JPH03148218A - コルヒチン含有外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、有効成分としてコルヒチン（Ｃｏｌ−ｃｈｉ
ｃｉｎｅ　）を含有してなる、直接皮膚に適用してコル
ヒチンを経皮吸収せしめて局所疾患のみならず痛風を治
療するための外用剤に関する。

〔従来の技術］ さらに詳細には、痛風発作の緩解及び予防を適応症とす
る痛風治療薬としてコルヒチンは現在は経口剤として用
いられているが、嘔吐、下痢等の胃腸障害等の副作用や
１日６〜８回に分割経口投与する必要がある等コンプラ
イアンスに６問題がある０本発明はこの副作用やコンプ
ライアンスを改善し、主として痛風治療薬として有効な
コルヒチンを皮膚から投与する新規なコルヒチン含有外
用剤に関するものである。

一般に痛風等の治療には全身作用薬が必要であり、薬物
を経口、注射等の剤型で投与する方法が用いられている
。コルヒチンを外用剤として用いる試みとしては、特開
昭６０−１６９４１７号公報にコルヒチン含有テープ製
剤の開示があるが、それは、ベーチェット症候群、壊死
性血管炎、尋常性乾田、無菌性膿庖疾患、皮膚癌などの
局所疾患（以下、ベーチェット症候群等の局所疾患とい
う）の治療用としてのテープ製剤である。

又、特開昭５９−１５２３０５号公報に皮膚トリートメ
ント組成物の開示があるが、これら、化粧品上許容し得
る組成物、特に皮膚有用性を有する両親媒性化合物の１
つとしてコルヒチンを取り上げたにすぎず、しかも特殊
な水中油型エマルジョンに関するちのである。

又、特開昭５６−４９３１６号公報にコルヒチンを併用
薬として含有させた液剤、軟膏剤の開示があるが、これ
も、局所適用治療組成物に関するちのである。

以上の様に従来のコルヒチンを含有する外用剤としては
いずれも局所適用のものであり、外用剤でしかも全身作
用薬として、上記のべ一チェット症候群等の局所疾患の
みならず痛風の治療薬に用いた例はないのが現状である
。

これはコルヒチン自体の皮膚からの吸収性が皮膚自体の
バリアー能が高いことに起因して悪く、全身作用薬とし
ての必要量まで吸収させて血中濃度を高めることが不可
能であったことによると考えられる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、コルヒチンの経皮吸収性を高めたコル
ヒチン含有外用剤を提供するものである。この経皮吸収
性が高まったことによる本発明の治療分野としては痛風
のみならず、局所疾患の治療薬としてち当然効果がある
。

〔課題を解決するための手段］ 本発明者らは、コルヒチンの経皮吸収性を高める検討を
行い、ある種の高級アルコール及び／又は高級脂肪酸を
配合することにより、コルヒチンの経皮吸収を著しく高
めることを見い出し、これを外用剤とすることで、本発
明を完成させたものである。

本発明における高級アルコールは一般式Ｒ１ＯＨ（式中
、Ｒ１は炭素原子数８ないし２０の飽和の又はα位以外
の炭素原子に二重結合を１〜３ケ有する脂肪族基を意味
する）により表わされる高級アルコールから選ばれた１
種の高級アルコール又は２種以上の高級アルコールの混
合物である。好ましい例としてはオクチルアルコール、
デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチリル
アルコール、２−へキシルデカノール、２−オクチルド
デカノール、ステアリルアルコール、インステアリルア
ルコール、オレイルアルコール、リルイルアルコール、
リルニルアルコール、ラノリンアルコール等を挙げるこ
とができる。より好ましい例としてはオクチルアルコー
ル、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、
オレイルアルコール等を挙げることができる。

更に、本発明における高級脂肪酸は一般式Ｒ２Ｃ０ＯＨ
（式中Ｒ２は炭素原子数９ないし２１の飽和の又はα位
以外の炭素原子に二重結合を１〜３ケ有する脂肪族基を
表わす）により、表わされる高級脂肪酸から選ばれた１
種の高級脂肪酸又は２種以上の高級脂肪酸の混合物であ
る。

好ましい例としてはウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、ベヘニ
ン酸等を挙げることができる。より好ましい例としては
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、ベヘニン酸等を挙げることができる。

本発明におけるＲ、ＯＨ及びＲ２Ｃ０ＯＨの配合量とし
ては外用剤全量を１００重量％として、それぞれ、　０
．１〜１０重量％、０．１〜２０重量％が好ましく、そ
れぞれ０．２〜８重量％、０．２〜１７重量％がさらに
好ましい。

又、Ｒ１ＯＨとＲ，Ｃ０ＯＨの合計配合量としては、０
．２〜３０重量％が好ましく、０．４〜２５重量％がさ
らに好ましい。

本発明に係る外用剤は前記成分に加え、製剤上許容され
る添加物を配合することにより、製剤物性や保存安定性
などが優れた外用剤として皮膚に適用される。たとえば
、ゲル剤、クリーム剤、バッツ剤、テープ剤、ローショ
ン剤、パッチ剤などの剤型である。

製剤上許容される添加物としてはたとえば溶剤としては
エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコー
ル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコー
ル等のグリコール類： ｐｌ（調節剤としてはジイソプロパツールアミン、トリ
エタノールアミン等； ゲル化剤としてはカルボキシビニルポリマー、ポリアク
リル酸ソーダ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プ
ロピレンエステル等が挙げられる。

又、この溶媒は０．１〜９５重量％以下、グリコール類
は０．１〜９５重量％以下、ｐＨ調節剤は０．１〜５重
量％、ゲル化剤は０．２〜５重量％になる様に配合する
のが好ましい。

さらに界面活性剤としてはたとえばポリオキシエチレン
アルキルエーテルリン酸エステル、脂肪酸石けん、グリ
セリンエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンアルキルアリルエーテル等が挙げられ、高分
子物質としてはたとえば、シリコンゴム、スチレン−ブ
タジェン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレ
ン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、天然ゴム
、アクリレート系ポリマーメタアクリレート系ポリマー
等が挙げられる。

さらに、金属酸化物、防腐剤、賦形剤等挙げられる１本
発明の外用剤のそれぞれの側稜の製法は一般的な配合処
方で可能であり、しかも、−膜内な工程により、目的と
するコルヒチン含有外用剤を得ることができる。

［実施例］ 以下実施例、実験例などによって本発明を更に説明する
が、本発明はこれらによって何ら限定されるちのではな
い。

く摘出皮膚透過試験〉の試験方法 経皮吸収性のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験として摘出皮膚透過
試験をヘアレスラット（♂、体重１５０ｇ）の腹部皮膚
を摘出し、これを褐色フランツ型拡散セルに挟んで行っ
た。セルのレシーバ−側に生理食塩水を満たし、摘出皮
膚の真皮側を生理食塩水と接するように固定した。セル
面積３．８ｃｍ２．セル温度３７℃にて、角質層側に一
定量のサンプルを適用した後、一定時間ごとに生理食塩
水をサンプリングして皮膚を透過したコルヒチンを定量
した。生理食塩水をサンプリング後は、新たに同量の生
理食塩水を加えて常に皮膚の真皮側と生理食塩水とが接
するように保った。

実施例１゜ （以下、部は重量部を表わす、） カルボキシビニルポリマー〔カーボポール９３４（グツ
ドリッチケミカル社製）１１部を水２５部と混合して膨
潤させて混合物（Ａ）を得た。一方、コルヒチン１部を
エタノール４０部、プロピレングリコール１５部及びオ
レイルアルコール３部の混合溶媒に溶解し、これを前記
の混合物（Ａ）に添加し、完全に透明になるまで撹拌し
た０次いでジイソプロパツールアミン１．４部を水１３
．６部に溶解したちのを添加し、全体が均一になるまで
十分に撹拌してコルヒチン含有ゲル剤を得た。このゲル
剤は結晶の析出等みられず、安定な製剤であった。

比較例１ 比較例１において、オレイルアルコールを除き、混合物
（Ａ）の水２５部を２８部に変更した以外は実施例１と
全て同一にしてコルヒチン含有ゲル剤を得た。

実施例２゜ コルヒチン１部をラウリルアルコール２部及びプロピレ
ングリコール５部の混合物に溶解し、均一な溶液（Ａ）
を得た。

水４５部、ソルビトール８部、カリオン８部及びゼラチ
ン５部を混合機で混合して約６０℃にて分散液（Ｂ）と
した。

グリセリン２０部、ポリアクリル酸ソーダ３部及びカル
ボキシメチルセルロース３部を混合機で混合して分散液
（Ｃ）とした。

分散液（Ｂ）に分散液（Ｃ）を混合し均一な練合物を得
、次いで溶液（Ａ）を投入し均一な練合物を得た。これ
を展延機を用いて約２ｍｍ厚で塗布しポリプロピレンフ
ィルムにて覆い、所望の大きさに切断し、コルヒチン含
有パップ剤とした。このパップ剤は相分離等はみられず
安定な製剤であった。

実施例３゜ コルヒチン３部、プロピレングリコール９４部及びミリ
スチン酸３部を混合、溶解し、均一なコルヒチン含有外
用液剤を得た。この液剤に結晶析出等見られず、安定な
製剤であった。実施例４゜ コルヒチン８部、プロピレングリコール１０部、ラウリ
ルアルコール１１部及びエタノール５部を溶解し均一な
溶液（Ａ）を得た。

２−エチルへキシルアクリレート−アクリル酸コポリマ
ー（９６：４）の酢酸エチル溶液（固形分３７．７％）
　　１８部３部に上記溶液（Ａ）を加え均一な溶液（Ｂ
）を得た。この溶液（Ｂ）をポリエチレンテレツクレー
トフィルム上にアプリケークを用いて塗布し、轄贋させ
てエタノールを除去し、コルヒチン含有治療ｍテープ製
部１を得た。

本テープ製剤中のコルヒチン含有量は１　ｃｍ２当り１
０ｍｇであり、本テープ剤は、結晶の析出、溶媒のブリ
ード等のない安定な製剤であった。

実施例５゜ 実施例１において、オレイルアルコールを２−オクチル
ドデカノールに変更した以外は実施例１と全て同一にし
てコルヒチン含有ゲル剤を得た。このゲル剤は結晶の析
出等みられず、安定な製剤であった。

実施例６ 実施例１においてオレイルアルコールをラウリン酸に変
更した以外は実施例１と全て同一にしてコルヒチン含有
ゲル剤を得た。

実施例７゜ 実施例２においてラウリルアルコール２部をリノール酸
１部、インステアリルアルコール１部に変更した以外は
実施例２と全て同一にしてコルヒチン含有ゲル剤を得た
。

〈摘出皮膚透過試験〉 実施例１及び比較例１のゲル剤を用いて経皮吸収性の検
討を行った。コルヒチンの累積透過量（μｇ／ｃｍ”）
を２　ｈｒ、　４　ｈｒ、　Ｓ　ｈｒ後に調べた。実施
例１のゲルについてはそれぞれ７．５゜３２、７３と皮
膚透過しているにもかかわらず、比較例１のゲル剤では
いずれも０であった。

＜１ｎｖｉｖｏ透過実験〉 背位固定したヘアレスラット（♂、体重１５０ｇ）腹部
に実施例１のゲル０．２ｍＪ２を直径２．２ｃｍに広げ
て塗付し、経時的に頚静脈より　２５０μ２採血し、コ
ルヒチンの血しよう中濃度を測定した。実施例１のゲル
剤を用いて濃度を測定した所４ｈｒで９０部ｇ／　ｍ　
１２．８ｈｒで２００ｎｇ／　ｍ　ＩＩであった。同様
にして実施例１のゲルに換えて比較例１のゲルで行った
が、比較例１のゲル剤ではいずれも０であった。

〔効　果］ 上述のように、コルヒチン及び一般式Ｒ１ＯＨの高級ア
ルコール及び／又は一般式Ｒ２Ｃ０ＯＨの高級脂肪酸を
配合することにより、経皮吸収性の優れたコルヒチン含
有外用剤となり得る。

特 許 出 願 人 日産化学工業株式会社 森 本 宛

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 必須成分としてコルヒチン及び一般式Ｒ＿１ＯＨ（式中
   、Ｒ＿１は炭素原子数８ないし２０の飽和の又はα位以
   外の炭素原子に二重結合を１〜３ケ有する脂肪族基を表
   わす）により表わされる高級アルコール； 及び／又は一般式Ｒ＿２ＣＯＯＨ（式中Ｒ＿２は炭素原
   子数９ないし２１の飽和の又は炭素原子に二重結合を１
   〜３ケ有する脂肪族基を表わす）により表わされる高級
   脂肪酸から選ばれた１種の又は２種以上の混合物を有す
   るコルヒチン含有外用剤。