JPH0798807B2 - イミダゾール誘導体類の合成中間体 - Google Patents
イミダゾール誘導体類の合成中間体Info
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- JPH0798807B2 JPH0798807B2 JP5281073A JP28107393A JPH0798807B2 JP H0798807 B2 JPH0798807 B2 JP H0798807B2 JP 5281073 A JP5281073 A JP 5281073A JP 28107393 A JP28107393 A JP 28107393A JP H0798807 B2 JPH0798807 B2 JP H0798807B2
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾール誘導体
類、その製造法および合成中間体としての用途に関す
る。
類、その製造法および合成中間体としての用途に関す
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
基を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基を
表し、Ｚ１は水素原子または１．１−ジメチルエチル基
を表し、Ｚ２は水素原子、トリフェニルメチル基または
フェニルメトキシカルボニル基を表し、ｎは１または２
を表す）で示される化合物である。
基を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基を
表し、Ｚ１は水素原子または１．１−ジメチルエチル基
を表し、Ｚ２は水素原子、トリフェニルメチル基または
フェニルメトキシカルボニル基を表し、ｎは１または２
を表す）で示される化合物である。
【０００３】本発明の化合物は、中心のアミノ酸の部分
に不斉中心を有し、その好ましい立体配置は［Ｓ］であ
る。
に不斉中心を有し、その好ましい立体配置は［Ｓ］であ
る。
【０００４】本発明の化合物は、遊離塩基の形態または
無機酸もしくは有機酸の付加塩であってもよい。
無機酸もしくは有機酸の付加塩であってもよい。
【０００５】後記の反応式１〜４において、ＴＳは４−
（メチルフェニル）スルホニル基を表す。
（メチルフェニル）スルホニル基を表す。
【０００６】Ｘがメチレン基を表す本発明の化合物は、
下記式（Ｉａ）：
下記式（Ｉａ）：
【化３】 （式中、Ｒ１およびｎは前記定義と同一である）で示さ
れる化合物であり、これらの化合物は後記反応式１に示
すようにして合成することができる。
れる化合物であり、これらの化合物は後記反応式１に示
すようにして合成することができる。
【０００７】第１ステップにおいて、式（ＩＩ）で示す
アルコールをジメチルホルムアミド／ジクロロメタンの
混合物中で塩化チオニルと反応させる。このようにして
得られた化合物を、ジメチルホルムアミドまたはベンゼ
ンのような溶媒中のトリフェニルホスフィンと８０℃の
温度で反応させ、このようにして式（ＩＩＩ）で示すト
リフェニルメチルホスホニウムクロリド誘導体が得られ
る。
アルコールをジメチルホルムアミド／ジクロロメタンの
混合物中で塩化チオニルと反応させる。このようにして
得られた化合物を、ジメチルホルムアミドまたはベンゼ
ンのような溶媒中のトリフェニルホスフィンと８０℃の
温度で反応させ、このようにして式（ＩＩＩ）で示すト
リフェニルメチルホスホニウムクロリド誘導体が得られ
る。
【０００８】第２ステップにおいて、式（ＩＩＩ）で示
す化合物をテトラヒドロフランのような溶媒中で、ｎ−
ブチルリチウムの存在下−７０℃の温度にて式（ＩＶ）
で示す化合物と反応させる。このようにして、式（Ｖ）
の化合物が、その二重結合についてシス／トランス異性
体の混合物の形態で得られる。
す化合物をテトラヒドロフランのような溶媒中で、ｎ−
ブチルリチウムの存在下−７０℃の温度にて式（ＩＶ）
で示す化合物と反応させる。このようにして、式（Ｖ）
の化合物が、その二重結合についてシス／トランス異性
体の混合物の形態で得られる。
【０００９】第３ステップにおいて、先に得られた化合
物（Ｖ）を接触水素化反応に付して式（Ｉａ）に示す化
合物を得る。式（Ｉａ）に示す化合物のＣ末端はベンゼ
ンのごとき溶媒中、気体の塩化水素で処理することによ
って脱保護を行うことができる。
物（Ｖ）を接触水素化反応に付して式（Ｉａ）に示す化
合物を得る。式（Ｉａ）に示す化合物のＣ末端はベンゼ
ンのごとき溶媒中、気体の塩化水素で処理することによ
って脱保護を行うことができる。
【００１０】
【化４】
【００１１】Ｘが硫黄原子で表され、かつｎ＝１の本発
明の化合物は、下記式（Ｉｂ）：
明の化合物は、下記式（Ｉｂ）：
【化５】 （式中、Ｒ１の意義は前記と同じ）で示される化合物で
ある。式（Ｉｂ）で示される化合物は反応式２に示すよ
うにして製造される。
ある。式（Ｉｂ）で示される化合物は反応式２に示すよ
うにして製造される。
【化６】 式（ＩＩ）で示すアルコールをジメチルホルムアミド／
ジクロロメタンの混合物中、塩化チオニルと反応させ、
得られた化合物を式（ＸＩ）で示す（Ｌ）−システイン
と水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液中で反応させる。
ジクロロメタンの混合物中、塩化チオニルと反応させ、
得られた化合物を式（ＸＩ）で示す（Ｌ）−システイン
と水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液中で反応させる。
【００１２】Ｘが硫黄原子であり、ｎ＝２の本発明の化
合物は、下記式（Ｉｃ）：
合物は、下記式（Ｉｃ）：
【化７】 （式中、Ｒ１とＺ１の意義は前記と同じ）で示される化
合物である。式（Ｉｃ）で示す化合物は反応式３に示す
ようにして合成することができる。
合物である。式（Ｉｃ）で示す化合物は反応式３に示す
ようにして合成することができる。
【化８】
【００１３】第１ステップにおいて、式（ＩＩ）で示す
アルコールを、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン
の混合物中で塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
をチオ酢酸カリウムと反応させる。このようにして式
（ＸＶ）で示す化合物が得られる。
アルコールを、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン
の混合物中で塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
をチオ酢酸カリウムと反応させる。このようにして式
（ＸＶ）で示す化合物が得られる。
【００１４】第２ステップにおいて、式（ＸＶ）で示す
化合物を式（ＸＶＩ）で示すトシレートと反応させて式
（Ｉｃ１）で示す化合物を得る。この反応はナトリウム
メトキシドのような塩基の存在下で行う。式（ＸＶＩ）
で示すトシレートは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、
１９８８年に記載のＶａｌｅｒｉｏ Ｒ．Ｍ．らの合成
法にしたがい、塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニル
クロリドを、式（ＩＶ）で示す化合物の前駆物質を含有
するアルコールに作用させることによって得られる。
化合物を式（ＸＶＩ）で示すトシレートと反応させて式
（Ｉｃ１）で示す化合物を得る。この反応はナトリウム
メトキシドのような塩基の存在下で行う。式（ＸＶＩ）
で示すトシレートは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、
１９８８年に記載のＶａｌｅｒｉｏ Ｒ．Ｍ．らの合成
法にしたがい、塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニル
クロリドを、式（ＩＶ）で示す化合物の前駆物質を含有
するアルコールに作用させることによって得られる。
【００１５】第３ステップにおいて、式（Ｉｃ１）の化
合物のＣ末端はベンゼンのごとき溶媒中、塩化水素ガス
で処理することによって脱保護され、式（Ｉｃ２）で示
す化合物が得られる。式（Ｉｃ２）で示す化合物のＮ末
端は接触水素化反応によって脱保護することができる。
合物のＣ末端はベンゼンのごとき溶媒中、塩化水素ガス
で処理することによって脱保護され、式（Ｉｃ２）で示
す化合物が得られる。式（Ｉｃ２）で示す化合物のＮ末
端は接触水素化反応によって脱保護することができる。
【００１６】Ｘが酸素原子で表される本発明の化合物は
式（Ｉｄ）：
式（Ｉｄ）：
【化９】 （式中、Ｒ１とｎの意義は前記と同じ）で示される化合
物である。式（Ｉｄ）で示す化合物は下記の反応式４に
したがって合成することができる。
物である。式（Ｉｄ）で示す化合物は下記の反応式４に
したがって合成することができる。
【００１７】
【化１０】 式（ＩＩ）で示すアルコールを、ジメチルホルムアミド
／ジクロロメタンの混合物中で、塩化チオニルと反応さ
せる。得られた化合物をまずテトラヒドロフラン中、過
剰の水素化ナトリウムと反応させた後、式（ＸＸＩＩ）
で示す化合物と反応させる。式（Ｉｄ）で示す化合物の
Ｎ末端はジクロメタン／メタノールの混合物中、トリフ
ルオロ酢酸で処理することによって脱保護することがで
きる。
／ジクロロメタンの混合物中で、塩化チオニルと反応さ
せる。得られた化合物をまずテトラヒドロフラン中、過
剰の水素化ナトリウムと反応させた後、式（ＸＸＩＩ）
で示す化合物と反応させる。式（Ｉｄ）で示す化合物の
Ｎ末端はジクロメタン／メタノールの混合物中、トリフ
ルオロ酢酸で処理することによって脱保護することがで
きる。
【００１８】ヨーロッパ特許第０００８７４６号にはい
くつかのＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド誘導体が記載されている。その出発物質は、市販さ
れているか、文献に記載されているか、または報告され
た文献の方法もしくは当該技術分野の当業者に公知の方
法で製造することができる。
くつかのＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド誘導体が記載されている。その出発物質は、市販さ
れているか、文献に記載されているか、または報告され
た文献の方法もしくは当該技術分野の当業者に公知の方
法で製造することができる。
【００１９】したがって、式（ＩＩ）で示す化合物はヨ
ーロッパ特許第０２４２９７３号記載の方法に類似の方
法およびＧｒｉｆｆｉｔｈ Ｒ．Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，５７６頁、１９８３年に記載の方法で製造され
る。式（ＩＶ）で示すいくつかの化合物はＶａｌｅｒｉ
ｏ Ｒ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、１９
８８年に記載されている。式（ＸＸＩＩ）で示す化合物
は、Ｂａｒｌｏｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７
巻、１３２４頁、１９８２年に記載され、Ｂａｒｌｏｓ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９巻、４７５頁、１９
８３年に記載されているように処理される。
ーロッパ特許第０２４２９７３号記載の方法に類似の方
法およびＧｒｉｆｆｉｔｈ Ｒ．Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，５７６頁、１９８３年に記載の方法で製造され
る。式（ＩＶ）で示すいくつかの化合物はＶａｌｅｒｉ
ｏ Ｒ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、１９
８８年に記載されている。式（ＸＸＩＩ）で示す化合物
は、Ｂａｒｌｏｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７
巻、１３２４頁、１９８２年に記載され、Ｂａｒｌｏｓ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９巻、４７５頁、１９
８３年に記載されているように処理される。
【００２０】
【実施例】下記の実施例によって本発明のいくつかの化
合物の製造法を示す。得られた化合物の構造は元素分析
法によって確認している。
合物の製造法を示す。得られた化合物の構造は元素分析
法によって確認している。
【００２１】実施例 １ （Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸１．
１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩 １．１ トリフェニル［［（１−トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］ホスホニウ
ムクロリド トリフェニルホスフィン７７．７ｇ（２９６ｍｍｏｌ
ｅ）を、４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール１０５．５ｇ（２９４ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（６７０ｍｌ）溶液に添
加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次い
で室温まで冷却させた。溶媒を蒸発させ、得られた粗製
残渣をエーテルに投入してすり潰した。沈澱を炉過し、
減圧下、五酸化リンで乾燥して標題の化合物１６２ｇを
黄色を帯びた結晶の形態で得た。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％ １．２ （Ｓ，Ｅ）−２［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 （４）１．１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン３３３ｍｌに溶解したトリフェニル
［［（１−トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］メチル］ホスホニウムクロリド５０．９３
ｇ（８２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下−７０℃三
口フラスコ中に入れた。次にｎ−ブチルリチウムをヘキ
サンに溶解して調整した１．６Ｍ溶液５１．２ｍｌ（８
２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７０℃で３０分間
攪拌後、反応液を、（ｓ）−４−オキソ−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸１．１
−ジメチルエチルエステルをテトラヒドロフランに溶解
し−７０℃に冷却して調製した０．２５３Ｍ溶液２７０
ｍｌ（６８３ｍｍｏｌ）中に素早く移した。得られた反
応混合物の温度を一夜室温に保持し、次に塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液２８０ｍｌを添加した。水相を１４０ｍ
ｌづつの酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固した。溶離剤
としてヘキサン／酢酸エチル勾配液を用いるカラムクロ
マトグラフィーを利用して精製して、標題の化合物をシ
スおよびトランスのオレフィン化合物の混合物として得
た。 シス形： 融点＝６６℃ Ｒｆ＝０．３０［ヘキサン；酢酸エチル＝６０：４０］ トランス形： Ｒｆ＝０．１５［ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０］ 収率４０％ １．３． （Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（トリフェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタ
ン酸１．１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩。 上記
１．２．で得たシス化合物５．８３ｇ（９．５０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶解した。接触水素化反
応を、触媒をとしてのパラジウム炭素の存在下で５０気
圧の圧力下５時間行った。触媒をセライトとシリカの混
合物で濾過し、溶媒を蒸発させて得た生成物４．３２ｇ
を、０．１Ｍ塩化水素イソプロパノール温溶液９０ｍｌ
に溶解した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテル
で沈澱させ、減圧下で乾燥させて標題の化合物３．６２
ｇを得た。 融点＝７３℃ 収率＝７３％
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸１．
１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩 １．１ トリフェニル［［（１−トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］ホスホニウ
ムクロリド トリフェニルホスフィン７７．７ｇ（２９６ｍｍｏｌ
ｅ）を、４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール１０５．５ｇ（２９４ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（６７０ｍｌ）溶液に添
加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次い
で室温まで冷却させた。溶媒を蒸発させ、得られた粗製
残渣をエーテルに投入してすり潰した。沈澱を炉過し、
減圧下、五酸化リンで乾燥して標題の化合物１６２ｇを
黄色を帯びた結晶の形態で得た。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％ １．２ （Ｓ，Ｅ）−２［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 （４）１．１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン３３３ｍｌに溶解したトリフェニル
［［（１−トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］メチル］ホスホニウムクロリド５０．９３
ｇ（８２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下−７０℃三
口フラスコ中に入れた。次にｎ−ブチルリチウムをヘキ
サンに溶解して調整した１．６Ｍ溶液５１．２ｍｌ（８
２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７０℃で３０分間
攪拌後、反応液を、（ｓ）−４−オキソ−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸１．１
−ジメチルエチルエステルをテトラヒドロフランに溶解
し−７０℃に冷却して調製した０．２５３Ｍ溶液２７０
ｍｌ（６８３ｍｍｏｌ）中に素早く移した。得られた反
応混合物の温度を一夜室温に保持し、次に塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液２８０ｍｌを添加した。水相を１４０ｍ
ｌづつの酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固した。溶離剤
としてヘキサン／酢酸エチル勾配液を用いるカラムクロ
マトグラフィーを利用して精製して、標題の化合物をシ
スおよびトランスのオレフィン化合物の混合物として得
た。 シス形： 融点＝６６℃ Ｒｆ＝０．３０［ヘキサン；酢酸エチル＝６０：４０］ トランス形： Ｒｆ＝０．１５［ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０］ 収率４０％ １．３． （Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（トリフェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタ
ン酸１．１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩。 上記
１．２．で得たシス化合物５．８３ｇ（９．５０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶解した。接触水素化反
応を、触媒をとしてのパラジウム炭素の存在下で５０気
圧の圧力下５時間行った。触媒をセライトとシリカの混
合物で濾過し、溶媒を蒸発させて得た生成物４．３２ｇ
を、０．１Ｍ塩化水素イソプロパノール温溶液９０ｍｌ
に溶解した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテル
で沈澱させ、減圧下で乾燥させて標題の化合物３．６２
ｇを得た。 融点＝７３℃ 収率＝７３％
【００２２】実施例 ２ ２−アミノ−３−［［［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］プロパ
ン酸 Ｌーシステイン２．６６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を水酸化ナ
トリウムの１Ｎ水溶液４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に０℃
で溶解して調整した溶液に、攪拌しながら、４−（クロ
ロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−Ｈ−イミダ
ゾール ７．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ
ｌとラトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解して調製した溶
液を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、
次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を水１００ｍｌと１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に投入し、得られ
た沈殿を濾過し水で洗浄し、濾過し減圧下で乾燥して標
題の化合物８ｇを得た。 融点：１６２−１６４℃（分解）収率＝９０％
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］プロパ
ン酸 Ｌーシステイン２．６６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を水酸化ナ
トリウムの１Ｎ水溶液４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に０℃
で溶解して調整した溶液に、攪拌しながら、４−（クロ
ロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−Ｈ−イミダ
ゾール ７．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ
ｌとラトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解して調製した溶
液を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、
次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を水１００ｍｌと１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に投入し、得られ
た沈殿を濾過し水で洗浄し、濾過し減圧下で乾燥して標
題の化合物８ｇを得た。 融点：１６２−１６４℃（分解）収率＝９０％
【００２３】実施例 ３ （Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］ブタン酸塩
酸塩 ３．１． （Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チ
オ］ブタン酸１．１−ジメチルエチルエステル ４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール３．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、チオ酢酸カ
リウム６ｇを添加した。得られた反応混合物を音波で１
５分間攪拌し次いでエーテル中に注入した。得られた有
機相を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を窒素
で脱ガスし、ナトリウムメトキシドの５．３Ｎ溶液１．
９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を含有するメタノール１００ｍ
ｌに溶解した。１５分間攪拌した後、（ｓ）−４−
［［４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プタンカルボン
酸１．１−ジメチルエチルエステル４．６３ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を脱ガスされたメタノール４０ｍｌに溶解して
調整した溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間
攪拌し、生成した沈澱を蒸発させ、メタノールで洗浄
し、次に水で洗浄し、次いで乾燥して標題の化合物３ｇ
を得た。 融点＝１８３〜１８５℃ 収率＝５０％ ３．２ （Ｓ）−２−［［フェニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］
ブタン酸塩酸塩 上記３．１．で得た化合物２．５ｇ（３．８６ｍｏｌ）
をベンゼン５０ｍｌ中に入れた。得られた溶液を、湿気
から保護し、０℃で１０分間、気体の塩化水素で飽和し
た。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に減
圧下で蒸発して標題の化合物２．２ｇを得た。この化合
物はそのまま次のステップで使用した。 融点＝７８〜８２℃ 収率＝９１％
ミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］ブタン酸塩
酸塩 ３．１． （Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チ
オ］ブタン酸１．１−ジメチルエチルエステル ４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール３．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、チオ酢酸カ
リウム６ｇを添加した。得られた反応混合物を音波で１
５分間攪拌し次いでエーテル中に注入した。得られた有
機相を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を窒素
で脱ガスし、ナトリウムメトキシドの５．３Ｎ溶液１．
９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を含有するメタノール１００ｍ
ｌに溶解した。１５分間攪拌した後、（ｓ）−４−
［［４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プタンカルボン
酸１．１−ジメチルエチルエステル４．６３ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を脱ガスされたメタノール４０ｍｌに溶解して
調整した溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間
攪拌し、生成した沈澱を蒸発させ、メタノールで洗浄
し、次に水で洗浄し、次いで乾燥して標題の化合物３ｇ
を得た。 融点＝１８３〜１８５℃ 収率＝５０％ ３．２ （Ｓ）−２−［［フェニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］
ブタン酸塩酸塩 上記３．１．で得た化合物２．５ｇ（３．８６ｍｏｌ）
をベンゼン５０ｍｌ中に入れた。得られた溶液を、湿気
から保護し、０℃で１０分間、気体の塩化水素で飽和し
た。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に減
圧下で蒸発して標題の化合物２．２ｇを得た。この化合
物はそのまま次のステップで使用した。 融点＝７８〜８２℃ 収率＝９１％
【００２４】実施例 ４ （Ｎ）−（トリフェニルメチル）−（０）−［［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］メチル］−（Ｌ）−セリン酸 テトラヒドロフラン１１２ｍｌに水素化ナトリウムを懸
濁させた−１５℃の水素化ナトリウム６０％懸濁液の
５．８％（１４４．２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら、４
−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール０．３９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加
し、次に（Ｎ）−（トリフェニルメチル）ー（Ｌ）−セ
リン１０．０１ｇ（２８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。攪
拌をさらに−１５℃にて４５分間続け、さらに４−（ク
ロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール１２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、続いて室温
で５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。次に水２００
ｍｌで希釈し次いで酢酸６．５９ｍｌ（１１５ｍｍｏ
ｌ）を添加して中和した。得られた混合物をデカント
し、水性相を集めて酢酸エチル２００ｍｌづつで２回抽
出した。有機抽出液を合わし、約３００ｍｌの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を蒸発させて、残
渣を溶離剤としてエタノール：ジクロロメタン勾配液
（２：９８〜４：９６）を用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製して標題の化合物１１２．８２
ｇを得た。 融点＝１０４〜１０６℃ 収率＝６８％
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］メチル］−（Ｌ）−セリン酸 テトラヒドロフラン１１２ｍｌに水素化ナトリウムを懸
濁させた−１５℃の水素化ナトリウム６０％懸濁液の
５．８％（１４４．２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら、４
−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール０．３９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加
し、次に（Ｎ）−（トリフェニルメチル）ー（Ｌ）−セ
リン１０．０１ｇ（２８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。攪
拌をさらに−１５℃にて４５分間続け、さらに４−（ク
ロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール１２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、続いて室温
で５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。次に水２００
ｍｌで希釈し次いで酢酸６．５９ｍｌ（１１５ｍｍｏ
ｌ）を添加して中和した。得られた混合物をデカント
し、水性相を集めて酢酸エチル２００ｍｌづつで２回抽
出した。有機抽出液を合わし、約３００ｍｌの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を蒸発させて、残
渣を溶離剤としてエタノール：ジクロロメタン勾配液
（２：９８〜４：９６）を用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製して標題の化合物１１２．８２
ｇを得た。 融点＝１０４〜１０６℃ 収率＝６８％
【００２５】本発明の化合物は、下記実施例Ａに示すペ
プチド類とプソイドペプチド類の合成時のリシンおよび
アルギニンの代替物として有用である。
プチド類とプソイドペプチド類の合成時のリシンおよび
アルギニンの代替物として有用である。
【００２６】実施例 Ａ ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１
−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキ
ソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］
ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル １． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸
１，１−ジメチルエチルエステル ８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリン１．７
６ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム （５０ｍｌ）溶液を、前記実施例１．３．で得た化合物
３．８ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン
２．１ｍｌ（１４．５ｍｍｌ）の存在下５℃で添加し
た。３時間撹拌後、有機層を分離し、０．１Ｎ塩酸で洗
い、次いで蒸発乾固した。得られた粗製の残渣を、エタ
ノールとジクロロメタン（５：９５）の混合物を溶離剤
として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製して標題の化合物３．６ｇを得た。 融点＝５６℃ 収率＝７２％ ２． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 上記のステップ１で得た化合物２．３３ｇ（３．３９ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン（３４ｍｌ）溶液に０℃で窒素雰囲
気下、塩化水素ガスを１５分間吹込んだ。反応液の温度
を室温にしてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸
発し、残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロメタ
ン（２０：８０）の混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題の化合物１．４２ｇ
を帯白色の粉末の形態で得た。 融点＝１７０℃ 収率＝６６％ ３． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メ
チル−１−［２−［３−メチルキノリン−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記のステップ２で得た化合物２．２３ｇ（３．５３ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させて調製し
た懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下、［（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）オキシ］トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート１．５６ｇ
（３．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．７８
ｍｌ（７．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ−トランス）−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸エチル０．６１ｇ
（３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶
液を連続して添加した。反応液の温度を室温にし、次い
で５時間撹拌した。反応液を塩化ナトリウムの飽和溶液
で加水分解し、次にクロロホルムで抽出した。得られた
有機抽出液を、０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液、水および最後に塩化ナトリウム飽和溶液で続けて
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。
得られた粗製の残渣を、溶離剤としてエタノールとジク
ロロメタンの混合物（５：９５）を用いるシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーで精製して生成物１．９４ｇ
を得た。 Ｒf＝０．６８（ジクロロメタン：エタノール＝９５：
５） 収率＝７０％ ４． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチ
ル−１−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１
−オキソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記ステップ３で得たエステル１．９４ｇ（２．４７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に酢酸１７ｍｌ
を添加した。次にパラジウム−炭素の存在下８０℃にて
６時間、接触水素化反応を実施した。得られた混合物を
濾過し溶媒を蒸発させた。得られた残渣を１Ｎ塩酸中に
入れ、エーテルで洗浄し酢酸エチルで抽出した。有機相
を合し、蒸発させて標題の化合物１．０５ｇを得た。 融点＝１０４℃ （塩酸塩） 収率＝７８％ ［α］Ｄ＝＋１０１°（ｃ＝０．２； メタノール）
−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキ
ソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］
ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル １． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸
１，１−ジメチルエチルエステル ８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリン１．７
６ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム （５０ｍｌ）溶液を、前記実施例１．３．で得た化合物
３．８ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン
２．１ｍｌ（１４．５ｍｍｌ）の存在下５℃で添加し
た。３時間撹拌後、有機層を分離し、０．１Ｎ塩酸で洗
い、次いで蒸発乾固した。得られた粗製の残渣を、エタ
ノールとジクロロメタン（５：９５）の混合物を溶離剤
として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製して標題の化合物３．６ｇを得た。 融点＝５６℃ 収率＝７２％ ２． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 上記のステップ１で得た化合物２．３３ｇ（３．３９ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン（３４ｍｌ）溶液に０℃で窒素雰囲
気下、塩化水素ガスを１５分間吹込んだ。反応液の温度
を室温にしてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸
発し、残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロメタ
ン（２０：８０）の混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題の化合物１．４２ｇ
を帯白色の粉末の形態で得た。 融点＝１７０℃ 収率＝６６％ ３． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メ
チル−１−［２−［３−メチルキノリン−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記のステップ２で得た化合物２．２３ｇ（３．５３ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させて調製し
た懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下、［（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）オキシ］トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート１．５６ｇ
（３．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．７８
ｍｌ（７．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ−トランス）−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸エチル０．６１ｇ
（３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶
液を連続して添加した。反応液の温度を室温にし、次い
で５時間撹拌した。反応液を塩化ナトリウムの飽和溶液
で加水分解し、次にクロロホルムで抽出した。得られた
有機抽出液を、０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液、水および最後に塩化ナトリウム飽和溶液で続けて
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。
得られた粗製の残渣を、溶離剤としてエタノールとジク
ロロメタンの混合物（５：９５）を用いるシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーで精製して生成物１．９４ｇ
を得た。 Ｒf＝０．６８（ジクロロメタン：エタノール＝９５：
５） 収率＝７０％ ４． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチ
ル−１−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１
−オキソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記ステップ３で得たエステル１．９４ｇ（２．４７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に酢酸１７ｍｌ
を添加した。次にパラジウム−炭素の存在下８０℃にて
６時間、接触水素化反応を実施した。得られた混合物を
濾過し溶媒を蒸発させた。得られた残渣を１Ｎ塩酸中に
入れ、エーテルで洗浄し酢酸エチルで抽出した。有機相
を合し、蒸発させて標題の化合物１．０５ｇを得た。 融点＝１０４℃ （塩酸塩） 収率＝７８％ ［α］Ｄ＝＋１０１°（ｃ＝０．２； メタノール）
【００２７】これらのペプチド類とプソイドペプチド類
は、血栓症に関連する臨床上の指標または血栓症の合併
症が起こるかもしれない症状の臨床上の指標に用いるこ
とができる。これらのことはヨーロッパ特許願第９３４
００７７２．５号に記載されている。
は、血栓症に関連する臨床上の指標または血栓症の合併
症が起こるかもしれない症状の臨床上の指標に用いるこ
とができる。これらのことはヨーロッパ特許願第９３４
００７７２．５号に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ガルティエ フランス78210サン・シル・レコール、リ ュ・ジャン・フォレ20番 (72)発明者 ポール・ハワード・ウィリアムズ フランス75011パリ、リュ・サン・ベルナ ール24番 (72)発明者 フレデリック・ガリ フランス78170ラ・セル・サン・クルド、 レジダンス・ドゥ・ロランジェリー３番
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
基を表し、 Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基、を表し、 Ｚ１は水素原子または１．１−ジメチルエチル基を表
し、 Ｚ２は水素原子、トリフェニルメチル基またはフェニル
メトキシカルボニル基を表し、 ｎは１または２を表す）で示される化合物およびその無
機酸または有機酸との付加塩。 - 【請求項２】 中心のアミノ酸部分の好ましい立体配置
が［Ｓ］であることを特徴とする請求項１記載の化合
物。
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|---|---|---|---|
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| FR9203828 | 1992-03-30 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5069846A Division JP2550276B2 (ja) | 1992-03-30 | 1993-03-29 | ［（アリールスルホニルアミノ）オキソエチル］ピペリジン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0798807B2 true JPH0798807B2 (ja) | 1995-10-25 |
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| JP5281073A Expired - Lifetime JPH0798807B2 (ja) | 1992-03-30 | 1993-11-10 | イミダゾール誘導体類の合成中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5069846A Expired - Lifetime JP2550276B2 (ja) | 1992-03-30 | 1993-03-29 | ［（アリールスルホニルアミノ）オキソエチル］ピペリジン誘導体 |
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| EP (2) | EP0579277A1 (ja) |
| JP (2) | JP2550276B2 (ja) |
| KR (1) | KR930019664A (ja) |
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| FR2689130B1 (fr) | 1992-03-30 | 1994-05-27 | Synthelabo | Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CA2122397A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-04 | Spencer D. Kimball | Guanidinyl- or amidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| FR2710061B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-12-29 | Synthelabo | Acides et chlorures d'acides 1,2,3, 4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2710066B1 (fr) * | 1993-09-14 | 1995-10-20 | Synthelabo | Dérivés de 1-[2-amino-5-[1-(triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]piperidine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR2718442B1 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-05-10 | Synthelabo | Dérivés de 5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2718443B1 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-05-10 | Synthelabo | Dérivés de 1-[2-[[(3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2718439B3 (fr) * | 1994-04-12 | 1996-02-09 | Synthelabo | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
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