JPH06157514A - ［（アリールスルホニルアミノ）オキソエチル］ピペリジン誘導体 - Google Patents

［（アリールスルホニルアミノ）オキソエチル］ピペリジン誘導体

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JPH06157514A
JPH06157514A JP5069846A JP6984693A JPH06157514A JP H06157514 A JPH06157514 A JP H06157514A JP 5069846 A JP5069846 A JP 5069846A JP 6984693 A JP6984693 A JP 6984693A JP H06157514 A JPH06157514 A JP H06157514A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式(Ｉ)で示される化合物およびその薬学的に
許容される有機塩類もしくは無機塩類、それらの製造方
法ならびに式(Ｉ)の化合物またはその塩を含む医薬品。 [式中、Ｒは式: で示される基、Ｒ1は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル基、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基、nは
１または２、およびＡrはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ
基で置換されたナフタレン−１−イル基、または６,７
−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシナフタレン−１−イル基、ま
たは３位が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されたキノリン
−８−イル基、または３位が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置
換された１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル基、または１Ｈ−インダゾール−７−イル基のいずれ
かを表わす] 【効果】 血栓症の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は[(アリールスルホニルア
ミノ)オキソエチル]ピペリジン誘導体、更に詳しくは１
−[２−(アリールスルホニルアミノ)−１−オキソエチ
ル]ピペリジン誘導体、その製造法およびその薬学的使
用に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明化合物は式：
【化３８】 で示される化合物（Ｉ)である[式中、Ｒは式:
【化３９】 で示される基(基中、Ｒ2は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
キシカルボニル基、カルボニル基、カルボン酸ナトリウ
ム基、式:−ＣＨ2ＯＲ4で示される基（Ｒ4は水素原子、
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、または(Ｃ1〜Ｃ4)アシル基であ
る）、式：−ＣＯＮＲ5Ｒ6で示されるアミド基、または
式：−ＣＮ4Ｒ5で示される基（Ｒ5は水素原子もしくは
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｒ6は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ4)ア
ルキル基、ヒドロキシ基もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ
基)、およびＲ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基)、Ｒ1は水素原
子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｘは硫黄原子または酸
素原子のいずれかまたはメチレン基、nは１または２、
およびＡrはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基で置換され
たナフタレン−１−イル基、または６,７−ジ(Ｃ1〜
Ｃ4)アルコキシナフタレン−１−イル基、または３位が
(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されたキノリン−８−イル
基、または３位が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換された
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル基、ま
たは１Ｈ−インダゾール−７−イル基のいずれかを表わ
す]。
【０００３】本発明の化合物のうち、Ｒが式:
【化４０】 で示される基(基中、Ｒ2が水素原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、カルボン酸ナトリ
ウム基、式:−ＣＨ2ＯＲ4で示される基（Ｒ4は水素原
子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、または（Ｃ1〜Ｃ4)アシ
ル基である）、式：−ＣＯＮＲ5Ｒ6で示されるアミド
基、または式：−ＣＮ4Ｒ5で示される基（Ｒ5が水素原
子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｒ6が水素原子、(Ｃ
1〜Ｃ4)アルキル基、ヒドロキシ基もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)
アルコキシ基)、およびＲ3が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基)、
Ｒ1が水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｘが硫黄
原子、酸素原子またはメチレン基、nが１または２、お
よびＡrが５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−イル
基、６,７−ジメトキシナフタレン−１−イル基、３−
メチルキノリン−８−イル基または３−メチル−１,２,
３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル基である化合
物が好ましい。
【０００４】本発明のこれらの化合物のうち、Ｒが式：
【化４１】 で示される基（基中、Ｒ2がカルボキシル基、エトキシ
カルボニル基、ヒドロキシカルボキサミド基、ヒドロキ
シメチル基または１Ｈ−テトラゾリル基、およびＲ3が
メチル基またはエチル基)、Ｒ1が水素原子またはメチル
基、Ｘがメチレン基、nが１、およびＡrが３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル基であ
る化合物が好ましい。
【０００５】本発明化合物は置換基の意義により３個の
不斉中心を有する。ピペリジニル基の好ましい配置は
[２Ｒ,４Ｒ]である。式:
【化４２】 で示される中心アミノ酸部分中の不斉炭素の好ましい配
置は[Ｓ]である。またＡrが３位に(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル
置換基を有する１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−
８−イル基であるとき、第四の不斉中心が存在する。こ
の場合の化合物はジアステレオマー混合物型である。本
発明化合物は遊離塩基型または薬学的に許容される酸付
加塩型であることができる。
【０００６】後記合成工程表１〜４において、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡrは前記と同意義、Ｔsは４
−(メチルフェニル)スルホニル基を表わす。Ｘがメチレ
ン基である本発明化合物は、式:
【化４３】 [式中、nは１または２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは前記
と同意義]で示される化合物(Ｉa)であって、これらの化
合物は次に示す合成工程表１のように合成することがで
きる。
【化４４】
【化４５】
【０００７】第１段階において、アルコール(ＩＩ)と塩
化チオニルを、ジメチルホルムアミドとジクロロメタン
の混合物中で反応させ、得られた化合物とトリフェニル
ホスフィンを、ジメチルホルムアミドまたはベンゼンの
ような溶媒中、８０℃で反応させてトリフェニルメチル
ホスホニウムクロリド(ＩＩＩ)を得る。
【０００８】第２段階において、化合物(ＩＩＩ)と化合
物(ＩＶ)を反応させる。この反応はテトラヒドロフラン
中、n−ブチルリチウムの存在下、−７０℃で行ない、
二重結合におけるシス／トランス混合物型として化合物
(Ｖ)を得る。
【０００９】第３段階において、上記化合物(Ｖ)を接触
水素化して化合物(ＶＩ)を得る。
【００１０】第４段階において、この化合物と式:ＡrＳ
Ｏ2Ｃl(Ａrは前記と同意義)で示されるアリールスルホ
ニルクロリドと反応させて化合物(ＶＩＩ)を得る。この
反応はクロロホルムまたはジクロロメタンのような溶媒
中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行なう。
【００１１】第５段階において、化合物(ＶＩＩ)をベン
ゼンのような溶媒中、ガス状塩酸媒質中で脱保護処理し
て化合物(ＶＩＩＩ)を得る。
【００１２】第６段階において、化合物(ＶＩＩＩ)と化
合物(ＩＸ)を縮合して化合物(Ｘ)を得る。この反応は４
−メチルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン(“フニヒ"(Ｈunig)塩基のような塩基および
[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、
ジフェニルホスホリルアジドまたは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールとカップリングした１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の
ようなカップリング剤の存在下に行なう。
【００１３】第７段階において、化合物(Ｘ)を水素化ま
たはテトラヒドロフランと水の混合物中酢酸の作用によ
り、イミダゾール核上の脱保護処理を行ない、化合物
(Ｉa)を得る。Ａrが３−メチルキノリン−８−イル基で
ある化合物(Ｘ)を加熱により水素化するとき、Ａrが３
−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−
イル基である化合物(Ｉa)が得られる。Ｒ2が(Ｃ1〜Ｃ4)
アルコキシカルボニル基である化合物(Ｉa)を水酸化ナ
トリウムの１Ｎ水溶液と反応させるとき、対応する酸の
塩を得ることができる。
【００１４】Ｘが硫黄原子である本発明化合物は、式:
【化４６】 [式中、nは１または２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは前記
と同意義]で示される化合物(Ｉb)である。nが１である
化合物(Ｉb)は次に示す合成工程表２のように合成する
ことができる。
【化４７】
【化４８】
【００１５】第１段階において、アルコール(ＩＩ)と塩
化チオニルを、ジメチルホルムアミドとジクロロメタン
の混合物中で反応させ、得られた化合物とＬ−システイ
ン(ＸＩ)を反応させて化合物(ＸＩＩ)を得る。この反応
を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液中で行なう。
【００１６】第２段階において、化合物(ＸＩＩ)と式:
ＡrＳＯ2Ｃl(Ａrは前記と同意義)で示されるアリールス
ルホニルクロリドと反応させて化合物(ＸＩＩＩ)を得
る。この反応をクロロホルムのような溶媒中、トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下で行なう。
【００１７】第３段階において、上記化合物と化合物
(ＩＸ)を縮合させて化合物(ＸＩＶ)を得る。この反応を
４−メチルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン(フニヒ塩基)のような塩基および[(ベンゾト
リアゾール−１−イル)オキシ]トリス(ジメチルアミノ)
ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホ
スホリルアジドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとカップリングした１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカップ
リング剤の存在下で行なう。
【００１８】第４段階において、化合物(ＸＩＶ)を水素
化するか、またはテトラヒドロフランと水の混合物中酢
酸の作用によりイミダゾール核上の脱保護処理を行な
い、化合物(Ｉb)を得る。Ａrが３−メチルキノリン−８
−イル基である化合物(ＸＩＶ)を加熱により水素化する
とき、Ａrが３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン−８−イル基である化合物(Ｉb)が得られる。
【００１９】nが２である化合物(Ｉb)は次に示す合成工
程表３のように合成することができる。
【化４９】
【化５０】
【００２０】第１段階において、アルコール(ＩＩ)と塩
化チオニルを、ジメチルホルムアミドとジクロロメタン
の混合物中で反応させ、得られた化合物とチオ酢酸カリ
ウムを反応させて化合物(ＸＶ)を得る。
【００２１】第２段階において、化合物(ＸＶ)とトシラ
ート(ＸＶＩ)を反応させて化合物(ＸＶＩＩ)を得る。こ
の反応をナトリウムメチラートのような塩基の存在下に
行なう。トシラート(ＸＶＩ)は、塩基の存在下、化合物
(ＩＶ)の前駆体であるアルコール体に対するパラトルエ
ンスルホニルクロリドの作用により得られる。この合成
法はバレリオ(Ｖalerio Ｒ.Ｍ.)ら[シンセシス(Ｓynth
esis)１９８８年７８６]により開示されている。
【００２２】第３段階において、化合物(ＸＶＩＩ)をベ
ンゼン中ガス状塩酸で脱保護処理し、化合物(ＸＶＩＩ
Ｉ)を得る。
【００２３】第４段階において、化合物(ＸＶＩＩＩ)と
化合物(ＩＸ)を縮合させて化合物(ＸＩＸ)を得る。この
反応を、４−メチルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(フニヒ塩基)のような塩基および
[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、
ジフェニルホスホリルアジドまたは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールとカップリングした１−(３−ジメチル
−アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
のようなカップリング剤の存在下に行なわれる。
【００２４】第５段階において、化合物(ＸＩＸ)を好ま
しくは酸媒体中、そのアミノ保護基を脱保護処理して化
合物(ＸＸ)を得る。
【００２５】第６段階において、化合物(ＸＸ)を式:Ａr
ＳＯ2Ｃl(Ａrは前記と同意義)で示されるアリールスル
ホニルクロリドと反応させて化合物(ＸＸＩ)を得る。こ
の反応をクロロホルムのような溶媒中、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下で行なう。
【００２６】第７段階において、化合物(ＸＸＩ)を水素
化するか、またはテトラヒドロフランと水の混合物中酢
酸の作用によりイミダゾール核上の脱保護処理を行な
い、化合物(Ｉb)を得る。Ａrが３−メチルキノリン−８
−イル基である化合物(ＸＸＩ)を加熱により水素化する
とき、Ａrが３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン−８−イル基である化合物(Ｉb)が得られる。化
合物(Ｉb)のＲ2が(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル基で
あるとき、この化合物を水酸化ナトリウム溶液と反応さ
せて対応する酸の塩を得ることができる。
【００２７】Ｘが酸素原子である本発明化合物は、式:
【化５１】 [式中、nは１または２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは前記
と同意義]で示される化合物「Ｉc]である。これらの化合
物は次に示す合成工程表４のように合成することができ
る。
【化５２】
【００２８】第１段階において、アルコール(ＩＩ)と塩
化チオニルをジメチルホルムアミドとジクロロメタンの
混合物中で反応させ、得られた化合物を化合物(ＸＸＩ
Ｉ)(あらかじめテトラヒドロフラン中、過剰量の水素化
ナトリウムの存在下で処理したもの)と反応させて化合
物(ＸＸＩＩＩ)を得る。
【００２９】第２段階において、化合物(ＸＸＩＩＩ)と
化合物(ＩＸ)を縮合させて化合物(ＸＸＩＶ)を得る。こ
の反応は、４−メチルモルホリンまたはＮ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン(フニヒ塩基)のような塩基および
[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、
ジフェニルホスホリルアジドまたは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールとカップリングした１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の
ようなカップリング剤の存在下に行なわれる。
【００３０】第３段階において、上記化合物をジクロロ
エタンとメタノールの混合物中、トリフルオロ酢酸の作
用によりアミノ保護基を脱離して官能性第一級アミノ基
とし、次いでクロロホルムまたはジクロロメタンのよう
な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、
式:ＡrＳＯ2Ｃl(Ａrは前記と同意義)で示されるアリー
ルスルホニルクロリドと反応させる。最終段階におい
て、化合物(ＸＸＩＶ)をテトラヒドロフランと水の混合
物中、酢酸の作用によりイミダゾール核上の保護基を脱
離して化合物(Ｉc)を得る。
【００３１】欧州特許第０００８７４６号にＮ2−アリ
ールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミドの誘導体が開示
されている。
【００３２】本発明を合成するための出発化合物は商業
的に入手しうるかまたは文献に記載されており、あるい
は文献に記載された方法もしくはこの技術分野で知られ
た方法により製造することができる。
【００３３】このように化合物(ＩＩ)は欧州特許第０２
４２９７３号およびグリフイス(Ｇriffith Ｒ.Ｋ.)ら
[シンセシス(Ｓynthesis)１９８３年５７６]により記載
された方法と同様の方法により製せられる。ある種の化
合物(ＩＶ)はバレリオ(Ｖalerio Ｒ.Ｍ.)ら[シンセシ
ス(Ｓynthesis)１９８８年７８６]により記載されてい
る。８−(クロロスルホニル)−３−メチルキノリンの製
造は日本国特許第５９１８４１６１号に開示されてい
る。
【００３４】８−(クロロスルホニル)−３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリンは８−(クロロスル
ホニル)−３−メチルキノリンから次のように製造する
ことができる。８−(クロロスルホニル)−３−メチルキ
ノリンをまず水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、得
られたスルホン酸ナトリウムを酸性にした後、ロジウム
触媒の存在下に接触水素化する。得られた化合物をトリ
エチルアンモニウム塩型としてジクロロメタンのような
溶媒中、トリフェニルホスフィノスルフリルクロリド錯
体で処理する。
【００３５】Ｒ2がカルボキシル基またはエトキシカル
ボニル基、Ｒ3がメチル基またはエチル基である化合物
(ＩＸ)の製造は欧州特許第０００８７７４６号に開示さ
れている。この化合物を酒石酸で化学的に分割し、[２
Ｒ,４Ｒ]型化合物を製し、この型の化合物を用いて他の
化合物(ＩＸ)を製造する。
【００３６】同様にＲ2が−ＣＨ2ＯＲ4基(Ｒ4が水素原
子）である化合物(ＩＸ)は次のようにして製造すること
ができる。Ｒ2がエトキシカルボニル基である化合物(Ｉ
Ｘ)を、ジクロロメタンのような溶媒中、常套の条件
下、二炭酸ビス(１,１−ジメチルエチル)エステルで処
理する。このようにして得られた化合物のカルボキシル
機能を、R.M.ValerioらのSynthesis,1988,786に記載さ
れている混合無水物法、またはテトラヒドロフランなど
の溶媒中におけるボラン−ジメチルスルフィド錯体の作
用のいずれかによって還元する。次いで、得られた化合
物のアミン官能基をトリフルオロ酢酸の作用によって直
接脱保護し、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4(ここに、Ｒ4は水素原
子)である式(IX)で示される化合物を塩形態で得、これ
は次工程で使用するように利用できる。
【００３７】Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4(ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ
4アルキル基)である式(IX)で示される化合物は以下のよ
うにして合成できる： Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4基(ここに、
Ｒ4は水素原子)である式(IX)で示される化合物を水素化
ナトリウムなどの塩基の存在下、式：Ｒ4−Ｘ(ここに、
Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｘはハロゲン原子、好まし
くはヨウ素)で示されるアルキル・ハライドと反応させ
る。アミン機能の脱保護はジクロロメタン中、トリフル
オロ酢酸の作用によって行い、これによりＲ2が−ＣＨ2
ＯＲ4(ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル基)である式(IX)
の化合物が塩形態で得られる。従って、Ｒ2が−ＣＨ2Ｏ
Ｒ4基(ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アシル基)である式(IX)の
化合物は、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＲ4基(ここに、Ｒ4は水素原
子)である式(IX)の化合物から次のようにして直接的に
製造することができる： トリス−チラミンなどの塩基
の存在下、Ｃ1−Ｃ4アシル・クロライドと反応させ；
得られた化合物のアミン官能基の脱保護をトリフルオロ
酢酸の作用によって行い、Ｒ4がＣ1−Ｃ4アシル基であ
る式(IX)の化合物が塩形態で得られ、これは直接に使用
できる。
【００３８】また、Ｒ2が−ＣＯＮＲ5Ｒ6基(ここに、Ｒ
5は水素原子又はＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｒ6は水素原子、
Ｃ1−Ｃ4アルキル基、ヒドロキシ基又はＣ1−Ｃ4アルコ
キシ基)である式(IX)の化合物は以下のようにして製造
できる： Ｒ2がエトキシ−カルボニル基である式(IX)
の化合物をジクロロメタンなどの溶媒中、通常の条件下
においてビス(１，１−ジメチルエチル)ジカーボネイト
で処理する。このようにして得られた化合物を水酸化ナ
トリウム水溶液でケン化し、次いで式：ＨＮＲ5Ｒ6(こ
こに、Ｒ5及びＲ6は前記の定義と同意義)で示されるア
ミンと反応させてアミドを得る。この反応は、Ｎ−メチ
ルモルホリン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
[Ｈunig塩基]などの塩基、及び[(ベンゾトリアゾール−
１−イル)オキシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
・ヘキサフルオロホスフェイト又はイソブチルクロロホ
ルメートなどのカップリング剤の存在下に行う。このア
ミノ基は可能ならばアニソールを存在させ、ジクロロメ
タン中、トリフルオロ酢酸の作用によって脱保護する。
このようにして得られた化合物はトリフルオロ酢酸塩の
形態であり、これは次工程のようにして使用する。
【００３９】Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ5(Ｒ5が水素原子)である化
合物(ＩＸ)は次のように合成することができる。Ｒ2が
エトキシカルボニル基である化合物(ＩＸ)を、ジクロロ
メタンのような溶媒中、常套の条件下、二炭酸ビス(１,
１−ジメチルエチル)エステルで処理する。得られた化
合物をＮ−メチルモルホリンの様な塩基の存在下、アン
モニアで縮合する。この反応は、テトラヒドロフランの
ような溶媒中、４−メチルモルホリンのような塩基およ
びクロロギ酸イソブチルエステルのようなカップリング
剤の存在下に行なわれる。得られたカルボキサミド体を
オキシ三塩化リンで脱水し、得られた相当するニトリル
体をジメチルホルムアミドのような溶媒中、窒化ナトリ
ウムと塩化アンモニウムの存在下に加熱して相当するテ
トラゾリル誘導体を得る。得られたテトラゾリル誘導体
をトリフルオロ酢酸で処理し、Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ5基(Ｒ5
は水素原子)である化合物(ＩＸ)を得る。
【００４０】Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ5(Ｒ5が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル基である化合物(ＩＸ)は次のように合成することがで
きる。Ｒ2が−ＣＮ4Ｒ5基(Ｒ5が水素原子)である化合物
(ＩＸ)と式:Ｒ5−Ｘ(Ｒ5が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｘが
ハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子)で示されるハロ
ゲン化アルキルを縮合させる。ジクロロメタン中、トリ
フルオロ酢酸の作用によりアミン機能の脱保護を行う。
【００４１】化合物(ＸＸＩＩ)はバーロス(Ｂarlos)ら
(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.
Ｏrg.Ｃhem.)１９８２年４７巻１３２４]により記載さ
れており、バーロス(Ｂarlos)ら[テトラヘドロン(Ｔetr
ahedron)１９８３年３９巻４７５]により記載されてい
るように処理する。
【００４２】次に実施例により本発明化合物の製造法を
述べる。元素微量分析および1ＨＮＭＲスペクトルによ
り生成物の構造を確認した。
【００４３】実施例１ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５(１Ｈ−
イミダゾール−４−イル)ペンチル]ピペリジン−２−カ
ルボン酸エチルエステルの製造 １.１.トリフェニル[[(１−トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル)メチル]ホスホニウムクロリ
ドの製造 トリフェニルホスフィン７７.７g(２９６ミリモル)を、
４−(クロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール１０５.５g(２９４ミリモル)をジメチル
ホルムアミド６７０mlに入れた溶液に加える。この混合
物を８０℃で３時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗残留
物をエーテルに溶解して摩砕処理する。沈殿を濾過して
五酸化リン上、減圧下に乾燥する。黄色結晶形として生
成物１６２gを得る。融点＝２１０℃、収率＝８９％。
【００４４】１.２.(Ｓ,Ｅ)−２−[[フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−５−[１−(トリフェニルメチル)
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペント−４−エン酸
１,１−ジメチルエチルエステルの製造 アルゴン雰囲気下、三頚フラスコに−７０℃でトリフェ
ニル[[１−トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル]メチル]ホスホニウムクロリド５０.９３g
(８２０ミリモル)のテトラヒドロフラン３３３ml溶液を
入れる。ヘキサン中n−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液５
１.２ml(８２０ミリモル)を滴加する。−７０℃で３０
分間攪拌後、反応媒体を、テトラヒドロフラン中(Ｓ)−
４−オキソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]ブタン酸１,１−ジメチルエチルエステルの０.２
５３Ｍ溶液２７０ml(６８３ミリモル)(−７０℃そのま
ま冷却)にすみやかに注ぐ。混合物が室温となるまで一
夜放置する。塩化ナトリウムの飽和水溶液２８０mlで加
水分解する。有機層から水層を分離し、酢酸エチル１４
０mlで２回抽出する。有機層を合して硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固する。これをシリカゲルカラム上、
クロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル勾配溶
離剤で溶離することにより精製する。シスおよびトラン
スオレフィン体の混合物を得る。シス型として、融点＝
６６℃。 Ｒf＝０.３０[ヘキサン−酢酸エチル(６０／４０)] トランス型として、 Ｒf＝０.１５[ヘキサン−酢酸エチル(６０／４０)] 収率＝４０％。
【００４５】１.３.(Ｓ)−２−アミノ−５−[１−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペン
タン酸１,１−ジメチルエチルエステル塩酸塩の製造 前項１.２.で得られたシス化合物５.８３g(９.５０ミリ
モル)をエタノール１２０mlに溶解する。触媒としてパ
ラジウム／炭の存在下、５０psiで５時間接触水素化す
る。セライトとシリカの混合物に通して触媒を濾別し、
溶媒を蒸発させる。生成物は４.３２gを集め、熱“塩酸
性"(ＨＣl＝０.１Ｎ)イソプロピルアルコール９０mlに
溶解する。溶媒に蒸発させ、エーテルで生成物を沈殿さ
せ、減圧下に乾燥する。生成物３.６２gを得る。融点＝
７３℃、収率＝７３％。
【００４６】１.４.(Ｓ)−２−[[(３−メチルキノリン
−８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリフェ
ニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタン
酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造 トリエチルアミン２.１ml(１４.５ミリモル)(５℃)の存
在下、前項１.３.で得られた化合物３.８g(７.２６ミリ
モル)に、８−(クロロスルホニル)−３−メチルキノリ
ン１.７６g(７.２８ミリモル)のクロロホルム５０ml溶
液を加える。これを３時間攪拌後、有機層を分離して塩
酸０.１Ｎ溶液で洗い、蒸発させる。粗残留物をシリカ
ゲルカラム上、クロマトグラフィーによりエタノールと
ジクロロメタンの(５−９５)混合物で溶離して精製す
る。生成物３.６gを得る。 融点＝５６℃、収率＝７２％。
【００４７】１.５.(Ｓ)−２−[[３−メチルキノリン−
８−イル)スルホニル]アミノ]−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンタン酸
の製造 窒素雰囲気下、ベンゼン３４ml中前項１.４.で得られた
化合物２.３３g(３.３９ミリモル)の溶液(０℃に冷や
す)に、ガス状塩酸を１５分間通して発泡させる。反応
媒体を室温に戻し、この温度で２時間攪拌する。減圧下
に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上、クロ
マトグラフィーによりエタノールとジクロロメタン(２
０−８０)の混合物で溶離することにより精製する。白
色に近い粉末型として生成物１.４２gを得る。融点＝１
７０℃、収率＝６６％。
【００４８】１.６.[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]−４−
メチル−１−[２−[[３−メチルキノリン−８−イル)ス
ルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−[１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ペンチル]
ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造 窒素雰囲気下、アセトニトリル５０ml中、前項１.５.で
得られた化合物２.２３g(３.５３ミリモル)の懸濁液(０
℃)に、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン
酸塩１.５６g(３.５３ミリモル)、４−メチルモルホリ
ン０.７８ml(７.０６ミリモル)、(２Ｒ−trans)−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル０.
６１g(３.５７ミリモル)およびジクロロメタン３０mlを
加える。これを室温で５時間攪拌する。反応媒体を塩化
ナトリウム飽和溶液で加水分解し、クロロホルムで抽出
する。有機層を塩酸０.１Ｎ溶液、炭酸水素ナトリウム
飽和溶液、次いで水、最後に塩化ナトリウム溶液で洗
う。得られた粗残留物をシリカゲルカラム上、クロマト
グラフィーによりエタノールとジクロロメタン(５−９
５)混合物で溶離して精製する。生成物１.９４gを得
る。Ｒf＝０.６８(ジクロロメタン−エタノール(９５−
５))。収率＝７０％。
【００４９】１.７.[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−
メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]Ｚ−
１−オキソ−５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ペン
チル]ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルの製
造 前項１.６.で得られたエステル体１.９４g(２.４７ミリ
モル)に、エタノール７０mlと酢酸１７mlを加える。パ
ラジウム／炭の存在下、８０℃で６時間接触水素化す
る。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残留生成物を
１Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで洗って酢酸エチルで抽出
する。生成物１.０５gを得る。融点＝１０４℃(塩酸塩) 収率＝７８℃、[α]20 D＝＋１０１゜(c＝０.２,メタノー
ル)。
【００５０】実施例２ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル−１−[２−
[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ−５−(１Ｈ
−イミダゾール−４−イル)ペンチル]ピペリジン−２−
カルボン酸ナトリウム塩のナトリウム錯塩の製造 アルゴン雰囲気下、前記実施例１で得られたエステル体
０.２０１g(０.３６０ミリモル)の溶液に、水酸化ナト
リウム標準１Ｎ溶液０.４mlを室温で加える。これを室
温で３６時間攪拌し、反応混合物を薄層クロマトグラフ
ィーに付す。反応が終ったとき反応媒体を５５℃に７時
間加温する。これを冷やしてエタノール１mlとエーテル
５０mlを加える。かき混ぜた後、生成した白色に近い沈
殿を濾集し、乾燥する。白色粉末形として生成物１７０
mgを得る。融点＝２１５℃、収率＝８６％、[α]20 D＝
＋６７.２゜(c＝０.１,メタノール)。
【００５１】実施例３ (Ｒ)−１−[２−[[[５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−
１−イル]スルホニル]アミノ]−１−オキソ−３−[[(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]チオ]プロピル]−
４−エチル−ピペリジン塩酸塩の製造 ３.１.２−アミノ−３−[[[１−(トリフェニルメチル)
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]チオ]プロパ
ン酸の製造 Ｌ−システイン２.６６gを、水酸化ナトリウムの１Ｎ水
溶液４０ml(４０ミリモル)に加える。これを攪拌し、エ
タノール５０mlとテトラヒドロフラン２０ml中４−(ク
ロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール７.２g(２０ミリモル)の溶液を、０℃で攪拌し
ながら加える。室温に昇温するのを許容し、反応媒体を
１時間攪拌する。減圧下にエタノールとテトラヒドロフ
ランを蒸発させる。残留物を水１００mlおよび１Ｎ塩酸
２０mlに溶解する。生成した沈澱を濾取、水洗し、乾燥
する。生成物８gを得る。融点＝１６２〜１６４℃(分
解)。収率＝９０％。
【００５２】３.２.(Ｒ)−２−[[[５−(ジメチルアミ
ノ)ナフタレン−１−イル]スルホニル]アミノ]−３−
[[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル]メチル]チオ]プロパン酸の製造 前項３.１.で得られた化合物１.７７g(４ミリモル)の
０.２Ｎ水酸化ナトリウム２０ml溶液を氷浴上で冷や
す。これに５−(ジメチルアミノ)ナフタレン−１−スル
ホニルクロリド１．０８g(４ミリモル)を、強く撹拌し
ながら全部一度に加え、３０分間撹拌を続ける。水１０
０mlを加えて１Ｎ塩酸溶液でpＨ２．５に調節する。粘
性のある沈澱生成物の水気を切り、ジクロロメタンに再
溶解する。硫酸マグネシウムで乾燥し、生成物をシリカ
ゲルカラム上、クロマトグラフィーによりジクロロメタ
ンとメタノールの(９５−５)混合物で溶離して精製す
る。生成物１．２gを得る。融点＝１２８〜１３０℃、
収率＝５０％。
【００５３】３．３．(Ｒ)−１−[２−[[[５−(ジメチ
ルアミノ)ナフタレン−１−イル]スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−３−[[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル]メチル]チオ]プロピル]−４
−エチルピペリジンの製造 前項３．２．で得られた化合物１g(１．５ミリモル)、
４−エチルピペリジン塩酸塩０．２２g(１．５ミリモ
ル)および[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリ
ン酸塩０．６６３g(１．５ミリモル)を、湿気から保護
しながら０℃でアセトニトリル１５mlに加える。これを
撹拌し、４−メチルモルホリン０．３４ｍｌ(３．１ミ
リモル)を加える。一夜撹拌を続け、塩化ナトリウム飽
和溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を順
次、１Ｎ塩酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、
塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた生成
物１gをそのままの形態で次の反応工程に使用する。 融点＝９９〜１００℃、収率＝８７％。
【００５４】３．４．(Ｒ)−１−[２−[[[５−(ジメチ
ルアミノ)ナフタレン−１−イル]スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−３−[[(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メ
チル]チオ]プロピル]−４−エチルピペリジン塩酸塩の
製造 窒素雰囲気下、前項３．３．で得られた化合物０．９g
(１．２１ミリモル)を、８０％酢酸２０mlに溶解する。
これを窒素雰囲気下、還流温度に２０分間加熱し、減圧
下に蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム上、クロマ
トグラフィーによりジクロロメタンとメタノールの(９
０−１０)混合物で溶離して精製する。塩基物質０．４g
を得る。塩化水素性イソプロパノールとエチルエーテル
の混合物中で結晶化することにより塩酸塩を製する。生
成物０．１５gを得る。融点＝１０５℃(分解)、収率＝
２５％。 [α]20 D＝＋９９°(c＝０．１, メタノール)。
【００５５】実施例４ (Ｓ)−４−エチル−１−[４−[[(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)メチル]チオ]−２−[[(３−メチルキノリン−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソブチル]ピペ
リジン塩酸塩の製造 ４．１．(Ｓ)−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−４−[[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル]メチル]チオ]ブタン酸１,１−ジ
メチルエチルエステルの製造 窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム６gを、４−(クロロメ
チル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル３．５８g(１０ミリモル)のエタノール４０ml溶液に
加える。反応混合物を１５分間超音波処理することによ
り揺り動かし、エーテルに注ぐ。有機層を順次、水、炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液
で洗う。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を蒸発させる。残留物を、窒素でガス抜きしてナトリ
ウムメチラートの５．３Ｎ溶液１．９ml(１０ミリモル)
を含有させたメタノール１００mlに溶解する。これを１
５分間撹拌し、脱ガスメタノール４０ml中(Ｓ)−４−
[[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−２−
[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブタンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル４．６３g(１０ミ
リモル)を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。
生成した沈澱の湿気を切り、メタノールおよび水で洗
う。硫酸マグネシウムで乾燥し、生成物３gを得る。 融点＝１８３〜１８５°、収率＝５０％。
【００５６】４．２．(Ｓ)−２−[[(フェニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−４−[[[１−(トリフェニルメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メチル]チオ]ブタ
ン酸塩酸塩の製造 前項４．１．で得られた化合物２．５g(３．８６ミリモ
ル)をベンゼン５０mlに入れる。この溶液を湿気から保
護して０℃で１０分間ガス状塩酸で飽和させる。反応媒
体を０℃で２時間撹拌する。減圧下に蒸発させ、得られ
た生成物２．２gをそのままの形態で次の反応工程に使
用する。 融点＝７８〜８２℃、収率＝９１％。
【００５７】４．３．(Ｓ)−４−エチル−１−[１−オ
キソ−２−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
４−[[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]メチル]チオ]ブチル]ピペリジンの製造 前項４．２．で得られた化合物０．６２７g(１ミリモ
ル)、４−エチルピペリジン塩酸塩０．１４９g(１ミリ
モル)および[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロ
リン酸塩０．４４２g(１ミリモル)を、湿気から保護し
ながらアセトニトリル１５mlに入れる。これを撹拌し、
４−メチルモルホリン０．３３ml(３ミリモル)を撹拌し
ながら加える。室温で５時間撹拌を続ける。塩化ナトリ
ウム飽和溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。有機
層を合して順次、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗う。これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させる。油状形態で得ら
れた生成物０．７gは結晶化する。融点＝８０〜８２
℃、収率＝１００％。
【００５８】４．４．(Ｓ)−１−[２−アミノ−１−オ
キソ−４−[[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル]メチル]チオ]ブチル]−４−エチル
ピペリジンの製造 窒素雰囲気中、氷酢酸１．２mlに、前項４．３．で得ら
れた化合物０．７g(１ミリモル)を１０℃で入れる。湿
気から保護しながら酢酸中臭化水素酸の４Ｎ溶液３mlを
加える。反応媒体を湿気から保護しながら室温で１時間
放置後、エーテル中に注ぐ。これを傾斜して得られた固
体をエーテルで数回洗い、ジクロロメタンとメタノール
の混合物５mlに溶解する。この混合物を濃アンモニア水
数滴で塩基性pＨにする。これをシリカゲルカラム上、
クロマトグラフィーによりジクロロメタンとエタノール
の(９０−１０)混合物で溶離し、精製する。生成物２４
０mgを得る。 融点＝１１５〜１２０℃、収率＝４４％。
【００５９】４．５．(Ｓ)−４−エチル−１−[２−
[[(３−メチルキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソ−４−[[[１−(トリフェニルメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]チオ]ブチル]ピペ
リジンの製造 前項４．４．で得られた化合物０．２３g(０．４１８ミ
リモル)をジクロロメタン６mlに入れる。トリエチルア
ミン７０μl(０．５ミリモル)、次いで８−(クロロスル
ホニル)−３−メチルキノリン１１０mg(０．６ミリモ
ル)を、湿気から保護して撹拌しながら加える。室温で
３０分間撹拌を続ける。反応媒体を酢酸エチルで希釈す
る。これを１Ｎ塩酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液、水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。これ
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させ
る。得られた生成物０．２９gをそのままの形態で次反
応工程に使用する。 融点＝８４〜８６℃、収率＝９２％。
【００６０】４．６．(Ｓ)−４−エチル−１−[４−
[[１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル]チオ]−２−
[[(３−メチルキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]
−１−オキソブチル]ピペリジン塩酸塩の製造 前項４．５．で得られた化合物０．２８g(０．３７ミリ
モル)を酢酸８０％水溶液１０mlに入れ、テトラヒドロ
フラン５mlを加える。反応媒体を窒素雰囲気下、還流温
度に１５分間加熱する。減圧下に蒸発させ、残留物をシ
リカゲルカラム上、クロマトグラフィーによりジクロロ
メタンとメタノールの混合物で溶離して精製する。塩基
型として生成物０．１６gを得る。イソプロパノールと
エチルエーテル混合物中で結晶化することにより塩酸塩
０．１４gを得る。融点＝７０〜８０℃(分解)。収率＝
６６％、[α]20 D＝＋１２７°(c＝０．１, メタノー
ル)。
【００６１】実施例５ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−１−[３−[(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)メトキシ]−２−[[(３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−オキソプロピル]−４−メチルピペ
リジン−２−カルボン酸エチルエステルの製造 ５．１．(Ｎ)−(トリフェニルメチル)−(Ｏ)−[[１−ト
リフェニルメチル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]メ
チル−(Ｌ)セリン酸の製造 ４−(クロロメチル)−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ
−イミダゾール０．３９g(５．７ミリモル)、次いで
(Ｎ)−(トリフェニルメチル)−(Ｌ)−セリン１０．０１
g(２８．８３ミリモル)を、テトラヒドロフラン１１２m
l中６０％水素化ナトリウム５．８g(１４４．２ミリモ
ル)の懸濁液(−１５℃)に加える。これを−１５℃で４
５分間放置し、４−(クロロメチル)−１−(トリフェニ
ルメチル)−１Ｈ−イミダゾール１２g(３４．６ミリモ
ル)を加える。反応媒体を０℃で２時間、次いで室温で
５時間撹拌する。これを０℃に冷やし、水２００mlで希
釈し、酢酸６．５９ml(１１５ミリモル)を加えて中和す
る。これを傾斜し、水層を集めて酢酸エチル２００mlで
２回抽出する。有機層を合して水約３００mlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルカラム上、クロマトグラフィーによりエタノ
ールジクロロメタン(２／９８〜４／９６)勾配溶離剤で
溶離し、精製する。生成物１２．８２gを得る。融点＝
１０４〜１０６℃。収率＝６８％。
【００６２】５．２．２−[[(３−メチル−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ
−(Ｏ)−[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]メチル]−(Ｌ)−セリン酸の製造 窒素雰囲気下、室温で前項５．１．で得られた化合物
１．３４g(２ミリモル)を、１,２−ジクロロエタン９
５．５％、メタノール３％およびトリフルオロ酢酸１．
５％含有混合物２６mlに入れる。混合物を数分間放置
し、トリエチルアミン０．８４ml(６ミリモル)と３−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−スル
ホニルクロリド７３９mg(３ミリモル)のクロロホルム１
０ml溶液を、０℃で加える。これを１時間撹拌後、トリ
フルオロ酢酸でpＨ３に調節する。反応媒体をシリカゲ
ルカラム上、クロマトグラフィーによりクロロホルムと
メタノールの(９５−５)混合物で溶離して精製する。生
成物１．１４gを得る。融点＝１４５〜１５０℃。収率
＝９１％。
【００６３】５．３．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４
−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−３−[[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル]メトキシ]プロピル]ピペリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステルの製造 窒素雰囲気下、０℃で前項５．２．で得られた化合物
１．２g(１．９４ミリモル)、(２Ｒ−trans)−４−メチ
ルピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．３６
５g(２．１３ミリモル)および[(ベンゾトリアゾール−
１−イル)オキシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート０．９５０g(２．１５ミリ
モル)をジクロロメタン１５ml中に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン０．５ml(２．８７ミリモル)を加
え、室温で一夜撹拌する。反応媒体を酢酸エチル１００
mlで希釈し、順次１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽
和溶液、終わりに塩化ナトリウム飽和溶液で洗う。これ
を硫酸マグネシウムで乾燥する。生成物１．２gを回収
し、そのままの形態で次反応工程に使用する。収率＝８
０％。
【００６４】５．４．[２Ｒ−[１−(Ｓ),２α,４β]]−
１−[３−[(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メトキシ
ル]−２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ
プロピル]−４−メチルピペリジン−２−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩の製造 酢酸、水およびテトラヒドロフラン(５０／１０／４０)
混合物２０ml中、前項５．３．で得られた化合物１．２
g(１．５５ミリモル)を４５分間おだやかに還流する。
これを蒸発させ、混合物をシリカゲルカラム上、クロマ
トグラフィーによりメタノールとジクロロメタンの(５
／９５)〜(１０／９０)混合物で溶離して精製する。塩
基型として生成物０．６gを得る。この塩基３００ml
を、イソプロピルアルコールとジエチルエーテル中塩酸
０．１Ｎ混合物に入れて塩酸塩を製造する。反応媒体の
湿気を切り、傾斜して塩酸塩１８０mgを得る。融点＝６
２〜６４℃。収率＝５６％。[α]20 D＝＋７１°(c＝
０．１, メタノール)。
【００６５】実施例６ (２Ｒ−trans)−Ｎ−エチル−１−[５−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミ
ノ]−１−オキソペンチル]−４−メチルピペリジン−２
−カルボキサミド塩酸塩の製造 ６．１．(２Ｒ−trans)−Ｎ−エチル−４−メチルピペ
リジン−２−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製
造 ６．１．１．(２Ｒ−trans)−２−[(エチルアミノ)カル
ボニル]−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステルの製造 (２Ｒ−trans)−４−メチルピペリジン−１,２−ジカル
ボン酸１−(１,１−ジメチルエチル)エステル１g(４．
１１ミリモル)を、テトラヒドロフラン１５mlに溶解す
る。アルゴン雰囲気下、室温で４−メチルモルホリン
０．４５ml(４ミリモル)を加え、反応媒体を−１０℃−
１５℃に冷やす。クロロギ酸２−メチルプロピルエステ
ル０．５３ml(４ミリモル)、次いでエタンアミン０．２
７８g(６ミリモル)のテトラヒドロフラン３ml溶液を加
える。反応媒体を室温に昇温した後、テトラヒドロフラ
ンを蒸発させる。残留物をエーテル１００mlに溶解し、
１Ｎ塩酸５０ml、水５０mlおよび最後に炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液５０mlで順次洗浄する。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥する。生成物１．０６gを得る。収率＝９
５％。
【００６６】６．１．２．(２Ｒ−trans)−Ｎ−エチル
−４−メチルピペリジン−２−カルボキサミド・トリフ
ルオロ酢酸塩の製造 前項６．１．で得られた化合物０．３５２g(１．３ミリ
モル)をジクロロメタン５．４mlに溶解する。アルゴン
雰囲気下、０℃でトリフルオロ酢酸５．４mlを加える。
反応媒体を室温に昇温し、蒸発させる。残留物をジクロ
ロメタン５０mlに溶解し、再び蒸発させる。粗生成物
０．６８６gを得る。
【００６７】６．２．(Ｓ)−α−[[(３−メチル−１,
２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホニ
ル]アミノ]−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−ペンタン酸の製造 ６．２．１．３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン−８−スルホン酸の製造 ３−メチルキノリン−８−スルホン酸２０g(９０ミリモ
ル)を、水２００mlと１２Ｎ塩酸２５ml含有混合物に入
れる。５％ロジウム触媒６gを加え、反応媒体を７０℃
で１６時間加熱する。触媒を熱水ですすぎ、蒸発させ
る。残留物をエタノール５０mlに溶解し、五酸化リンを
用い５０℃で乾燥し、生成物１４gを得る。融点＝２５
５℃(分解)。
【００６８】６．２．２．(Ｓ)−α−[[(３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−ペンタン酸エチルエステルの製造 トリフェニルホスフィン１０．４６g(４０ミリモル)を
０℃でジクロロメタン６０mlに溶解する。窒素雰囲気
下、塩化スルフリル３．５６ml(４４ミリモル)を０℃で
滴加する。室温に昇温し、前項６．２．１．で得られた
化合物４．５６g(２０ミリモル)をジクロロメタン１０
０mlとトリエチルアミン２．７８ml含有混合物に溶解し
てこの溶液を、１０分で加える。反応媒体を室温で約１
時間撹拌後、ペンタン５００mlに注ぐ。これを濾過し、
濾液を蒸発させて残留物をペンタン約５００mlに溶解す
る。油状形態で得られた生成物５gをジクロロメタン５
０mlに溶解する。この溶液３５mlを、窒素雰囲気下、０
℃で(Ｓ)−α−アミノ−１−(トリフェニルメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−４−ペンタン酸エチルエステル塩酸
塩４g(７．７２ミリモル)のジクロロメタン５０ml溶液
に加える。反応媒体を１時間撹拌後、１Ｎ塩酸５０ml、
水５０ml、炭酸水素ナトリウム飽和溶液５０ml、水５０
ml、最後に塩化ナトリウム飽和溶液５０mlで順次洗浄す
る。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、残留物をシリカ
ゲルカラム上、クロマトグラフィーによりジクロロメタ
ンとメタノールの(９７−３)混合物で溶離して精製し、
生成物４．７gを得る。融点＝７０〜８０℃、収率＝８
８％(アミン体に比較)。
【００６９】６．２．３．(Ｓ)−α−[[(３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホ
ニル]アミノ]−１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−ペンタン酸の製造 前項６．２．２．で得られた化合物４．５g(６．５ミリ
モル)をベンゼン８０ml中に入れて０℃に冷やし、１時
間ガス状塩酸を通して発泡させる。０℃で更に３０分間
放置し、蒸発させる。残留物をクロロホルム１０mlに溶
解し、ジクロロメタン中アンモニア溶液でpＨ８〜９に
調節する。反応媒体をシリカゲルカラム上、クロマトグ
ラフィーによりジクロロメタン／メタノールの(９５／
５〜９０／１０)勾配溶離剤で溶離して精製する。得ら
れた生成物３．５gをそのままの形態で次の反応工程に
使用する。融点＝１２５〜１４５℃、収率＝８５％。
【００７０】６．３．(２Ｒ−trans)−Ｎ−エチル−４
−メチル−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−
１−オキソ−５−]１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル]ペンチルピペリジン−２−カ
ルボキサミドの製造 アルゴン雰囲気下、０℃で前項６．１．で得られた化合
物０．２２１g(１．３ミリモル)をジクロロメタン１０m
lに溶解する。前項６．２．で得られた化合物０．６３
５g(１ミリモル)、[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オ
キシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフ
ルオロリン酸塩０．４８６g(１．１０ミリモル)および
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０４ml(６ミリ
モル)を加える。混合物を一夜室温に昇温し、１Ｎ塩酸
１０mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０mlで順次
洗う。硫酸マグネシウムで乾燥して生成物０．３３７g
を得る。 融点＝３０〜４０℃、収率＝４３％。
【００７１】６．４．(２Ｒ−trans)−Ｎ−エチル−１
−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−
メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メ
チルピペリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造 前項６．３．で得られた化合物０．３３２g(０．４２２
ミリモル)を酢酸３．７mlに溶解し、次に水０．７mlと
テトラヒドロフラン３mlを加える。混合物を１時間加熱
還流する。これを蒸発乾固し、シリカゲルカラム上、ク
ロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール
(９０／１０)〜(８５／１５)勾配溶離剤で溶離して精製
する。塩基型として生成物０．２２５gを得る。この塩
基０．２２５gを、イソプロピルアルコール中０．１Ｎ
塩酸４．１mlに溶解することにより塩酸塩を製する。蒸
発させて残留物をエーテルで溶解する。この物質を濾過
し、乾燥して塩酸塩０．２００gを得る。 融点＝１０５〜１１０℃(分解)、[α]20 D＝＋３３．２
°(c＝０．２, メタノール)。
【００７２】[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−Ｎ−ヒドロ
キシ−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２
−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]
−４−メチルピペリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の
製造 ７．１．(２Ｒ−trans)−４−メチル−Ｎ−(フェニルメ
トキシ)ピペリジン−２−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩の製造
【００７３】７．１．１．(２Ｒ−trans)−１−(２,２
−ジメチル−１−オキソプロピル)−４−メチルピペリ
ジン−２−カルボン酸の製造 窒素雰囲気下、０℃で(２Ｒ−trans)−４−メチルピペ
リジン−２−カルボン酸エチルエステル０．５１g(３ミ
リモル)をジクロロメタン１０ml中に入れ、二炭酸ビス
(１,１−ジメチルエチル)エステル６５４mg(３ミリモ
ル)を加える。一夜室温に昇温する。蒸発後、残留物を
エタノール４mlおよび水酸化ナトリウム１Ｎ溶液３mlに
溶解する。これを一夜室温で放置し、更に水酸化ナトリ
ウム１Ｎ溶液３mlを加える。これを蒸発させ、残留物を
水に溶解し、エーテルで洗う。媒体を１Ｎ塩酸で酸性に
した後、エーテルで２回抽出する。有機層を塩化ナトリ
ウム飽和溶液１０mlですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、生成物０．６８gを得る。 融点＝８７〜９０℃、収率＝９７％。
【００７４】７．１．２．(２Ｒ−trans)−１−(２,２
−ジメチル−１−オキソプロピル)−４−メチル−Ｎ−
(フェニルメトキシ)ピペリジン−２−カルボキサミドの
製造 窒素雰囲気下、前項７．１．１．で得られた化合物１g
(４．０３ミリモル)をテトラヒドロフラン１５mlに入れ
る。これを−１５℃に冷やし、４−メチルモルホリン
０．４７ml(４ミリモル)とクロロギ酸２−メチルプロピ
ルエステル０．５６ml(４ミリモル)を加える。これを５
分間撹拌し、テトラヒドロフラン５mlと４−メチルモル
ホリン０．５２mlの混合物中Ｏ−(フェニルメチル)ヒド
ロキシルアミン塩酸塩０．７５５g(４．７ミリモル)の
溶液を加える。反応媒体を室温で一夜撹拌し、酢酸エチ
ル３容中に注ぐ。これを順次、０．１Ｎ塩酸５０ml、水
５０ml、炭酸水素ナトリウム５０ml、水５０ml、最後に
塩化ナトリウム飽和溶液５０mlで洗浄する。これを硫酸
マグネシウムで乾燥し、残留物をエーテル中でかきまぜ
て再結晶し、生成物０．９５gを得る。融点＝１０７〜
１０８℃。
【００７５】７．１．３．(２Ｒ−trans)−４−メチル
−Ｎ−(フェニルメトキシ)ピペリジン−２−カルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩の製造 トリフルオロ酢酸５mlとジクロロメタン５mlの混合物
中、前項７．１．２．で得られた化合物４５０mg(１．
４ミリモル)の溶液を０℃で１５分間撹拌する。蒸発
後、残留物をベンゼン１０mlに溶解し、再び蒸発させ
る。油状形態で得られた生成物７００mgを次工程のよう
に使用する。
【００７６】７．２．[２Ｒ−[１−(Ｓ),２α,４β]]−
Ｎ−ヒドロキシ−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)−２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキ
ソペンチル]−４−メチルピペリジン−２−カルボキサ
ミド塩酸塩の製造 ７．２．１．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル
−１−[２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキ
ソ−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル]ペンチル]−Ｎ−(フェニルメトキシ)ピ
ペリジン−２−カルボキサミドの製造 前項７．１．で得られた化合物７００mg(１．４ミリモ
ル)をジクロロメタン１０mlに溶解し、この混合物を０
℃に冷やす。窒素雰囲気下、前項６．２．で得られた化
合物６３０mg(１ミリモル)、[(ベンゾトリアゾール−１
−イル)オキシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・
ヘキサフルオロリン酸塩５００mg(１．１３ミリモル)お
よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．８７５(５
ミリモル)を加える。反応媒体を撹拌しながら室温で一
夜置いた後、酢酸エチル８０mlに注ぐ。これを順次、
０．１Ｎ塩酸８０ml、水８０ml、炭酸水素ナトリウム溶
液８０mlおよび最後に塩化ナトリウム飽和溶液８０mlで
洗う。硫酸マグネシウムで乾燥し、残留物をシリカゲル
カラム上、クロマトグラフィーによりジクロロメタンと
メタノールの(９７−３)混合物で溶離して精製し、生成
物０．８gを得る。 融点＝９０〜１００℃、収率＝９３％。
【００７７】７．２．２．[２Ｒ−[(Ｓ),２α,４β]]−
１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３
−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−
イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−
メチル−Ｎ−(フェニルメトキシ)ピペリジン−２−カル
ボキサミドの製造 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１０mlと８０％酢酸
１０ml中、前項７．２．１．で得られた化合物０．８g
(０．９３ミリモル)を加熱還流する。蒸発後、残留物を
ジクロロメタン１０mlに溶解し、シリカゲルカラム上、
クロマトグラフィーによりジクロロメタンとメタノール
の(９０−１０)混合物で溶離して精製し、生成物０．５
gを得る。 融点＝７５〜９５℃、収率＝８８％。
【００７８】７．２．３．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]
−Ｎ−ヒドロキシ−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)−２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オ
キソペンチル]−４−メチルピペリジン−２−カルボキ
サミド塩酸塩の製造 前項７．２．２．で得られた化合物０．４５g(０．７３
ミリモル)をパル(Ｐarr)フラスコ中メタノール３０mlに
入れる。１０％パラジウム触媒０．１gを加え、４０psi
で１０時間水素化する。触媒から液滴を分離する。蒸発
させて残留物をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィ
ーによりジクロロメタンとメタノールの(９０−１０)混
合物で溶離して精製し、塩基型として生成物０．２gを
得る。塩基型生成物をイソプロパノールとエタノールの
混合物中で沈澱させることにより塩酸塩０．１５gを得
る。融点＝１４０℃(分解)。[α]20 D＝＋８５°(c＝
０．１, メタノール)。
【００７９】実施例８ [２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−１−[５−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)−２−[[(３−メチル−１,２,３,４
−テトラヒドロキノリン−８−イル)スルホニル]アミ
ノ]−１−オキソペンチル]−４−メチル−２−(１Ｈ−
テトラゾール−４−イル)ピペリジン塩酸塩の製造 ８．１．(２Ｒ−trans)−４−メチル−２−(１Ｈ−テト
ラゾール−４−イル）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩
の製造 ８．１．１．（２Ｒ−trans)−１−(２,２−ジメチル−
１−オキソプロピル)−４−メチルピペリジン−２−カ
ルボキサミドの製造 窒素雰囲気下、前項７．１．１．で得られた化合物１g
(４．０３ミリモル)をテトラヒドロフラン１５mlに入れ
る。反応媒体を−１５℃に冷やし、４−メチルモルホリ
ン０．４７ml(４ミリモル)、次いでクロロギ酸２−メチ
ルプロピルエステル０．５６ml(４ミリモル)を加える。
混合物を５分間撹拌後、過剰量のアンモニアを加え。反
応媒体を室温に昇温し、１時間撹拌する。これを３容の
酢酸エチルに注ぎ、これを順次、０．１Ｎ塩酸５０ml、
水５０ml、炭酸水素ナトリウム溶液５０ml、水５０ml、
最後に塩化ナトリウム飽和溶液５０mlで洗う。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させる。不透明な油状物形態で
得られた生成物１gをこのままの形態で次工程に使用す
る。
【００８０】８．１．２．(２Ｒ−trans)−１−(２,２
−ジメチル−１−オキソプロピル)−４−メチルピペリ
ジン−２−カルボニトリルの製造 前項８．１．１．で得られた化合物１g(４ミリモル)を
ピリジン５mlに溶解して−５℃に冷やす。ジクロロメタ
ン１ml中ホスホリンクロリド０．５２mlを滴加する。反
応媒体を１時間撹拌後、氷中に注ぎ、ジエチルエーテル
１００mlで抽出する。蒸発後、残留物をシリカゲルカラ
ム上、クロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶離
して精製する。油状物形態で得られた生成物０．７gを
そのままの形態で次工程に使用する。
【００８１】８．１．３．(２Ｒ−trans)−４−メチル
−２−(１Ｈ−テトラゾール−４−イル)ピペリジンの製
造 前項８．１．２．で得られた化合物０．７g(３．１ミリ
モル)を封管に入れ、ジメチルホルムアミド１．５ml、
窒化ナトリウム２１２mg(３ミリモル)および塩化アンモ
ニウム１８０mg(４ミリモル)を加える。これを１００℃
に２４時間加熱後、蒸発させる。残留物を炭酸ナトリウ
ムとジエチルエーテルの混合物に溶解し、有機層を集め
て１Ｎ塩酸でpＨ２に調節し、ジエチルエーテルで抽出
する。有機層を回収して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させる。油状物形として得られた生成物０．３gをそ
のままの形態で次工程に使用する。
【００８２】８．１．４．(２Ｒ−trans)−４−メチル
−２−(１Ｈ−テトラゾール−４−イル)ピペリジン・ト
リフルオロ酢酸塩の製造 窒素雰囲気下、前項８．１．３．で得られた化合物２４
２mg(０．９ミリモル)をジクロロメタン２mlに溶解し、
トリフルオロ酢酸２mlを加える。混合物を室温で１時間
撹拌し、蒸発後、残留物をジクロロメタンに溶解する。
再び蒸発させる。油状物形として得られた生成物３５５
mgをそのまま形態で次工程に使用する。
【００８３】８．２．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]１−
[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−[[(３−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル)
スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−４−メチ
ル−２−(１Ｈ−テトラゾール−４−イル)ピペリジン塩
酸塩の製造 ８．２．１．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]−４−メチル
−１−２−[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
キノリン−８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソ
−５−[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル]ペンチル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−
４−イル)ピペリジンの製造 窒素雰囲気下、前項８．１．で得られた化合物３５５mg
(０．９ミリモル)をジクロロメタン６mlに溶解する。
[(ベンゾトリアゾール−１−イル)オキシ]トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩４
３５mg(０．９８ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン０．７ml(５．６４ミリモル)および前項６．
２．で得られた化合物５７０mgを加える。反応媒体を室
温で一夜放置後、酢酸エチル５０mlに注ぐ。これを順
次、１Ｎ塩酸５０ml、水５０ml、最後に塩化ナトリウム
飽和溶液５０mlで洗う。これを硫酸マグネシウムで乾
燥、蒸発し、残留物をジクロロメタン３mlに溶解し、ア
ンモニアでpＨ５で調節する。これをシリカゲルカラム
上、クロマトグラフィーによりジクロロメタンとメタノ
ールの(９７−３)混合物で溶離して精製する。生成物４
５０mgを得る。融点＝１２０〜１３０℃、収率＝６３
％。
【００８４】８．２．２．[２Ｒ−[１(Ｓ),２α,４β]]
−１−[５−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−
[[(３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−
８−イル)スルホニル]アミノ]−１−オキソペンチル]−
４−メチル−２−(１Ｈ−テトラゾール−４−イル)ピペ
リジン塩酸塩の製造 窒素雰囲気下、先に得られた化合物４５０mg(０．５ミ
リモル)を、酢酸５ml、水１mlおよびテトラヒドロフラ
ン４ml含有混合物中、４５分間加熱還流する。蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィー
によりジクロロメタンとメタノールの(９０／１０)〜
(８０／２０)混合物で溶離して精製し、塩基型生成物２
００mgを得る。塩基から次のようにその塩酸塩を製造す
る。塩基をシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに
より水−０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの
(９５／５)〜(５／９５)勾配溶離剤で溶離して精製す
る。所望の分画を合して蒸発する。残留物をイソプロパ
ノール中０．１Ｎ塩酸に溶解し、再び蒸発する。残留物
をエーテルに溶解し、かき混ぜる。塩酸塩型として生成
物０．１５gを得る。融点＝１４０〜１５０℃、収率＝
４９％。[α]20 D＝＋１１５°(c＝０．２, メタノー
ル)。本発明化合物の化学的構造および物性を表１〜７
に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００８５】本発明化合物のトロンビンおよびトリプシ
ンに関する試験管内試験を次のように行なった。 １．牛トロンビンによるヒトフィブリノーゲンの沈降 ヒトフィブリノーゲン溶液(２００μl、２mg／ml(生理
血清))中、試験化合物またはその媒体(１０μl)を３７
℃で２分間熟成する。次いで牛トロンビン２００μlの
蒸留水溶液を加える。トロンビン最終濃度を０．５ＮＩ
Ｈ単位／mlとする。これを撹拌し、目に見えるフィブリ
ン網状物の形成に要する時間(秒)を記録する。沈降時間
を１００％増大させる化合物濃度(ＣＡ100)を計算する
ことによりフィブリン形成の抑制率を定量する。結果と
して、少なくとも３回の試験の平均値±s.e.m.をＣＡ
100として表わす。
【００８６】２．ヒトトロンビンによるヒトフィブリノ
ーゲンの沈降 ヒトフィブリノーゲン溶液(２００μl、２mg／ml(生理
血清))中、試験化合物またはその媒体(１０μl)を３７
℃で２分間熟成する。次いでヒトトロンビン２００μl
の蒸留水溶液を加える。トロンビン最終濃度を０．５Ｎ
ＩＨ単位／mlとする。これを撹拌し、目に見えるフィブ
リン網状物の形成に要する時間(秒)を記録する。沈降時
間を１００％増大させる化合物濃度(ＣＡ100)を計算す
ることによりフィブリン形成の抑制率を定量する。結果
として、少なくとも３回の試験の平均値±s.e.m.をＣＡ
100として表わす。
【００８７】３．牛トロンビンによるラット血漿の凝固 体重１５０〜２００gの雄ＣＤラットをネンブタール(６
０mg／kg、０．１ml／kg)で麻酔する。後軌道洞(retro
orbital sinus)から３．８％クエン酸三ナトリウム(１
容／９容血液)上、採血する。これを室温で１５分間３
６００gの遠心分離により血漿を調製する。試験化合物
またはその媒体(１０μl)を血漿２００μlと共に３７℃
で２分間熟成し、牛トロンビン溶液２００μlを加え
る。トロンビンの最終濃度を０．７５ＮＩＨ単位／mlと
し、凝固時間(秒で表わす)を記録する。凝固時間を１０
０％増大させる化合物濃度(ＣＡ100)を計算することに
より、トロンビン抑制率を定量する。
【００８８】４．ヒトトロンビンにより誘発されるウサ
ギ血小板の凝集 心臓穿刺により３．８％クエン酸三ナトリウム(１容／
９容血液)上に採血する。これを１０分間２５０gで遠心
分離する。得られた血小板に富む血漿(ＰＲＰ)を保持
し、血小板を計数する。
【００８９】冷トリス緩衝液(pＨ９．０)ml当たりプロ
スタサイクリルngをＰＲＰに加える。これを１１０gで
１０分間遠心分離し、傾斜する。最終濃度２００ng／ml
となるように、更にプロスタサイクリンの５０Ｍ水酸化
ナトリウム(pＨ１２)溶液を加える。再びＰＲＰを８０
０gで１０分間遠心分離する。血小板の少ない血漿を分
離し、残留物を、最初のＰＲＰ容量と同一容量のタイロ
ード液(プロスタサイクリン２００ng／ml含有)に懸濁す
る。この懸濁液を８００gで１０分間遠心分離する。こ
の残留物の２回目の懸濁と遠心分離を上記と同一条件で
行なう。すべてのプロスタサイクリルを排除するため、
最終残留物をプロスタサイクリンのないタイロード液中
に再懸濁し、２時間放置する。最終濃度０．３ＮＩＨ単
位／mlのヒトトロンビンで血小板の凝集を誘発する。４
−チャンネルアグレゴメータ(aggregometer)を用いて光
学密度の変動を記録する。血小板懸濁液に試験化合物ま
たはその媒体を加え(最高容量３μlを加える)、２分
後、トロンビンを加える。凝集を５０％抑制する濃度
(ＣＩ50)を測定する。結果として、少なくとも３回の試
験の平均値±s.e.m.をＣＩ50として表わす。
【００９０】５．牛トリプシンとの関連活性 トリス塩酸緩衝液(pＨ８．０)に溶解した牛トリプシン
５０μlと試験化合物またはその媒体(５０μl)を室温で
５分間熟成する。トリプシンの最終濃度を２２９単位／
mlとする。基質: Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン−
４−ニトロアニリン(５０μl、最終濃度５０μＭ)を加
えて反応を開始する。室温で２０分間この熟成を行な
い、遊離した４−ニトロアニリンの光学密度を４０５nm
で測定する。空白部分(“Ｗhites")(緩衝液１００μl＋
基質５０μl)の光学密度を減算した後、目盛曲線から４
−ニトロアニリンの濃度を計算する。酵素活性を５０％
抑制する濃度(ＣＩ50)を決定する。結果として平均値±
s.e.をＣＩ50で表わす。
【００９１】ラット血漿の生体外凝固に関する本発明化
合物の平行的試験を行なった。動物を試験化合物または
その媒体で静脈内もしくは経口的に処理した後、採血す
る。トロンビン時間を試験３記載のように測定する。
【００９２】本発明化合物はＣＡ100およびＣＩ50が１
０-8〜１０-6Ｍの値を有するトロンビン抑制剤である。
これらの化合物は牛トリプシンと関連する抑制活性およ
びその特異性を証明する事実はほとんどないか、また全
くない。本発明化合物は体重kg当たり１mg以下の静脈内
投与量でラット血漿凝固を抑制し、また経口的に活性を
有する。
【００９３】本発明化合物は血栓症に関連する臨床的徴
候および血栓症性併発症が起こるかもしれない場合に有
用であることができる。この目的のため、本発明化合物
を用い、適当な賦形剤と合して患者１人当たり１〜１０
００mg／日の投与量を１日１回ないしそれ以上の回数で
投与されるように、経口的、非経口的または静脈内投与
剤形たとえば錠剤、糖衣丸薬、カプセル剤、懸濁液剤ま
たは飲用もしくは注射用溶液などのような剤形の薬剤を
製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ガルティエ フランス78210サン・シル・レコール、リ ュ・ジャン・フォレ20番 (72)発明者 ポール・ハワード・ウィリアムズ フランス75011パリ、リュ・サン・ベルナ ール24番 (72)発明者 フレデリック・ガリ フランス78170ラ・セル・サン・クルド、 レジダンス・ドゥ・ロランジェリー３番

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒは式: 【化２】 で示される基(基中、Ｒ2は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
    キシカルボニル基、カルボキシル基、カルボン酸ナトリ
    ウム基、式:−ＣＨ2ＯＲ4で示される基（Ｒ4は水素原
    子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、または（Ｃ1〜Ｃ4)アシ
    ル基である）、式：−ＣＯＮＲ5Ｒ6で示されるアミド
    基、または式：−ＣＮ4Ｒ5で示される基（Ｒ5は水素原
    子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｒ6は水素原子、(Ｃ
    1〜Ｃ4)アルキル基、ヒドロキシ基もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)
    アルコキシ基)、およびＲ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基)、 Ｒ1は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、 Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基、 nは１または２、およびＡrはジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミ
    ノ基で置換されたナフタレン−１−イル基、 または６,７−ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシナフタレン−１
    −イル基、または３位が(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換さ
    れたキノリン−８−イル基、または３位が(Ｃ1〜Ｃ4)ア
    ルキル基で置換された１,２,３,４−テトラヒドロキノ
    リン−８−イル基、または１Ｈ−インダゾール−７−イ
    ル基のいずれかを表わす]で示される化合物(Ｉ)および
    その薬学的に許容される有機塩類もしくは無機塩類。
  2. 【請求項２】 Ｒが式: 【化３】 で示される基(基中、Ｒ2は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
    キシカルボニル基、カルボキシル基、カルボン酸ナトリ
    ウム基、式:−ＣＨ2ＯＲ4で示される基（Ｒ4は水素原
    子、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、または（Ｃ1〜Ｃ4)アシ
    ル基である）、式：−ＣＯＮＲ5Ｒ6で示されるアミド
    基、または式：−ＣＮ4Ｒ5で示される基（Ｒ5は水素原
    子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基、Ｒ6は水素原子、(Ｃ
    1〜Ｃ4)アルキル基、ヒドロキシ基もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)
    アルコキシ基)、およびＲ3は(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基)、 Ｒ1が水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基 Ｘが硫黄原子または酸素原子のいずれかまたはメチレン
    基、 nが１または２、およびＡrが５−(ジメチルアミノ)ナフ
    タレン−１−イル基、または６,７−ジメトキシナフタ
    レン−１−イル基、または３−メチルキノリン−８−イ
    ル基、または３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
    キノリン−８−イル基である化合物であって、できる限
    りジアステレオマー型である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが式: 【化４】 で示される基(基中、Ｒ2がカルボキシル基、エトキシカ
    ルボニル基、ヒドロキシカルボキサミド基、ヒドロキシ
    メチル基または１Ｈ−テトラゾリル基、Ｒ3がメチル基
    またはエチル基)、 Ｒ1が水素原子またはメチル基、 Ｘがメチレン基、 nが１、およびＡrが３−メチル−１,２,３,４−テトラ
    ヒドロキノリン−８−イル基である請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 ピペリジニル基の配置が[２Ｒ,４Ｒ]、
    式: 【化５】 で示される中心アミノ部分中の不斉炭素の配置が[Ｓ]で
    ある請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式: 【化６】 [式中、nは１または２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは請求
    項１記載と同意義]で示される化合物(Ｉa)を製造するに
    当り、式: 【化７】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示されるアルコ
    ール(ＩＩ)を塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
    をトリフェニルホスフィンと反応させて式: 【化８】 で示される化合物(ＩＩＩ)を製し、これを式： 【化９】 で示される化合物（ＩＶ)と反応させて式: 【化１０】 で示される化合物(Ｖ)を製し、これを接触水素化して
    式: 【化１１】 で示される化合物(ＶＩ)を製し、これを式: ＡrＳＯ2Ｃl [式中、Ａrは請求項１記載と同意義]で示されるアリー
    ルスルホニルクロリドと反応させて式： 【化１２】 で示される化合物（ＶＩＩ)を製し、これを脱保護処理
    して式: 【化１３】 で示される化合物(ＶＩＩＩ)を製し、これを式: 【化１４】 [式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載と同意義]で示され
    る化合物(ＩＸ)と縮合して式： 【化１５】 で示される（Ｘ)を製し、これを脱保護反応に付し、化
    合物(Ｉa)を得ることを特徴とする式(Ｉa)で示される請
    求項１記載の化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 式: 【化１６】 {式中、nは１、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは請求項１記載
    と同意義]で示される化合物(Ｉb)を製造するに当り、
    式: 【化１７】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示されるアルコ
    ール(ＩＩ)を塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
    をＬ−システインと反応させて式： 【化１８】 で示される化合物（ＸＩＩ)を製し、これを式: ＡrＳＯ2Ｃl [式中、Ａrは請求項１記載と同意義]で示されるアリー
    ルスルホニルクロリドと反応させて式: 【化１９】 で示される化合物(ＸＩＩＩ)を製し、これを式: 【化２０】 [式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載と同意義]で示され
    る化合物(ＩＸ)と縮合させて式： 【化２１】 で示される化合物（ＸＩＶ)を製し、これを脱保護処理
    してnが１である化合物(Ｉb)を得ることを特徴とする式
    (Ｉb)で示される請求項１記載の化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 式: 【化２２】 [式中、nは２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは請求項１記載
    と同意義]で示される化合物(Ｉb)を製造するに当り、
    式: 【化２３】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示されるアルコ
    ール(ＩＩ)を塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
    をチオ酢酸カリウムと反応させて式: 【化２４】 で示される化合物(ＸＶ)を製し、これを式: 【化２５】 で示されるトシレート(ＸＶＩ)と反応させて式: 【化２６】 で示される化合物(ＸＶＩＩ)を製し、これを脱保護処理
    して式: 【化２７】 で示される化合物(ＸＶＩＩＩ)を製し、これを式： 【化２８】 ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載と同意義]で示さ
    れる化合物(ＩＸ)と縮合させて式: 【化２９】 で示される化合物(ＸＩＸ)を製し、これを脱保護処理し
    て式: 【化３０】 で示される化合物(ＸＸ)を製し、これを式: ＡrＳＯ2Ｃl [式中、Ａrは請求項１記載と同意義]で示されるアリー
    ルスルホニルクロリドと反応させて式： 【化３１】 で示される化合物（ＸＸＩ)を製し、これを脱保護処理
    してnが２である化合物(Ｉb)を得ることを特徴とする式
    (Ｉb)で示される請求項１記載の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】 式: 【化３２】 [式中、nは１または２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡrは請求
    項１記載と同意義]で示される化合物(Ｉc)を製造するに
    当り、式: 【化３３】 [式中、Ｒ1は請求項１記載と同意義]で示されるアルコ
    ール(ＩＩ)を塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
    を、あらかじめ水素化ナトリウムで処理した式： 【化３４】 で示される化合物（ＸＸＩＩ)と反応させて式: 【化３５】 で示される化合物(ＸＸＩＩＩ)を製し、これを式: 【化３６】 [式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１記載と同意義]で示され
    る化合物(ＩＸ)と縮合させて式： 【化３７】 で示される化合物（ＸＸＩＶ)を製し、これを脱保護処
    理して得られた化合物を式: ＡrＳＯ2Ｃl [式中、Ａrは請求項１と同意義]で示されるアリールス
    ルホニルクロリドと反応させ、最終的にイミダゾール核
    上を脱保護処理して化合物(Ｉc)を得ることを特徴とす
    る式(Ｉc)で示される請求項１記載の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物
    を含有することを特徴とする医薬品。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合
    物を適当な賦形剤と組合わせて含有することを特徴とす
    る薬学的組成物。
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