JPH08104698A - トリコポリン誘導体 - Google Patents
トリコポリン誘導体Info
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- JPH08104698A JPH08104698A JP6242489A JP24248994A JPH08104698A JP H08104698 A JPH08104698 A JP H08104698A JP 6242489 A JP6242489 A JP 6242489A JP 24248994 A JP24248994 A JP 24248994A JP H08104698 A JPH08104698 A JP H08104698A
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- methanol
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化１】
（式中、Ｑは水素、アルカノイル、Ｌ−イソロイシル、
Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ−バリル、Ｎ
−アルカノイル−Ｌ−バリルなどを、ＡｌａはＬ−アラ
ニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基を示
す。）で表される化合物またはその塩。 【効果】 本発明化合物は免疫抑制作用を有し、臓器や
骨髄移植の際の拒絶反応の抑制、自己免疫疾患等におけ
る予防または治療剤として、あるいは医学、薬学におけ
る試薬として有用である。
Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ−バリル、Ｎ
−アルカノイル−Ｌ−バリルなどを、ＡｌａはＬ−アラ
ニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基を示
す。）で表される化合物またはその塩。 【効果】 本発明化合物は免疫抑制作用を有し、臓器や
骨髄移植の際の拒絶反応の抑制、自己免疫疾患等におけ
る予防または治療剤として、あるいは医学、薬学におけ
る試薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規な
トリコポリン誘導体に関する。
トリコポリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー、自己免疫疾患、臓器移植で
の拒絶反応などの過剰な免疫応答を制御するために、免
疫抑制剤が開発されている。特にシクロスポリンＡは各
種臓器移植時の生着反応を促す効果を有し、臨床分野に
おいて繁用されている。また近年、免疫抑制剤は関節リ
ウマチの治療薬としても期待されている。
の拒絶反応などの過剰な免疫応答を制御するために、免
疫抑制剤が開発されている。特にシクロスポリンＡは各
種臓器移植時の生着反応を促す効果を有し、臨床分野に
おいて繁用されている。また近年、免疫抑制剤は関節リ
ウマチの治療薬としても期待されている。
【０００３】エクスぺリメンチア(Experimentia)第３４
巻、２３７頁（１９７８年）には、不完全菌の一種であ
るトリコデルマ・ポリスポラム・ストレインＴＭＩ６０
１４６（Trichoderma polysporum strain ＴＭＩ６０１
４６）の培養液からポリペプチド系抗生物質であるトリ
コポリンＡおよびＢが単離精製されることが記載されて
いる。また、特公昭５９−２３２８３号公報には、この
トリコポリンＢを有効成分とする農園芸用殺菌剤が開示
されている。第２２回天然有機化合物討論会講演要旨集
４２４〜４３１頁および化学と生物第１９巻、第８号、
５００〜５０２頁には、トリコポリンＡおよびＢが、し
いたけに対する成長阻害作用を有することが示唆されて
いる。これらトリコポリン類に関するその後の研究によ
り、トリコポリンＡまたはＢは下記に示すトリコポリン
ＩとＩＩとの混合物（約９：１）であることが判明した
（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカ
ル・コミュニケーション（Journal of Chemical Societ
y, Chemical Communication 、１９８１年、５８５
頁）。
巻、２３７頁（１９７８年）には、不完全菌の一種であ
るトリコデルマ・ポリスポラム・ストレインＴＭＩ６０
１４６（Trichoderma polysporum strain ＴＭＩ６０１
４６）の培養液からポリペプチド系抗生物質であるトリ
コポリンＡおよびＢが単離精製されることが記載されて
いる。また、特公昭５９−２３２８３号公報には、この
トリコポリンＢを有効成分とする農園芸用殺菌剤が開示
されている。第２２回天然有機化合物討論会講演要旨集
４２４〜４３１頁および化学と生物第１９巻、第８号、
５００〜５０２頁には、トリコポリンＡおよびＢが、し
いたけに対する成長阻害作用を有することが示唆されて
いる。これらトリコポリン類に関するその後の研究によ
り、トリコポリンＡまたはＢは下記に示すトリコポリン
ＩとＩＩとの混合物（約９：１）であることが判明した
（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカ
ル・コミュニケーション（Journal of Chemical Societ
y, Chemical Communication 、１９８１年、５８５
頁）。
【０００４】
【化３】
【０００５】（式中、ＰｒｏはＬ−プロリン残基を、Ａ
ｌａはＬ−アラニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪
酸残基を、ＩｌｅはＬ−イソロイシン残基を示す。な
お、トリコポリンＩＩはトリコポリンＩのＩｌｅの代わ
りにＶａｌ（Ｌ−バリン）が置換した化合物である。）
しかしながら、トリコポリンＩまたはトリコポリンＩＩ
が臓器等の移植時に発生する拒絶反応の抑制作用や、自
己免疫疾患の予防もしくは治療効果等、免疫抑制作用を
有することは知られていない。
ｌａはＬ−アラニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪
酸残基を、ＩｌｅはＬ−イソロイシン残基を示す。な
お、トリコポリンＩＩはトリコポリンＩのＩｌｅの代わ
りにＶａｌ（Ｌ−バリン）が置換した化合物である。）
しかしながら、トリコポリンＩまたはトリコポリンＩＩ
が臓器等の移植時に発生する拒絶反応の抑制作用や、自
己免疫疾患の予防もしくは治療効果等、免疫抑制作用を
有することは知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はトリコポ
リンがシクロスポリン受容体親和性部分に類似している
ことに鑑み、すぐれた免疫抑制作用を有し、かつ安全性
の高い薬剤を開発すべく鋭意検討した。
リンがシクロスポリン受容体親和性部分に類似している
ことに鑑み、すぐれた免疫抑制作用を有し、かつ安全性
の高い薬剤を開発すべく鋭意検討した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｑは水素、アルカノイル、Ｌ−イ
ソロイシル、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ
−バリル、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−バリルを、Ａｌａは
Ｌ−アラニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基
を示す。）により表されるトリコポリン誘導体またはそ
の製薬上許容しうる酸付加塩、（２）一般式（Ｉ）の化
合物を含有してなる医薬組成物、および（３）トリコポ
リンＩ、トリコポリンＩＩまたは一般式（Ｉ）の化合物
を含有してなる免疫抑制剤に関する。
ソロイシル、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ
−バリル、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−バリルを、Ａｌａは
Ｌ−アラニン残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基
を示す。）により表されるトリコポリン誘導体またはそ
の製薬上許容しうる酸付加塩、（２）一般式（Ｉ）の化
合物を含有してなる医薬組成物、および（３）トリコポ
リンＩ、トリコポリンＩＩまたは一般式（Ｉ）の化合物
を含有してなる免疫抑制剤に関する。
【００１０】一般式（Ｉ）において、アルカノイルとは
炭素数２〜２０個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイル
を示し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカ
ノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデ
カノイル、イコサノイルどがあげられ、特にデカノイル
が好ましい。
炭素数２〜２０個の直鎖または分枝鎖状のアルカノイル
を示し、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイ
ル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカ
ノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデ
カノイル、イコサノイルどがあげられ、特にデカノイル
が好ましい。
【００１１】Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシルにお
けるアルカノイルとは、前記の炭素数２〜２０個の直鎖
または分枝鎖状のアルカノイルに加え、α−アミノイソ
ブチリル（Ｈ−Ａｉｂ）、Ｎ−（α−アミノイソブチリ
ル）−α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ）、Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−アラニル）−α−アミノイソブ
チリル）−α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ）、Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ア
ラニル）−α−アミノイソブチリル）−α−アミノイソ
ブチリル（Ｈ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）また
はＮ−（Ｎ−（Ｌ−プロリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
アラニル）−α−アミノイソブチリル）−α−アミノイ
ソブチリル（Ｈ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ）などがあげられ、これらはアミノ末端がアルカノ
イル（前記と同様）により置換していてもよい。これら
のうち、好ましくは、
けるアルカノイルとは、前記の炭素数２〜２０個の直鎖
または分枝鎖状のアルカノイルに加え、α−アミノイソ
ブチリル（Ｈ−Ａｉｂ）、Ｎ−（α−アミノイソブチリ
ル）−α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ）、Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−アラニル）−α−アミノイソブ
チリル）−α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ）、Ｎ−（Ｎ−（Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ア
ラニル）−α−アミノイソブチリル）−α−アミノイソ
ブチリル（Ｈ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）また
はＮ−（Ｎ−（Ｌ−プロリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
アラニル）−α−アミノイソブチリル）−α−アミノイ
ソブチリル（Ｈ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ）などがあげられ、これらはアミノ末端がアルカノ
イル（前記と同様）により置換していてもよい。これら
のうち、好ましくは、
【００１２】
【化５】
【００１３】である。Ｎ−アルカノイル−Ｌ−バリルに
おけるアルカノイルとは、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソ
ロイシルにおけるアルカノイルと同様であり、特にＮ−
（Ｎ−（Ｌ−アラニル）−α−アミノイソブチリル）−
α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ）が好ましい。
おけるアルカノイルとは、Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソ
ロイシルにおけるアルカノイルと同様であり、特にＮ−
（Ｎ−（Ｌ−アラニル）−α−アミノイソブチリル）−
α−アミノイソブチリル（Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ）が好ましい。
【００１４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物には不斉炭
素を有するため、それに基づくラセミ体、ジアステレオ
マーおよび個々の光学異性体が存在するが、一般にアミ
ノ酸部分も含め光学性体が好ましい。本発明化合物の製
薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩等の無機酸との塩、または酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩があげられる。また、本発明化合物は水和物、溶媒
和物等も包含される。
素を有するため、それに基づくラセミ体、ジアステレオ
マーおよび個々の光学異性体が存在するが、一般にアミ
ノ酸部分も含め光学性体が好ましい。本発明化合物の製
薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩等の無機酸との塩、または酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩があげられる。また、本発明化合物は水和物、溶媒
和物等も包含される。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の
方法により製造される。 方法１：Ｑが水素およびアルカノイルである化合物は以
下の方法により製造される。
方法により製造される。 方法１：Ｑが水素およびアルカノイルである化合物は以
下の方法により製造される。
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル
を、ＲＣＯは炭素数２〜２０個の直鎖または分枝鎖状の
アルカノイル（前記と同義）を示し、他の記号は前記と
同義であ。）方法２：ＱがＬ−イソロイシルおよびＮ−
アルカノイル−Ｌ−イソロイシルである化合物は、以下
の方法により製造される。
を、ＲＣＯは炭素数２〜２０個の直鎖または分枝鎖状の
アルカノイル（前記と同義）を示し、他の記号は前記と
同義であ。）方法２：ＱがＬ−イソロイシルおよびＮ−
アルカノイル−Ｌ−イソロイシルである化合物は、以下
の方法により製造される。
【００１８】
【化７】
【００１９】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法３：ＱがＮ−（α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソ
ロイシルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物
は、以下の方法により製造される。
法３：ＱがＮ−（α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソ
ロイシルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物
は、以下の方法により製造される。
【００２０】
【化８】
【００２１】（式中、Ｑ1 はベンジルオキシカルボニル
またはアルカノイルを示し、Ｑ2 は水素またはアルカノ
イルを示す。）方法４：ＱがＮ−（Ｎ−（α−アミノイ
ソブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロ
イシルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物は、
以下の方法により製造される。
またはアルカノイルを示し、Ｑ2 は水素またはアルカノ
イルを示す。）方法４：ＱがＮ−（Ｎ−（α−アミノイ
ソブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロ
イシルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物は、
以下の方法により製造される。
【００２２】
【化９】
【００２３】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法５：ＱがＬ−アラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソ
ブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロイ
シルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物は、以
下の方法により製造される。
法５：ＱがＬ−アラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソ
ブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロイ
シルおよびそのＮ−アルカノイル体である化合物は、以
下の方法により製造される。
【００２４】
【化１０】
【００２５】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法６：ＱがＬ−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（Ｎ
−（α−アミノイソブチリル）−α−アミノイソブチリ
ル）−Ｌ−イソロイシルおびそのＮ−アルカノイル体
は、以下の方法により製造される。
法６：ＱがＬ−イソロイシル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（Ｎ
−（α−アミノイソブチリル）−α−アミノイソブチリ
ル）−Ｌ−イソロイシルおびそのＮ−アルカノイル体
は、以下の方法により製造される。
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、各記号は前記と同義である。）本
方法は、カルボキシ末端が遊離基である化合物はＡ法で
行うのが好ましく、同末端がアルカノイル化されている
化合物はＢ法で行うのが好ましい。 方法７：ＱがＬ−プロリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ア
ラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソブチリル）−α−
アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロイシルおよびそのＮ
−アルカノイル体は、以下の方法により製造される。
方法は、カルボキシ末端が遊離基である化合物はＡ法で
行うのが好ましく、同末端がアルカノイル化されている
化合物はＢ法で行うのが好ましい。 方法７：ＱがＬ−プロリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ア
ラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソブチリル）−α−
アミノイソブチリル）−Ｌ−イソロイシルおよびそのＮ
−アルカノイル体は、以下の方法により製造される。
【００２８】
【化１２】
【００２９】（式中、各記号は前記と同義である。）本
方法はカルボキシ末端が遊離基である化合物はＡ法で行
うのが好ましく、同末端がアルカノイル化されている化
合物はＢ法で行うのが好ましい。 方法８：ＱがＬ−バリルである化合物は、以下の方法に
より製造される。
方法はカルボキシ末端が遊離基である化合物はＡ法で行
うのが好ましく、同末端がアルカノイル化されている化
合物はＢ法で行うのが好ましい。 方法８：ＱがＬ−バリルである化合物は、以下の方法に
より製造される。
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法９：ＱがＬ−アラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソ
ブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−バリルで
ある化合物は、以下の方法により製造される。
法９：ＱがＬ−アラニル−Ｎ−（Ｎ−（α−アミノイソ
ブチリル）−α−アミノイソブチリル）−Ｌ−バリルで
ある化合物は、以下の方法により製造される。
【００３２】
【化１４】
【００３３】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法１０：化合物（１０）は、以下の方法により製造する
こともできる。
法１０：化合物（１０）は、以下の方法により製造する
こともできる。
【００３４】
【化１５】
【００３５】（式中、各記号は前記と同義である。）方
法１１：化合物（１３）は、以下の方法により製造され
る。
法１１：化合物（１３）は、以下の方法により製造され
る。
【００３６】
【化１６】
【００３７】（式中、各記号は前記と同義である。）さ
らに、必要に応じて化合物（１３）を化合物（７）と縮
合させることができる。 方法１２：化合物（２２）は、以下の方法により製造さ
れる。
らに、必要に応じて化合物（１３）を化合物（７）と縮
合させることができる。 方法１２：化合物（２２）は、以下の方法により製造さ
れる。
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中、Ｂｚｌはベンジルを示し、他の記
号は前記と同義である。）上記、方法１〜１２の各工程
において、縮合反応およびアシル化反応は、適当な溶媒
（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエンあるいは
それらの混合溶媒など、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン−
テトラヒドロフラン混合溶媒）中、アミン（トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは
トリエチルアミン）および必要により添加剤（Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
アジン（ＨＯＯｂｔ）など、好ましくはＨＯＢｔ）の存
在下、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ
−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）、２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）
など、好ましくはＤＣＣ、ＥＥＤＱ）を用いて反応させ
ることにより進行する。特にＥＥＤＱを単独で用いる
か、またはＨＯＢｔの存在下でＤＣＣを用いて行うこと
が好ましい。反応温度は通常−２０〜７０℃であり、反
応時間は通常３０分〜５日間である。
号は前記と同義である。）上記、方法１〜１２の各工程
において、縮合反応およびアシル化反応は、適当な溶媒
（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエンあるいは
それらの混合溶媒など、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン−
テトラヒドロフラン混合溶媒）中、アミン（トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなど、好ましくは
トリエチルアミン）および必要により添加剤（Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
アジン（ＨＯＯｂｔ）など、好ましくはＨＯＢｔ）の存
在下、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ
−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾー
ル−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホス
ホリルアジド（ＤＰＰＡ）、２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）
など、好ましくはＤＣＣ、ＥＥＤＱ）を用いて反応させ
ることにより進行する。特にＥＥＤＱを単独で用いる
か、またはＨＯＢｔの存在下でＤＣＣを用いて行うこと
が好ましい。反応温度は通常−２０〜７０℃であり、反
応時間は通常３０分〜５日間である。
【００４０】各工程において、脱保護が行われる場合、
（ｉ）カルボキシ末端の脱保護は、適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミドあるいはこれらの混合溶媒など、好ましくは
メタノール、メタノール−ジオキサン混合溶媒）中、ア
ルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ま
しくは水酸化ナトリウム）水溶液を用いてけん化するこ
とにより進行する。反応温度は通常−２０℃〜７０℃で
あり、反応時間は通常３〜１２時間である。（ｉｉ）ア
ミノ末端の脱保護は、適当な溶媒（メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミドなど、好ましくはメタノー
ル）中、必要により塩酸の存在下、水素雰囲気下でパラ
ジウム炭素などの触媒を用いて接触還元することにより
進行する。
（ｉ）カルボキシ末端の脱保護は、適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミドあるいはこれらの混合溶媒など、好ましくは
メタノール、メタノール−ジオキサン混合溶媒）中、ア
ルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、好ま
しくは水酸化ナトリウム）水溶液を用いてけん化するこ
とにより進行する。反応温度は通常−２０℃〜７０℃で
あり、反応時間は通常３〜１２時間である。（ｉｉ）ア
ミノ末端の脱保護は、適当な溶媒（メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミドなど、好ましくはメタノー
ル）中、必要により塩酸の存在下、水素雰囲気下でパラ
ジウム炭素などの触媒を用いて接触還元することにより
進行する。
【００４１】
【作用および発明の効果】本発明のトリコポリン誘導体
またはその酸付加塩はすぐれた免疫抑制作用を示し、ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に
対して、たとえば臓器や骨髄移植の際の拒絶反応の抑制
剤や、関節リウマチ、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚
炎）、ベーチェット病、ブドウ膜炎、全身性エリテマト
ーデス、シューブレン病、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病、内分泌性眼障害、原発性胆汁性肝硬
変、クローン病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、乾
癬、天疱瘡、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑
病、アレルギー、結節性多発動脈炎、進行性全身性硬化
症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、多発性筋炎、
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫、潰瘍性大腸炎、活動性慢
性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、気
管支喘息、花粉症等の自己免疫疾患等における予防また
は治療剤として、あるいは医学、薬学における試薬とし
て用いることができる。また、保護基により保護された
化合物は、これらすぐれた薬理作用等を有する化合物の
合成中間体として有用である。
またはその酸付加塩はすぐれた免疫抑制作用を示し、ヒ
ト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に
対して、たとえば臓器や骨髄移植の際の拒絶反応の抑制
剤や、関節リウマチ、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚
炎）、ベーチェット病、ブドウ膜炎、全身性エリテマト
ーデス、シューブレン病、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病、内分泌性眼障害、原発性胆汁性肝硬
変、クローン病、糸球体腎炎、サルコイドーシス、乾
癬、天疱瘡、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑
病、アレルギー、結節性多発動脈炎、進行性全身性硬化
症、混合性結合組織病、大動脈炎症候群、多発性筋炎、
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫、潰瘍性大腸炎、活動性慢
性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、エヴァンス症候群、気
管支喘息、花粉症等の自己免疫疾患等における予防また
は治療剤として、あるいは医学、薬学における試薬とし
て用いることができる。また、保護基により保護された
化合物は、これらすぐれた薬理作用等を有する化合物の
合成中間体として有用である。
【００４２】これらの化合物類を医薬として用いる場
合、通常その有効成分量を担体、賦形剤、希釈剤等と混
合して散剤、カプセル剤、錠剤、注射剤等に製剤化して
患者に投与することができる。また、それ自体既知手段
にて凍結乾燥製剤としてもよい。これらの化合物類の投
与量は疾患、症状、体重、性別、年齢等によって変わり
うるが、たとえば腎移植における拒絶反応の抑制には、
通常成人１日当り０．１〜１０ｍｇ（力価）を１日１〜
数回に分けて投与される。
合、通常その有効成分量を担体、賦形剤、希釈剤等と混
合して散剤、カプセル剤、錠剤、注射剤等に製剤化して
患者に投与することができる。また、それ自体既知手段
にて凍結乾燥製剤としてもよい。これらの化合物類の投
与量は疾患、症状、体重、性別、年齢等によって変わり
うるが、たとえば腎移植における拒絶反応の抑制には、
通常成人１日当り０．１〜１０ｍｇ（力価）を１日１〜
数回に分けて投与される。
【００４３】また、本発明の化合物は、シクロスポリ
ン、アザチオプリン、ステロイド剤、ＦＫ−５０６（Ｅ
Ｐ−Ａ１８４１６２公報）等の免疫抑制剤と併用するこ
とができる。以下に実験例を挙げて、本発明の作用・効
果をさらに詳細に説明する。免疫抑制活性測定法として
は、マウス、ラットあるいはヒトのリンパ球を用いた種
々の免疫反応を用いることができるが、たとえば免疫抑
制活性は、マウス、ラット、ヒトの同種リンパ球混合反
応（同種ＭＬＲ）を用いることにより感度よく測定でき
る。
ン、アザチオプリン、ステロイド剤、ＦＫ−５０６（Ｅ
Ｐ−Ａ１８４１６２公報）等の免疫抑制剤と併用するこ
とができる。以下に実験例を挙げて、本発明の作用・効
果をさらに詳細に説明する。免疫抑制活性測定法として
は、マウス、ラットあるいはヒトのリンパ球を用いた種
々の免疫反応を用いることができるが、たとえば免疫抑
制活性は、マウス、ラット、ヒトの同種リンパ球混合反
応（同種ＭＬＲ）を用いることにより感度よく測定でき
る。
【００４４】同種ＭＬＲとは、同種でしかも主要組織適
合性抗原が異なる２個体由来のリンパ球、たとえば脾細
胞、リンパ節細胞、末梢血リンパ球等を混合培養するこ
とによって誘導されるリンパ球の幼若化反応である。ま
た、同種ＭＬＲは、リンパ球の供与者間の主要組織適合
性抗原の違いを反映し誘導される現象であり、たとえば
一卵性双生児のリンパ球の混合培養によるリンパ球の幼
若化現象は認められない。そこで同種ＭＬＲは、たとえ
ば臓器移植における供与者−受容者の選択に広く用いら
れている方法である。
合性抗原が異なる２個体由来のリンパ球、たとえば脾細
胞、リンパ節細胞、末梢血リンパ球等を混合培養するこ
とによって誘導されるリンパ球の幼若化反応である。ま
た、同種ＭＬＲは、リンパ球の供与者間の主要組織適合
性抗原の違いを反映し誘導される現象であり、たとえば
一卵性双生児のリンパ球の混合培養によるリンパ球の幼
若化現象は認められない。そこで同種ＭＬＲは、たとえ
ば臓器移植における供与者−受容者の選択に広く用いら
れている方法である。
【００４５】通常、同種ＭＬＲを行う場合には、一方の
リンパ球をＸ線照射あるいはマイトマイシンＣ処理等を
行うことによって、分裂増殖を阻止した状態で刺激細胞
として用い、他方のリンパ球（反応細胞）の幼若化反応
を測定する方法（one way-ＭＬＲ）を用いることができ
る。さらに免疫抑制活性は、同種ＭＬＲの際に誘導され
る主要組織適合性抗原拘束性を有する細胞障害性Ｔ細胞
の誘導を抑制する活性としても測定することができる。
リンパ球をＸ線照射あるいはマイトマイシンＣ処理等を
行うことによって、分裂増殖を阻止した状態で刺激細胞
として用い、他方のリンパ球（反応細胞）の幼若化反応
を測定する方法（one way-ＭＬＲ）を用いることができ
る。さらに免疫抑制活性は、同種ＭＬＲの際に誘導され
る主要組織適合性抗原拘束性を有する細胞障害性Ｔ細胞
の誘導を抑制する活性としても測定することができる。
【００４６】また、免疫抑制活性は、同種ＭＬＲの他
に、種々のマイトージェン（コンカナバリンＡ、フィト
ヘムアグルチニン、ポークウィードマイトージェン等）
の刺激により誘導されるリンパ球の幼若化反応を抑制す
る活性、またはＴ細胞、Ｂ細胞等のリンパ球の分裂増殖
を増強もしくは分化を促進する活性を有するようなサイ
トカイン（インターロイキン１、２、３、４、５、６
等）により誘導されるリンパ球の分裂増殖反応、または
機能の発現を抑制する活性としても評価することができ
る。さらに、これらサイトカインのＴ細胞、マクロファ
ージ等からの産生を抑制する活性としても評価すること
が可能である。
に、種々のマイトージェン（コンカナバリンＡ、フィト
ヘムアグルチニン、ポークウィードマイトージェン等）
の刺激により誘導されるリンパ球の幼若化反応を抑制す
る活性、またはＴ細胞、Ｂ細胞等のリンパ球の分裂増殖
を増強もしくは分化を促進する活性を有するようなサイ
トカイン（インターロイキン１、２、３、４、５、６
等）により誘導されるリンパ球の分裂増殖反応、または
機能の発現を抑制する活性としても評価することができ
る。さらに、これらサイトカインのＴ細胞、マクロファ
ージ等からの産生を抑制する活性としても評価すること
が可能である。
【００４７】さらに、化合物をマウス等に腹腔内、経
口、静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与をすることに
よって、たとえば同種細胞等で予め免疫されたマウスの
脾細胞中に誘導される同種細胞特異的細胞障害性Ｔ細胞
の誘導を抑制する活性、ならびに同種細胞等で免疫した
マウスの血清中に産生される同種細胞特異抗体の産生を
抑制する活性、または同種マウスのラット、イヌなどの
臓器移植の際の拒絶反応、あるいは移植片対宿主反応、
あるいは遅延型アレルギー、アジュバント関節炎等を抑
制する活性としても評価することができる。
口、静脈内、皮内、皮下または筋肉内投与をすることに
よって、たとえば同種細胞等で予め免疫されたマウスの
脾細胞中に誘導される同種細胞特異的細胞障害性Ｔ細胞
の誘導を抑制する活性、ならびに同種細胞等で免疫した
マウスの血清中に産生される同種細胞特異抗体の産生を
抑制する活性、または同種マウスのラット、イヌなどの
臓器移植の際の拒絶反応、あるいは移植片対宿主反応、
あるいは遅延型アレルギー、アジュバント関節炎等を抑
制する活性としても評価することができる。
【００４８】また、自己免疫疾患のモデル動物であるＭ
ＲＬ／ｌｐｒマウス、ＮＺＢ／ＷＦ 1 マウス、ＢＸＳＢ
マウス、ＮＯＤマウス等に化合物を投与することによ
る、たとえば抗ＤＮＡ抗体の産生、リウマチ因子の産
生、腎炎、リンパ球の増殖異常、尿タンパク等の抑制活
性あるいは延命効果としても評価することができる。 実験例１（マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作
用） マウス同種リンパ球混合反応（以下、マウス同種ＭＬＲ
と称する）は、反応細胞としてＢＡＬＢ／ｃマウスの脾
細胞を、刺激細胞としてＣ５７ＢＬ／６マウスの脾細胞
をマイトマイシンＣ処理したものを用い、両者を等比で
混合培養することによって行った。
ＲＬ／ｌｐｒマウス、ＮＺＢ／ＷＦ 1 マウス、ＢＸＳＢ
マウス、ＮＯＤマウス等に化合物を投与することによ
る、たとえば抗ＤＮＡ抗体の産生、リウマチ因子の産
生、腎炎、リンパ球の増殖異常、尿タンパク等の抑制活
性あるいは延命効果としても評価することができる。 実験例１（マウス同種リンパ球混合反応に対する抑制作
用） マウス同種リンパ球混合反応（以下、マウス同種ＭＬＲ
と称する）は、反応細胞としてＢＡＬＢ／ｃマウスの脾
細胞を、刺激細胞としてＣ５７ＢＬ／６マウスの脾細胞
をマイトマイシンＣ処理したものを用い、両者を等比で
混合培養することによって行った。
【００４９】反応細胞の調製法としては、以下の方法で
行う。５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスより脾臓を
摘出し、牛胎児血清（以下、ＦＢＳと称する）を５％添
加したＲＰＭＩ１６４０培地（硫酸カナマイシン６０μ
ｇ／ｍｌ、ペニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン
スルホネート１０ｍＭ、０．１％炭酸水素ナトリウム、
Ｌ−グルタミン２ｍＭ含有）を用いて、脾細胞の単細胞
浮遊液を得た。遠心後、赤血球除去用トリス緩衝液
（０．８３％塩化アンモニウム９容とトリス塩酸緩衝液
（０．１７Ｍ、ｐＨ７．６５）１容を混合したもの）に
て溶血処理を行い３回洗浄後、１０-4Ｍ ２−メルカプ
トエタノールおよび２０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４
０培地を用いて、１０7 個／ｍｌに調製し、反応細胞浮
遊液として用いた。
行う。５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスより脾臓を
摘出し、牛胎児血清（以下、ＦＢＳと称する）を５％添
加したＲＰＭＩ１６４０培地（硫酸カナマイシン６０μ
ｇ／ｍｌ、ペニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、Ｎ
−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン
スルホネート１０ｍＭ、０．１％炭酸水素ナトリウム、
Ｌ−グルタミン２ｍＭ含有）を用いて、脾細胞の単細胞
浮遊液を得た。遠心後、赤血球除去用トリス緩衝液
（０．８３％塩化アンモニウム９容とトリス塩酸緩衝液
（０．１７Ｍ、ｐＨ７．６５）１容を混合したもの）に
て溶血処理を行い３回洗浄後、１０-4Ｍ ２−メルカプ
トエタノールおよび２０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４
０培地を用いて、１０7 個／ｍｌに調製し、反応細胞浮
遊液として用いた。
【００５０】刺激細胞は以下の方法で調製した。５〜６
週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスより脾臓を摘出し、Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地を用いて脾細胞の単細胞浮遊液を得
た。遠心後、赤血球除去用トリス緩衝液にて溶血処理を
行い２回洗浄後、４０μｇ／ｍｌマイトマイシンＣで３
７℃、３０分間の処理を行った。３回洗浄後、１０-4Ｍ
２−メルカプトエタノールおよび２０％ＦＢＳを含む
ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、１０7 個／ｍｌに調製
し、刺激細胞浮遊液として用いた。
週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスより脾臓を摘出し、Ｒ
ＰＭＩ１６４０培地を用いて脾細胞の単細胞浮遊液を得
た。遠心後、赤血球除去用トリス緩衝液にて溶血処理を
行い２回洗浄後、４０μｇ／ｍｌマイトマイシンＣで３
７℃、３０分間の処理を行った。３回洗浄後、１０-4Ｍ
２−メルカプトエタノールおよび２０％ＦＢＳを含む
ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、１０7 個／ｍｌに調製
し、刺激細胞浮遊液として用いた。
【００５１】上述した方法により調製した反応細胞浮遊
液５０μｌと刺激細胞浮遊液５０μｌおよび１０％ＦＢ
Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製した検体１
００μｌとを、９６穴平底マイクロテストプレートに加
え、３７℃で５％炭酸ガスの条件下で３〜４日間培養し
た後、５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチルチアゾー
ル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロマイド（ＭＴＴ）溶液２０μｌを加えて４時間インキ
ュベートした。その後、上清１００μｌを除き、１０％
ドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０１Ｎ塩酸溶液１０
０μｌを加えて１２時間以上インキュベートした後、マ
イクロプレート吸光光度計を用いて５５０〜６６０ｎｍ
における吸光度を測定し、同種ＭＬＲの指標とした。
液５０μｌと刺激細胞浮遊液５０μｌおよび１０％ＦＢ
Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて調製した検体１
００μｌとを、９６穴平底マイクロテストプレートに加
え、３７℃で５％炭酸ガスの条件下で３〜４日間培養し
た後、５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチルチアゾー
ル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロマイド（ＭＴＴ）溶液２０μｌを加えて４時間インキ
ュベートした。その後、上清１００μｌを除き、１０％
ドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０１Ｎ塩酸溶液１０
０μｌを加えて１２時間以上インキュベートした後、マ
イクロプレート吸光光度計を用いて５５０〜６６０ｎｍ
における吸光度を測定し、同種ＭＬＲの指標とした。
【００５２】同種ＭＬＲの抑制は、以下の式により抑制
率で算出した。
率で算出した。
【００５３】
【数１】
【００５４】上記計算式により求めた抑制率を第１表に
まとめた。
まとめた。
【００５５】
【表１】
【００５６】これら化合物はメタノールに溶解後、ＲＰ
ＭＩ培地で希釈して用いた。メタノールの最終濃度は
０．５％以下で、実験に用いた細胞への影響は認められ
なかった。
ＭＩ培地で希釈して用いた。メタノールの最終濃度は
０．５％以下で、実験に用いた細胞への影響は認められ
なかった。
【００５７】
【実施例】以下、実施例を示し、本発明の調製例を具体
的に説明する。なお、実施例に用いられる記号は以下の
通りである。 Ｔｄｏｌ：１−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアミノ ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｚｌ：ベンジル 実施例１ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合成 Ｚ−Ａｌａ ２９ｇとＡｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩２０ｇ
をクロロホルム３００ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌しな
がらＥＥＤＱ ３２．２ｇを加え、さらに１０分後、ト
リエチルアミン１８．２ｍｌを滴下した。２時間後、室
温にもどし３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解した後、濾過した。濾液を１
０％クエン酸、水、２％炭酸水素ナトリウム、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する
ことにより標記化合物３４．９ｇを油状物質として得
た。 〔α〕D 28＝−２９．１°（ｃ＝１．１７、クロロホル
ム）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ），５．
５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），４．４４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｓ），１．３
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例２ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 １８．５ｇをメタノー
ル−ジオキサン（２：１）１５０ｍｌに溶解し、氷冷
下、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム６３ｍｌを滴下
した後、さらに室温で６時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩
酸で中和し減圧下に溶媒を留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナ
トリウム６ｍｌ、水６０ｍｌを加え酢酸エチル１００ｍ
ｌで抽出した。水層を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸
エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
濃縮して得られた結晶をエーテル−酢酸エチルで再結晶
することにより標記化合物１０．５ｇを得た。融点１７
０〜１７２℃ 〔α〕D 25＝−２６．７°（ｃ＝１．０５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．１３
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（６Ｈ），
１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） 実施例３ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合
成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ２４．７ｇ、Ａｉ
ｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩１３．５ｇ、ＨＯＢｔ １０．８
ｇに無水トルエン−無水テトラヒドロフラン（２９：
６）３５０ｍｌを加えて懸濁し、氷冷下、攪拌しながら
トリエチルアミン８．９ｇ、次いでＤＣＣ １８．２ｇ
を加え、そのまま攪拌を続け徐々に室温にもどし、さら
に３．５日間攪拌した。反応液より析出したジシクロヘ
キシルウレアを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、１０％クエン酸（１
００ｍｌ×２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ
×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得
られた残渣２５．５ｇを酢酸エチルで再結晶することに
より標記化合物を９．１ｇを結晶として得た。また、母
液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝４０：１）に付し、これを酢酸エチル
−ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で再結晶することによ
り標記化合物８．３ｇを結晶として得た。融点１２５〜
１２６℃ 〔α〕D 26＝−７．０°（ｃ＝２．２７、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３５（５Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ），６．
５４（１Ｈ，ｂｒ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１０（１
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，
ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例４ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 １２．２ｇを
メタノール９０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌しながら１
Ｎ水酸化ナトリウム４５ｍｌを滴下した。次いで、室温
で６時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で中和し減圧下
に濃縮した後、残渣に水６０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム７ｍｌを加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で未反応
物を抽出除去した。水層を氷冷し、２Ｎ塩酸でコンゴー
レッド酸性とし、酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して残渣９．３８ｇを得た。これ
を酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物８．１
ｇを得た。融点１６６〜１６８℃ 〔α〕D 27＝−１１．７°（ｃ＝２．３０、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，
ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６−１．３０（１２Ｈ），
１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例５ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合
成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ４．５８ｇ、Ｔｄ
ｏｌ・塩酸塩１．９６ｇ、ＨＯＢｔ ３．１５ｇを無水
ジメチルホルムアミド５９０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪
拌しながらトリエチルアミン１．１８ｇ、次いでＤＣＣ
２．６４ｇを加え、そのまま５時間氷冷下で攪拌した
後、室温で６７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、析出した
ジシクロヘキシルウレアを濾過した。濾液を１Ｎ塩酸
（５０ｍｌ×３）で抽出し、水層を氷冷下、炭酸カリウ
ム（粉末）でアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍ
ｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮しシロッ
プ状の残渣６．４ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９：１：０．１）に付し、標記化合
物５．６９ｇを淡黄色粉末として得た。 〔α〕D 25＝−３２．０°（ｃ＝１．１５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．６７（１Ｈ，ｂｒ），７．２８（５Ｈ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．６４（２
Ｈ），２．５−２．８（４Ｈ），１．４２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（１２Ｈ），１．１３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例６ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２
塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ４．６７ｇを
メタノール２５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素９
００ｍｇ、１Ｎ塩酸１８．４ｍｌを加え、３時間接触水
素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、さ
らにメタノールを加え、濃縮を繰り返し淡黄色シロップ
状物質４．７６ｇを得た。これをメタノール−水（１：
２）２５ｍｌに溶解し、不溶物を濾過した。濾液をイオ
ン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５（Ｃｌ
- ）２５０ｍｌ）に付すことにより標記化合物の白色粉
末３．９９ｇを得た。 〔α〕D 25＝＋２７．８°（ｃ＝１．０８、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．
００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．２
９（２Ｈ），３．５−４．０（４Ｈ），３．２５（３
Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．９５，１．９０，１．７８，１．７４（ｅａｃｈ，
３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例７ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄ
ｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ ２．２５ｇ、Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩３．７８ｇ、ＨＯＢｔ ２．２９
ｇを無水ジメチルホルムアミド４８０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン１．７１ｇ、次いでＤ
ＣＣ １．９２ｇを添加した。氷冷下に３時間攪拌した
後、徐々に室温にもどし、さらに１８．５時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル１５０ｍｌを加え、不溶物を濾過した。濾液を１Ｎ
硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷下、炭
酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とした
後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。クロ
ロホルム層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得られた淡
黄色シロップ５．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア
水＝９：１：０．１）で精製することにより標記化合物
の白色粉末３．９９ｇを得た。 〔α〕D 26＝−３６．６°（ｃ＝１．３１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．２７（５Ｈ），７．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ），３．９５
（１Ｈ），３．６７（２Ｈ），２．６−２．９（４
Ｈ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｍ），
１．４７（６Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ），１．４
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） 実施例８ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩
酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ２０．４ｇを
メタノール４００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素４
ｇ、１Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、２時間接触水素添加反応
に付した。反応液を濾過して触媒を除き、減圧下に濃縮
し、粗結晶１８．９ｇを得た。このものを酢酸エチル−
メタノールにて再結晶することにより、標記化合物の結
晶１４．４ｇを得た。融点１６５〜１６７℃ 〔α〕D 21＝＋１８．３°（ｃ＝２．５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ：３．６７（３
Ｈ，ｓ），１．４５，１．４６（１２Ｈ，ｓ），１．２
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例９ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣ
Ｈ3 の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−ＯＨ ５．３１ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩６．２ｇ、ＨＯＢｔ ２．７０ｇ
を無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌しながらトリエチルアミン２．０３ｇ、次いでＤＣＣ
４．５４ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、
室温にもどし、さらに１３時間攪拌した。析出したジシ
クロヘキシルウレアを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１０％クエン酸（１００ｍｌ×
２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽
和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣１１．４８０ｇ
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製する
ことにより標記化合物の結晶７．９５ｇを得た。融点１
５９〜１６１℃ 〔α〕D 20＝−３２．０°（ｃ＝１．５０、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３４（５
Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ），
５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１０（２
Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），１．５０（１２Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９
５−０．８５（６Ｈ） 実施例１０ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｏ
Ｈの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ９．
５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを滴下した。室温にもど
し、さらに６．５時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で
中和し、減圧下に濃縮した。残渣に水４０ｍｌ、１Ｎ水
酸化ナトリウム２ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで
洗浄後、氷冷し１０％クエン酸酸性とし、酢酸エチル
（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て残渣６．６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製することにより標記化合物の白色粉末５．５ｇを
得た。 〔α〕D 20＝−３５．６°（ｃ＝１．５２、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ：７．３４（５
Ｈ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４８，１．４５，
１．４４，１．４１（各３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） 実施例１１ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ４．２３
ｇ、Ｔｄｏｌ・塩酸塩１．４１ｇ、ＨＯＢｔ ２．２６
ｇを無水ジメチルホルムアミド４３０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン０．８４ｇ、次いでＤ
ＣＣ１．８９ｇを添加した。氷冷下で４時間攪拌した
後、室温にもどし、さらに６７時間攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ
×３）で抽出した。抽出液を氷冷し、炭酸カリウム（粉
末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とし、クロロホルム
（１００ｍｌ×３）で抽出した。クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して残渣９．２ｇを得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８
％アンモニア水＝９００：１００：１０）で精製するこ
とにより、標記化合物の淡黄色吸湿性粉末３．５３ｇを
得た。 実施例１２ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌの合成 Ｚ−Ｖａｌ １．８５ｇ、Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩３．２９ｇ、ＨＯＢｔ １．９９
ｇを無水ジメチルホルムアミド３５０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン１．４９ｇ、次いでＤ
ＣＣ １．６８ｇを添加した。氷冷下に３時間攪拌した
後、徐々に室温にもどし、さらに１５時間攪拌した。反
応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１
５０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸
（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷下、炭酸カ
リウム（粉末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とし、クロ
ロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を飽和
食塩水２００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ状物質８．３ｇ
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
９：１：０．１）にて精製することにより、標記化合物
の淡黄色粉末３．６５ｇを得た。 〔α〕D 25＝−４１．０°（ｃ＝１．０５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ），７．２４
（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．９３（１Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ），
５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．１
６（２Ｈ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
３．６１（２Ｈ），２．４−２．８（４Ｈ），２．３８
（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．４７，１．
４０（各６Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 実施例１３ Ｈ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ５．
７１ｇをメタノール２８５ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１
８．４ｍｌ、５％パラジウム炭素１．１４ｇを加えて、
１時間接触水素添加を行った。触媒を濾去し、濾液を減
圧下に濃縮して得られた残渣をメタノール−水（１：
１）３０ｍｌに溶解し、あらかじめ溶媒で洗浄しておい
たイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５
（Ｃｌ- ）２５０ｍｌ）に付すことにより、標記化合物
の白色粉末４．９８ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋５．２°（ｃ＝３．４８、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：９．２８（１
Ｈ），９．１７（１Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），４．７（２Ｈ），４．４５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ），３．３１（３Ｈ，
ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），
１．８７（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，
ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） 実施例１４ Ｈ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ０．
４８ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１．６
ｍ１、５％パラジウム炭素９５ｍｇを加えて、２時間接
触水素添加を行った。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して得られた残渣（０．４７ｇ）をメタノール−水
（１：２）１０ｍｌに溶解し、あらかじめ同溶媒で洗浄
しておいたイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
Ａ−４５（Ｃｌ- ）２５ｍｌ）に付すことにより標記化
合物の白色粉末０．３５ｇを得た。〔α〕D 29＝＋４．
２°（ｃ＝２．１５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：９．３１（１
Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．８
８（１Ｈ，ｍ），１．９１，１．８５，１．７９，１．
６８（各３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．
２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例１５ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．６１ｇ、Ｈ−
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
２．２９ｇ、ＨＯＢｔ １．１０ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド２７０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリ
エチルアミン０．８３ｇ、次いでＤＣＣ ０．９３ｇを
添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもどし４
８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られたシ
ロップ状残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶物を
濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出し、
抽出液を氷冷下に炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０
のアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マク
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、淡黄色
シロップ状物質４．１９ｇを得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）にて精製す
ることにより、標記化合物の淡黄色粉末２．６５ｇを得
た。 〔α〕D 29＝−２．４°（ｃ＝４．１４、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．３７（１
Ｈ），７．６（１Ｈ），７．３（１１Ｈ），５．１４
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３（１Ｈ，
ｍ），４．０（２Ｈ），３．８（３Ｈ），２．７４（３
Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 実施例１６ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ２．２９ｇをメタノール１１５ｍｌ
に溶解し、１Ｎ塩酸５．３ｍｌ、５％パラジウム炭素
０．４６ｇを加えて、１時間接触水素添加を行った。反
応液より触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して得た残
渣をメタノール−水（１：１）３０ｍｌに溶解し、あら
かじめ同溶媒３００ｍｌで洗浄しておいたイオン交換樹
脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５（Ｃｌ- ）６０
ｍｌ）に付すことにより、標記化合物の白色粉末２．０
４ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋１６．２°（ｃ＝２．１１、１メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：１０．６６（１
Ｈ），９．２１（１Ｈ），８．６３（１Ｈ），８．８３
（１Ｈ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，
ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０
５（１Ｈ），４．８（２Ｈ），４．３５（３Ｈ），４．
２０（１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．４（１
Ｈ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 実施例１７ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．７４ｇ、Ｖａ
ｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
２．４１ｇ、ＨＯＢｔ １．１９ｇを無水ジメチルホル
ムアミド２９０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながらトリ
エチルアミン０．８９ｇ、次いでＤＣＣ １．００ｇを
添加し、４時間氷冷下に攪拌した後、室温にもどし、さ
らに４８時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶物を濾
去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出し、抽
出液を氷冷下、炭酸カリウム粉末にてｐＨ９〜１０と
し、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ状物質４．９８ｇ
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
９：１：０．１）に付すことにより淡黄色粉末２．６５
ｇを得た。 〔α〕D 29＝−２．４°（ｃ＝４．２２、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．１３（１
Ｈ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．４
（１０Ｈ），７．０６（１Ｈ），５．１４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２（１Ｈ），４．０（２
Ｈ），３．７（３Ｈ），２．９（２Ｈ），２．５９（３
Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例１８ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ２．０５ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、１Ｎ塩酸４．８ｍｌ、５％パラジウム炭素
０．４１ｇを加え、１時間接触水素添加を行った。触媒
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮してシロップ状の残渣
１．９ｇを得た。この残渣をメタノール−水（１：１）
３０ｍｌに溶かし、あらかじめ同溶媒で十分洗浄してお
いたイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４
５（Ｃｌ- ）５０ｍｌ）に付すことにより、標記化合物
の吸湿性白色粉末１．７４ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋１２．９°（ｃ＝２．２５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ：１０．７１（１Ｈ，ｓ），
９．２２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９
７（１Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．０９（３
Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．９２，１．８７，１．８１，１．７９，１．７４，
１．７２，１．６１（各３Ｈ，ｓ），１．３２，１．２
４，１．１５（各３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例１９ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩２００ｍｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８
５：１５）に付し、これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０）を用いてゲル濾過を行い、標記化合
物の吸湿性白色粉末１１７ｍｇを得た。ＩＲ ν
max （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３００，２９８０，１６５
０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６０，１２２
５ 元素分析（Ｃ34Ｈ65Ｎ9 Ｏ8 ・ＨＣｌ・６／５Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５１．９５ Ｈ：８．７７ Ｎ：１６．０４ 分析値 Ｃ：５２．００ Ｈ：９．０４ Ｎ：１５．９３ 実施例２０ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩２００ｍｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８
５：１５）に付し、これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０）を用いてゲル濾過を行い、標記化合
物の白色吸湿性粉末１４３ｍｇを得た。ＩＲ ν
max （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９８０，１６６
０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６０，１２２
５ 元素分析（Ｃ33Ｈ63Ｎ9 Ｏ8 ・ＨＣｌ・８／５Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５０．８７ Ｈ：８．６９ Ｎ：１
６．１８ 分析値 Ｃ：５０．８５ Ｈ：８．８７ Ｎ：１
６．２４ 実施例２１ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５８ｇ、Ｔｄｏｌ・塩
酸塩０．３０ｇ、ＨＯＢｔ ０．４９ｇを無水ジメチル
ホルムアミド９０ｍｌに溶解した。氷冷攪拌しながらト
リエチルアミン０．１８ｇ、次いでＤＤＣ ０．４１ｇ
を添加し、そのまま攪拌しながら徐々に室温にもどし、
さらに４２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム５０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸
（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷し、炭酸カ
リウム粉末でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍ
ｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色シロップ状物質０．８３ｇを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１〜１０：１）に付すことにより、標
記化合物の吸湿性結晶０．５５ｇを得た。融点７５〜８
１℃ 〔α〕D 20＝０°（ｃ＝１．５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３５（５
Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．４８（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），５．１
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４
６（６Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．１１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例２２ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ｎ−カプリン酸０．４０ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−
Ｔｄｏｌ・２塩酸塩１．０４ｇ、ＨＯＢｔ ０．６３ｇ
を無水ジメチルホルムアミド１３０ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌しながらトリエチルアミン０．４７ｇ、次いでＤＣ
Ｃ ０．５３ｇを添加した。そのまま氷冷下で４時間攪
拌した後、徐々に室温にもどし、さらに３日間攪拌し
た。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル１５０ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ
×３）で抽出し、得られた抽出液を氷冷下、炭酸カリウ
ム（粉末）でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（１００
ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
し、淡黄色シロップ状物質１．４ｇを得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：２８％アンモニア水＝９００：５０：５）で精
製することにより、標記化合物０．６６ｇを淡黄色シロ
ップとして得た。 〔α〕D 20＝−３８．５°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．４（１
Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．２６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２（１Ｈ），３．６６
（２Ｈ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ），
１．６１（２Ｈ），１．５１，１．４９，１．４２，
１．４０（各３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ） 実施例２３ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．７２ｇ、
Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 １．１
３ｇ、ＨＯＢｔ ０．６８ｇを無水ジメチルホルムアミ
ド１５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルア
ミン０．５１ｇ、次いでＤＣＣ ０．５７ｇを添加し
た。そのまま氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに１７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（４０ｍｌ×３）で抽出
し、抽出液を氷冷しながら炭酸カリウム（粉末）でｐＨ
９〜１０とし、クロロホルム（８０ｍｌ×３）で抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ
状物質１．６３を得た。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％
アンモニア水＝９００：１００：１０〜９００：５０：
５）にて精製することにより、標記化合物の吸湿性の無
色粉末０ ．７６ｇを得た。 〔α〕D 29＝−４９．５°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ），３．６１
（２Ｈ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０，１．４９，１．４
７，１．４６（各３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），１．１５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例２４ Ｚ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５０ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 １．１８ｇ、ＨＯＢ
ｔ ０．５７ｇを無水ジメチルホルムアミド１３０ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌しながらトエチルアミン０．４３
ｇ、次いでＤＣＣ０．４８ｇを添加し、そのまま４時間
攪拌した後、室温にもどし、さらに６８時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（４０ｍｌ
×３）で抽出し、抽出液を氷冷下、炭酸カリウム（粉
末）でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（８０ｍｌ×
３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色粗結晶１．５６ｇを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製
することにより、標記化合物の無色結晶１．０６ｇを得
た。融点８８〜９５℃ 〔α〕D 20＝＋１．２°（ｃ＝２．５２、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９７５，
１６６０，１５３５，１４５５，１３８５，１３６５，
１２７０，１０９５，１０７５，７４０，６９５実施例
２５ Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄ
ｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏ
ｌ・２塩酸塩 ０．５７ｇをメタノール３０ｍｌに溶解
し、５％パラジウム炭素１２０ｍｇ、１Ｎ塩酸１．６ｍ
ｌを加えて、４時間接触水素添加反応に付した。反応液
を濾去して触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮して白色粉
末０．５４ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモ
ニア水＝９５０：５０：２．５〜４５０：５０：２．
５）に付し、淡黄色粉末０．３４ｇを得た。これをメタ
ノール２０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸１．２ｍｌを加え、
減圧濃縮した。この操作を３回繰り返した後、イオン交
換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、展
開溶媒：メタノール）を用いたゲル濾過に付し、標記化
合物の白色粉末０．４２ｇ（吸湿性）を得た。 〔α〕D 20＝−２３．３°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９７０，
１６６０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６５，
１２３０，１０８０，７５５ 実施例２６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸３．４５ｇ、ＨＯＢｔ ２．７０ｇをク
ロロホルム２００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌しながらＤＣ
Ｃ ４．５４ｇを添加した。２０分後にＡｉｂ−ＯＢｚ
ｌ・パラトルエンスルホン酸塩 ７．３１ｇをクロロホ
ルム１００ｍｌに懸濁したものにトリエチルアミン３．
３７ｇを加えたものを添加した。氷冷下に４時間攪拌し
た後、室温にもどし、さらに４８時間攪拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍ
ｌを加え、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×
２）、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して、淡黄色シロップを得た。これに酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮
し、淡黄色シロップ６．２０ｇを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製することにより、標記化合物の無色
シロップ４．００ｇを得た。これを放置しておくと徐々
に結晶化した。融点４２〜４５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ），５．１４
（２Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），１．２４（１２Ｈ），０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＢｚｌ ３．１９
ｇをメタノール６５ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素
６４０ｍｇを加え、接触水素添加を１．５時間行った。
触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残渣２．４３
ｇを得た。これをメタノールに溶かし、イオン交換体
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、溶出
液：メタノール）に付すことにより、標記化合物の無色
針状結晶２．２６ｇを得た。融点１２７〜１３１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ，１００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：５．０７（２Ｈ），２．１６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．２６
（１２Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．３０ｇ、
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
０．６５ｇ、ＨＯＢｔ ０．３２ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド７０ｍｌに溶かし、氷冷攪拌しながらトリエ
チルアミン０．２４ｇ、次いでＤＣＣ ０．２７ｇを添
加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にもどし、さ
らに６９時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、析出物を濾
去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出した。
水層を氷冷し、炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０と
し、クロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮して淡黄色シロップを得た。また、前出
の酢酸エチル層も同様に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡黄色シロップを
得た。（両方合わせて０．９９ｇ）これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製する
ことにより標記化合物の白色粉末（吸湿性）０．６０ｇ
を得た。 〔α〕D 20＝＋１１．９°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル） 元素分析（Ｃ37Ｈ71Ｎ7 Ｏ7 ・２Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５８．３２ Ｈ：９．９２ Ｎ：１２．８７ 分析値 Ｃ：５８．２７ Ｈ：９．９７ Ｎ：１２．５４ 実施例２９ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合成 Ｚ−Ａｉｂ−ＯＨ ９．４９ｇ、Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩
酸塩６．１４ｇ、ＨＯＢｔ ５．４１ｇを無水ジメチル
ホルムアミド１８０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらト
リエチルアミン４．８６ｇ、次いでＤＣＣ ９．０８ｇ
を添加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに４５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を０．２Ｎ塩酸（１００ｍｌ×
２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して淡黄色シロップ状の残渣１２．２
ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
し、粗結晶１１．８ｇを得た。これを酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから再結晶することにより、標記化合物の
結晶７．１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３２（５Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ），５．４４
（１Ｈ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，
ｓ），１．４８（１２Ｈ，ｓ） 実施例３０ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ４．０ｇをメタノール
５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナト
リウム２４ｍｌを添加した。室温にもどし、さらに６時
間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和した後、減圧濃縮
した。濃縮液に水４０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１０
ｍｌを加え、酢酸エチル７０ｍｌで未反応物を抽出し
た。水層は氷冷下に２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチル
（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、粗結晶４．０ｇを得た。これを酢酸エチルで再結晶
することにより、標記化合物の結晶２．９８ｇを得た。
融点１６３〜１６４℃ ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，３３００，
２９８０，１７２０，１６５５，１５３５，１５１５，
１４４５，１３８０，１３６０，１３００，１２６０，
１２３５，１１８５，１０８０，９６５，７４５，６９
５ 実施例３１ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａ
ｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．６０ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩１．０４ｇ、
ＨＯＢｔ ０．５０ｇを無水ジメチルホルムアミド１２
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン
０．３８ｇ、次いでＤＣＣ ０．４２ｇを加え、そのま
ま氷冷下に４時間攪拌した。次いで室温にもどし、さら
に６９時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶物を濾去し
た。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出し、抽出液
を氷冷し、炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０とし、
クロロホルム（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して淡黄色シロップ状の残渣１．５８ｇを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルホム：メタノール：２８％アンモニア水＝９０
０：１００：５）で精製することにより、標記化合物の
結晶１．１６ｇを得た。融点１４１〜１４４℃ 〔α〕D 20＝＋６．６°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３００，２９２５，
１６６０，１５３０，１４５５，１３８５，１３６０，
１２６５，１２２０，１１００，１０７５，１０４５，
７４０ 実施例３２ Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ ０．７５ｇをメタノール４０ｍｌに溶か
し、５％パラジウム炭素２００ｍｇ、１Ｎ塩酸１．９ｍ
ｌを加えて、３．５時間接触水素添加に付した。反応液
より触媒を濾去し、減圧下に濃縮し、白色粉末０．７１
ｇを得た。これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｌ
Ｈ−２０、４６０ｍｌ、メタノール）に付し、薄層クロ
マトグラフィー上でワンスポットとなったもの０．０９
ｇと不純物のスポットを含むもの０．５２ｇを得た。後
者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝９００：１０
０：５〜９２５：７５：３．２）で精製した。得られた
白色粉末０．４３ｇをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸
１．３１ｍｌを加え、減圧濃縮して白色粉末０．４５ｇ
を得た。これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ
−２０、４６０ｍｌ、メタノール）で精製することによ
り、標記化合物の吸湿性の粉末０．４８ｇを得た。 〔α〕D 20＝＋２．７°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９７５，
１６６０，１５３５，１４６０，１３９０，１３６５，
１２２５ 実施例３３ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−ＯＣＨ3 の合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨ １．３０ｇ、
Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩 ０．７８ｇ、ＨＯＢｔ
１．３７ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン ０．６１
ｇ、次いでＤＣＣ１．１５ｇを添加した。そのまま４時
間攪拌した後、室温にもどし、さらに６４時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００
ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ塩酸（５０
ｍｌ×２）、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、淡黄色シ
ロップ状の残渣０．７２ｇを得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製することにより、標記化合物の結晶０．
３４ｇを得た。融点７２〜８０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３０（１
Ｈ），６．１５（１Ｈ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．
１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３，１．５１，
（各１２Ｈ，ｓ），１．２６（１２Ｈ），０．８６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例３４ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−ＯＨの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3
０．９０ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷しなが
ら１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを少しずつ添加した。添
加後、室温にもどし、さらに８．５時間攪拌した。反応
液を１Ｎ塩酸で中和後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸
エチル１００ｍｌ、０．５Ｎ塩酸５０ｍｌを加え抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て結晶性の残渣を得た。これを少量のメタノールとクロ
ロホルムの混合溶媒に溶かし、イオン交換体（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、メタノールに付
し、標記化合物の結晶０．７９ｇを得た。融点１４６〜
１４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ，１００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．２
７（１２Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例３５ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．
３８ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・
２塩酸塩 ０．６３ｇ、ＨＯＢｔ ０．３０ｇを無水ジ
メチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しなが
らトリエチルアミン０．２３ｇ、次いでＤＣＣ ０．２
５ｇを添加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にも
どし、さらに６７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出
した。有機層は１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣０．２７
ｇを得た。一方、水層後、氷冷下、炭酸カリウム（粉
末）にてｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍｌ×
３）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水１００ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮し、淡黄色シロップ状の残渣１．０６ｇを得た。両
方の残渣を別々にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９
００：１００：５）で精製することにより、標記化合物
を白色粉末（吸湿性）としてそれぞれ０．６ｇ、０．６
１ｇ（合計０．６７ｇ）を得た。 〔α〕D 20＝＋８．６°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９２５，
１６５５，１５３５，１４６０，１３８０，１３６０，
１２２５，７５５ 実施例３６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ
の合成 ｎ−カプリン酸０．１１ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
０．５３ｇ、ＨＯＢｔ ０．１８ｇを無水ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチ
ルアミン０．１３ｇ、次いでＤＣＣ ０．１５ｇを添加
した。氷冷下で４時間攪拌した。その後、室温にもど
し、さらに３．５日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×２）で洗浄
し、原料の未反応塩基を除去した後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍｌ×３）、飽和食塩水１００ｍｌでさらに
洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮して、淡黄色シロップ状の残渣０．４７ｇを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９００：
１００：５）で精製することにより、標記化合物の白色
吸湿性粉末０．２６ｇを得た。 〔α〕D 21＝−１５．９°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．０１（１
Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１
Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ），４．０２（２Ｈ），３．
８５（１Ｈ），３．６７（２Ｈ），２．５２（３Ｈ，
ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 実施例３７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸２．５８ｇ、Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ・パラト
ルエンスルホン酸塩５．９０ｇ、ＨＯＢｔ ４．０５ｇ
をクロロホルム４５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン２．２８ｇ、次いでＤＣＣ ３．４０
ｇを添加した。氷冷下に５時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに４４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を５％炭酸水素ナトリウム（１００
ｍｌ×２）、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、飽和
食塩水（１００ｍｌ×３）で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮しシロップ状の残渣６．４
ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製する
ことにより、標記化合物の無色粘稠液体４．５７ｇを得
た。 〔α〕D 20＝−２４．６°（ｃ＝３．２９、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３２（５Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），５．１４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．２
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（１２Ｈ），
０．９（９Ｈ） 実施例３８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ ３．９１
ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素７８０ｍｇを加えて、１時間接触水素添加反応を行っ
た。反応液より触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して
粗結晶２．９１ｇを得た。この粗結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製することにより、標記化合物の結晶２．
３４ｇを得た。融点１０９〜１１０℃ 〔α〕D 20＝＋４．０°（ｃ＝３．０、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．６６（１
Ｈ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ），２．
２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，
ｍ），１．６３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．９
（９Ｈ） 実施例３９ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−（Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）2−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．３５ｇ、
Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩０．９８ｇ、ＨＯＢｔ ０．
３３ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．２５ｇ、次
いでＤＣＣ０．２８ｇを添加した。そのまま氷冷下で４
時間攪拌した後、室温にもどし、さらに１８時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１５０
ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を５％炭酸水素ナ
トリウム（５０ｍｌ×２）、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、シ
ロップ状の残渣１．４ｇを得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９００：５０：５）で精製すること
により、標記化合物の白色吸湿性粉末０．８１ｇを得
た。 〔α〕D 29＝−１６．８°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．９６（１
Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ），７．
８３（１Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１
Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，
ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ） 実施例４０ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉ
ｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．８０
ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩
酸塩 １．９９ｇ、ＨＯＢｔ ０．９６ｇを無水ジメチ
ルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン０．７２ｇ、次いでＤＣＣ ０．８１
ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに６７．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で
抽出した。酢酸エチル層は１Ｎ水酸化ナトリウム（１０
０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残
渣１．３９ｇを得た。一方、水層は氷冷下に炭酸カリウ
ム（粉末）でｐＨ９〜１０としクロロホルム（１００ｍ
ｌ×３）で抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て残渣１．０８ｇを得た。両残渣を各々シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製し、そ
れぞれ標記化合物の吸湿性白色粉末０．８７ｇ、吸湿性
淡黄色粉末０．２０ｇを得た。 〔α〕D 20＝−１７．３°（ｃ＝１．５０、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２０，２９７０，
１６６０，１５３５，１３８５，１２２５ 実施例４１ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉ
ｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合
成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５５
ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩
酸塩 ０．６１ｇ、ＨＯＢｔ ０．３０ｇを無水ジメチ
ルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
０．２２ｇ、次いでＤＣＣ ０．２５ｇを添加した。氷
冷下に４時間攪拌した後、室温にもどし、さらに２日間
攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢
酸エチル８０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を減
圧下に濃縮し、残渣２．０６ｇを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１〜７：１）、次いでイオン交換体（Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘＬＨ−２０、４３０ｍｌ、メタノール）で精
製することにより、標記化合物の結晶０．４４ｇを得
た。融点２０４〜２０９℃ 〔α〕D 20＝−１９．７°（ｃ＝１．０２、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９８０，
１６６５，１５３５，１４５５，１３９０，１２２５ 実施例４２ Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩 ０．１７ｇをメ
タノール３０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素５０ｍ
ｇ、１Ｎ塩酸０．３３ｍｌを加えて、１．５時間接触水
素添加を行った。反応液より触媒を濾去し、濾液を減圧
下に濃縮し、さらにメタノールを添加して、濃縮する操
作を４回繰り返した。得られた残渣をイオン交換体（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４３０ｍｌ、メタノー
ル）を用いて、ゲル濾過により精製することにより、標
記化合物の白色吸湿性粉末０．１４ｇを得た。 〔α〕D 20＝−１４．９°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９７０，
１６６０，１５３５，１４５５，１３８５，１２２５ 実施例４３ Ｚ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合
成 Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ ０．１８ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏ
ｌ・２塩酸塩 ０．６５ｇ、ＨＯＢｔ ０．１９ｇを無
水ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌し
ながらトリエチルアミン０．１４ｇ、次いでＤＣＣ
０．１６ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室
温にもどし、さらに２日間攪拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加
え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×
３）で抽出した。酢酸エチル層は１Ｎ水酸化ナトリウム
（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
して残渣０．６９ｇを得た。水層は氷冷し、炭酸カリウ
ムでｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍｌ×２）
で抽出した。クロロホルム層、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣０．２
５ｇを得た。両残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝９００：１００：５）に付して精製することにより、
標記化合物の白色吸湿性粉末０．５８ｇを得た。 〔α〕D 20＝−４０．４°（ｃ＝１．０２、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９２５，
１６６０，１５４０，１４５５，１４２０，１３９０，
１３６０，１３００，１２２５ 実施例４４ Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸
塩の合成 Ｚ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ０．２１ｇをメ
タノール３０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素 ０．
０８ｇ、１Ｎ塩酸０．４０ｍｌを加えて、１．５時間接
触水素添加反応に付した。反応液より触媒を濾去し、濾
液を減圧下に濃縮した。さらにメタノールを添加して、
濃縮する操作を３回繰り返し、残渣０．２１ｇを得た。
この残渣をメタノールに溶かしイオン交換体（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、メタノール）で精
製することにより標記化合物の白色吸湿性粉末０．１９
ｇを得た。 〔α〕D 20＝−４１．６°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９８０，
１６６０，１５４０，１４６０，１３８５，１３６０，
１３００，１２２５，１０６０ 実施例４５ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸 ２．７４ｇ、Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・パラ
トルエンスルホン酸塩６．０ｇ、ＨＯＢｔ ４．３０ｇ
をクロロホルム２００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン２．４１ｇ、次いでＤＣＣ ３．６１
ｇを添加した。反応液を氷冷下に２時間、さらに室温に
もどして１５時間攪拌した。反応液より析出したジシク
ロヘキシルウレアを濾去した後、減圧濃縮した。得られ
た残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶物を濾去し
た後、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、５％炭酸水
素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水１００ｍ
ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し残渣５．８８ｇを得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１〜３：１）で精製することにより、標記化合物の無色
粘稠液体４．１３ｇを得た。 〔α〕D 20＝−５６．２°（ｃ＝１．１８、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３６（５Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ），３．５４（２Ｈ，
ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０（４
Ｈ），１．６３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．８
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ３．９９
ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素８００ｍｇを加え、１時間４０分接触水素添加反応に
付した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残渣
２．８３ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精
製することにより、標記化合物の無色粘稠液体２．３９
ｇを得た。 〔α〕D 20＝−５３．０°（ｃ＝２．０２、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
９．６８（１Ｈ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．５４（２Ｈ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），２．０２（４Ｈ），１．６４（２Ｈ），１．２
６（１２Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−ＯＢｚｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨ １．４０ｇ、
Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ ・パラトルエンスルホン酸塩 ２．
０４ｇ、ＨＯＢｔ １．４０ｇをクロロホルム１３０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．５
３ｇ、次いでＤＣＣ １．１８ｇを加えた。氷冷下に３
時間、次いで室温で９時間攪拌した。反応液を減圧下に
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。濾液を１０％クエン酸（１００ｍｌ
×２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、
飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、シロップ状の残渣
２．３９ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
することにより、標記化合物の無色シロップ状物質
１．９９ｇを得た。このシロップ状物質は放置しておく
と徐々に結晶化した。融点５９〜６２℃ 〔α〕D 20＝−７０．４°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．５８（１
Ｈ），７．３２（５Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ
ｚ），３．４６（２Ｈ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），０．８６（９Ｈ） 実施例４８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−ＯＨの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ
１．２４ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラ
ジウム炭素２５０ｍｇを加え、２時間接触水素添加反応
に付した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残
渣０．９５ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：５）で
精製することにより、標記化合物の結晶０．８４ｇを得
た。融点１４４〜１４６℃ 〔α〕D 30＝−５１．９°（ｃ＝１．８７、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３（１Ｈ），４．６６
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ），３．５（２
Ｈ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６
３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．９（９Ｈ） 実施例４９ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−（Ｉｌ
ｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）2 −Ｔｄｏｌ・塩酸塩の
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．
３７ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａ
ｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 ０．７７ｇ、ＨＯ
Ｂｔ ０．２６ｇを無水ジメチルホルムアミド７５ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．２０
ｇ、次いでＤＣＣ ０．２２ｇを添加し、氷冷下に４時
間攪拌した。室温にもどし、さらに１７時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１
５０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を５％炭酸水
素ナトリウム（５０ｍｌ×２）、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色シロップ状の残渣１．２ｇを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：２８％アンモニア水＝９００：５０：５）で
精製することにより、標記化合物の白色吸湿性粉末０．
９０ｇを得た。 〔α〕D 29＝−２７．７°（ｃ＝１．２７、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．８６（１
Ｈ），８．５１（２Ｈ），８．２９（１Ｈ），７．９４
（１Ｈ），７．３９（１Ｈ），４．５９（１Ｈ，ｍ），
３．１６（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．５
７（６Ｈ，ｓ），
的に説明する。なお、実施例に用いられる記号は以下の
通りである。 Ｔｄｏｌ：１−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）エチルアミノ ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｚｌ：ベンジル 実施例１ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合成 Ｚ−Ａｌａ ２９ｇとＡｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩２０ｇ
をクロロホルム３００ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌しな
がらＥＥＤＱ ３２．２ｇを加え、さらに１０分後、ト
リエチルアミン１８．２ｍｌを滴下した。２時間後、室
温にもどし３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解した後、濾過した。濾液を１
０％クエン酸、水、２％炭酸水素ナトリウム、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する
ことにより標記化合物３４．９ｇを油状物質として得
た。 〔α〕D 28＝−２９．１°（ｃ＝１．１７、クロロホル
ム）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ），５．
５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），４．４４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｓ），１．３
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例２ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 １８．５ｇをメタノー
ル−ジオキサン（２：１）１５０ｍｌに溶解し、氷冷
下、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム６３ｍｌを滴下
した後、さらに室温で６時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩
酸で中和し減圧下に溶媒を留去し、残渣に１Ｎ水酸化ナ
トリウム６ｍｌ、水６０ｍｌを加え酢酸エチル１００ｍ
ｌで抽出した。水層を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸
エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
濃縮して得られた結晶をエーテル−酢酸エチルで再結晶
することにより標記化合物１０．５ｇを得た。融点１７
０〜１７２℃ 〔α〕D 25＝−２６．７°（ｃ＝１．０５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．１３
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（６Ｈ），
１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） 実施例３ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合
成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ２４．７ｇ、Ａｉ
ｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩１３．５ｇ、ＨＯＢｔ １０．８
ｇに無水トルエン−無水テトラヒドロフラン（２９：
６）３５０ｍｌを加えて懸濁し、氷冷下、攪拌しながら
トリエチルアミン８．９ｇ、次いでＤＣＣ １８．２ｇ
を加え、そのまま攪拌を続け徐々に室温にもどし、さら
に３．５日間攪拌した。反応液より析出したジシクロヘ
キシルウレアを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、１０％クエン酸（１
００ｍｌ×２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ
×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得
られた残渣２５．５ｇを酢酸エチルで再結晶することに
より標記化合物を９．１ｇを結晶として得た。また、母
液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝４０：１）に付し、これを酢酸エチル
−ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で再結晶することによ
り標記化合物８．３ｇを結晶として得た。融点１２５〜
１２６℃ 〔α〕D 26＝−７．０°（ｃ＝２．２７、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３５（５Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ），６．
５４（１Ｈ，ｂｒ），５．３６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１０（１
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，
ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），
１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例４ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 １２．２ｇを
メタノール９０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪拌しながら１
Ｎ水酸化ナトリウム４５ｍｌを滴下した。次いで、室温
で６時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で中和し減圧下
に濃縮した後、残渣に水６０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム７ｍｌを加えて酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で未反応
物を抽出除去した。水層を氷冷し、２Ｎ塩酸でコンゴー
レッド酸性とし、酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して残渣９．３８ｇを得た。これ
を酢酸エチルで再結晶することにより標記化合物８．１
ｇを得た。融点１６６〜１６８℃ 〔α〕D 27＝−１１．７°（ｃ＝２．３０、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，２００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，
ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６−１．３０（１２Ｈ），
１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例５ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合
成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ４．５８ｇ、Ｔｄ
ｏｌ・塩酸塩１．９６ｇ、ＨＯＢｔ ３．１５ｇを無水
ジメチルホルムアミド５９０ｍｌに溶解し、氷冷下、攪
拌しながらトリエチルアミン１．１８ｇ、次いでＤＣＣ
２．６４ｇを加え、そのまま５時間氷冷下で攪拌した
後、室温で６７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、残渣をクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、析出した
ジシクロヘキシルウレアを濾過した。濾液を１Ｎ塩酸
（５０ｍｌ×３）で抽出し、水層を氷冷下、炭酸カリウ
ム（粉末）でアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍ
ｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮しシロッ
プ状の残渣６．４ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９：１：０．１）に付し、標記化合
物５．６９ｇを淡黄色粉末として得た。 〔α〕D 25＝−３２．０°（ｃ＝１．１５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．６７（１Ｈ，ｂｒ），７．２８（５Ｈ），７．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．６４（２
Ｈ），２．５−２．８（４Ｈ），１．４２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（１２Ｈ），１．１３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例６ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２
塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ４．６７ｇを
メタノール２５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素９
００ｍｇ、１Ｎ塩酸１８．４ｍｌを加え、３時間接触水
素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、さ
らにメタノールを加え、濃縮を繰り返し淡黄色シロップ
状物質４．７６ｇを得た。これをメタノール−水（１：
２）２５ｍｌに溶解し、不溶物を濾過した。濾液をイオ
ン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５（Ｃｌ
- ）２５０ｍｌ）に付すことにより標記化合物の白色粉
末３．９９ｇを得た。 〔α〕D 25＝＋２７．８°（ｃ＝１．０８、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．
００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．２
９（２Ｈ），３．５−４．０（４Ｈ），３．２５（３
Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．９５，１．９０，１．７８，１．７４（ｅａｃｈ，
３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例７ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄ
ｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ ２．２５ｇ、Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩３．７８ｇ、ＨＯＢｔ ２．２９
ｇを無水ジメチルホルムアミド４８０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン１．７１ｇ、次いでＤ
ＣＣ １．９２ｇを添加した。氷冷下に３時間攪拌した
後、徐々に室温にもどし、さらに１８．５時間攪拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル１５０ｍｌを加え、不溶物を濾過した。濾液を１Ｎ
硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷下、炭
酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とした
後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。クロ
ロホルム層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得られた淡
黄色シロップ５．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア
水＝９：１：０．１）で精製することにより標記化合物
の白色粉末３．９９ｇを得た。 〔α〕D 26＝−３６．６°（ｃ＝１．３１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．２７（５Ｈ），７．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ），３．９５
（１Ｈ），３．６７（２Ｈ），２．６−２．９（４
Ｈ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，ｍ），
１．４７（６Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ），１．４
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） 実施例８ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩
酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ２０．４ｇを
メタノール４００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素４
ｇ、１Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、２時間接触水素添加反応
に付した。反応液を濾過して触媒を除き、減圧下に濃縮
し、粗結晶１８．９ｇを得た。このものを酢酸エチル−
メタノールにて再結晶することにより、標記化合物の結
晶１４．４ｇを得た。融点１６５〜１６７℃ 〔α〕D 21＝＋１８．３°（ｃ＝２．５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ：３．６７（３
Ｈ，ｓ），１．４５，１．４６（１２Ｈ，ｓ），１．２
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例９ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣ
Ｈ3 の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−ＯＨ ５．３１ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉ
ｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩６．２ｇ、ＨＯＢｔ ２．７０ｇ
を無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌しながらトリエチルアミン２．０３ｇ、次いでＤＣＣ
４．５４ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、
室温にもどし、さらに１３時間攪拌した。析出したジシ
クロヘキシルウレアを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１０％クエン酸（１００ｍｌ×
２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽
和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣１１．４８０ｇ
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製する
ことにより標記化合物の結晶７．９５ｇを得た。融点１
５９〜１６１℃ 〔α〕D 20＝−３２．０°（ｃ＝１．５０、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３４（５
Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ），
５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１０（２
Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），１．５０（１２Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９
５−０．８５（６Ｈ） 実施例１０ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｏ
Ｈの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ９．
５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌを滴下した。室温にもど
し、さらに６．５時間攪拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で
中和し、減圧下に濃縮した。残渣に水４０ｍｌ、１Ｎ水
酸化ナトリウム２ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで
洗浄後、氷冷し１０％クエン酸酸性とし、酢酸エチル
（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て残渣６．６ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製することにより標記化合物の白色粉末５．５ｇを
得た。 〔α〕D 20＝−３５．６°（ｃ＝１．５２、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ：７．３４（５
Ｈ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．４８，１．４５，
１．４４，１．４１（各３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ） 実施例１１ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ４．２３
ｇ、Ｔｄｏｌ・塩酸塩１．４１ｇ、ＨＯＢｔ ２．２６
ｇを無水ジメチルホルムアミド４３０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン０．８４ｇ、次いでＤ
ＣＣ１．８９ｇを添加した。氷冷下で４時間攪拌した
後、室温にもどし、さらに６７時間攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ
×３）で抽出した。抽出液を氷冷し、炭酸カリウム（粉
末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とし、クロロホルム
（１００ｍｌ×３）で抽出した。クロロホルム層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して残渣９．２ｇを得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８
％アンモニア水＝９００：１００：１０）で精製するこ
とにより、標記化合物の淡黄色吸湿性粉末３．５３ｇを
得た。 実施例１２ Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌの合成 Ｚ−Ｖａｌ １．８５ｇ、Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩３．２９ｇ、ＨＯＢｔ １．９９
ｇを無水ジメチルホルムアミド３５０ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌しながらトリエチルアミン１．４９ｇ、次いでＤ
ＣＣ １．６８ｇを添加した。氷冷下に３時間攪拌した
後、徐々に室温にもどし、さらに１５時間攪拌した。反
応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１
５０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸
（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷下、炭酸カ
リウム（粉末）でｐＨ９〜１０のアルカリ性とし、クロ
ロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を飽和
食塩水２００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ状物質８．３ｇ
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
９：１：０．１）にて精製することにより、標記化合物
の淡黄色粉末３．６５ｇを得た。 〔α〕D 25＝−４１．０°（ｃ＝１．０５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ），７．２４
（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．９３（１Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｂｒ），
５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．１
６（２Ｈ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
３．６１（２Ｈ），２．４−２．８（４Ｈ），２．３８
（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．４７，１．
４０（各６Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 実施例１３ Ｈ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ５．
７１ｇをメタノール２８５ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１
８．４ｍｌ、５％パラジウム炭素１．１４ｇを加えて、
１時間接触水素添加を行った。触媒を濾去し、濾液を減
圧下に濃縮して得られた残渣をメタノール−水（１：
１）３０ｍｌに溶解し、あらかじめ溶媒で洗浄しておい
たイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５
（Ｃｌ- ）２５０ｍｌ）に付すことにより、標記化合物
の白色粉末４．９８ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋５．２°（ｃ＝３．４８、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：９．２８（１
Ｈ），９．１７（１Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），４．７（２Ｈ），４．４５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ），３．３１（３Ｈ，
ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），
１．８７（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，
ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ） 実施例１４ Ｈ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔ
ｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ０．
４８ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１．６
ｍ１、５％パラジウム炭素９５ｍｇを加えて、２時間接
触水素添加を行った。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮して得られた残渣（０．４７ｇ）をメタノール−水
（１：２）１０ｍｌに溶解し、あらかじめ同溶媒で洗浄
しておいたイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
Ａ−４５（Ｃｌ- ）２５ｍｌ）に付すことにより標記化
合物の白色粉末０．３５ｇを得た。〔α〕D 29＝＋４．
２°（ｃ＝２．１５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：９．３１（１
Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．８
８（１Ｈ，ｍ），１．９１，１．８５，１．７９，１．
６８（各３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．
２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例１５ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．６１ｇ、Ｈ−
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
２．２９ｇ、ＨＯＢｔ １．１０ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド２７０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリ
エチルアミン０．８３ｇ、次いでＤＣＣ ０．９３ｇを
添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもどし４
８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られたシ
ロップ状残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶物を
濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出し、
抽出液を氷冷下に炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０
のアルカリ性とし、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マク
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、淡黄色
シロップ状物質４．１９ｇを得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝９：１：０．１）にて精製す
ることにより、標記化合物の淡黄色粉末２．６５ｇを得
た。 〔α〕D 29＝−２．４°（ｃ＝４．１４、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．３７（１
Ｈ），７．６（１Ｈ），７．３（１１Ｈ），５．１４
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３（１Ｈ，
ｍ），４．０（２Ｈ），３．８（３Ｈ），２．７４（３
Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 実施例１６ Ｈ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ２．２９ｇをメタノール１１５ｍｌ
に溶解し、１Ｎ塩酸５．３ｍｌ、５％パラジウム炭素
０．４６ｇを加えて、１時間接触水素添加を行った。反
応液より触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して得た残
渣をメタノール−水（１：１）３０ｍｌに溶解し、あら
かじめ同溶媒３００ｍｌで洗浄しておいたイオン交換樹
脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４５（Ｃｌ- ）６０
ｍｌ）に付すことにより、標記化合物の白色粉末２．０
４ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋１６．２°（ｃ＝２．１１、１メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ5 Ｄ5 Ｎ）δｐｐｍ：１０．６６（１
Ｈ），９．２１（１Ｈ），８．６３（１Ｈ），８．８３
（１Ｈ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，
ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０
５（１Ｈ），４．８（２Ｈ），４．３５（３Ｈ），４．
２０（１Ｈ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．４（１
Ｈ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 実施例１７ Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａ
ｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．７４ｇ、Ｖａ
ｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
２．４１ｇ、ＨＯＢｔ １．１９ｇを無水ジメチルホル
ムアミド２９０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながらトリ
エチルアミン０．８９ｇ、次いでＤＣＣ １．００ｇを
添加し、４時間氷冷下に攪拌した後、室温にもどし、さ
らに４８時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶物を濾
去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で抽出し、抽
出液を氷冷下、炭酸カリウム粉末にてｐＨ９〜１０と
し、クロロホルム（１００ｍｌ×３）で抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ状物質４．９８ｇ
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝
９：１：０．１）に付すことにより淡黄色粉末２．６５
ｇを得た。 〔α〕D 29＝−２．４°（ｃ＝４．２２、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．１３（１
Ｈ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．４
（１０Ｈ），７．０６（１Ｈ），５．１４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．２（１Ｈ），４．０（２
Ｈ），３．７（３Ｈ），２．９（２Ｈ），２．５９（３
Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） 実施例１８ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ２．０５ｇをメタノール１００ｍｌ
に溶解し、１Ｎ塩酸４．８ｍｌ、５％パラジウム炭素
０．４１ｇを加え、１時間接触水素添加を行った。触媒
を濾去し、濾液を減圧下に濃縮してシロップ状の残渣
１．９ｇを得た。この残渣をメタノール−水（１：１）
３０ｍｌに溶かし、あらかじめ同溶媒で十分洗浄してお
いたイオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４
５（Ｃｌ- ）５０ｍｌ）に付すことにより、標記化合物
の吸湿性白色粉末１．７４ｇを得た。 〔α〕D 29＝＋１２．９°（ｃ＝２．２５、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ：１０．７１（１Ｈ，ｓ），
９．２２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９
７（１Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．０９（３
Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
１．９２，１．８７，１．８１，１．７９，１．７４，
１．７２，１．６１（各３Ｈ，ｓ），１．３２，１．２
４，１．１５（各３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例１９ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩２００ｍｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８
５：１５）に付し、これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０）を用いてゲル濾過を行い、標記化合
物の吸湿性白色粉末１１７ｍｇを得た。ＩＲ ν
max （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３００，２９８０，１６５
０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６０，１２２
５ 元素分析（Ｃ34Ｈ65Ｎ9 Ｏ8 ・ＨＣｌ・６／５Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５１．９５ Ｈ：８．７７ Ｎ：１６．０４ 分析値 Ｃ：５２．００ Ｈ：９．０４ Ｎ：１５．９３ 実施例２０ Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩２００ｍｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８
５：１５）に付し、これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄ
ｅｘ ＬＨ−２０）を用いてゲル濾過を行い、標記化合
物の白色吸湿性粉末１４３ｍｇを得た。ＩＲ ν
max （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９８０，１６６
０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６０，１２２
５ 元素分析（Ｃ33Ｈ63Ｎ9 Ｏ8 ・ＨＣｌ・８／５Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５０．８７ Ｈ：８．６９ Ｎ：１
６．１８ 分析値 Ｃ：５０．８５ Ｈ：８．８７ Ｎ：１
６．２４ 実施例２１ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５８ｇ、Ｔｄｏｌ・塩
酸塩０．３０ｇ、ＨＯＢｔ ０．４９ｇを無水ジメチル
ホルムアミド９０ｍｌに溶解した。氷冷攪拌しながらト
リエチルアミン０．１８ｇ、次いでＤＤＣ ０．４１ｇ
を添加し、そのまま攪拌しながら徐々に室温にもどし、
さらに４２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム５０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸
（３０ｍｌ×３）で抽出した。抽出液を氷冷し、炭酸カ
リウム粉末でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍ
ｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色シロップ状物質０．８３ｇを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１〜１０：１）に付すことにより、標
記化合物の吸湿性結晶０．５５ｇを得た。融点７５〜８
１℃ 〔α〕D 20＝０°（ｃ＝１．５、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３５（５
Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．４８（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），５．１
２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．０８（１
Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４
６（６Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．１１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例２２ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ｎ−カプリン酸０．４０ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−
Ｔｄｏｌ・２塩酸塩１．０４ｇ、ＨＯＢｔ ０．６３ｇ
を無水ジメチルホルムアミド１３０ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌しながらトリエチルアミン０．４７ｇ、次いでＤＣ
Ｃ ０．５３ｇを添加した。そのまま氷冷下で４時間攪
拌した後、徐々に室温にもどし、さらに３日間攪拌し
た。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル１５０ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ
×３）で抽出し、得られた抽出液を氷冷下、炭酸カリウ
ム（粉末）でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（１００
ｍｌ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
し、淡黄色シロップ状物質１．４ｇを得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：２８％アンモニア水＝９００：５０：５）で精
製することにより、標記化合物０．６６ｇを淡黄色シロ
ップとして得た。 〔α〕D 20＝−３８．５°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．４（１
Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．２６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２（１Ｈ），３．６６
（２Ｈ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ），
１．６１（２Ｈ），１．５１，１．４９，１．４２，
１．４０（各３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ） 実施例２３ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．７２ｇ、
Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 １．１
３ｇ、ＨＯＢｔ ０．６８ｇを無水ジメチルホルムアミ
ド１５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルア
ミン０．５１ｇ、次いでＤＣＣ ０．５７ｇを添加し
た。そのまま氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに１７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（４０ｍｌ×３）で抽出
し、抽出液を氷冷しながら炭酸カリウム（粉末）でｐＨ
９〜１０とし、クロロホルム（８０ｍｌ×３）で抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して淡黄色シロップ
状物質１．６３を得た。この残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％
アンモニア水＝９００：１００：１０〜９００：５０：
５）にて精製することにより、標記化合物の吸湿性の無
色粉末０ ．７６ｇを得た。 〔α〕D 29＝−４９．５°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．６０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ），３．６１
（２Ｈ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０，１．４９，１．４
７，１．４６（各３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），１．１５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） 実施例２４ Ｚ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５０ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 １．１８ｇ、ＨＯＢ
ｔ ０．５７ｇを無水ジメチルホルムアミド１３０ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌しながらトエチルアミン０．４３
ｇ、次いでＤＣＣ０．４８ｇを添加し、そのまま４時間
攪拌した後、室温にもどし、さらに６８時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍｌ
を加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（４０ｍｌ
×３）で抽出し、抽出液を氷冷下、炭酸カリウム（粉
末）でｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（８０ｍｌ×
３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色粗結晶１．５６ｇを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：２８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製
することにより、標記化合物の無色結晶１．０６ｇを得
た。融点８８〜９５℃ 〔α〕D 20＝＋１．２°（ｃ＝２．５２、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９７５，
１６６０，１５３５，１４５５，１３８５，１３６５，
１２７０，１０９５，１０７５，７４０，６９５実施例
２５ Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄ
ｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏ
ｌ・２塩酸塩 ０．５７ｇをメタノール３０ｍｌに溶解
し、５％パラジウム炭素１２０ｍｇ、１Ｎ塩酸１．６ｍ
ｌを加えて、４時間接触水素添加反応に付した。反応液
を濾去して触媒を除き、濾液を減圧下に濃縮して白色粉
末０．５４ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモ
ニア水＝９５０：５０：２．５〜４５０：５０：２．
５）に付し、淡黄色粉末０．３４ｇを得た。これをメタ
ノール２０ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸１．２ｍｌを加え、
減圧濃縮した。この操作を３回繰り返した後、イオン交
換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、展
開溶媒：メタノール）を用いたゲル濾過に付し、標記化
合物の白色粉末０．４２ｇ（吸湿性）を得た。 〔α〕D 20＝−２３．３°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３４０，２９７０，
１６６０，１５３０，１４６０，１３８５，１３６５，
１２３０，１０８０，７５５ 実施例２６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸３．４５ｇ、ＨＯＢｔ ２．７０ｇをク
ロロホルム２００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌しながらＤＣ
Ｃ ４．５４ｇを添加した。２０分後にＡｉｂ−ＯＢｚ
ｌ・パラトルエンスルホン酸塩 ７．３１ｇをクロロホ
ルム１００ｍｌに懸濁したものにトリエチルアミン３．
３７ｇを加えたものを添加した。氷冷下に４時間攪拌し
た後、室温にもどし、さらに４８時間攪拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍ
ｌを加え、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×
２）、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して、淡黄色シロップを得た。これに酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮
し、淡黄色シロップ６．２０ｇを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製することにより、標記化合物の無色
シロップ４．００ｇを得た。これを放置しておくと徐々
に結晶化した。融点４２〜４５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３３（５Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ），５．１４
（２Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５６（６Ｈ，ｓ），１．２４（１２Ｈ），０．８６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＢｚｌ ３．１９
ｇをメタノール６５ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素
６４０ｍｇを加え、接触水素添加を１．５時間行った。
触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残渣２．４３
ｇを得た。これをメタノールに溶かし、イオン交換体
（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、溶出
液：メタノール）に付すことにより、標記化合物の無色
針状結晶２．２６ｇを得た。融点１２７〜１３１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ，１００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：５．０７（２Ｈ），２．１６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．２６
（１２Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例２８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．３０ｇ、
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
０．６５ｇ、ＨＯＢｔ ０．３２ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド７０ｍｌに溶かし、氷冷攪拌しながらトリエ
チルアミン０．２４ｇ、次いでＤＣＣ ０．２７ｇを添
加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にもどし、さ
らに６９時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、析出物を濾
去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出した。
水層を氷冷し、炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０と
し、クロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮して淡黄色シロップを得た。また、前出
の酢酸エチル層も同様に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡黄色シロップを
得た。（両方合わせて０．９９ｇ）これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
２８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製する
ことにより標記化合物の白色粉末（吸湿性）０．６０ｇ
を得た。 〔α〕D 20＝＋１１．９°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル） 元素分析（Ｃ37Ｈ71Ｎ7 Ｏ7 ・２Ｈ2 Ｏ） 計算値 Ｃ：５８．３２ Ｈ：９．９２ Ｎ：１２．８７ 分析値 Ｃ：５８．２７ Ｈ：９．９７ Ｎ：１２．５４ 実施例２９ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 の合成 Ｚ−Ａｉｂ−ＯＨ ９．４９ｇ、Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩
酸塩６．１４ｇ、ＨＯＢｔ ５．４１ｇを無水ジメチル
ホルムアミド１８０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらト
リエチルアミン４．８６ｇ、次いでＤＣＣ ９．０８ｇ
を添加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに４５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を０．２Ｎ塩酸（１００ｍｌ×
２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して淡黄色シロップ状の残渣１２．２
ｇを得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
し、粗結晶１１．８ｇを得た。これを酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから再結晶することにより、標記化合物の
結晶７．１５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３２（５Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ），５．４４
（１Ｈ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，
ｓ），１．４８（１２Ｈ，ｓ） 実施例３０ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ４．０ｇをメタノール
５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら、１Ｎ水酸化ナト
リウム２４ｍｌを添加した。室温にもどし、さらに６時
間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和した後、減圧濃縮
した。濃縮液に水４０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１０
ｍｌを加え、酢酸エチル７０ｍｌで未反応物を抽出し
た。水層は氷冷下に２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチル
（５０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、粗結晶４．０ｇを得た。これを酢酸エチルで再結晶
することにより、標記化合物の結晶２．９８ｇを得た。
融点１６３〜１６４℃ ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，３３００，
２９８０，１７２０，１６５５，１５３５，１５１５，
１４４５，１３８０，１３６０，１３００，１２６０，
１２３５，１１８５，１０８０，９６５，７４５，６９
５ 実施例３１ Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａ
ｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．６０ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩１．０４ｇ、
ＨＯＢｔ ０．５０ｇを無水ジメチルホルムアミド１２
０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン
０．３８ｇ、次いでＤＣＣ ０．４２ｇを加え、そのま
ま氷冷下に４時間攪拌した。次いで室温にもどし、さら
に６９時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶物を濾去し
た。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出し、抽出液
を氷冷し、炭酸カリウム（粉末）でｐＨ９〜１０とし、
クロロホルム（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して淡黄色シロップ状の残渣１．５８ｇを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルホム：メタノール：２８％アンモニア水＝９０
０：１００：５）で精製することにより、標記化合物の
結晶１．１６ｇを得た。融点１４１〜１４４℃ 〔α〕D 20＝＋６．６°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３００，２９２５，
１６６０，１５３０，１４５５，１３８５，１３６０，
１２６５，１２２０，１１００，１０７５，１０４５，
７４０ 実施例３２ Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｔｄｏｌ ０．７５ｇをメタノール４０ｍｌに溶か
し、５％パラジウム炭素２００ｍｇ、１Ｎ塩酸１．９ｍ
ｌを加えて、３．５時間接触水素添加に付した。反応液
より触媒を濾去し、減圧下に濃縮し、白色粉末０．７１
ｇを得た。これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｌ
Ｈ−２０、４６０ｍｌ、メタノール）に付し、薄層クロ
マトグラフィー上でワンスポットとなったもの０．０９
ｇと不純物のスポットを含むもの０．５２ｇを得た。後
者はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝９００：１０
０：５〜９２５：７５：３．２）で精製した。得られた
白色粉末０．４３ｇをメタノールに溶解し、１Ｎ塩酸
１．３１ｍｌを加え、減圧濃縮して白色粉末０．４５ｇ
を得た。これをイオン交換体（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ
−２０、４６０ｍｌ、メタノール）で精製することによ
り、標記化合物の吸湿性の粉末０．４８ｇを得た。 〔α〕D 20＝＋２．７°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９７５，
１６６０，１５３５，１４６０，１３９０，１３６５，
１２２５ 実施例３３ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−ＯＣＨ3 の合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−ＯＨ １．３０ｇ、
Ａｉｂ−ＯＣＨ3 ・塩酸塩 ０．７８ｇ、ＨＯＢｔ
１．３７ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン ０．６１
ｇ、次いでＤＣＣ１．１５ｇを添加した。そのまま４時
間攪拌した後、室温にもどし、さらに６４時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００
ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ塩酸（５０
ｍｌ×２）、５％炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、淡黄色シ
ロップ状の残渣０．７２ｇを得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製することにより、標記化合物の結晶０．
３４ｇを得た。融点７２〜８０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３０（１
Ｈ），６．１５（１Ｈ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．
１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５３，１．５１，
（各１２Ｈ，ｓ），１．２６（１２Ｈ），０．８６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例３４ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−ＯＨの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＣＨ3
０．９０ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷しなが
ら１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを少しずつ添加した。添
加後、室温にもどし、さらに８．５時間攪拌した。反応
液を１Ｎ塩酸で中和後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸
エチル１００ｍｌ、０．５Ｎ塩酸５０ｍｌを加え抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て結晶性の残渣を得た。これを少量のメタノールとクロ
ロホルムの混合溶媒に溶かし、イオン交換体（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、メタノールに付
し、標記化合物の結晶０．７９ｇを得た。融点１４６〜
１４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ，１００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．２
７（１２Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例３５ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．
３８ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・
２塩酸塩 ０．６３ｇ、ＨＯＢｔ ０．３０ｇを無水ジ
メチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しなが
らトリエチルアミン０．２３ｇ、次いでＤＣＣ ０．２
５ｇを添加した。そのまま４時間攪拌した後、室温にも
どし、さらに６７時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×３）で抽出
した。有機層は１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して残渣０．２７
ｇを得た。一方、水層後、氷冷下、炭酸カリウム（粉
末）にてｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍｌ×
３）で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水１００ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮し、淡黄色シロップ状の残渣１．０６ｇを得た。両
方の残渣を別々にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９
００：１００：５）で精製することにより、標記化合物
を白色粉末（吸湿性）としてそれぞれ０．６ｇ、０．６
１ｇ（合計０．６７ｇ）を得た。 〔α〕D 20＝＋８．６°（ｃ＝１．５１、メタノール） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９２５，
１６５５，１５３５，１４６０，１３８０，１３６０，
１２２５，７５５ 実施例３６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ａｌａ−Ａｉｂ
−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ
の合成 ｎ−カプリン酸０．１１ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−
Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩
０．５３ｇ、ＨＯＢｔ ０．１８ｇを無水ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチ
ルアミン０．１３ｇ、次いでＤＣＣ ０．１５ｇを添加
した。氷冷下で４時間攪拌した。その後、室温にもど
し、さらに３．５日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×２）で洗浄
し、原料の未反応塩基を除去した後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（５０ｍｌ×３）、飽和食塩水１００ｍｌでさらに
洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に濃縮して、淡黄色シロップ状の残渣０．４７ｇを得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９００：
１００：５）で精製することにより、標記化合物の白色
吸湿性粉末０．２６ｇを得た。 〔α〕D 21＝−１５．９°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．０１（１
Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１
Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ），４．０２（２Ｈ），３．
８５（１Ｈ），３．６７（２Ｈ），２．５２（３Ｈ，
ｓ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 実施例３７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸２．５８ｇ、Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ・パラト
ルエンスルホン酸塩５．９０ｇ、ＨＯＢｔ ４．０５ｇ
をクロロホルム４５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン２．２８ｇ、次いでＤＣＣ ３．４０
ｇを添加した。氷冷下に５時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに４４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、不溶
物を濾去した。濾液を５％炭酸水素ナトリウム（１００
ｍｌ×２）、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、飽和
食塩水（１００ｍｌ×３）で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮しシロップ状の残渣６．４
ｇを得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製する
ことにより、標記化合物の無色粘稠液体４．５７ｇを得
た。 〔α〕D 20＝−２４．６°（ｃ＝３．２９、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３２（５Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），５．１４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．２
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（１２Ｈ），
０．９（９Ｈ） 実施例３８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ ３．９１
ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素７８０ｍｇを加えて、１時間接触水素添加反応を行っ
た。反応液より触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して
粗結晶２．９１ｇを得た。この粗結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で精製することにより、標記化合物の結晶２．
３４ｇを得た。融点１０９〜１１０℃ 〔α〕D 20＝＋４．０°（ｃ＝３．０、メタノール）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．６６（１
Ｈ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ），２．
２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，
ｍ），１．６３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．９
（９Ｈ） 実施例３９ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−（Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）2−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．３５ｇ、
Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩０．９８ｇ、ＨＯＢｔ ０．
３３ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．２５ｇ、次
いでＤＣＣ０．２８ｇを添加した。そのまま氷冷下で４
時間攪拌した後、室温にもどし、さらに１８時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル１５０
ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を５％炭酸水素ナ
トリウム（５０ｍｌ×２）、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、シ
ロップ状の残渣１．４ｇを得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９００：５０：５）で精製すること
により、標記化合物の白色吸湿性粉末０．８１ｇを得
た。 〔α〕D 29＝−１６．８°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．９６（１
Ｈ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ），７．
８３（１Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１
Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，
ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ） 実施例４０ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉ
ｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ １．８０
ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩
酸塩 １．９９ｇ、ＨＯＢｔ ０．９６ｇを無水ジメチ
ルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン０．７２ｇ、次いでＤＣＣ ０．８１
ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室温にもど
し、さらに６７．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下に
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（５０ｍｌ×３）で
抽出した。酢酸エチル層は１Ｎ水酸化ナトリウム（１０
０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残
渣１．３９ｇを得た。一方、水層は氷冷下に炭酸カリウ
ム（粉末）でｐＨ９〜１０としクロロホルム（１００ｍ
ｌ×３）で抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て残渣１．０８ｇを得た。両残渣を各々シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２
８％アンモニア水＝９００：１００：５）で精製し、そ
れぞれ標記化合物の吸湿性白色粉末０．８７ｇ、吸湿性
淡黄色粉末０．２０ｇを得た。 〔α〕D 20＝−１７．３°（ｃ＝１．５０、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２０，２９７０，
１６６０，１５３５，１３８５，１２２５ 実施例４１ Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉ
ｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩の合
成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−ＯＨ ０．５５
ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩
酸塩 ０．６１ｇ、ＨＯＢｔ ０．３０ｇを無水ジメチ
ルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながら
０．２２ｇ、次いでＤＣＣ ０．２５ｇを添加した。氷
冷下に４時間攪拌した後、室温にもどし、さらに２日間
攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢
酸エチル８０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を減
圧下に濃縮し、残渣２．０６ｇを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝３０：１〜７：１）、次いでイオン交換体（Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘＬＨ−２０、４３０ｍｌ、メタノール）で精
製することにより、標記化合物の結晶０．４４ｇを得
た。融点２０４〜２０９℃ 〔α〕D 20＝−１９．７°（ｃ＝１．０２、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９８０，
１６６５，１５３５，１４５５，１３９０，１２２５ 実施例４２ Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩の合成 Ｚ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ
−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・塩酸塩 ０．１７ｇをメ
タノール３０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素５０ｍ
ｇ、１Ｎ塩酸０．３３ｍｌを加えて、１．５時間接触水
素添加を行った。反応液より触媒を濾去し、濾液を減圧
下に濃縮し、さらにメタノールを添加して、濃縮する操
作を４回繰り返した。得られた残渣をイオン交換体（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、４３０ｍｌ、メタノー
ル）を用いて、ゲル濾過により精製することにより、標
記化合物の白色吸湿性粉末０．１４ｇを得た。 〔α〕D 20＝−１４．９°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３０，２９７０，
１６６０，１５３５，１４５５，１３８５，１２２５ 実施例４３ Ｚ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａ
ｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌの合
成 Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ ０．１８ｇ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉ
ｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏ
ｌ・２塩酸塩 ０．６５ｇ、ＨＯＢｔ ０．１９ｇを無
水ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌し
ながらトリエチルアミン０．１４ｇ、次いでＤＣＣ
０．１６ｇを添加した。氷冷下に４時間攪拌した後、室
温にもどし、さらに２日間攪拌した。反応溶液を減圧下
に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加
え、不溶物を濾去した。濾液を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ×
３）で抽出した。酢酸エチル層は１Ｎ水酸化ナトリウム
（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
して残渣０．６９ｇを得た。水層は氷冷し、炭酸カリウ
ムでｐＨ９〜１０とし、クロロホルム（５０ｍｌ×２）
で抽出した。クロロホルム層、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣０．２
５ｇを得た。両残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝９００：１００：５）に付して精製することにより、
標記化合物の白色吸湿性粉末０．５８ｇを得た。 〔α〕D 20＝−４０．４°（ｃ＝１．０２、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３１０，２９２５，
１６６０，１５４０，１４５５，１４２０，１３９０，
１３６０，１３００，１２２５ 実施例４４ Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ
−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸
塩の合成 Ｚ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ
−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ ０．２１ｇをメ
タノール３０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素 ０．
０８ｇ、１Ｎ塩酸０．４０ｍｌを加えて、１．５時間接
触水素添加反応に付した。反応液より触媒を濾去し、濾
液を減圧下に濃縮した。さらにメタノールを添加して、
濃縮する操作を３回繰り返し、残渣０．２１ｇを得た。
この残渣をメタノールに溶かしイオン交換体（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ ＬＨ−２０、４６０ｍｌ、メタノール）で精
製することにより標記化合物の白色吸湿性粉末０．１９
ｇを得た。 〔α〕D 20＝−４１．６°（ｃ＝１．０１、メタノー
ル） ＩＲ νmax （ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３２５，２９８０，
１６６０，１５４０，１４６０，１３８５，１３６０，
１３００，１２２５，１０６０ 実施例４５ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｌの合成 ｎ−カプリン酸 ２．７４ｇ、Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・パラ
トルエンスルホン酸塩６．０ｇ、ＨＯＢｔ ４．３０ｇ
をクロロホルム２００ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌しながら
トリエチルアミン２．４１ｇ、次いでＤＣＣ ３．６１
ｇを添加した。反応液を氷冷下に２時間、さらに室温に
もどして１５時間攪拌した。反応液より析出したジシク
ロヘキシルウレアを濾去した後、減圧濃縮した。得られ
た残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、不溶物を濾去し
た後、１０％クエン酸（１００ｍｌ×２）、５％炭酸水
素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水１００ｍ
ｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し残渣５．８８ｇを得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１〜３：１）で精製することにより、標記化合物の無色
粘稠液体４．１３ｇを得た。 〔α〕D 20＝−５６．２°（ｃ＝１．１８、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
７．３６（５Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ），３．５４（２Ｈ，
ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．０（４
Ｈ），１．６３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．８
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４６ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨの
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ３．９９
ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭
素８００ｍｇを加え、１時間４０分接触水素添加反応に
付した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残渣
２．８３ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精
製することにより、標記化合物の無色粘稠液体２．３９
ｇを得た。 〔α〕D 20＝−５３．０°（ｃ＝２．０２、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
９．６８（１Ｈ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．５４（２Ｈ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），２．０２（４Ｈ），１．６４（２Ｈ），１．２
６（１２Ｈ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） 実施例４７ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−ＯＢｚｌの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−ＯＨ １．４０ｇ、
Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ ・パラトルエンスルホン酸塩 ２．
０４ｇ、ＨＯＢｔ １．４０ｇをクロロホルム１３０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．５
３ｇ、次いでＤＣＣ １．１８ｇを加えた。氷冷下に３
時間、次いで室温で９時間攪拌した。反応液を減圧下に
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。濾液を１０％クエン酸（１００ｍｌ
×２）、５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ×２）、
飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、シロップ状の残渣
２．３９ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
することにより、標記化合物の無色シロップ状物質
１．９９ｇを得た。このシロップ状物質は放置しておく
と徐々に結晶化した。融点５９〜６２℃ 〔α〕D 20＝−７０．４°（ｃ＝１．５１、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．５８（１
Ｈ），７．３２（５Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ
ｚ），３．４６（２Ｈ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ），０．８６（９Ｈ） 実施例４８ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−ＯＨの合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＢｚｌ
１．２４ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラ
ジウム炭素２５０ｍｇを加え、２時間接触水素添加反応
に付した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、残
渣０．９５ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：５）で
精製することにより、標記化合物の結晶０．８４ｇを得
た。融点１４４〜１４６℃ 〔α〕D 30＝−５１．９°（ｃ＝１．８７、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３（１Ｈ），４．６６
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ），３．５（２
Ｈ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６
３（２Ｈ），１．２６（１２Ｈ），０．９（９Ｈ） 実施例４９ ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−（Ｉｌ
ｅ−Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ）2 −Ｔｄｏｌ・塩酸塩の
合成 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ ０．
３７ｇ、Ａｌａ−Ａｉｂ−Ａｉｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａ
ｉｂ−Ａｉｂ−Ｔｄｏｌ・２塩酸塩 ０．７７ｇ、ＨＯ
Ｂｔ ０．２６ｇを無水ジメチルホルムアミド７５ｍｌ
に溶解し、氷冷攪拌しながらトリエチルアミン０．２０
ｇ、次いでＤＣＣ ０．２２ｇを添加し、氷冷下に４時
間攪拌した。室温にもどし、さらに１７時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル１
５０ｍｌを加え、不溶物を濾去した。濾液を５％炭酸水
素ナトリウム（５０ｍｌ×２）、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ×
２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て、淡黄色シロップ状の残渣１．２ｇを得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：２８％アンモニア水＝９００：５０：５）で
精製することにより、標記化合物の白色吸湿性粉末０．
９０ｇを得た。 〔α〕D 29＝−２７．７°（ｃ＝１．２７、メタノー
ル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：８．８６（１
Ｈ），８．５１（２Ｈ），８．２９（１Ｈ），７．９４
（１Ｈ），７．３９（１Ｈ），４．５９（１Ｈ，ｍ），
３．１６（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．５
７（６Ｈ，ｓ），
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｑは水素、アルカノイル、Ｌ−イソロイシル、
Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ−バリル、Ｎ
−アルカノイル−Ｌ−バリルを、ＡｌａはＬ−アラニン
残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基を示す。）に
より表されるトリコポリン誘導体またはその製薬上許容
しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のトリコポリン誘導体また
はその製薬上許容しうる酸付加塩を含有してなる医薬組
成物。 - 【請求項３】 トリコポリンＩ、トリコポリンＩＩまた
は一般式 【化２】 （式中、Ｑは水素、アルカノイル、Ｌ−イソロイシル、
Ｎ−アルカノイル−Ｌ−イソロイシル、Ｌ−バリル、Ｎ
−アルカノイル−Ｌ−バリルを、ＡｌａはＬ−アラニン
残基を、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸残基を示す。）に
より表されるトリコポリン誘導体あるいはその製薬上許
容し得る酸付加塩を含有してなる免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24248994A JP3613818B2 (ja) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | トリコポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24248994A JP3613818B2 (ja) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | トリコポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08104698A true JPH08104698A (ja) | 1996-04-23 |
| JP3613818B2 JP3613818B2 (ja) | 2005-01-26 |
Family
ID=17089851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24248994A Expired - Fee Related JP3613818B2 (ja) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | トリコポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3613818B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001133A1 (en) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone resorption inhibitors |
-
1994
- 1994-10-06 JP JP24248994A patent/JP3613818B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001133A1 (en) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bone resorption inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3613818B2 (ja) | 2005-01-26 |
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