CZ52893A3

CZ52893A3 - 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ52893A3
Application number: CZ93528A
Authority: CZ
Inventors: Gilbert Lassalle; Thomas Purcell; Daniel Galtier; Paul Howard Williams; Frederic Galli
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1992-03-30
Filing date: 1993-03-29
Publication date: 1994-02-16
Also published as: ATE161839T1; US5453430A; NO931166D0; NO302572B1; FR2689130A1; CN1076928A; KR930019664A; PL298299A1; JPH06199807A; EP0579277A1; HUT64758A; CA2092867A1; NO975664L; JP2550276B2; IL105028A0; HU9300915D0; TW234717B; FI931413A7; ZA932228B; MX9301783A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 1-/2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethy1/piperidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I

ve kterém

R znamená skupinu obecného vzorce

ve kterém R2. znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, skupinu karboxylátu sodného, skupinu obecného vzorce -Ci^OR^ ve kterém R₄ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, amidovou skupinu obecného vzorce -CONRcR, nebo skupinu obec2 něho vzorce -CN^R^, kde R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R_g znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, znamená bud atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X znamená bud atom síry nebo atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a

Ar znamená bud naftalen-1-ylovou skupinu substituovanou dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 6,7-dialkoxynaftalen1-ylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo chinolin-8-ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 1H-indazol-7ylovou skupinu .

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce

ve kterém R£ znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, skupinu karboxylátu sodného, skupinu obecného vzorce -Cí^OR^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, amidovou skupinu obecného vzorce -CONR^Rg nebo skupinu obecného vzorce -CN^R^, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylo- 3 vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R znamená atom , O vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R.j znamená bud atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy,

Ar znamená bud 5-(dimethylamino)naftalen-1-ylovou skupinu nebo 6,7-dimethoxynaftalen-1-ylovou skupinu nebo 3-methylchinolin-8-ylovou skupinu nebo 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu.

Výběrovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce

ve kterém R£ znamená karboxylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxykarboxamidovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo -IH^tetrazolylovou skupinu a R₃znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X znamená methylovou skupinu, n znamená 1 a

Ar znamená 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu mají v závislosti na konkrétních významech obecných substituentů až 3 asymetrická centra. Piperidinylová skupina má výhodně konfiguraci /2R,4R/. Asymetrický uhlík centrální aminokyselinové části

O

(CH₂)n má výhodně konfiguraci /S/.

Kromě toho existuje ještě čtvrtý asymetrický uhlík v případě, kdy Ar znamená 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. V tomto případě existují uvedené sloučeniny ve formě směsi diastereoisomerú.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě volných bází nebo adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

V dále zařazených reakčních schématech 1 až 4 mají R₁,

1*2' R^, R4> R5 a Ar výše definované významy a Ts znamená 4-(methyl fenyl)sulfonylovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X znamená methylenovou skupinu, odpovídají obecnému vzorci Ia

(Ia) ve kterém n znamená 1 nebo 2 a R^, R2, R^ a Ar mají výše uvedené významy. Tyto sloučeniny mohou být syntetizovány podle následujícího reakčního schématu 1.

Reakční schéma I

PhCH₂0C0HN

OHC-^^CH2’ⁿ

K.

C(CH₃)₃ (rv)

ArSOgHN

VA

O-C(CH₃)₃

Ph₃c^^N\^^N (VII)

Reakční schéma 1 (pokračování)

V prvním stupni se uvede v reakci alkohol obecného vzorce II s thionylchloridem ve směsi dimethylformamidu a dichlormethanu, načež se takto získaná sloučenina uvede v reakci s trifenylfosfinem v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo benzen, při teplotě 80 °C, přičemž se získá trifenylmethylfosfoniumchlorid

- 7 obecného vzorce III.

Ve druhém stupni se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, v přítomnosti n-butyllithia při teplotě -70 °C. Takto se získá sloučenina obecného vzorce V ve formě směsi isomerů cis/trans v úrovni dvojné vazby.

Ve třetím stupni se sloučenina získaná v předcházejícím stupni obecného vzorce V katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI.

Ve čtvrtém stupni se tato sloučenina uvede v reakci s arylsulf onylchloridem obecného vzorce ArSC^Cl, ve kterém Ar má výše uvedený význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VII. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je chloroform nebo dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin.

V pátém stupni se provede odstranění ochranné skupiny sloučeniny obecného vzorce VII plynným chlorovodíkem v rozpouštědle, jakým je benzen, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VIII.

V šestém stupni se provede kondenzace sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce X. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin nebo N,N-diisopropylethylamin (Hunigova báze), a kopulačního činidla, jakým je /(benzotriazol-1 -yl) oxy/tris (dimethylanrino) f osf oniumhexa fluor fosf át, difenylfosforylazid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid kopulovaný s 1-hydroxybenzotriazolem.

V sedmém stupni se provede odstranění ochranné skupiny z imidazolového jádra sloučeniny obecného vzorce X bučí hydrogenací nebo účinkem kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Takto se získá sloučenina obecného vzorce la.

V případě, že se hydrogenuje zahříváním sloučenina obecného vzorce X, ve kterém Ar znamená 3-methylchinolin-8-ylovou skupinu, potom se získají sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém

Ar znamená 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu. Když 1*2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, lze uvést v reakci sloučeninu obecného vzorce la s IN vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se získá sul odpovídající kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X znamená atom síry, odpovídají obecnému vzorci lb

ve kterém n znamená 1 nebo 2 a Rp Rj, a Ar mají výše definované významy.

Sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterém n znamená 1, mohou být syntetizovány podle následujícího reakčního schématu 2.

Reakční schéma 2

(Π)

ArSO^Cl

Reakční schéma 2 (pokračování)

V prvním stupni se uvede v reakci alkohol obecného vzorce II s thionylchloridem ve směsi dimethylformamidu a dichlormethanu, načež se takto získaná sloučenina uvede v reakci s L-cysteinem obecného vzorce (XI), přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XII. Tato reakce se provádí v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného .

Ve druhém stupni se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XII s arylsulfonylchloridem obecného vzorce ArSC^Cl, ve kterém Ar má výše uvedený význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIII. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je chloroform, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin.

Ve třetím stupni se provede kondenzace se sloučeninou obecného vzorce IX, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin (Hunigova báze), a kopulačního činidla, jakým je /(benzotriazol-l-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, difenylfosforylazid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid kopulovaný s 1-hydroxybenzotriazolem.

Ve čtvrtém stupni se odstraní ochranná skupina z imidazolového jádra sloučeniny obecného vzorce XIV bud hydrogenaci nebo působením kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Takto se získá sloučenina obecného vzorce Ib. Když se sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém Ar znamená 3-methylchinolin-8-ylovou skupinu, hydrogenuje zahříváním, získá se sloučenina obecného vzor ce Ib, ve kterém Ar znamená 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8ylovou skupinu. Když znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, lze uvést v reakci sloučeninu obecného vzorce Ib s vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se získá sůl odpovídající kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém n znamená 2, mohou být syntetizovány podle následujícího reakčního schématu 3.

Reakční schéma 3

(XVIII)

Reakční schéma 3 (pokračování)

V prvním stupni se uvede v reakci alkohol obecného vzorce II s thionylchloridem ve směsi dimethylformamidu a dichlormethanu, načež se získaná sloučenina uvede v reakci s thioacetátem draselným, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XV.

Ve druhém stupni se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XV s tosylátem obecného vzorce XVI, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XVII. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je methoxid sodný. Tosylát obecného vzorce XVI se získá působením paratoluensulfonylchloridu v přítomnosti báze na alkoholový prekursor sloučeniny obecného vzorce IV, jehož syntéza je popsána R.M.Valerio a kol. v Synthesis, 1988, 786.

Ve třetím stupni se odstraní ochranná skupina sloučeniny obecného vzorce XVII plynným chlorovodíkem v benzenu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII.

Ve čtvrtém stupni se provede kondenzace sloučeniny obecného vzorce XVIII se sloučeninou obecného vzorce IX, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XIX. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin (Hunigova báze), a kopulačního činidla, jakým je /(benzotriazol1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, difeny1fosforylazid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid kopulovaný s 1-hydroxybenzotriazolem.

V pátém stupni se odstraní ochranná skupina aminové funkce sloučeniny obecného vzorce XIX, výhodně v kyselém prostředí, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XX.

V šestém stupni se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce XX s arylsulfonylchloridem obecného vzorce ArSC^Cl, ve kterém Ar má výše definovaný význam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXI. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je chloroform, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin.

V sedmém stupni se provede odstranění ochranné skupiny z imidazolového jádra sloučeniny obecného vzorce XXI buá hydrogenací nebo působením kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Získá se sloučenina obecného vzorce Ib. Když se sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Ar znamená 3-methylchinolin-8-ylovou skupinu, hydrogenuje zahříváním, potom se získají sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém Ar znamená 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu. Když znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom lze uvést v reakci sloučeninu obecného vzorce Ib s roztokem hydroxidu sodného, přičemž se získá sul odpovídající kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých X znamená atom kyslíku, odpovídají obecnému vzorci Ic

ve kterém n znamená 1 nebo 2 a R^ , R2, Rj a Ar mají výše definované významy. Tyto sloučeniny mohou být syntetizovány podle následujícího reakčního schématu 4.

Reakční schéma 4

1) CFqCOOH

2) ArSOgCl ³) odstranění ochranné skupiny o

«3

V prvním stupni se uvede v reakci alkohol obecného vzorce II s thionylchloridem ve směsi dimethylformamidu a dichlormethanu, načež se získaná sloučenina uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXII, která byla předběžně uvedena v reakci s přebytkem hydridu sodného v tetrahydrofuranu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXIII.

Ve druhém stupni se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce IX, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXIV. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin nebo N,N-diisopropylethylamin (Hunigova báze), a kopulačního činidla, jakým je /(benzotriazol1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfonát, difenylfosforylazid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid kopulovaný s 1-hydroxybenzotriazolem.

Ve třetím stupni se provede odstranění ochranné skupiny z primární aminové funkce působením kyseliny trifluoroctové ve směsi dichlorethanu a methanolu a získaná sloučenina se uvede v reakci s arylsulfonylchloridem obecného vzorce ArSC^Cl, ve kterém Ar má výše definovaný význam, v rozpouštědle, jakým je chloroform nebo dichlormethan, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin.

Konečně v posledním stupni se odstraní ochranná skupina z imidazolového jádra sloučeniny obecného vzorce XXIV působením kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic.

V evropském patentu 0008746' se popisují deriváty N -arylsulf ony 1-L-argininamidu.

Použité výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo popsané v příslušné odborné literatuře nebo mohou být připraveny postupy, které jsou v uvedené literuře popsané nebo jsou známé odborníkovi pracujícímu v této oblasti chemie.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být takto připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v evropském patentu 0242973 a postupy popsanými R.K.Griffith-em a kol. v Synthesis, 1983, 576.

Některé sloučeniny obecného vzorce IV jsou popsané autory R.M.Valerio a kol. v Synthesis, 1988, 786.

Příprava 8-(chlorsulfonyl)-3-methylchinolinu je popsána v japonském patentu 59184161.

8-(Chlorsulfonyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin může být připraven z 8-(chlorsulfonyl)-3-methylchinolinu následujícím způsobem: provede se hydrolýza 8-(chlorsulfonyl)-3-methylchinolinu vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se po okyselení takto získané kyseliny sulfonové, provede katalytická hydrogenace v přítomnosti rhodiového katalyzátoru. Takto získaná sloučenina ve formě triethylamoniové soli se potom uvede v reakci s komplexem trifenylfosfin-sulfurylchlorid v rozpouštědle, jakým je dichlormethan.

Příprava sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená karboxylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, je popsána v evropském patentu 0008746. Po chemickém štěpení kyselinou vinnou se uvedené sloučeniny získají ve formě /2R,4R) a tyto sloučeniny se v této formě použijí pro přípravu ostatních sloučenin obecného vzorce IX

Takto mohou být sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce -C^OR^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, syntetizovány následujícím -způsobem: sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená ethoxykarbonylovou skupinu, se uvede v reakci s bis (1', 1-dimethylethyl) dikarbonátem v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, za klasických podmínek. Získá se sloučenina, jejíž karboxyiová funkce se redukuje bučí metodou směsného anhydridu, popsanou autory Valerio R.M. a kol. v Synthesis, 1988, 786 nebo působením borandimethylsulfidu v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran. Potom se amin přímo zbaví ochranné skupiny působením kyseliny trifluoroctové, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená skupinu -Cí^OR^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, ve formě soli, která může být přímo použita v následujícím reakčním stupni.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterem znamená skupinu

-CH2OR4, kde R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, mohou být syntetizovány následujícím způsobem: sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R znamená skupinu -CH_OR , kde > _x 2 4 ^R4 znamena atom vodíku, se v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný, uvede v reakci s alkylhalogenidem obecného vzorce R^-X, ve kterém R₄ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a X znamená atom halogenu, výhodně atom jodu, načež se po odstranění ochranné skupiny působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu získá sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená skupinu -CI^OR^ kde R₄ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém znamená skupinu -CH2OR₄, kde R₄ znamená acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, mohou být připraveny přímo ze sloučenin obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená skupinu -Cí^OR^ kde R₄ znamená atom vodíku, reakcí s acylchloridem, jehož acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin. Odstranění ochranné skupiny aminu se provede působením kyseliny trifluoroctové, přičemž se sloučenina získá ve formě přímo použitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená skupinu -CONR₄R^, kde R₄ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlí-kové atomy, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, mohou být připraveny následujícím způsobem: sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R2 znamená ethoxykarbonylovou skupinu, se uvede v reakci s bis(1,1-dimethylethyl)dikarbonátem v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, za klasických podmínek. Získá se sloučenina, která se zmýdelní vodným roztokem hydroxidu sodného a potom uvede v reakci s aminem vzorce NHR^^, ve kterém R₄ a R^ mají předešle uvedené významy, za vzniku amidu. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin nebo N,N-diisopropylethylamin (Hunigova báze), a kopulačního činidla, jakým je /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo

- 20 isobutylchlorformiát. Aminové funkce se zbaví ochranné skupiny působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu, případně v přítomnosti methoxybenzenu, přičemž se získají uvedené sloučeniny ve formě trifluoracetátových solí, které mohou být použity přímo v následujícím reakčním stupni.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R₂ znamená skupinu -CN^R^, ve které R5 znamená atom vodíku, mohou být syntetizovány následujícím způsobem: sloučenina obecného vzorce IX, ve · kterém R₂ znamená ethoxykarbonylovou skupinu, se uvede v reakci s bis(1,1-dimethylethyl)dikarbonátem v rozpouštědle, jakým je díchlormethan, za klasických podmínek. Takto se získá sloučenina, která se kondenzuje s amoniakem. Tato reakce se provádí v přítomnosti báze, jakou je 4-methylmorfolin, a kopulačního činidla, jakým je isobutylchlorformiát, v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran. Takto se získá karboxamid, který se dehydratuje oxychlo ridem fosforečným za vzniku nitrilu, který se zahřeje v přítomnosti azidu sodného a chloridu amonného v rozpouštědle, jakým je dimethylformamid. Získá se tetrazolyl, který se uvede v reakci s kyselinou trifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R₂ znamená skupinu -CN^R^, kde R^ znamená atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R₂ znamená skupinu -CN^R^, ve které R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, mohou být syntetizovány následujícím způsobem: sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R₂ znamená skupinu -CN^R^, ve které R^ znamená atom vodíku, se uvede v reakci s alkylhalogenidem obecného vzorce R^-X, ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a X znamená atom halogenu, výhodně atom jodu, načež se po odstranění ochranné skupiny působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu získá sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém R₂ znamená skupinu -CN₄R₅, ve které R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Sloučeniny obecného vzorce XXII jsou popsané Barlos-em a kol. v J.Org.Chem., 1982, 47, 1324 a zpracované postupem, který je popsán Barlos-em a kol. v Tetrahedron, 1983, 39, 475.

Následující příklady ilustrují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury získaných sloučenin byly potvrzeny elementární mikroanalýzou.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethyl-/2R-/1 (S ) , 2cč, 4β//-4-methyl -1-/2-//( 3-methy 1-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8—yl)sulfony1/amino/-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)pentyl/piperidin-2-karboxylát

1.1. Trifenyl-//(1-trifenyImethyl)-1H-imidazol-4-yl/methyl/fosfoniumchlorid

K 670 ml roztoku 105,5 g (294 mmolů) 4-(chlormethyl)1-(trifenylmethyl)-1H-imidazolu v dimethylformamidu se přidá 77,7 g (296 mmolů) trifenylfosfinu. Tato směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, surový produkt se vyjme etherem a rozetře. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným. Tímto způsobem se získá 162 g požadovaného produktu ve formě nažloutlých krystalů.

Výtěžek: 89 %, teplota tání: 210 °C.

1.2 1,1-Dimethylethyl-(S,E)-2-//(fenylmethoxy)karbony1/amino//1-(trifenyImethyl)-1H-imidazol-4-yl/pent-4-enoát

Do tříhrdlé baňky se pod atmosférou argonu zavede 50,93 g (820 mmolů) trif enyl-//1-trif eny lm.e thyl) -1H-imidazol-4-yl/methyl/fosfoniumchloridu v roztoku ve 333 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě -70 °C se po kapkách přidá 51,2 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (820 mmolů). Po 30 minutovém míchání při teplotě -70 °C se reakční směs rychle nalije do 270 ml 0,253M roztoku 1,1-dimethylethyl-(S)-4-oxo-2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/butanoátu v tetrahydrofuranu (683 mmolů), ochlazenému na teplotu -70 °C.

V průběhu noci se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na okolní teplotu. Reakční směs se potom hydrolyzuje 280 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se oddělí od organické fáze, načež se extrahuje 2krát 140 ml ethylacetátu.

Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Produkt se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se eluce provádí za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá směs olefinů cis a trans. Forma cis:

teplota tání: 66 °C,

Rf = 0,30 /hexan/ethylacetát (60:40)/, forma trans:

Rf = 0,15 /hexan/ethylacetát (60/40)/.

Výtěžek: 40 %.

1.3 1,1-Dimethylethyl-(S)-2-amino-5-/1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/pentanoáthydrochlorid

5,83 g (9,50 mmolů) sloučeniny cis, získané v předcházejícím reakčním stupni 1.2,se rozpustí ve 120 ml ethanolu. Tento roztok se potom katalyticky hydrogenuje po dobu 5 hodin při tlaku 0,35 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru tvořeného paladiem na uhlí. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje na směsi celitu a siliky a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Izoluje se 4,32 g produktu, který se rozpustí v 90 ml isopropylalkoholu s obsahem chlorovodíku (HC1 = 0,1 N) (teplého). Rozpouštědlo se odpaří, provede se vysrážení etherem a získaný produkt se vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 3,62 g produktu.

Teplota tání: 73 °C, výtěžek: 73 %.

1.4. 1,1 -Dimethylethyl- ( S )-2-//( 3-methylchinolin-8-yl) sulfony1/amino/-5-/1 -(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/pentanoát

K 3,8 g (7,26 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 1.3 se v přítomnosti 2,1 ml (14,5 mmolů) triethylaminu a při teplotě 5 °C přidá 1,76 g (7,28 mmolů) 8-(chlorsulfonyl)-3methylchinolinu v roztoku v 50 ml chloroformu. Tato směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se organická fáze oddělí, promyje 0,1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Surový produkt se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethanolu a dichlormethanu v objemo23 vém poměru 5:95. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 3,6 g požadovaného produktu.

Výtěžek: 72 %, teplota tání: 56 °C.

1.5. Kyselina (S)-2-//3-methylchinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-5/1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4—yl)pentanová

Roztokem 2,33 g (3,39 mmolu) sloučeniny, získané v předcházejícím stupni 1.4, ve 34 ml benzenu, ochlazeným na teplotu 0 °C, se pod atmosférou dusíku probublává po dobu 15 minut plynný chlorovodík. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80. Z odpovídající frakce eluátu se získá 1,42 požadovaného produktu ve formě bělavého prášku.

Výtěžek: 66 %, teplota tání: 170 °C.

1.6. Ethyl-/2R-/1 (S) , 2oC, 4/3//-4-methy 1-1 -/2-//3-methylchinolin8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxo-5-/1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4yl/pentyl/piperidin-2-karboxylát

K suspenzi 2,23 g (3,53 mmolu) sloučeniny, získané v předcházejícím stupni 1.5, v 50 ml acetonitrilu se při teplotě 0°C pod dusíkem přidá 1,56 g (3,53 mmolu) /(benzotriazol-l-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 0,78 ml (7,06 mmolu) 4-methylmorfolinu, 0,61 g (3,57 mmolu) ethyl-(2R-trans)-4methylpiperidin-2-karboxylátu a 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se hydrolyzuje nasyceným roztokem chloridu sodného a potom extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje 0,1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dále vodou a nakonec roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Získaný surový podíl se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Z odpovídající frakce eluátu se získá 1,94 g produktu.

Rf = 0,68 (dichlormethan/ethanol 95:5), výtěžek: 70 %

1.7. Ethyl-/2R-/1 (S) , 2 Λ, 4/}//-4-methy 1-1-/2-//( 3-methyl-1 ,2,3,4tetrahydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxo-5-{1H-imidazol-4yl)pentyl/piperidin-2-karboxylát

K 1,94 g (2,47 mmolu) esteru, získaného v předcházejícím stupni 1.6, se přidá 70 ml ethanolu a 17 ml kyseliny octové. Tato směs se katalyticky hydrogenuje při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin v přítomnosti paladia na uhlí. Hydrogenační směs se potom zfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením. Získaný zbytek se vyjme 1N kyselinou chlorovodíkovou, promyje etherem a extrahuje ethylacetátem. Získá se 1,05 g požadovaného produktu. Teplota tání: 104 °C (hydrochlorid), výtěžek: 78 %, on /'<X/p = + 101 (c = 0,2, methanol).

Příklad 2 /2R-/( S) , 2<X, 4/3//-4-methyl-1 -/2-// ( 3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)penty1/piperidin-2-karboxylát sodný

K roztoku 0,201 g (0,4 mmolu) esteru, získaného v předcházejícím příkladu 1, se při okolní teplotě a pod atmosférou argonu přidá 0,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 36 hodin a průběh reakce se sleduje chromatograf ií na tenké vrstvě. Když je reakce ukončena, reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin na teplotu 5 5 °C. Směs se ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 1 ml ethanolu a 50 ml etheru. Po rozetření se získá bělavá sraženina, která se odfiltruje a vysuší.

Získá se 170 mg produktu ve formě bílého prášku. Teplota tání: 215 °C, výtěžek: 86 %, /C6/_D = + 67,2 (c = 0,1, methanol).

Příklad 3 (R)-1-/2-///5-(Dimethylamíno)naftalen-1-yl/ sulfony1/amino/-1 oxo-3-//(1H-imidazol-4-yl)methyl/thio/propyl/-4-ethylpiperidinhydrochlorid

3.1. Kyselina 2-amino-3-///1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/methylthio/propanová

Ke 40 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (40 mmolů) se přidá 2,66 g L-cysteinu. Směs se rozmíchá, načež se k ní za míchání přidá při teplotě 0°C roztok 7,2 g 4-(chlormethyl)-1(trifenylmethyl)-1H-imidazolu (20 mmolů) v 50 ml ethanolu a 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu jedné hodiny. Ethanol a tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml vody a 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem :se získá 8 g požadovaného produktu.

Teplo tání: 162-164 °C (za rozkladu), výtěžek: 90 %.

3.2. Kyselina (R)-2-///5-(dimethylamino)naftalen-1-yl/sulfonyl/amino/-3-///1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/methyl/thio/propanová

K roztoku 1,77 g (4 mmoly) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 3.1 ve 20 ml 0,2N hydroxidu sodného, ochlazenému na ledu, se najednou za silného míchání přidá 1,08 g (4 mmoly) 5-dimethylamino)naftalen-1-sulfonylchloridu. Směs se míchá po do25 bu 30 minut, načež se k ní přidá 100 ml vody. pH se nastaví 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2,5. Získaná viskózní sraženina se odstředí a opětovně rozpustí v dichlormethanu.

Po vysušení nad síranem hořečnatýmse produkt chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 1,2 g produktu.

Teplota tání: 128-130 °C, výtěžek: 50 %.

3.3. · (R) -1 -/2-///5 - (dimethy lamino) nafta len-1 -yl/sulf ony 1/amino/1-oxo-3-///1-(trifenyImethyl)-1H-imidazol-4-y1/methy1/thio/propyl/-4-ethylpiperidin

Do 15 ml acetonitrilu se při teplotě 0 °C a za nepřístupu vlhkosti zavede 1 g (1,5 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 3.2, 0,22 g (1,5 mmolů) 4-ethylpiperidinhydrochloridu a 0,663 g (1,5 molu) /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Směs se rozmíchá, načež se k ní přidá 0,34 ml (3,1 mmolu) 4-methylmorfolinu. Směs se míchá přes noc a potom se k ní přidá nasycený roztok chloridu sodného, načež se získaná směs dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyji 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou, dále nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1 g požadovaného produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Teplota tání: 99-100 °C, výtěžek: 87 %.

3.4. (R)-1-/2-///5-(dimethylamino)naftalen-1-yl/sulfony1/amino/1-oxo-3-//(1H-imidazol-4-yl)methyl/thio/propyl/-4-ethylpiperidinhydrochlorid

0,9 g (1,21 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 3.3 se vyjme 20 ml 80% kyseliny octové. Tato směs se zahří27 vá pod atmosférou dusíku po dobu 20 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Tímto způsobem se získá 0,4 g báze.

Hydrochlorid se připraví krystalizací ze směsi isopropanolu obsahujícího chlorovodík a diethyletheru. Získá se 0,15 g produktu .

Teplota tání: 105 °C (za rozkladu), výtěžek: 25 %,

Ω / CC/_D = + 99 (c = 0,1, methanol).

Příklad 4 (S)-4-ethyl-1-/4-//(1H-imidazol-4-yl)methyl/thio/-2-//(3-methylchinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxobutyl/piperidinhydrochlorid

4.1.1,1-Dimethylethyl-(S)-2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4///1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-y1/methyl/thio/butanoát

K roztoku 3,58 g (10 mmolů) 4-(chlormethyl)-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazolu ve 40 ml ethanolu se pod atmosférou dusíku přidá 6 g thioacetátu draselného. Směs se míchá působením ultrazvuku po dobu 15 minut, načež se nalije do etheru. Organická fáze se promyje vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml methanolu odplyněného dusíkem a obsahujícího 1,9 ml 5,3N roztoku methoxidu sodného (10 mmolů). Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 4,63 g (10 mmolů) 1,1-dimethylethyl-(S)-4-//(4-methylfeny1)sulfonyl/oxy/-2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/butankarboxylátu ve 40 ml odplyněného methanolu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Vyloučená sraženina se odstředí a promyje ethanolem a vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým.

Tímto způsobem se získají 3 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 183-185 °C, výtěžek: 50 %.

4.2. Hydrochlorid kyseliny (S)-2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/4-///1 -(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/methyl/thio/butanové

2,5 g (3,86 molu) sloučeniny získané v předcházejícím stup ni 4.1 se zavede do 50 ml benzenu. Roztok se nasytí za nepřístupu vlhkosti a při teplotě 0 °C v průběhu 10 minut plynným chlorovodíkem. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,2 g produktu, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Teplota tání: 78-82 °C, výtěžek: 91 %.

4.3. (S)-4-ethy1-1-/1-oxo-2-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/-4///1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/methyl/thio/butyl/piperidin

Do 15 ml acetonitrilu se za nepřístupu vlhkosti zavede 0,627 g (1 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 4.2, 0,149 g (1 mmol) 4-ethylpiperidinhydrochloridu a 0,442 g (1 mmol) /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Získaná směs se promísí, načež se k ní za míchání přidá 0,33 ml (3 mmoly) 4-methylmorfolinu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Potom se k ní přidá nasycený roztok chloridu sodného a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odežene odpařením za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,7 g produktu ve formě oleje, který krystalizuje.

Teplota tání: 80-82 °C, výtěžek: 100 %.

4.4. (S) -1-/2-amino-1-oxo-4-///1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol4-yl/methyl/thio/butyl/-4-ethylpiperidin

0,7 g (1 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 4.3 se při teplotě 0 °C zavede pod atmosférou dusíku do 1,2 ml ledové kyseliny octové. Ke směsi se potom za nepřístupu vlhkosti přidají 3 ml 4N roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.

Reakční směs se ponechá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě za nepřístupu vlhkosti, načež se nalije do etheru. Získaný pevný podíl se dekantuje, několikrát promyje etherem a rozpustí v 5 ml směsi dichlormethanu a methanolu.Získaný roztok se potom zalkalizuje několika kapkami koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Produkt se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethanolu v objemovém poměru 90:10. Z odpovídající frakce eluátu se získá 240 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 115-120 °C, výtěžek: 44 %.

4.5. (S)-4-ethyl-1-/2-//{3-methylchinolin-8-yl)sulfonyl/-amino1-oxo-4-///1-(trifenylmethyl)-1H)-imidazol-4-yl/methyl/thio/butyl/ piperidin

0,23 g (0,418 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 4.4 se zavede do 6 ml dichlormethanu. Ke směsi se potom za míchání a nepřístupu vlhkosti přidá 70/Ul (0,5 molu) triethylaminu a potom 110 mg (0,6 mmolu) 8-(chlorsulfonyl)-3-methylchinolinu. Směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem a promyje 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom vodou, dále nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, opětovně vodou a nakonec nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem ho řečnatým a odpaření rozpouštědla se získá 0,29 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Teplota tání: 84-86 °c, výtěžek: 92 %.

4.6. (S)-4-ethyl-1-/4-//(1H-imidazol-4-yl)methyl/thio/-2-//(3methylchinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxobutyl/piperidinhydrochlorid

0,28 g (0,37 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se zavede do 10 ml 80% vodného roztoku kyseliny octové a k získané směsi se přidá 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom zahřívá pod atmosférou dusíku po dobu 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu. Tímto způsobem se získá 0,16 g požadovaného produktu ve formě báze.

Hydrochlorid se připraví krystalizací ze směsi isopropanolu a diethyletheru. Získá se 0,14 g produktu ve formě krystalů. Teplota tání: 70-80 °C (za rozkladu), výtěžek: 66 %, / QC/^θ = + 127° (c = 0,1, methanol).

Příklad 5

Ethyl-/2R-/1 (S) , 2cG 4/5//-1-/3-/( 1 H-imidazol-4-yl )methoxy/-2-// ( 3methyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinol-in-S-yl) sulf onyl/amino/-1 -oxopropyl/-4-methylpiperidin-2-karboxylát

5.1. (N)-(trifenylmethyl)-(0)-//1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol4-yl/methyl/-(L)-serin

K suspenzi 5,8 g (144,2 mmolu) 60% hydridu sodného ve 112 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -15 °C přidá 0,39 g (5,7 mmolu) 4-(chlormethyl)-l-(trifenylmethyl)-1H-imidazolu a potom 10,01 g (28,83 mmolu) (N)-(trifenylmethyl)-(L)-serinu. Směs se ponechá po dobu 45 minut při teplotě -15 °C, načež se k ní přidá 12 g (34,6 mmolu) 4-(chlormethyl)-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazolu.

Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, zředí 200 ml vody a neutralizuje přidáním 6,59 ml (115 mmolů) kyseliny octové. Po oddělení vodné fáze se tato fáze dvakrát extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí asi 300 ml vody a vysuší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethanolu a dichlormethanu s gradientem pohybujícím se od 2:98 do 4:96. Z odpovídající frakce eluátu se získá 12,82 g produktu. Teplota tání: 104-106 °C, výtěžek: 68 %.

5.2. 2-//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-(0)-//1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl/methyl/-(L)-serin

1,34 g (2 mmoly) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 5.1 se pod atmosférou dusíku zavede do 26 ml směsi obsahující 95,5 % 1,2-dichlorethanu, 3 % methanolu a 1,5 % kyseliny trifluoroctové. Směs se na několik minut odstaví, načež se k ní při teplotě 0 °C přidá 0,84 ml (6 mmolů) triethylaminu a 739 mg (3 mmoly) 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-sulfonylchloridu v roztoku v 10 ml chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se její hodnota pH nastaví na 3 pomocí kyseliny trifluoroctové. Potom se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu: se potom získá 1,14 požadovaného produktu.

Teplota tání: 145-150 °C, výtěžek: 91 %.

5.3. Ethyl-/2R-/1 (S) ,2oC,4g//-4-methyl-1-/2-//(3-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxo-3-//1-(trifenylmethyl )-1H-imidazol-4-yl/methoxy/propyl/piperidin-2-karboxylát

Do 15 ml dichlormethanu se pod atmosférou dusíku a při teplotě 0 °C zavede 1,2 g (1,94 mmolů) sloučeniny získané v před32 cházejícím stupni 5.2, 0,365 g (2,13 mmolu) ethyl-(2R-trans)-4methylpiperidin-2-karboxylátu a 0,950 g (2,15 mmolu) /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)£osfoniumhexafluorfosfátu. K této směsi se potom přidá 0,5 ml (2,87 mmolu) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se zředí 100 ml ethylacetátu a postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se izoluje 1,2 g požadovaného produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 80 %.

5.4. Ethyl-/2R- (1 (S) , 2 <£, 4B//-1-/3-/ (1 H-imidazol-4-yl)methoxy/-2//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1oxopropyl/-4-methylpiperidin-2-karboxyláthydrochlorid

Za mírného varu pod zpětným chladičem se 1,2 g (1,55 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 5.3 zavede v průběhu 45 minut do 20 ml směsi kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 50:10:40. Reakční směs se potom chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru pohybujícím se od 5:95 do 10:90. Z odpovídající frakce eluátu se získá 0,6 g produktu ve formě báze.

Hydrochlorid se připraví zavedením 300 mg báze do 6 ml směsi 0,1N kyseliny chlorovodíkové' v .isopropylalkoholu a diethyletheru. Směs se odstředí a dekantuje. Získá se 180 mg požadovaného hydrochloridu.

Teplota tání: 62-64 °C, výtěžek: 56 %, / CC/_D = + 71 (c = 0,1, methanol).

Příklad 6 (2R-trans)-N-ethyl-1-/5-(1H-imidazol-4-yl)-2-//(3-methyl-1,2,3,433 tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopenty1/-4-methylpiperidin- 2 -karboxamidhydrochlorid

6.1. (2R-trans)-N-ethyl-4-methylpiperidin-2-karboxamidtrifluoracetát

6.1.1. 1,1-Dimethylethy1-(2R-trans)-2-/(ethylamino)karbony1/-4methylpiperidin-1-karboxylát g (4,11 mmolu) 1-(1,1-dimethylethyl-(2R-trans)-4-methylpiperidin-1,2-dikarboxylátu se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu.

K získanému roztoku se při teplotě okolí a pod atmosférou argonu přidá 0,45 ml (4 mmoly) 4-methylmorfolinu, načež se získaná směs ochladí na teplotu -10 až -15 °C. Potom se přidá 0,53 ml (4 mmoly) 2-methylpropylchlorformiátu a potom 0,278 g (6 mmolú) ethanamidu v roztoku ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se odpaří tetrahydrofuran. Zbytek se vyjme 100 ml etheru a postupně promyje 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a nakonec 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se získá 1,06 g požadovaného produktu.

Výtěžek: 95 %.

6.1.2. (2R-trans)-N-ethyl-4-methylpiperidin-2-karboxamidtrifluoracetát

0,352 g (1,3 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.1 se rozpustí v 5,4 ml dichlormethanu. K získanému roztoku se pod atmosférou argonu a při teplotě 0 °C přidá 5,4 ml kyseliny trifluoroctová. Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se odpaří. Zbytek se vyjme 50 ml dichlormethanu a opětovně odpaří. Získá se 0,686 g surového produktu.

6.2. Kyselina (S)-0C-//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8yl)sulfonyl/amino/-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-pentanová

6.2.1 Kyselina 3-methyl-1,2,3,4-tetrachinolin-8-sulfonová g (90 mmolů) kyseliny 3-methylchinolin-8-sulfonové se přidá ke směsi obsahující 200 ml vody a 25 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. K této směsi se přidá 6 g katalyzátoru tvořeného 5% rhodiem a směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 16 hodin. Katalyzátor se oddělí a promyje teplou vodou a kapalný podíl se odpaří. Zbytek se vyjme 50 ml ethanolu a vysuší nad oxidem fosforečným při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 14 g produktu.

Teplota tání: 255 °C (za rozkladu).

6.2.2. Ethyl-(S)- cC-//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-(trifenylmethy1)-1H-imidazol-4-pentanoát

10,46 g (40 mmolů) trifenylfosfinu se rozpustí v 60 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. K získanému roztoku se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá při teplotě 0 °C 3,56 ml (44 mmolů) sulfurylchloridu. Potom se reakční směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se k ní v průběhu 10 minut přidá 4,56 g (20 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.2.1 a rozpuštěné ve směsi obsahující 100 ml dichlormethanu a 2,78 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se nalije do 500 ml pentanu. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyjme asi 500 ml pentanu. Získá se 5 g produktu ve formě oleje, který se vyjme 50 ml dichlormethanu. Pod atmosférou dusíku se při teplotě 0 °C přidá 35 ml posledně uvedeného roztoku k roztoku 4 .g (7,72 mmolů) ethyl-(S)-o£-amino-1-(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-pentanoátu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se postupně promyje 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a nakonec 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se zbytek chromatograficky přečistí na ; sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Z odpovídající frakce eluátu se získá 4,7 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 70-80 °C, výtěžek: 88 % (vztaženo na amin).

6.2.3. Kyselina (S)-ců~//(3-methyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin-8yl)sulfony1/amino/-1 -(trifenylmethyl)-1H-imidazol-4-pentanová

4,5 g (6,5 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.2.2 se přidá k 80 ml benzenu a směs se ochladí na teplotu 0 °C a probublává po dobu jedné hodiny plynným chlorovodíkem. Reakční směs se potom ještě ponechá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se odpaří. Zbytek se vyjme 10 ml chloroformu a pH se nastaví na hodnotu 8 až 9 amoniakem v roztoku v dichlormethanu. Produkt se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije směs dichlormethanu a methanoiu s gradientem pohybujícím se od objemového poměru 95:5 až k finálnímu poměru 90:10. Tímto způsobem se získá 3,5 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Teplota tání: 125-145 °C, výtěžek: 85 %.

6.3. (2R-trans)-N-ethyl-4-methyl-1-/2-//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxo-5-/1-(trifenylmethy1)1 H-imidazol-4-yl/pentylpiperidin-2-karboxamid

0,221 g (1,3 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.1 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku se pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C přidá 0,635 g (1 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 6.2, 0,486 g (1,10 mmolu) /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(di-methylamino)fosfonium hexafluorfosfátu a 1,04 ml (6 mmolů) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Reakční směs se ponechá přes noc ohřát na okolní teplotu, načež se postupně promyje 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se získá 0,337 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 30 až 40 °C, výtěžek: 43 %.

6.4. (2 R- trans ) -N-Ethyl-1-/5-( 1 H-.imidazol-4-yl) -2-// ( 3-methyl1.2.3.4- tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/4-methylpiperidin-2-karboxamidhydrochlorid

0,332 g (0,422 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.3 se rozpustí v 3,7 ml kyseliny octové a k získanému roztoku se přidá 0,7 ml vody a 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethanolu s gradientem pohybujícím se od objemového poměru 90:10 až do finálního poměru 85:15. Tímto způsobem se získá 0,255 g požadovaného produktu ve formě báze.

Hydrochlorid se připraví rozpuštěním 0,225 g báze ve 4,1 ml 0,1Nkyseliny chlorovodíkově v isopropylalkoholu. Směs se odpaří a zbytek se vyjme etherem. Po filtraci a vysušení se získá 0,200 g hydrochloridu.

Teplota tání: 105-110 °C (za rozkladu), /c£/_d = + 33,2 (c = 0,2, methanol).

Příklad 7 /2R-/1 ( S ) , 2oč, 4$//~N-hydroxy- 1-/5-( 1 H-imidazol-4-yl) -2-// ( 3-methyl- ,

1.2.3.4- tetrahydrochinolin-8-yl) s-ulf onyl/amino/-1 -oxopentyl/-4me thy lpiper idin-2-karboxamidhydrochlorid

7.1. (2R-trans)-4-methyl-N-(fenylmethoxy)piperidin-2-karboxamidtrifluoracetát

7.1.1. Kyselina (2R-trans )-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4-methylpiperidin-2-karboxylová

0,51 g (3 mmoly) ethyl-(2R-trans)-4-methylpiperidin-2-karboxylátu se přidá k 10 ml dichlormethanu a k této směsi se při teplotě 0 °c a pod atmosférou dusíku přidá 654 mg (3 mmoly) bisη (1,1-dimethylethyl)dikarbonátu. Reakční směs se ponechá v průběhu noci ohřát na okolní teplotu, načež se odpaří a zbytek se vyjme 4 ml ethanolu a 3 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se ponechá přes noc při okolní teplotě, načež se k ní opětovně přidají 3 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Směs se odpaří a zbytek se vyjme vodou a po promytí etherem se směs okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje etherem. Organické fáze se promyji 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přičemž se získá 0,68 g požadovaného produktu .

Teplota tání: 87-90 °C, výtěžek: 97 %.

7.1.2. (2R-trans)-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-4-methyl-N-(fenylmethoxy)piperidin-2-karboxamid g (4,03 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 7.1.1 se pod atmosférou dusíku zavede do 15 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se ochladí na teplotu -15 °C, načež se k ní přidá 0,47 ml (4 mmoly) 4-methylmorfolinu a 0,56 ml (4 irtmoly) 2-methylpropylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 0,755 g (4,7 mmolů) O-(fenylmethyl)hydroxylaminhydrochloridu v roztoku ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 0,52 ml 4methylmorfolinu. Směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se nalije do 3 objemů ethylacetátu. Získaná směs se postupně promyje 50 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a konečně 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a rekrystalizaci zbytku rozetřením v etheru se získá 0,95 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 107-108 °C.

7.1.3. (2R-trans)-4-Methyl-N-(fenylmethoxy)piperidin-2-karboxamid- trifluoracetát

Roztok 450 mg (1,4 mmolů) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 7.1.2 ve směsi 5 ml kyseliny trifluor38 octové a 5 ml dichlormethanu. Směs se odpaří a zbytek se vyjme 10 ml benzenu a opětovně odpaří. Získá se 700 mg produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

7.2. /2R-/1 ( S ) , 2ot, 4$//-N-hydroxy- 1-/5-( 1 H-imidazol-4-yl )-2-//(3methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/-4-methylpiperidin-2-karboxamidhydrochlorid

7.2.1. /2R-/1 (S) ,2<t, 46//-4-methyl-1-/2-//(3-methyl-1 ,2,3,4-tetra hydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxo-5-/1-(trifenylmethyl)1H-imidazol-4-yl/pentyl/-N-(fenylmethoxy)piperidin-2-karboxamid

700 mg (1,4 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 7.1 se vyjme 10 ml dichlormethanu a získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C. K takto ochlazené směsi se potom pod atmosférou dusíku přidá 630 mg (1 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.2, 500 mg (1,13 mmolu) / (benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 0,875 ml (5 mmolú) Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se nalije do 80 ml ethylacetátu. Směs se postupně promyje 80 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 80 ml vody, 80 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se zbytek přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž· se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3. Z odpovídající frakce eluátu se získá 0,8 g požadovaného produktu. Teplota tání: 90-100 °C, výtěžek: 93 %.

7.2.2. /2R-/1 (S) , 2ot, 4/S//-1-/5-( 1 H-imidazol-4-yl ).-2-//( 3-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfony1/amino/-1-oxopentyl/-4methyl-N-(fenylmethoxy)piperidin-2-karboxamid

0,8 g (0,93 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 7.2.1 se pod atmosférou dusíku zahřívá v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml 80% kyseliny octové na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří a zbytek se vyjme 10 ml dichlormethanu a chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Z odpovídající frakce eluátu se získá 0,5 g produktu.

Teplota tání: 75-95 °C, výtěžek: 88 %.

7.2.3. /2R-/1 ( S ) , 2q6, 4$//^-N-Hydroxy- 1-/5-( 1 H-imidazol-4-yl) -2//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1oxopentyl/-4-methylpiperidin-2-karboxamidhydrochlorid

Do Paarova aparátu se zavede 0,45 g (0,73 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 7.2.2 ve 30 ml methanolu. Po přidání 0,1 g hydrogenačního katalyzátoru tvořeného 10% paladiem se směs hydrogenuje po dobu 10 hodin za tlaku 0,28 MPa. Hydrogenační katalyzátor se odstředí, supernatant se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 0,2 g produktu ve formě báze.

Hydrochlorid se připraví vysrážením uvedeného produktu ve formě báze ve směsi isopropanolu a ethanolu. Získá se 0,15 g hydrochloridu.

Teplota tání: 140 °C (za rozkladu·), / Oč/ρθ = + 85° (c = 0,1, methanol)

Příklad 8 /2R-/1 ( S ) , 2 oč, 4/3//- 1-/5-( 1H-Imidazol-4-yl) -2-// ( 3-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/-4-methyl-2(1H-tetrazol-4-yl)piperidinhydrochlorid

8.1. (2R-trans)-4-Methy1-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidintrifluoracetát

8. 1 . 1 . (2R-trans)- 1 -(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-4-methylpiperidin g (4,03 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím stupni 7.1.1 se přidá pod atmosférou dusíku k 15 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se ochladí na teplotu -15 °C, načež se k ní přidá 0,47 ml (4 mmoly) 4-methylmorfolinu a potom 0,56 ml (4 mmoly) 2-methylpropylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 5 minut, načež se k ní přidá přebytek amoniaku. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na okolní teplotu a směs se míchá po dobu jedné hodiny.

Směs se potom nalije do 3 objemů ethylacetátu, načež se postupně promyje 50 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a nakonec 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření se získá 1 g produktu ve formě kalného oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

8.1.2. (2R-trans)-1-(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-4-methylpiperidin-2-karbonitril g (4 mmoly) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 8.1.1 se vyjme 5 ml pyridinu, směs se ochladí na teplotu -5 °C, načež se k ní po kapkách přidá 0,52 ml fosforylchloridu v 1 ml dichlormethanu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije na led a extrahuje 100 ml diethyletheru.

Po odpaření se zbytek chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční či-nidlo použije dichlormethan. Tímto způsobem se získá 0,7 g produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

8.1.3. (2R-trans)-4-Methyl-2-{1H-tetrazol-4-yl)piperidin

V zatavené ampuli se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin 0,7 g (3,1 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 8.1.2, ke které bylo přidáno 1,5 ml dimethylformamidu, 212 mg (3 mmoly) azidu sodného a 180 mg (4 mmoly) chloridu amonného. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se vyjme směsí uhličitanu sodného a diethyletheru, oddělí se organická fáze, její pH se nastaví na hodnotu 2 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá 0,3 g produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

8.1.4. (2R-trans)-4-Methy1-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidintrifluoracetát

Pod atmosférou dusíku se rozpustí 242 mg (0,9 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 8.1.3 ve 2 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se odpaří a zbytek se vyjme dichlormethanem. Směs se znovu odpaří, přičemž se získá 355 mg produktu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

8.2. /2R-/1 (S), 2có ,4 # //-1 -/5-( 1H-imidazol-4-yl)-2-//(3-methyl1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/-4methyl-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidinhydrochlorid

8.2.1. /2R-/1 (S) , 2 ot ,4/3 //-4-methyl-1-2-//(3-methy1-1,2,3,4tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxo-5-/1 -(trifenylmethy 1 )-1H-imidazol-4-yl/penty1/-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidin

355 mg (0,9 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 8.1 se při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku vyjme 6 ml dichlormethanu. Ke směsi se přidá 435 mg (0,98 mmolu) /(benzotriazol-1-yl)oxy/tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosf átu , 0,7 ml (5,64 mmolu) Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 570 mg sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni 6.2. Směs se ponechá přes noc při okolní teplotě, načež se nalije do 50 ml ethylacetátu. Potom se postupně promyje 50 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody a nakonec 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření se zbytek vyjme 3 ml dichlormethanu, jehož pH bylo nastaveno na hodnotu 5 a produkt se chromatograficky přečistí .na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormetanu v objemovém poměru 97:3. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 450 mg produktu.

Teplota tání: 120-130 °C, výtěžek: 63 %.

8.2.2. /2R-/1(S),2 cú,4/3//-1-/5-(1H-Imidazol-4-yl)-2-//(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl)sulfonyl/amino/-1-oxopentyl/4-methy1-2-(1H-tetrazol-4-yl)piperidinhydrochlorid

450 mg (0,57 mmolu) sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni ve směsi obsahující 5 ml kyseliny octové, 1 ml vody a 4 ml tetrahydrofuranu se zahřívá po dobu 45 minut pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru pohybujícím se od 90:10 až do 80/20 (gradient). Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 200 mg produktu ve formě báze.

Hydrochlorid se připraví z báze, která se přečistí chromato graficky na sloupci silikagelu, přičemž se eluce provádí za použití gradientu směsi 0,1% vodného roztoku kyseliny trifluoroctové aacetonitrilu 95:5 až 5:95. Frakce s obsahem požadovaného produktu se sloučí a odpaří. Zbytek se vyjme 0,1N kyselinou chlorovodíkovou v isopropanolu a směs· se opětovně odpaří. Zbytek se vyjme etherem, ve kterém se rozetře. Získá se 0,15 g produktu ve formě hydrochloridu.

Teplota tání: 140-150 °C, výtěžek: 49 %, o n / 0č/_D = + 115 (c = 0,2, methanol).

V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.

Tabulka

4Ί

c

4-1 o

f—“4

Qj

1ΊΩ a

O c

(Ú

Λ

4-1 e

N* σ>

i

CN

CTi o

Γ n

t r>

o r—f i

in o

CN o

in

CN co o

m rH

I o

N·

CN %

o in r-< rH co o

r—·

I cn

CN

Γ'

I co

CN	CN
	*
o	O
	—
	Lf)
in	CN

+	+

48a

sloupci R^: —CN^H znamená 1H-tetrazolylovou skupinu, sloupci sůl: ox znamená oxalát, HC1 znamená hydrochlorid a Na znamená sodnou sůl, sloupci Teplota tání (°C): (d) znamená za rozkladu.

V následujících testech byl testován vliv sloučenin podle vynálezu in vitro na účinky trombinu a trypsinu.

- Precipitace lidského fibrinogenu hovězím trombinem

Testovaná sloučenina nebo její vehukulum (10/Ul) se inkubuje po dobu dvou minut při teplotě 37 °C v roztoku lidského fibrinogenu (200/Ul, 2 mg/ml ve fyziologickém séru). Potom se přidá 200/Ul hovězího trombinu rozpuštěného v destilované vodě. Finální koncentrace trombinu činí 0,5 jednot ky NIH/ml. Směs se míchá, přičemž se zaznamená čas tvorby v sekundách viditelné fibrinové sítové struktury. Inhibice tvorby této fibrinové sítě se kvantitativně stanoví výpočtem koncentrace testované sloučeniny, která prodlužuje čas precipitace o 100 % (CA^q). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná ^Α^θ + standardní odchylka z alespoň třech pokusů.

2. Precipitace lidského fibrinogenu lidským trombinem

Testovaná sloučenina nebo její vehikulum (10/Ul) se inkubuje po dobu dvou minut při teplotě 37 °C v roztoku lidského fibrinogenu (200/Ul, 2 mg/ml ve fyziologickém séru). Potom se přidá 200/Ul lidského trombinu rozpuštěného v destilované vodě. Finální koncentrace trombinu činí 2 jednotky NIH/ml. Směs se míchá a zaznamená se čas tvorby v sekundách viditelné fibrinové sítové struktury. Inhibice tvorby této fibrinové sítě se kvantitaticně stanoví výpočtem koncentrace testované sloučeniny, která prodlužuje čas precipitace o 100 % (ΟΑ^θθ). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná ^caTqq i standardní odchylka z alespoň třech pokusů.

3. Koagulace krysí plasmy hovězím trombinem

Krysí samečkové CD s tělesnou hmotností od 150 do 200 g se anestetizují nembutalem (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). Z retroorbitální dutiny se odebere krev na 3,8% citran sodný (1 objem/9 objemů krve). Odstředěním této krve při 3600 g po dobu 15 minut při okolní teplotě se připraví plasma. Testovaná sloučenina nebo její vehikulum (<10/ul) se inkubuje s 200/ul uvedené plasmy po dobu dvou minut při teplotě 37 °C, načež se přidá 200/Ul roztoku bovinního trombinu. Finální koncentrace trombinu činí 0,75 jednotky NIH/ml. Zaznamená se čas koagulace uvedený v sekundách. Inhibice trombinu se kvantitativně stanoví výpočtem koncentrace, která prodlužuje čas koagulace o 100 % (CA_10Q).

4. Agregace králičích krevních destiček indukovaná lidským trom binem

Srdeční punkcí se odebere krev na 3,8% citran sodný (1 objem na 9 objemů krve). Krev se odstřeluje při 250 g po dobu 10 minut. Takto získaná plasma obohacená krevními destičkami (PRP - plasma riche en plaquettes) se oddělí, načež se v ní určí počet krevních destiček.

K PRP se potom přidá 2 ng/ml prostacyklinu v roztoku v ledovém Tris-pufru, pH 9,0. Směs se odstřeluje při 110 g po dobu 10 minut, načež se dekantuje. Znovu se přidá prostacyklin v roztoku v 50 mM hydroxidu sodném (pH 12) tak, aby se dosáhlo finální koncentrace 200 ng/ml. PRP se znovu odstředí při 800 g po dobu 10 minut. Plasma chudá na krevní .destičky se oddělí a zbylá peleta se suspenduje v jednom objemu Tyrodova roztoku obsahujícího 200 ng/ml prostacyklinu (objem rovný výchozímu objemu PRP). Tato suspenze se centrifuguje při 800 g po dobu 10 minut. Suspendování pelety a odstředění suspenze se znovu opakuje za stejných podmínek. Finální centrifugační peleta se suspenduje v Tyrodově roztoku prostém prostacyklinu a suspenze se potom ponechá v klidu po dobu dvou hodin za účelem umožnění úplné eliminace prostacyklinu. Agregace krevních destiček se indukuje lidským trombinem s finální koncentrací 0,3 jednotky NIH/ml. Pomocí čtyřkanálového agregometru se zaznamenají změny optické hustoty. 2 minuty před uvedeným přidáním trombinu se přidá testovaná sloučenina nebo její vehikulum k suspenzi krevních destiček (maximální přidaný objem 3 /Ul). Stanoví se koncebtrace, která inhibuje uvedenou agregaci z 50 % (CIj-θ). Výsledky se vyjádří jako průměrná ΟΙ^θ + standardní odchylka z alespoň třech pokusů.

5. Účinnost vůči hovězímu trypsinu

Testovaná sloučenina nebo její vehikulum (50/Ul) se inkubuje po dobu 5 minut při okolní teplotě s 50/Ul hovězího trypsinu rozpuštěného v pufru Tris-HCl, pH 8,0. Finální koncentrace trypsinu činí 229 jednotek/ml. Reakce se odstartuje přidáním substrátu tvořeného N-alfa-benzoyl-L-arginin-4-nitroanilinem (50/Ul, finální koncentrace 50 /UM). Tato směs se inkubuje po dobu 20 minut při okolní teplotě, přičemž se měří optická hustota uvolněného 4nitroanilinu při vlnové délce 405 nm. Koncentrace 4-nitroanilinu se vypočte z kalibrační křivky po odečtení optické hustoty slepého pokusu (100yUl pufru + 50/1 substrátu). Stanoví se koncentrace, která z 50 % inhibuje uvedenou enzymatickou účinnost (ΟΙ^θ). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměrná CI^q + standardní odchylka.

Paralelně byly sloučeniny podle vynálezu testovány při testu vyhodnocujícím koagulaci krysí plasmy ex vivo. Pokusným zvířatům se podá testovaná sloučenina nebo její vehikulum intravenózně nebo perorálně, načež se jim odebere krev a měří se čas koagulace trombinem stejně, jako je to popsáno v části 3.

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory trombinu, při_w -9 -6 cemz mají hodnoty ^Α^θθ a mezi 10 a 10 M.Tyto sloučeniny nevykazují žádnou anebo vykazují pouze malou inhibiční účinnost vůči hovězímu trypsinu, což prokazuje její specifičnost.

Sloučeniny podle vynálezu inhíbují koagulaci krysí plasmy v dávkách nižších nebo rovných 1 mg/kg, i.v., přičemž jsou rovněž účinné při perorálním podání.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity při všech klinických indikacích souvisejících s trombózou nebo při indikacích, při kterých by mohlo dojít k trombotickým komplikacím. Za tímto účelem mohou být tyto sloučeniny formulovány ve všech farmaceutických formách vhodných pro perorální, parenterální nebo intravenózní podání, jakými jsou tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, pitné nebo injikovatelné roztoky nebo emulze a pod., v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami, a dávkovány tak, aby bylo možné podat pacientovi denní dávku 1 až 1000 mg najednou nebo v dílčích dávkách. |

I

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I)

-J

- J ve kterém

R znamená skupinu obecného vzorce ve kterém znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, skupinu karboxylátu sodného, skupinu obecného vzorce -CI^OR^, ve kterém R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, amidovou skupinu obecného vzorce -CONR^Rg nebo skupinu obecného vzorce -CN^R^, kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkoI vými atomy nebo alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R^ znamená bu5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

X znamená buč atom síry nebo atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a

Ar znamená bučí naftalen-1-ylovou skupinu substituovanou dialkylaminovou skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 6,7-dialkoxynaftalen1-ylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo chinolin-8-ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 1 , 2,3,4-tetrahydrochinolin-8ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo 1H-indazol-7ylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

R znamená skupinu obecného vzorce ve kterém R£ znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, skupinu karboxylátu sodného, skupinu obecného vzorce -CI^OR^, ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, amidovou skupinu obecného vzorce -CONR^Rg nebo skupinu obecného vzorce -CN.R-, kde R_c znamená atom vodíku nebo alkylo4 □ o

III vou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R₁ znamená buá atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy,

X znamená buů atom síry nebo atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a

Ar znamená bu<3 5-(dimethylamino)naftalen-1-ylovou skupinu nebo 6,7-dimethoxynaftalen-1-ylovou skupinu nebo 3-methylchinolin-8-ylovou skupinu nebo 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu, které mohou případně existovat ve formě diastereoisomerů.
3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém

R znamená skupinu obecného vzorce ve kterém R₂ znamená karboxylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxykarboxamidovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo 1H-tetrazolylovou skupinu a R^ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R₁ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X znamená methylovou skupinu, n znamená 1 a

Ar znamená 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylovou skupinu .
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorIV ce I, ve kterém piperidinylová skupina má konfiguraci /2R,4R/ a asymetrický uhlík centrální aminové části (CH₂)n

X^ má konfiguraci /S/.
5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce Ia ve kterém n znamená 1 nebo 2 a R^ , R2, R^ a Ar mají významy definované v nároku 1,vyznačený tím, že se alkohol obecného vzorce II (II) ve kterém R ma vyznám definovaný v nároku 1, uvede v reakci s v

thionylchloridem, načež se takto získaná sloučenina uvede v reakci s trifenylfosfinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) která se uvede v 'reakci se sloučeninou obecného vzorce IV

PhCHgOCOHN

OHC—(^CH2^ⁿ o-c(ch₃)₃ (IV) za vzniku sloučeniny obecného vzorce V která se katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného

VI vzorce VI °-c(ch₃)₃ (VI) která se uvede v reakci s arylsulfonylchloridem obecného vzorce

ArSOCl₂ ve kterém Ar ma význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII o-c(ch₃)₃ (VII) která se zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)

VII která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) ve kterém a mají významy uvedené v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X (X) která se zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce la.
6.

Ib

Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce

VIII ve kterém n znamená 1 a R₁, R₂, R^ a Ar mají významy definované v nároku 1,vyznačený tím, že se alkohol obecného vzorce II

Ph₃ ^c

N /N

OH (II) ve kterém R₁ má význam definovaný v nároku 1, uvede v reakci s thionylchloridem, načež se takto získaná sloučenina uvede v reakci s L-cysteinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII která se uvede v reakci s arylsulfonylchloridem obecného vzorce

ArSOCl₂ ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

IX (XIII) která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) ve kterém a mají významy definované v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) která se zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém n znamená 1.
7.

Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce

X lb ve kterém n znamená 2 a Rp R^ a Ar mají významy definované v nároku 1,vyznačený tím, že se alkohol obecného vzorce II

OH (II) ve kterém má význam definovaný v nároku 1, uvede v reakci s thionylchlorídem, načež se získaná sloučenina uvede v reakci s thioacetátem draselným za vzn.iku sloučeniny obecného vzorce XV která se uvede v reakci s tosylátem obecného vzorce XVI (XV)

XI

O-C(CH₃)₃ (XVI) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII o-c(ch₃)₃ (XVII) která se zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII (XVIII) která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IX *2

XII ve kterém R₂ a mají významy definované v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX která se zbaví ochranné skupiny vzorce XX za vzniku sloučeniny obecného (XX) která se uvede v reakci s arylsulfonylchloridem obecného vzorce ArSOCl₂ ve kterem Ar ma význam definovaný v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI

Oi

AtSO₂HN

S' (XXI

XIII která se zbaví ochranné skupiny 2a vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém n znamená 2.
8.

Ic

Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce ve kterém n znamená 1 nebo 2 a R^, R£, R^ a Ar mají významy definované v nároku 1,vyznačený tím, že se alkohol obecného vzorce II ve kterém R^ má význam definovaný v nároku 1, uvede v reakci s thionylchloridem, načež se získaná sloučenina uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXII, předběžně uvedenou v reakci s hydridem sodným,

OH (XXII)

XIV za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII

ΌΗ (XXIII) která se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IX ^HN) (IX) ve kterém í<2 a R^ mají významy definované v nároku 1 , za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV (XXIV) která se zbaví ochranné skupiny za vzniku sloučeniny, která se uvede v reakci s arylsulfonylchloridem obecného vzorce

ArSOCl₂

XV ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1, načež se zbaví ochranné skupiny imidazolové jádro za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic.
9. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou.

Zastupuje /, <

žsSDr. .'urmiia TrapióvS