JPH0812618A - バルプロ酸の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、バルプロ酸の製造においてバルプ
ロ酸と混在する不純物を容易に分離することができる精
製方法を提供するものである。 【構成】 ２−アリル吉草酸及び／又は２，２−ジアリ
ル酢酸の金属塩あるいはアンモニウム塩を含有するバル
プロ酸塩水溶液を、亜硫酸イオン又は亜硫酸水素イオン
の存在下で空気又は酸素と接触させ、２−アリル吉草酸
及び／又は２，２−ジアリル酢酸の金属塩あるいはアン
モニウム塩を該塩のスルホン酸塩付加物として、系から
分離するバルプロ酸の精製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品を始めとして各
種の用途に有用なバルプロ酸の精製方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】バルプロ酸の製造方法としては、従来、
４−ヒドロキシヘプタン法、シアノ酢酸法、マロ
ン酸エステル法等が知られている。又、本出願人も以前
に特開昭６０−１５６６３８号公報及び特開昭６３−１
２２６４６号公報においてバルプロ酸の製造方法を提案
した。即ち、特開昭６０−１５６６３８号公報は（１）
アセト酢酸エステルとアリルハライドを反応させて２，
２−ジアリルアセト酢酸エステルを得る工程、（２）
２，２−ジアリルアセト酢酸エステルをアルコールと反
応させて２，２−ジアリル酢酸エステルを得る工程、
（３）２，２−ジアリル酢酸エステルを加水分解してジ
アリル酢酸とした後還元するか、又は（３）′２，２−
ジアリル酢酸エステルを還元してバルプロ酸エステルと
した後、加水分解する工程の組み合わせからなる製造方
法であり、一方、特開昭６３−１２２６４６号公報は
（１）アセト酢酸エステルとプロピルハライドを反応さ
せて２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルを得る工
程、（２）２，２−ジプロピルアセト酢酸エステルをア
ルコールで脱アセチルしてバルプロ酸エステルを得る工
程、（３）バルプロ酸エステルを加水分解する工程より
なる製造方法である。

【０００３】これらバルプロ酸の製造方法の中でも、上
記はグリニヤー試薬や青酸ナトリウム等の高価でかつ
取り扱いに細心の注意が必要とされる試薬を用いなけれ
ばならなかったり、の方法では反応条件がかなり苛酷
であったり、又の方法では高価な原料が必要である等
の欠点があるため、本出願人の開示方法のほうがはるか
に有利であるといえる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本出願
人の提案した特開昭６０−１５６６３８号公報開示の方
法では、還元工程において未還元の２−アリル吉草酸や
２，２−ジアリル酢酸が不純物としてバルプロ酸ととも
に残ってしまう。又、特開昭６３−１２２６４６号公報
開示の方法でも、原料であるプロピルハライド中に不純
物として少量混在しているアリルブロミド、アリルクロ
リド、ジブロモプロパン等がアセト酢酸エステルと反応
してしまい、最終的に、前記と同様２−アリル吉草酸や
２，２−ジアリル酢酸が不純物として目的物であるバル
プロ酸とともに混在してしまう。ここで、不純物として
存在しているものには、２−アリル吉草酸や２，２−ジ
アリル酢酸の他に、２−アリル吉草酸や２，２−ジアリ
ル酢酸の二重結合が異性化した化合物、例えばα−プロ
ピル−β−エチルアクリル酸等も含まれる（以下、断り
がなくとも不純物として２−アリル吉草酸や２，２−ジ
アリル酢酸といった場合には、これらの二重結合が異性
化した化合物をも含めることがある。）。

【０００５】該バルプロ酸の不純物である２−アリル吉
草酸や２，２−ジアリル酢酸は、沸点等の物性面におい
てバルプロ酸と非常に似ており、従来の蒸留、金属塩の
再結晶、活性炭吸着等による精製方法ではバルプロ酸と
の分離は非常に難しく、高度に精製されたバルプロ酸を
効率良く得ることはできなかった。そこで、これらバル
プロ酸の製造時において、不純物としてバルプロ酸と混
在する２−アリル吉草酸や２，２−ジアリル酢酸、更に
はα−プロピル−β−エチルアクリル酸等の２−アリル
吉草酸や２，２−ジアリル酢酸の二重結合が異性化した
化合物を容易に除去し、高純度のバルプロ酸を得る精製
方法の開発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】しかるに、本発明者等は
かかる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２−ア
リル吉草酸及び／又は２，２−ジアリル酢酸の金属塩あ
るいはアンモニウム塩を含有するバルプロ酸塩水溶液
を、亜硫酸イオン又は亜硫酸水素イオンの存在下で空気
又は酸素と接触させ、２−アリル吉草酸及び／又は２，
２−ジアリル酢酸の金属塩あるいはアンモニウム塩を、
該塩のスルホン酸塩又はスルホン酸付加物として、系か
ら分離するバルプロ酸の精製方法が、バルプロ酸の不純
物である２−アリル吉草酸及び／又は２，２−ジアリル
酢酸、更には２−アリル吉草酸や２，２−ジアリル酢酸
の二重結合が異性化した化合物を容易に除去できること
を見出し、本発明を完成した。以下、本発明について具
体的に説明する。

【０００７】本発明におけるバルプロ酸は前述した如き
〜の製造方法や特開昭６０−１５６６３８号公報及
び特開昭６３−１２２６４６号公報開示の製造方法等、
従来公知の方法により製造されるものである。又、２−
アリル吉草酸及び／又は２，２−ジアリル酢酸というの
は、該バルプロ酸製造時に生じる不純物の化合物のこと
である。これらの不純物は、反応生成物として得られる
２，２−ジアリル酢酸エステル又は２，２−ジアリル酢
酸の還元工程で未還元物として生じたり（特開昭６０−
１５６６３８号公報）、又、原料となるプロピルハライ
ド中に含まれるアリルブロミド、アリルクロリド、ジブ
ロモプロパン等がアセト酢酸エステルと反応してしまっ
た結果生じたり（特開昭６３−１２２６４６号公報）し
て、バルプロ酸と混在することになる。

【０００８】本発明においては、２−アリル吉草酸及び
／又は２，２−ジアリル酢酸の金属塩あるいはアンモニ
ウム塩を含有するバルプロ酸塩水溶液に亜硫酸イオン、
又は亜硫酸水素イオンを添加し、更に空気又は酸素を反
応系中に吹き込むことが最大の特徴であり、このとき亜
硫酸イオン、又は亜硫酸水素イオンの反応性を落とさな
いために水溶液のｐＨを４〜１１、好ましくは７〜１
０、更に好ましくは８〜１０に調整することが望まし
い。亜硫酸イオン、又は亜硫酸水素イオンとｐＨ調整試
薬の添加順序には特に制限はなく、空気又は酸素を吹き
込む前であればどちらが先でも差し支えない。

【０００９】以下、本発明の精製工程を順に説明する。
まず、上記の不純物２−アリル吉草酸及び／又は２，２
−ジアリル酢酸を含有したバルプロ酸に、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニア水等のアルカリ水溶液を加え、バルプロ
酸アルカリ塩水溶液を調製し、これに該不純物あたり少
なくとも３当量以上の亜硫酸イオン、又は亜硫酸水素イ
オンを添加し、ｐＨ調整試薬で該水溶液のｐＨを４〜１
１、好ましくは７〜１０、更に好ましくは８〜１０とな
るように調整する。

【００１０】本発明に用いる亜硫酸イオン、又は亜硫酸
水素イオンとしては反応系中で該イオンとして存在すれ
ばよく、それにはメタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウ等が挙げ
られるが、原料入手の容易さの点から特に好ましいのは
メタ重亜硫酸ナトリウムであり、又、ｐＨ調整試薬とし
ては、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸や酢酸、ギ酸等の有機
酸、及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、アンモニア水等の塩基性物質が
挙げられ、特に好ましいのは硫酸及び水酸化ナトリウム
であるが、いずれもこれらに限定されるものではない。

【００１１】その後、該水溶液を０℃以上、好ましくは
室温〜８０℃で撹拌しながら、該水溶液中に１０ｍｌ以
上／分／ｌ、好ましくは５０〜３００ｍｌ／分／ｌの空
気又は酸素を通常１０分間以上吹き込む。かかる処理に
より、バルプロ酸の不純物のみにスルホン化が起こり、
スルホン酸ナトリウム塩付加物が生じるのであって、例
えば２−アリル吉草酸のナトリウム塩の場合では、以下
の化１に示す如き反応によって二重結合部にスルホン酸
ナトリウム塩が付加された反応生成物、即ち２−プロピ
ル吉草酸ナトリウムのスルホン酸ナトリウム塩が生じて
いると推察される。他の不純物（２，２−ジアリル酢
酸、α−プロピル−β−エチルアクリル酸等）について
も同様にスルホン酸ナトリウム塩が付加された反応生成
物が容易に得られる。

【００１２】

【化１】

【００１３】上記スルホン化の反応終了後は、該不純物
のスルホン酸ナトリウム塩を系から分離するために該反
応液の酸性化を行う。かかる酸性化によって、バルプロ
酸の金属塩あるいはアンモニウム塩は水に難溶なバルプ
ロ酸となり油層部を形成する。この時、トルエン、酢酸
エチル、メチルエチルケトン、塩化メチレン等の有機溶
媒により抽出してもよい。水層部と油層部を２層分離さ
せ油層部を分取する。そして、その後、該抽出物は水で
洗浄され、抽出溶媒を用いた場合は溶媒除去されて、不
純物のない精製されたバルプロ酸が得られるのである。
一方、該スルホン酸ナトリウム塩又は該スルホン酸は水
層に取り込まれて該水層とともに系外に取り除かれる。
該酸性化に用いられる酸としては、前記と同様、硫酸、
塩酸、硝酸等の鉱酸や酢酸、ギ酸等の有機酸が挙げられ
る。

【００１４】かくして本発明の精製方法により得られる
バルプロ酸は、２−アリル吉草酸や２，２−ジアリル酢
酸を不純物として含有することのない高純度のバルプロ
酸となる。勿論必要に応じて、更に蒸留等の精製処理を
行うこともできる。

【００１５】

【作用】本発明は、バルプロ酸の製造時に不純物として
バルプロ酸と混在してしまう２−アリル吉草酸及び／又
は２，２−ジアリル酢酸を、亜硫酸イオン又は亜硫酸水
素イオンの存在下で、空気又は酸素と接触させることに
より、２−アリル吉草酸及び／又は２，２−ジアリル酢
酸をスルホン化し、スルホン酸塩又はスルホン酸として
容易にバルプロ酸と分離することができ、製造面、収率
面において非常に有利である。

【００１６】

【実施例】以下、本発明について実施例を挙げて具体的
に説明する。尚、実施例中、「％」とあるのは特に断り
のない限り重量基準である。 実施例１バルプロ酸の製造 アセト酢酸メチル０．１８モル、アリルクロリド０．５
４モル、炭酸カリウム０．３８モル、ジメチルホルムア
ミド１８０ｍｌにより反応を行い、２，２−ジアリルア
セト酢酸メチル３１．２ｇを製造し、次いで、メタノー
ルで処理して２，２−ジアリル酢酸メチル２２．５ｇを
製造した。更に該２，２−ジアリル酢酸メチル２２．５
ｇを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解を行い、２，２
−ジアリル酢酸を得、これをパラジウム／活性炭ととも
にオートクレーブ中で仕込み還元反応を行い、目的物の
バルプロ酸を２０．０ｇ得た。かかるバルプロ酸中に
は、不純物として２−アリル吉草酸０．０９％、及びα
−プロピル−β−エチルアクリル酸１．１％が含まれて
いた（ガスクロマトグラフィーにより検出された）。

【００１７】バルプロ酸の精製 上記２−アリル吉草酸０．０９％、及びα−プロピル−
β−エチルアクリル酸１．１％を含有したバルプロ酸２
０．０ｇに水１１ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液
３０．７ｇ、メタ重亜硫酸ナトリウム０．５ｇを混合し
ｐＨ１４の均一溶液を得た。該溶液に９７％硫酸３．１
ｇを加え、ｐＨ８．０に調整した後、２７〜３９℃で撹
拌しながら、該溶液中に１００ｍｌ／分の空気を７０分
間吹き込んだ。反応終了後、９７％硫酸１７．１ｇを加
え、遊離した油層を分液し、該油層を水３０ｍｌで水洗
したところ１９．７ｇの油層を得た。ガスクロマトグラ
フィーによる分析結果から、かかる油層中には不純物で
ある２−アリル吉草酸及びα−プロピル−β−エチルア
クリル酸は検出されなかった。尚、ガスクロマトグラフ
ィーによる分析条件は次の通りである。 カラム：ＤＥＧＳ１５％＋Ｈ₃ＰＯ₄２％ ｏｎ ｃｈｒｏ
ｍｏｓｏｒｂ ＷＡＷ（ＤＭＣＳ）３ｍｍＩＤ．２ｍ
（ガラスカラム） カラム温度：１４０℃ インジェクション温度：２５０℃ 検出器：ＦＩＤ ｒａｎｇｅ１０²（島津７Ａ） キャリアーガス：ヘリウム ４０ｍｌ／ｍｉｎ

【００１８】実施例２バルプロ酸の製造 テトラブチルアンモニウムブロミド０．０３２モル、３
５％水酸化ナトリウム水溶液３６．６ｇ、プロピルブロ
ミド０．３２モルを仕込み、撹拌しながらアセト酢酸メ
チル０．１６モルを反応させ、２，２−ジプロピルアセ
ト酢酸メチルを製造し、次いで、メタノールで処理して
バルプロ酸メチルを製造した。更に該バルプロ酸メチル
を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解を行い、目的物の
バルプロ酸を２０．０ｇ得た。かかるバルプロ酸中に
は、不純物として２−アリル吉草酸０．０７％、及び
２，２−ジアリル酢酸０．０１％が含まれていた（ガス
クロマトグラフィーにより検出された）。

【００１９】バルプロ酸の精製 上記２−アリル吉草酸０．０７％、及び２，２−ジアリ
ル酢酸０．０１％を含有したバルプロ酸２０．０ｇに水
１５ｍｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２７ｇ、亜硫
酸水素ナトリウム０．３ｇを混合しｐＨ１３の均一溶液
を得た。該溶液に５０％硫酸水溶液を２．５ｇ加え、ｐ
Ｈ９．０に調整した後、２７〜３９℃で撹拌しながら、
該溶液中に８０ｍｌ／分の空気を７０分間吹き込んだ。
反応終了後、５０％硫酸水溶液を２０．１ｇ加え、遊離
した油層を分液し、該油層を水３０ｍｌで水洗したとこ
ろ１９．６ｇの油層を得た。ガスクロマトグラフィーに
よる分析結果から、かかる油層中には不純物である２−
アリル吉草酸及び２，２−ジアリル酢酸は検出されなか
った。

【００２０】

【発明の効果】本発明の精製方法は、バルプロ酸の製造
時に不純物としてバルプロ酸と混在してしまう２−アリ
ル吉草酸及び／又は２，２−ジアリル酢酸をスルホン化
し、スルホン酸塩又はスルホン酸として容易にバルプロ
酸と分離することができ、製造面、収率面において非常
に有利である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アリル吉草酸及び／又は２，２−ジ
   アリル酢酸の金属塩あるいはアンモニウム塩を含有する
   バルプロ酸塩水溶液を、亜硫酸イオン又は亜硫酸水素イ
   オンの存在下で空気又は酸素と接触させ、２−アリル吉
   草酸及び／又は２，２−ジアリル酢酸の金属塩あるいは
   アンモニウム塩を、該塩のスルホン酸塩又はスルホン酸
   付加物として、系から分離することを特徴とするバルプ
   ロ酸の精製方法。
2. 【請求項２】 ２−アリル吉草酸及び／又は２，２−ジ
   アリル酢酸の金属塩あるいはアンモニウム塩を含有する
   バルプロ酸塩水溶液のｐＨを４〜１１に調整することを
   特徴とする請求項１記載のバルプロ酸の精製方法。