JPH08113567A - フェニルエテニル誘導体及びこれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

フェニルエテニル誘導体及びこれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤

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JPH08113567A
JPH08113567A JP25108294A JP25108294A JPH08113567A JP H08113567 A JPH08113567 A JP H08113567A JP 25108294 A JP25108294 A JP 25108294A JP 25108294 A JP25108294 A JP 25108294A JP H08113567 A JPH08113567 A JP H08113567A
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JP
Japan
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group
compound
butadienyl
mmol
methoxy
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Pending
Application number
JP25108294A
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English (en)
Inventor
Toshio Wakabayashi
利生 若林
Takatoshi Furusaka
学俊 古坂
Setsuya Oba
節哉 大場
Seiitsu Murota
誠逸 室田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SANDO YAKUHIN KK
Original Assignee
SANDO YAKUHIN KK
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用の
高い化合物、及びこの化合物を含有する５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中ｎは１又は２の整数を、Ｒ1 はヒドロキシル基、
メトキシ基又はメチル基を、Ｒ2 は水素原子を、Ｒ3 は
水素原子、メチル基又はメトキシ基を示す。Ｙは、一般
式（II） 【化２】 一般式（III ） 【化３】 、及び一般式（IV） 【化４】 で示されるフェニルエテニル誘導体である。但し、式中
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 はＨ−、低級アルキル、ハロゲン、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、テトラゾリル基、オキシメチ
ル、又は環構造を示し、ＸはＯ又はＳを示し、Ｚは−Ｃ
ＯＯＥｔ、−ＣＯＯＨ等を、Ｒ7 は−Ｈ、−ＣＨ3 又は
−ＣＯＯＥｔを示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェニルエテニ
ル誘導体、及びこれらを有効成分とする５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−リポキシゲナーゼは、アレルギー疾
患である気管支喘息、花粉症、鼻アレルギー及び眼アレ
ルギー、及び接触皮膚炎、炎症性疾患であるリューマチ
関節炎、痛風、クローン病及び大腸炎、並びに乾癬等の
皮膚疾患の発症の因子と考えられているロイコトリエン
類の生合成に関する酵素である。
【０００３】従って、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を
有する化合物は、上記のアレルギー疾患、炎症性疾患及
び皮膚疾患の治療、予防に有効である。このような化合
物としては、紅足嵩から抽出されたカフェイン酸が知ら
れている（FEBS lett. 158,41(1985)］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、カフェイン酸
の作用は必ずしも満足すべきものとは言い難い。
【０００５】本発明は、カフェイン酸よりもはるかに高
い５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物、及び
この化合物を含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤を提
供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）、
【０００７】
【化９】
【０００８】［式中、ｎは１又は２の整数を、Ｒ1 はヒ
ドロキシル基、メトキシ基又はメチル基を、Ｒ2 は水素
原子を、Ｒ3 は水素原子、メチル基又はメトキシ基を示
す。Ｙは、一般式 (II) 、
【０００９】
【化１０】
【００１０】（Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一であっても異
なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、テト
ラゾリル基、又はオキシメチル基を示し、又はＲ4 とＲ
5 、若しくはＲ5 とＲ6 が環構造を形成していることを
示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。）、一般式(I
II) 、
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｚはエトキシカルボニル基、カル
ボキシル基、又はテトラゾリル基を示す。）及び一般式
（IV）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（Ｒ7 は水素原子、メチル基、又はエトキ
シカルボニル基を示す。）で示される基から選ばれる基
を示す。］で示されるフェニルエテニル誘導体、及びこ
れらのフェニルエテニル誘導体を含有する５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤に関する。
【００１５】以下、本発明のフェニルエテニル誘導体に
ついて詳しく説明する。
【００１６】本発明のフェニルエテニル誘導体は、ベン
ズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、又ピリジノオ
キサゾリル基の結合したフェニルエテニル又はジエニル
化合物であって、式（Ｉ）で示されるような構造を有し
ている。
【００１７】
【化１３】
【００１８】ここで、式（Ｉ）中のｎは１又は２の整数
を示す。そしてＲ1 はヒドロキシル基、メトキシ基、又
はメチル基を示し、Ｒ2 は水素原子を示し、Ｒ3 は水素
原子、メチル基、又はメトキシ基を示す。尚、ｎが１の
ときはフェニルエテニル化合物に該当し、ｎが２のとき
はフェニルジエニル化合物に該当する。
【００１９】Ｙは、式（II）、
【００２０】
【化１４】
【００２１】式(III) 、
【００２２】
【化１５】
【００２３】或いは式（IV）、
【００２４】
【化１６】
【００２５】で表される基から選ばれる基である。
【００２６】尚、式（ＩＩ）
【００２７】
【化１７】
【００２８】においてＲ４ 、Ｒ5 及びＲ6 としては、
例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の低級アルキ
ル基、塩素原子及び臭素原子のようなハロゲン原子、カ
ルボキシル基、エトキシカルボニル基、或いはテトラゾ
リル基が挙げられる。但し、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は互い
に同一であっても異なっていてもよい。又、Ｒ4 と
Ｒ5 、又はＲ5 とＲ6 は環構造を形成してもよく、この
ような環としては、ベンゼン環、ピロン環、シクロヘキ
セン環、シクロペンテン環等が挙げられる。これらの環
構造は置換されていてもよい。
【００２９】式(III)
【００３０】
【化１８】
【００３１】において、Ｚはエトキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、テトラゾリル基のいずれかから選ばれる
基である。
【００３２】又、式（IV）
【００３３】
【化１９】
【００３４】において、Ｒ7 は水素原子、メチル基、エ
トキシカルボニル基のいずれかである。
【００３５】本発明のフェニルエテニル誘導体は、実施
例に示すごとく、下記の方法によって製造される。
【００３６】即ち、式（Ｖ）
【００３７】
【化２０】
【００３８】で示されるベンズアルデヒド誘導体、或い
は式（VI）
【００３９】
【化２１】
【００４０】で示されるシンナムアルデヒド誘導体（式
（Ｖ）及び（VI）において、Ｒ1 及びＲ3 は式（Ｉ）の
ところで述べたものと同一の意義を有する）と、下記の
ホスホリル化合物、即ち式（VII)
【００４１】
【化２２】
【００４２】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＸは式（I
I）のところで述べたものと同一の意義を有する）、式
(VIII)
【００４３】
【化２３】
【００４４】（式中、Ｚは式(III) のところで述べたも
のと同一の意義を有する）、又は式（IX）
【００４５】
【化２４】
【００４６】（式中、Ｒ7 は式(IV)のところで述べたも
のと同一の意義を有する）で示されるホスホリル化合物
と反応させることによって製造される。
【００４７】尚、式（Ｖ）のベンズアルデヒド誘導体を
用いたときはフェニルエテニル化合物が得られ、式（V
I）のシンナムアルデヒド誘導体を用いたときはフェニ
ルジエニル化合物が得られる。
【００４８】上記反応は、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン等を溶媒として、水素化ナトリウム
のような塩基の存在下に好ましく実施される。当該反応
は、又、塩化メチレン−水酸化ナトリウム溶液混合物中
でテトラブチルアンモニウム重硫酸塩等の相間移動触媒
を用いても好適に実施できる。
【００４９】本発明のフェニルエテニル誘導体を含有す
る５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、それ自体、又は製薬
上許容されるキャリアとの製剤の形で適用できる。当該
製剤は通常の方法によって調製される。剤型としては錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、吸入剤、注射剤等が例
示される。
【００５０】本発明のフェニルエテニル誘導体は、例え
ば経口投与の場合、投与量は通常１日当たり１〜１００
０ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇであり、必要により
１〜３回に分けて投与されるが、治療に対する反応によ
りその投与量は変わり得る。
【００５１】
【発明の効果】本発明のフェニルエテニル誘導体は、５
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物であり、従
って、アレルギー疾患や炎症性疾患、皮膚疾患等の治
療、予防に有効である。又、このフェニルエテニル誘導
体を含有する本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、
通常の方法によって容易に製剤にでき、前記疾患の治
療、予防にその効果を発揮できる。
【００５２】
【実施例】次に実施例及び試験例を示して本発明を具体
的に説明するが、本発明は必ずしもこれらの実施例や試
験例に限定されるものではない。
【００５３】［実施例１］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール（化
合物１） アルゴン雰囲気下、２−アミノフェノール２．０５ｇ
（１８．８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム３．１６
ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌに懸濁さ
せ、この懸濁液に塩化クロロアセチル１．５７ｍｌ（１
９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルより再結晶してＮ−（２−ヒドロキシフェニル）クロ
ロアセトアミド２．５８ｇを得た。
【００５４】アルゴン雰囲気下、ポリリン酸エステル１
０．０ｇの１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ溶液に、Ｎ
−（２−ヒドロキシフェニル）クロロアセトアミド２．
５０ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。
反応液を冷却後、ジクロロメタン５０ｍｌを加えて飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン−ヘキサン（１：２）
溶出分画より、２−クロロメチルベンズオキサゾール
１．４７ｇを得た。
【００５５】２−クロロメチルベンズオキサゾール９８
７ｍｇ（５．８９ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリエチル１．
７ｍｌ（９．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３．
５時間撹拌後、真空ポンプにて減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エ
チル−ジクロロメタン（１：３）溶出分画より２−（ジ
エトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾール１．５
５ｇを得た。
【００５６】アルゴン雰囲気下、６０％油性水素化ナト
リウム３４ｍｇ（０．８５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン１ｍｌ懸濁液を−１５℃に冷却し、２−（ジエト
キシホスホリルメチル）ベンズオキサゾール２１０ｍｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．５ｍｌ
溶液を加えた。１０分間撹拌後、３−メトキシ−４−メ
トキシメトキシシンナムアルデヒド１７３ｍｇ（０．７
８０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。この混合
液にエタノール０．５ｍｌを滴下後、ジクロロメタンを
加えてショートカラムのシリカゲルで濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：
４９）溶出分画より２−［４−（３−メトキシ−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニ
ル］ベンズオキサゾール２０８ｍｇを得た。
【００５７】２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベン
ズオキサゾール１４４ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン１ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下、２Ｍ
塩酸１ｍｌを加え、４０℃で９時間撹拌した。反応液を
冷却後、水２０ｍｌを加えてジクロロメタンで抽出し、
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサ
ンより再結晶し、２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズ
オキサゾール５４ｍｇを得た。
【００５８】ｍｐ：１６７．５−１６８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３５２６，１６３２，１５９
１1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，
３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，
１６Ｈｚ），６．８２−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２
５−７．８０（ｍ，５Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ+ ）。
【００５９】［実施例２］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−５−メチルベンズオキ
サゾール（化合物２） ２−アミノ−４−メチルフェノール２．００ｇ（１６．
２ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル１．２９ｍｌ
（１６．２ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、Ｎ
−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）クロロアセ
トアミド２．５０ｇを得た。
【００６０】該アミド化合物２．３０ｇ（１１．５ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−クロロメチル−
５−メチルベンズオキサゾール１．４７ｇを得た。
【００６１】該クロロメチル化合物７２１ｍｇ（３．９
７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−（ジエト
キシホスホリルメチル）−５−メチルベンズオキサゾー
ル１．１１ｇを得た。
【００６２】該ホスホリル化合物４２３ｍｇ（１．４９
ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド３３２ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様に反応させ、２−［４−（３−メトキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル］−５−メチルベンズオキサゾール４０８ｍｇ
を得た。
【００６３】２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ、３Ｅ−ブタジエニル］５−
メチルベンズオキサゾール２３８ｍｇ（０．６７７ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液にアルゴン雰囲
気下、６Ｍ塩酸３ｍｌを加え、４０℃で４５分間撹拌し
た。反応液を冷却後、水１０ｍｌを加えてジクロロメタ
ン−メタノール（１０：１）で抽出し、水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、２−
［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１
Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−５−メチルベンズオキサゾ
ール１２５ｍｇを得た。
【００６４】ｍｐ：１４５．５−１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３３，１６２０，１５９
２1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，
３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｓ，１
Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ），６．８０−
７．１５（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ+ ）。
【００６５】［実施例３］５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾ
ール（化合物３） ２−アミノ−４−クロロフェノール２．００ｇ（１３．
９ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル１．１１ｍｌ
（１３．９ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、Ｎ
−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）クロロアセ
トアミド２．４０ｇを得た。
【００６６】該アミド化合物２．３０ｇ（１０．４ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、５−クロロ−２−ク
ロロメチルベンズオキサゾール１．５０ｇを得た。
【００６７】該クロロメチル化合物７８０ｍｇ（３．８
６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、５−クロロ−
２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾー
ル１．１６ｇを得た。
【００６８】該ホスホリル化合物４３８ｍｇ（１．４４
ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド３２０ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様に反応させ、５−クロロ−２−［４−
（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１
Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール４０８ｍ
ｇを得た。
【００６９】５−クロロ−２−［４−（３−メトキシ−
４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジ
エニル］ベンズオキサゾール２３９ｍｇ（０．６４３ｍ
ｍｏｌ）を実施例２と同様に処理し、５−クロロ−２−
［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１
Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール１２６ｍ
ｇを得た。
【００７０】ｍｐ：１７７−１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１９，１６２７，１５９
３1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，
３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，
１５Ｈｚ），６．８３−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２
７（ｄｄ，１Ｈ，９Ｈｚ，２Ｈｚ），７．４１（ｄ，１
Ｈ，９Ｈｚ），７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ，５
Ｈｚ，５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，２Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ+ ）。
【００７１】［実施例４］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ナフト［１，２−ｄ］オ
キサゾール（化合物４） １−アミノ−２−ナフトール塩酸塩２．５１ｇ（１２．
８ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル１．４７ｍｌ
（１８．５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、Ｎ
−（２−ヒドロキシナフチル）クロロアセトアミド２．
２１ｇを得た。
【００７２】該アミド化合物２．０４ｇ（８．６６ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−クロロメチルナ
フト［１，２−ｄ］オキサゾール１．０１ｇを得た。
【００７３】該クロロメチル化合物７８４ｍｇ（３．６
０ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−（ジエト
キシホスホリルメチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾ
ール１．１５ｇを得た。
【００７４】該ホスホリル化合物４６８ｍｇ（１．４７
ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド３２６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様に反応させ、２−［４−（３−メトキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル］ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール３９０ｍ
ｇを得た。
【００７５】２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ、３Ｅ−ブタジエニル］ナフ
ト［１，２−ｄ］オキサゾール２５１ｍｇ（０．６４８
ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−［４−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−
ブタジエニル］ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール１５
０ｍｇを得た。
【００７６】ｍｐ：１８３．５−１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６１８，１５８３1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，
３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，
１６Ｈｚ），６．８５−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．５
０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，９Ｈ
ｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．５０（ｄ
ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ，１Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ+ ）。
【００７７】［実施例５］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５
−カルボン酸エチル（化合物５） ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル塩酸塩６．
３５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル
２．３２ｍｌ（２９．２ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に
反応させ、３−クロロアセチルアミノ−４−ヒドロキシ
安息香酸エチル６．５８ｇを得た。
【００７８】該アミド化合物５．００ｇ（１９．４ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−クロロメチルベ
ンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル３．５９ｇを
得た。
【００７９】該クロロメチル化合物３．４０ｇ（１４．
２ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−（ジエト
キシホスホリルメチル）ベンズオキサゾール−５−カル
ボン酸エチル４．４１ｇを得た。
【００８０】該ホスホリル化合物４．１３ｇ（１２．１
ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド２．６９ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様に反応させ、２−［４−（３−メトキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル
２．９８ｇを得た。
【００８１】２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベン
ズオキサゾール−５−カルボン酸エチル２５３ｍｇ
（０．６１８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２
−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−
カルボン酸エチル１３４ｍｇを得た。
【００８２】ｍｐ：１８３．５−１８６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３５３５，１７０２，１６３
２1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，
３Ｈ，７Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４１
（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．５
８（ｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），
６．８５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，１
Ｈ，９Ｈｚ），７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ，５
Ｈｚ，５Ｈｚ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，９Ｈｚ，１．
５Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ）。
【００８３】ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ+ ）。
【００８４】［実施例６］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−６
−カルボン酸エチル（化合物６） ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル塩酸塩５．
０８ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル
１．８６ｍｌ（２３．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に
反応させ、４−クロロアセチルアミノ−３−ヒドロキシ
安息香酸エチル４．８６ｇを得た。
【００８５】該アミド化合物４．６０ｇ（１７．９ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−クロロメチルベ
ンズオキサゾール−６−カルボン酸エチル２．１５ｇを
得た。
【００８６】該クロロメチル化合物２．００ｇ（８．３
５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２−（ジエト
キシホスホリルメルチル）ベンズオキサゾール−６−カ
ルボン酸エチル２．８５ｇを得た。
【００８７】該ホスホリル化合物２．５７ｇ（７．５３
ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド１．６７ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）を
実施例１と同様に反応させ、２−［４−（３−メトキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル］ベンズオキサゾール−６−カルボン酸エチル
１．５４ｇを得た。
【００８８】２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベン
ズオキサゾール−６−カルボン酸エチル２３２ｍｇ
（０．５６７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、２
−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−６−
カルボン酸エチル１２３ｍｇを得た。
【００８９】ｍｐ：１７８−１７９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４６７，１６９８，１６３
３，１５９６1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｔ，
３Ｈ，７Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．４２
（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．５
８（ｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ），６．８５−７．０８（ｍ，
５Ｈ），７．５５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９
（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ，１．５Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ+ ）。
【００９０】［実施例７］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５
−カルビノール（化合物７） アルゴン雰囲気下、２−［４−（３−メトキシ−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニ
ル］ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル１．０
２ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を−７
８℃に冷却し、１．０２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニ
ウムのトルエン溶液５．８６ｍｌ（５．９８ｍｍｏｌ）
を加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応液にメタ
ノール０．３ｍｌを滴下後、ジクロロメタン３０ｍｌを
加え、室温まで昇温した。混合物に２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ｍｌを加えて有機層をとり、水層をジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を合わせて２Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−
ジクロロメタン（１：１）溶出分画より、２−［４−
（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１
Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カ
ルビノール８２９ｍｇを得た。
【００９１】該アルコール化合物２００ｍｇ（０．５４
４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液にアルゴ
ン雰囲気下、４Ｍ塩酸２ｍｌを加え、室温で３時間撹拌
した。反応液にジクロロメタン−メタノール（４：１）
２５ｍｌを加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
メタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し
て２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール
−５−カルビノール１２３ｍｇを得た。
【００９２】ｍｐ：２０３−２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４０１，１６３２，１５８
６1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８４
（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，５Ｈｚ），５．２
８（ｔ，１Ｈ，５Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，１５Ｈ
ｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９０−７．
３５（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，３Ｈ），
９．４０（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ+ ）。
【００９３】［実施例８］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−６
−カルビノール（化合物８） ２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾー
ル−６−カルボン酸エチルを実施例７と同様に処理し、
２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−６
−カルビノールを得た。
【００９４】ｍｐ：１６６．５−１６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４６２，１６３１，１５９
９1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８４
（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ，５Ｈｚ），５．３
５（ｔ，１Ｈ，５．５Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，１
６Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９０−
７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３
１（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．４５−７．６８（ｍ，３
Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｓ）：３２３（Ｍ+ ）。
【００９５】［実施例９］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５
−カルボン酸（化合物９） ２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチル１．５６ｇ（３．８１ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１５ｍｌ−メタノール１２ｍｌ混
合溶媒に溶かし、４Ｍ水酸化リチウム水溶液１．４３ｍ
ｌ（５．７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で４７時間撹拌し
た。反応液に２Ｍ塩酸４ｍｌを加えて酸性にし、析出し
た結晶を濾別し、水、アセトン及びジエチルエーテルで
洗浄して２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメト
キシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオ
キサゾール−５−カルボン酸９４９ｍｇを得た。
【００９６】該カルボン酸化合物１４２ｍｇ（０．３７
２ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液６ｍｌに懸濁させ、濃
硫酸２滴を加えてアルゴン雰囲気下、７０℃で３時間撹
拌した。反応混合物を冷却後、結晶を濾別し、アセトン
−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶して２−［４
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボ
ン酸９２ｍｇを得た。
【００９７】ｍｐ：２４６−２５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３５２４，３３８０，１６８
４，１６３３，１５９４1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８４
（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９５７．２５
（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ，
１０Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），７．
９８（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），８．１９（ｓ，１
Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ+ ）。
【００９８】［実施例１０］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−５−（５−テトラゾリ
ル）ベンズオキサゾール（化合物１０） ２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾー
ル−５−カルボン酸８０３ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）及
び２−メチルカプトチアゾリン２５１ｍｇ（２．１１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を−２０℃に冷
却し、アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド４３４ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチル
アミノピリジン１２９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を順次
加えた。得られた反応混合物を１５分間同温度で撹拌し
た後、室温でさらに１．５時間撹拌し、反応液を濾過後
濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン３０ｍｌ
に溶かして０．１Ｍ塩酸及び水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノー
ル−ジクロロメタン（１：２００）溶出分画より３−
｛２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフ
ェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾ
ール−５−カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−
チオン９２６ｍｇを得た。
【００９９】該チアゾリジン化合物９２５ｍｇ（１．９
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に２５
％アンモニア水を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を減圧下乾固し、固形物をメタノール−ジエチルエーテ
ルで洗浄して２−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベン
ズオキサゾール−５−カルボキサミド６３２ｍｇを得
た。
【０１００】該アミド化合物３０８ｍｇ（０．８１０ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ懸濁液に、氷冷下ピリ
ジン０．２６ｍｌ（３．２４ｍｍｏｌ）及び無水トリフ
ルオロ酢酸０．４５ｍｌ（３．２４ｍｍｏｌ）を順次加
え、アルゴン雰囲気下２０分間撹拌した。反応液にジク
ロロメタン３０ｍｌを加えて有機層を０．１Ｍ塩酸、
水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ジクロロ
メタン（１：４９）溶出分画より２−［４−（３−メト
キシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−
ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボニトリ
ル２５０ｍｇを得た。
【０１０１】該ニトリル化合物２５０ｍｇ（０．６９０
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌ溶液
に塩化アンモニウム７６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）及び
アジ化ナトリウム１０２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を順
次加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３．
５時間撹拌後、塩化アンモニウム１１１ｍｇ（２．０８
ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム１５０ｍｇ（２．０８
ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間撹拌した。反応液を
冷却後、冷水１０ｍｌで希釈し、２Ｍ塩酸１ｍｌを加え
て室温にて放置した。２時間後析出した結晶を濾取し、
水、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄して２−［４
−（３−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｅ，３
Ｅ−ブタジエニル］−５−（５−テトラゾリル）ベンゾ
キサゾール１９７ｍｇを得た。該テトラゾール化合物１
６０ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）の酢酸５ｍｌ懸濁液に
１Ｍ硫酸水溶液０．３ｍｌを加えて、アルゴン雰囲気下
で、５０℃１時間撹拌した。反応液を冷却後、固形物を
濾取し、酢酸、水、アセトン、及びジエチルエーテルで
洗浄して２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−５−（５−テ
トラゾリル）ベンズオキサゾール１２６ｍｇを得た。
【０１０２】ｍｐ：２８６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４４７，１６２６，１５７
７1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８５
（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９５−７．２５
（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ，
１．５Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），
８．０７（ｄｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），
８．３２（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），９．４４（ｂｒ，
１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+ ）。
【０１０３】［実施例１１］２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボ
ン酸エチル（化合物１１） ２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチル１．２４ｇ（３．６４ｍｍｏ
ｌ）と３、４−ビス（メトキシメトキシ）シンナムアル
デヒド９１９ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）を原料に用い、
実施例１９と同様に反応させ、２−｛４−［３，４−ビ
ス（メトキシメトキシ）フェニル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル｝ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル
９２５ｍｇを得た。
【０１０４】２−｛４−［３，４−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝ベンズ
オキサゾール−５−カルボン酸エチル２３２ｍｇ（０．
５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ懸濁液に
アルゴン雰囲気下、４Ｍ塩酸２ｍｌを加え、室温で４時
間撹拌した。反応液に水を加えて固形物を濾取し、水洗
後メタノール−ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
を行い、２−［４−（３、４−ジヒドロキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５
−カルボン酸エチル９９ｍｇを得た。
【０１０５】ｍｐ：２４８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１９，１７１３，１６３
０，１５９２1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：１．３５
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．
３５（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，１５
Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．０８
（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，１５．５Ｈ
ｚ，５Ｈｚ，５Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈ
ｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），８．２０
（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+ ）。
【０１０６】［実施例１２］２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボ
ン酸（化合物１２） ２−｛４−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニ
ル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝ベンズオキサゾール
−５−カルボン酸エチルを実施例９と同様に処理し、２
−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，３
Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール−５−カルボン
酸を得た。
【０１０７】ｍｐ：２８６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３１７２，１６９４，１６３
３，１５９２1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．７０
（ｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），
６．８５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，
１Ｈ，１５．５Ｈｚ，５Ｈｚ，５Ｈｚ），７．７７
（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１
Ｈ），９．４０（ｂｒ，１Ｈ），１３．０４（ｂｒ，１
Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ+ ）。
【０１０８】［実施例１３］２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−Ｅ−エテニル］ベンズオキサゾール（化合物１３） ２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチルと３−メトキシ−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒドを実施例２と同様に反応さ
せ、得られた化合物を処理して、２−［２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｅ−エテニル］ベン
ズオキサゾールを得た。
【０１０９】ｍｐ：１５４−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３０５９，１６４２，１６０
１1 （ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，３
Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，１
６Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．１０−
７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２
Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５−
７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，１６Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ+ ）。
【０１１０】［実施例１４］２−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｅ−エ
テニル］ベンズオキサゾール（化合物１４） ２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾー
ル２８０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、３，４−ビス（メト
キシメトキシ）ベンズアルデヒド２３０ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム６４ｍｇ
（０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ溶液にアル
ゴン雰囲気下、５０％水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍ
ｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液にジクロロメ
タン３０ｍｌを加え、有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
溶出分画より２−｛２−［３，４−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル］−Ｅ−エテニル｝ベンズオキサゾール
２４０ｍｇを得た。
【０１１１】２−｛２−［３，４−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル］−Ｅ−エテニル｝ベンズオキサゾール
１７１ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン２ｍｌ溶液に濃塩酸１ｍｌを加え、アルゴン雰囲気下
室温で２時間撹拌した。反応混合物を水２５ｍｌに注
ぎ、析出した固形物を濾取し、含水エタノールより再結
晶を行い２−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｅ−エテニル］ベンズオキサゾール９１ｍｇを得た。
【０１１２】ｍｐ：２１９−２２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４６３，１６４０，１６０
３1 ＮＭＴ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．８０
（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，１６Ｈ
ｚ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４
（ｍ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，３Ｈ），９．１５
（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ+ ）。
【０１１３】［実施例１５］２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾール（化合物１
５） ２−（ジエトキシホスホリルメチル）ベンズオキサゾー
ルと３，４−ビス（メトキシメトキシ）シンナムアルデ
ヒドを実施例１４と同様に反応させ、得られた化合物を
処理し、２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンズオキサゾールを得
た。
【０１１４】ｍｐ：２３６−２３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３１，１６２８，１５９
０1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．６８
（ｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，８
Ｈｚ），６．８−７．１（ｍ，５Ｈ），７．３−７．４
（ｓ，２Ｈ），７．５−７．８（ｍ，２Ｈ），９．０７
（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ+ ）。
【０１１５】［実施例１６］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンゾチアゾール（化合
物１６） ２−クロロメチルベンゾチアゾールを実施例１と同様に
処理し、２−（ジメトキシホスホリルメチル）ベンゾチ
アゾールを得た。
【０１１６】該ホスホリル化合物と３−メトキシ−４−
メトキシメトキシシンナムアルデヒドを実施例１４と同
様に反応させ、得られた化合物を処理し、２−［４−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｅ，３
Ｅ−ブタジエニル］ベンゾチアゾールを得た。
【０１１７】ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３５，１５
８３1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ，
３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．７５−７．１５
（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．
８３（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ+ ）。
【０１１８】［実施例１７］２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−Ｅ−エテニル］ベンゾチアゾール（化合物１７） ２−（ジメトキシホスホリルメチル）ベンゾチアゾール
と３−メトキシ−４−メトキシメトキシベンズアルデヒ
ドを実施例１４と同様に反応させ、得られた化合物を処
理し、２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−Ｅ−エテニル］ベンゾチアゾールを得た。
【０１１９】ｍｐ：１４７．５−１４８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１０，１６２６，１５９
１1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：３．９６（ｓ，
３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，
８．５Ｈｚ），７．０５−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．
８５（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ+ ）。
【０１２０】［実施例１８］２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］ベンゾチアゾール（化合物１８） ２−（ジメトキシホスホリルメチル）ベンゾチアゾール
と３、４−ビス（メトキシメトキシ）シンナムアルデヒ
ドを実施例１４と同様に反応させ、得られた化合物を処
理し、２−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］ベンゾチアゾールを得た。
【０１２１】ｍｐ：２１７−２２０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３３９４，１６３８，１５７
９1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．８１
（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．０−７．６（ｍ，８
Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．０６（ｄ，
１Ｈ，７．５Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ+ ）。
【０１２２】［実施例１９］２−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｅ−エ
テニル］ベンゾチアゾール（化合物１９） ２−（ジメトキシホスホリルメチル）ベンゾチアゾール
と３、４−ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
を実施例１４と同様に反応させ、得られた化合物を処理
し、２−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｅ
−エテニル］ベンゾチアゾールを得た。
【０１２３】ｍｐ：２３１−２３３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４２７，１６１９，１５８
２1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．７−７．
１（ｍ，５Ｈ），７．３−７．６（ｍ，２Ｈ），７．９
２（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，８Ｈ
ｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ+ ）。
【０１２４】［実施例２０］８−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−
ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボ
ン酸エチル（化合物２０） ８−アミノ−７−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン−２−カルボン酸エチル５．５９ｇ（２２．
４ｍｍｏｌ）と塩化クロロアセチルを実施例１と同様に
反応させ、８−クロロアセチルアミノ−７−ヒドロキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸
エチル５．２１ｇを得た。
【０１２５】該アミド化合物５．２１ｇ（１６．０ｍｍ
ｏｌ）を実施例１と同様に処理し、８−クロロメチル−
オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン−２−カルボン酸エチル３．９０ｇを得た。
【０１２６】該クロロメチル化合物３．８８ｇ（１２．
６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に処理し、８−ジエトキ
シホスホリルメチル−オキサゾロ［５，４ｈ］−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチル
３．７７ｇを得た。
【０１２７】該ホスホリル化合物７００ｍｇ（１．７１
ｍｍｏｌ）と、３−メトキシ−４−メトキシメトキシシ
ンナムアルデヒド４１８ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を実
施例１と同様に反応させ、８−［４−（３−メトキシ−
４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジ
エニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチル６８８ｍｇ
を得た。
【０１２８】８−［４−（３−メトキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オ
キサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン−２−カルボン酸エチル１３５ｍｇ（０．２８３
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ懸濁液に２０％
塩酸エタノール溶液を加え、５０℃で１．５時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、固形物をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶を行い、８−［４−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブ
タジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチル４５ｍ
ｇを得た。
【０１２９】ｍｐ：２５５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３５３２，１７４５，１６４
５，１６０４1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：１．４０
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４
５（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），６．４５−７．５０（ｍ，８
Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），７．９５（ｄ，
１Ｈ，９Ｈｚ），９．４５（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ+ ）。
【０１３０】［実施例２１］８−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−
ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボ
ン酸（化合物２１） ８−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸エチル２１５ｍｇ（０．４５０ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン３ｍｌ−メタノール３ｍｌ混合溶
媒に溶かし、４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．１７ｍｌを
加えて１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチ
ルエーテル洗浄して８−［４−（３−メトキシ−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニ
ル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン−２−カルボン酸リチウム塩１８５ｍｇ
を得た。
【０１３１】該カルボン酸リチウム塩化合物７３ｍｇを
５０％酢酸水溶液に懸濁し、アルゴン雰囲気下、濃硫酸
１滴を加え、１時間還流した。反応液を冷却後、固形物
を濾取し、水、及びアセトンで洗浄して８−［４−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−
ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸５１ｍｇを
得た。
【０１３２】ｍｐ：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３７，３２３１，１７３
４，１６３６，１５９１1ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ
（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１
Ｈ，１６Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．
９５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，
１６Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，９Ｈ
ｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），９．２５（ｂ
ｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ+ ）。
【０１３３】［実施例２２］８−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−２−（５−テトラゾリ
ル）−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン（化合物２２） ８−［４−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸エチル４９０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）
をジクロロメタン１０ｍｌ−メタノール５ｍｌ混合溶媒
に溶かし、２５％アンモニア水１０ｍｌを加えた。得ら
れた反応液を４日間激しく撹拌した後、減圧下濃縮乾固
し、固形物をアセトンで洗浄して８−［４−（３−メト
キシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−
ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボキサミド３３０
ｍｇを得た。
【０１３４】該アミド化合物３０３ｍｇ（０．６７６ｍ
ｍｏｌ）を実施例１０と同様に処理し、８−［４−（３
−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボニトリル
を得た。
【０１３５】該ニトリル化合物１２０ｍｇ（０．２７９
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液
に塩化アンモニウム１５ｍｇ（０２７９ｍｍｏｌ）及び
アジ化ナトリウム２０ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）を順
に加え、室温で８時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮乾固
した。残渣を水３ｍｌ−エタノール３ｍｌ混合溶媒に懸
濁させ、６Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を１．５時間室
温で撹拌した後減圧下濃縮した。残渣を水、及びアセト
ンで洗浄して８−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−１Ｅ、３Ｅ−ブタジエニル］−２−（５
−テトラゾリル）−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン５５ｍｇを得た。
【０１３６】ｍｐ：２９８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３５２１，１６４７，１６２
０，１６０２1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８５
（ｓ，３Ｈ），６．７０−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．
７０（ｄｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．８８
（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+ ）。
【０１３７】［実施例２３］８−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチ
ル（化合物２３） ８−ジエトキシホスホリルメチル−オキサゾロ［５，４
−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カル
ボン酸エチル７００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）と、３，
４−ビス（メトキシメトキシ）シンナムアルデヒド４７
５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応さ
せ、８−｛４−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）フ
ェニル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸エチル５７０ｍｇを得た。
【０１３８】８−｛４−［３，４−ビス（メトキシメト
キシ）フェニル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝−オキ
サゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン−２−カルボン酸エチル１０１ｍｇ（０．１９９ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を水、
及びアセトンで洗浄して８−［４−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝−オキサ
ゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン−２−カルボン酸エチル４９ｍｇを得た。
【０１３９】ｍｐ：２５６．５−２５７．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４００，１７４６，１６５
５，１６３４，１５８３1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：１．３８
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），４．４５（ｑ，２Ｈ，７Ｈ
ｚ），６．７０−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．５８−
７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，９Ｈ
ｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），９．００−９．
２５（ｂｒ，１Ｈ），９．３０−９．５５（ｂｒ，１
Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ+ ）。
【０１４０】［実施例２４］８−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｅ，
３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸（化
合物２４） ８−｛４−［３，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニ
ル］−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル｝−オキサゾロ［５，
４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カ
ルボン酸エチル１５０ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）を実
施例２１と同様に処理し、８−［４−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキ
サゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン−２−カルボン酸６６ｍｇを得た。
【０１４１】ｍｐ：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３３８５，１７２４，１６３
８1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：６．６０−
７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，２
Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．０２（ｄ，
１Ｈ，８Ｈｚ），９．１１（ｂｒ，１Ｈ），９．４４
（ｂｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ+ ）。
【０１４２】［実施例２５］８−［４−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸エチル（化合物２５） ３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸エチル５．
０３ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍｌ
溶液にアルゴン雰囲気下、エチルジイソプロピルアミン
７．０ｍｌ（４０．６ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチ
ルエーテル１．８５ｍｌ（２４．４ｍｍｏｌ）を順に加
え、室温で４０分間撹拌した。反応液にジクロロメタン
５０ｍｌを加え、０．８Ｍ塩酸、０．５Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮して３，５−ジメトキシ−４−メト
キシメトキシ桂皮酸エチル５．３９ｇを得た。
【０１４３】３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキ
シ桂皮酸エチル２．８０ｇ（９．４５ｍｍｏｌ）を実施
例７と同様に処理し、３−（３，５−ジメトキシ−４−
メトキシメトキシ）−２Ｅ−プロペン−１−オール１．
３０ｇを得た。
【０１４４】該アルコール化合物１．２６ｇ（４．９６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍｌ溶液に活性二酸化
マンガン３．１５ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反
応液をショートカラムのシリカゲルで濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、ジクロロメタン−ヘキサン（３：１）溶
出分画より３，５−ジシメトキシ−４−メトキシメトキ
シシンナムアルデヒド７９５ｍｇを得た。
【０１４５】８−ジエトキシホスホリルメチル−オキサ
ゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン−２−カルボン酸エチル３００ｍｇ（０．７３３ｍｍ
ｏｌ）と、３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシ
シンナムアルデヒド２２９ｍｇ（０．８０６ｍｍｏｌ）
を実施例１と同様に処理し、８−［４−（３，５−ジメ
トキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ
−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチル２
２５ｍｇを得た。
【０１４６】８−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニ
ル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン−２−カルボン酸エチル１０５ｍｇ
（０．２２１ｍｍｏｌ）を実施例２３と同様に処理し、
８−［４−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸エチル３８ｍｇを得た。
【０１４７】ｍｐ：２５０．５−２５３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３３９２，１７４５，１６３
７1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：１．３９
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），３．８３（ｓ，６Ｈ），４．４
５（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，１５Ｈ
ｚ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，１５Ｈｚ，１０
Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），８．０３
（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），８．８５（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ+ ）。
【０１４８】［実施例２６］８−［４−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ
［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−
２−カルボン酸（化合物２６） ８−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキ
シフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾ
ロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
−２−カルボン酸エチル１１６ｍｇ（０．２２９ｍｍｏ
ｌ）を実施例２１と同様に処理し、８−［４−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｅ、３Ｅ
−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸７６ｍｇ
を得た。
【０１４９】ｍｐ：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１６，１７１６，１６４
１，１６１４，１５８６1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．６３
（ｓ，６Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，１５Ｈｚ），６．
８５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，
１５Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，９Ｈ
ｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），８．８４（ｂ
ｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+ ）。
【０１５０】［実施例２７］８−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，
４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カ
ルボン酸エチル（化合物２７） ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを
実施例２５と同様に処理し、４−メトキシメトキシ−
３，５−ジメチルベンズアルデヒドを得た。
【０１５１】４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル
ベンズアルデヒド１．６１ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）のメ
タノール３ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．１６ｇ（１６．
６ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノ酢酸エチル１．６６
ｍｌ（８．２９ｍｍｏｌ）、及び水２ｍｌを順に加え、
室温で２．５時間撹拌した。反応液に水１５ｍｌを加え
てジエチルエーテルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮して４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル桂皮酸
エチル及び４−メトキシ−３、５−ジメチル桂皮酸メチ
ル約３：２の混合物１．９２ｇを得た。
【０１５２】この混合物を実施例７と同様に処理し、３
−（４−メトキシメトキシ−３，５−ジメチル）−２Ｅ
−プロペン−１−オール１．４９ｇを得た。
【０１５３】該アルコール化合物１．４１ｇ（６．３４
ｍｍｏｌ）を実施例２５と同様に処理し、３，５−ジメ
トキシ−４−メトキシメトキシシンナムアルデヒド１．
１２ｇを得た。
【０１５４】８−ジエトキシホスホリルメチル−オキサ
ゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン−２−カルボン酸エチル７００ｍｇ（１．７１ｍｍｏ
ｌ）と、４−メトキシ−３，５−ジメチルシンナムアル
デヒド３７７ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を実施例１と同
様に反応させ、８−［４−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニ
ル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン−２−カルボン酸エチル７９５ｍｇを得
た。
【０１５５】該エステル化合物７９５ｍｇ（１．６７ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液にｐ−トルエン
スルホン酸７４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２４時間撹拌した。固形物を濾取し、水、及びアセト
ンで洗浄後酢酸より再結晶を行い、８−［４−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−
ブタジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸エチル４３
５ｍｇを得た。
【０１５６】ｍｐ：２９９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３２７６，１７４５，１６３
７，１５８８1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：１．３９
（ｔ，３Ｈ，７Ｈｚ），２．１８（ｓ，６Ｈ），４．４
５（ｑ，２Ｈ，７Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，１６Ｈ
ｚ），６．９０−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６
（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ，１０
Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．０１
（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），８．７０（ｓ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｓ）：４３１（Ｍ+ ）。
【０１５７】［実施例２８］８−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，
４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カ
ルボン酸（化合物２８） ８−［４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［５，
４−ｈ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−２−カ
ルボン酸エチル１３２ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を水
−アセトン（１５ｍｌ：５ｍｌ）に懸濁させ、２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えて室温で３時間撹拌し
た。反応液を２Ｍ塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣
を水、及びアセトンで洗浄し、８−［４−（３，５−ジ
メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタ
ジエニル］−オキサゾロ［５，４−ｈ］−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン−２−カルボン酸１０６ｍｇを得
た。
【０１５８】ｍｐ：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３３６９，１７１９，１６３
８，１５８６1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：２．１８
（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ），６．
９０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７５
（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ），８．０
０（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ+ ）。
【０１５９】［実施例２９］２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］−オキサゾロ［４，５−
ｂ］ピリジン（化合物２９） ２−クロロメチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを
実施例１と同様に処理し、２−（ジエトキシホスホリル
メチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０１６０】該ホスホリル化合物および３−メトキシ−
４−メトキシメトキシシンナムアルデヒドを実施例１４
と同様に反応させ、２−［４−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−１Ｅ，３Ｅ−ブタジエニル］オキ
サゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０１６１】ｍｐ：２０１−２０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：１６２１，１５８５1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ）δ（ｐｐｍ）：３．８４
（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ），
６．８１（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ），６．９５−７．２５
（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，５Ｈ
ｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，１５．５Ｈｚ，９Ｈ
ｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，１．５Ｈｚ），
８．４７（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），９．４
５（ｂｒ，１Ｈ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ+ ）。
【０１６２】試験例 本発明化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ＲＢＬ−１（ラット好塩基性白血病細胞）は非働化した
ウシ胎児血清を１０％含むＥａｇｌｅの基本培地［ギブ
コラボラトリーズ（ＧｉｂｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ］社製］で培養した。培養液を遠心分離し細胞を集
め、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液で細胞密度３×１０7 個
／ｍｌとした。これを超音波細胞破砕機で処理した後、
１０，０００Ｇで３０分間遠心分離し、上清を酵素液と
する。０．１μＣｉ14Ｃ−アラキドン酸を基質とし、試
験化合物、リン酸緩衝液４５０μｌ、上記酵素液５０μ
ｌ、１００ｍＭＣａＣｌ2 溶液１０μｌ、ＡＴＰ１ｍｇ
を加え、３７℃で２０分間反応させた。氷冷後、１Ｍ塩
酸３５μｌを加え反応を停止させ、酢酸エチル２ｍｌで
抽出した。抽出液を濃縮して、得られた濃縮液を薄層ク
ロマトグラフィーにより、５−ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸を分離後、その放射活性をラジオ薄層クロマト
スキャナーにより測定した。以下の表１〜表１０に示す
ように、本発明化合物は、強力な５−リポキシゲナーゼ
阻害活性を示した。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
【表２】
【０１６５】
【表３】
【０１６６】
【表４】
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
【表６】
【０１６９】
【表７】
【０１７０】
【表８】
【０１７１】
【表９】
【０１７２】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/64 498/04 １０１ １０５

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）、 【化１】 ［式中ｎは１又は２の整数を、Ｒ1 はヒドロキシル基、
    メトキシ基又はメチル基を、Ｒ2 は水素原子を、Ｒ3 は
    水素原子、メチル基又はメトキシ基を示す。Ｙは、一般
    式 (II) 、 【化２】 （Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一であっても異なっていても
    よく、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、カル
    ボキシル基、エトキシカルボニル基、テトラゾリル基、
    又はオキシメチル基を示し、又はＲ4 とＲ5 、若しくは
    Ｒ5 とＲ6 が環構造を形成していることを示す。Ｘは酸
    素原子又は硫黄原子を示す。）、一般式(III) 、 【化３】 （式中、Ｚはエトキシカルボニル基、カルボキシル基、
    又はテトラゾリル基を示す。）及び一般式（IV） 【化４】 （Ｒ7 は水素原子、メチル基、又はエトキシカルボニル
    基を示す。）で示される基から選ばれる基を示す。］で
    示されるフェニルエテニル誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）、 【化５】 ［式中ｎは１又は２の整数を、Ｒ1 はヒドロキシル基、
    メトキシ基又はメチル基を、Ｒ2 は水素原子を、Ｒ3 は
    水素原子、メチル基又はメトキシ基を示す。Ｙは、一般
    式 (II) 、 【化６】 （Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は同一であっても異なっていても
    よく、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、カル
    ボキシル基、エトキシカルボニル基、テトラゾリル基、
    又はオキシメチル基を示し、又はＲ4 とＲ5 、若しくは
    Ｒ5 とＲ6 が環構造を形成していることを示す。Ｘは酸
    素原子又は硫黄原子を示す。）、一般式(III) 、 【化７】 （式中、Ｚはエトキシカルボニル基、カルボキシル基、
    又はテトラゾリル基を示す。）及び一般式（IV） 【化８】 （Ｒ7 は水素原子、メチル基、又はエトキシカルボニル
    基を示す。）で示される基から選ばれる基を示す。］で
    示されるフェニルエテニル誘導体を少なくとも１種類含
    有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372770B1 (en) 1994-10-12 2002-04-16 Euro-Celtique, S.A. Benzoxazoles
EP2491030A4 (en) * 2009-10-22 2013-04-17 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd CONDENSED CYCLE ANALOGS OF ANTI-FIBROTIC AGENTS
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US11014873B2 (en) 2017-02-03 2021-05-25 Certa Therapeutics Pty Ltd. Anti-fibrotic compounds

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