−フルオロウラシル（５−FU）および
その誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニ
ール、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類としては
ウロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては、
甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラントイ
ン、アルジオキサ、アルクロキサなど；その他プロスタ
グランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることができ
る。

これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することも
できる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し適用する事ができる。例えば、
外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療
のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内
の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収
されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に適
用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する場合
は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択した
ものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗
浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライ
ジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、製造例、実施例、比較例により
さらに詳細に説明する。

参考例１〜７テトラヒドロフラン中、表１に示した量の水素化ナトリ
ウムおよびチオール化合物を０℃または室温下反応させ
た。この溶液にそれぞれ表１に記載のベンゼン誘導体を
表１に示した量づつ加え、再び０℃または室温下一晩反
応させた。反応混合物中の不溶物をろ過後、濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、対応
するベンジルスルフィド誘導体を得た。

製造例１〜４表２に示した量の、参考例１〜３及び５で得られたベン
ジルスルフィド誘導体をクロロホルムに溶解し、この溶
液に表２記載の量のｍ−クロロ過安息香酸のクロロホル
ム溶液を−30℃においてゆっくり滴下した。室温下、一
晩撹拌して酸化反応を行った後、常法によって処理し
た。生成物をエタノールより再結晶させて精製し、目的
とするベンジルスルホキシド誘導体を白色結晶として得
た。

製造例５〜７表３に示した量の、参考例4,6及び７で得られたベンジ
ルスルフィド誘導体を酢酸に溶解し、この中に表３記載
の量の30％過酸化水素水溶液を加え、室温下30分間反応
させた。常法により処理した後、生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、目的とするベンジル
スルホキシド誘導体を白色結晶として得た。

実施例１〜５二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤インドメ
タシン（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２％）のエ
チルアルコール溶液を2ml入れ、レセプター部にリン酸
緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に浸漬し
た。両チャンバーを撹拌下、６時間後および12時間後に
レセプター部よりサンプリングし、高速流体クロマトグ
ラフィーにより、透過したインドメタシンの定量を行っ
た。透過測定結果を表４に示す。また経皮吸収促進剤を
加えない場合を比較例１、経皮吸収促進剤としてAzone
（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）を加え
た場合を比較例２として示す。

実施例６二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗腫瘍剤５−フル
オロウラシル（１％）、本発明の経皮吸収促進剤（２
％）のエチルアルコール溶液を2ml入れ、レセプター部
にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒温槽に
浸漬した。両チャンバーを撹拌下、６時間後および12時
間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロ
マトグラフィーにより、透過した５−フルオロウラシル
の定量を行った。透過測定結果を表５に示す。また経皮
吸収促進剤を加えない場合を比較例３として示す。

実施例７二−チャンバー拡散セル（有効断面積0.95cm²）にウサ
ギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部にβ−ブロッカー、
塩酸プロプラノロール（１％）、本発明と経皮吸収促進
剤（２％）のエチルアルコール溶液を2ml入れ、レセプ
ター部にリン酸緩衝液を2ml入れ、セル全体を37℃の恒
温槽に浸漬した。両チャンバーを撹拌下、６時間後およ
び12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液
体クロマトグラフィーにより、透過した塩酸プロプラノ
ロールの定量を行った。透過測定結果を表６に示す。ま
た経皮吸収促進剤を加えない場合を比較例４として示
す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で表されるベンジルスルホキシド誘導体よりなる薬物の
経皮吸収促進剤（式中、Ｒは炭素数６以上の炭化水素基
であり、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、アミノ基、
アシルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルコキシ基である。）。