JPH08134070A

JPH08134070A - １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の新規合成法

Info

Publication number: JPH08134070A
Application number: JP6271127A
Authority: JP
Inventors: Akio Saito; 彰夫斉藤; Satoru Naito; 覚内藤
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1994-11-04
Publication date: 1996-05-28
Anticipated expiration: 2019-09-15
Also published as: JP3565587B2

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ は、メチル、エチル、イソプロピル、sec-
ブチル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は置換シリル基を示
す。］で表される１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導
体の新規製造法【効果】本発明の１５−ミルベマイシン誘導体の新規製
造法は、選択的また高収率である。なお、当該誘導体
は、優れた駆虫活性を示す１３−エーテル置換ミルベマ
イシン誘導体の有用な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた駆虫活性を有す
る１３位にエーテル結合を有するミルベマイシン誘導体
の中間体である１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体
の新規な選択的かつ高収率な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】優れた駆虫活性を有する１３位にエーテ
ル結合を有するミルベマイシン誘導体の中間体として有
用な１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の製造法は
これまでにいくつか知られている。いずれも１４，１５
−エポキシミルベマイシン誘導体を出発物質として用
い、例えば、アジ化水素酸／トリエチルアルミニウムを
用いる方法が特開昭６１−１７２８８３号公報に開示さ
れている。有機ホウ素試薬を用いる方法がヘルベチカ
キミカアクタ、第７３巻、１９０５頁（１９９０
年）に報告されている。また、シリル化試薬を用いた方
法が特開平５−９７８６３号公報に開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記１５−ヒドロキシ
ミルベマイシン誘導体の製造方法は、いずれも異性体で
ある１５−ヒドロキシ−Δ１４，１４ａ−ミルベマイシ
ン誘導体（IV）の副生という問題がある。

【０００４】

【化４】

【０００５】［上記式中、Ｒ¹ は、上記と同意義を有し
ている。Ｒ⁷ は水素原子；トリＣ₁ −Ｃ₄ アルキルシリ
ル基；又はジＣ₆ −Ｃ₁₀アリールモノＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルシリル基を示し、Ｒ⁸ は、水素原子；トリＣ₁ −Ｃ₄
アルキルシリル基を示す。］上記の開示された方法において、具体的に異性体の副生
の記載のない方法でも、詳細に検討してみると、異性体
（IV）の副生が見られる。このような異性体の副生は、
１３位にエーテル結合を有するミルベマイシン誘導体製
造上重要な障害となり得るため、効率のよい１５−ヒド
ロキシミルベマイシン誘導体製造法が望まれる。

【０００６】本願発明者等は、１５−ヒドロキシミルベ
マイシン誘導体の選択的かつ高収率な製造方法を見出す
ことを目的とし、種々の試薬又は試剤を検討した。その
結果、立体障害有機アルミニウム試剤が、ルイス酸性と
塩基性を同時に有しているため、エポキシド類を活性化
し、容易にアルデヒドに異性化する能力があること［ジ
ャーナルオブアメリカンケミカルソサイアティー、
１１１巻、第６４３１頁（１９８９年）、または同１１
３巻、第５４４９頁（１９９１年）］に着目し検討した
ところ、１４，１５−エポキシミルベマイシン誘導体よ
り副生物をともなわない１５−ヒドロキシミルベマイシ
ン誘導体への選択的かつ高収率な変換方法を見出し本発
明を完成した。

【０００７】

【発明の構成】

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００９】

【化５】

【００１０】［式中、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、イソ
プロピル基またはsec-ブチル基を示し、Ｒ² はトリＣ₁
−Ｃ₄ アルキルシリル基又はジＣ₆ −Ｃ₁₀アリールモノ
Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルシリル基を示し、Ｒ³ はトリＣ₁ −
Ｃ₄ アルキルシリル基を示す。］で表わされるミルベマ
イシン誘導体と一般式

【００１１】

【化６】

【００１２】［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 又はＲ⁷ は同一
又は異なってＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコ
キシ基又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示す。ｎは１、２又
は３を示す。］で表される立体障害有機アルミニウム試
剤を反応させることを特徴とする、一般式

【００１３】

【化７】

【００１４】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は上記と同意
義を有する。］で表される１５−ヒドロキシミルベマイ
シン誘導体の製造法に関するものであり、動物薬（駆虫
薬）として有用な１３エーテル置換ミルベマイシン誘導
体を製造する際の中間体として有用な１５−ヒドロキシ
ミルベマイシン誘導体の選択的かつ高収率な製造法を提
供するものである。

【００１５】以下に詳細に説明する。

【００１６】上記一般式（Ｉ）及び（III ）において、
Ｒ² 及びＲ³ の定義における「トリＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
シリル基」の「Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基」は、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル又はtert- ブチル基のような炭素数
１乃至４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。ま
た、「トリＣ₁ −Ｃ₄ アルキルシリル基」は上記「Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキル基」が３個同一又は異なってシリル原子
に結合してなる基であり、例えば、トリメチルシリル、
メチルジエチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリ
イソプロピルシリル、tert- ブチルジメチルシリル又は
メチルジtert- ブチルシリル基であり、好適にはトリメ
チルシリル基又はtert- ブチルジメチルシリル基であ
る。

【００１７】上記一般式（Ｉ）及び（III ）において、
Ｒ² の定義における「ジＣ₆ −Ｃ₁₀アリールモノＣ₁ −
Ｃ₄ アルキルシリル基」の「Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基」
は、フェニル、ナフチル基のようなアリール基であり、
「Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基」は、上記Ｒ² 及びＲ³ の「Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル基」と同意義を有する基を示す。ま
た、「ジＣ₆ −Ｃ₁₀アリールモノＣ₁ −Ｃ₄ アルキルシ
リル基」は、例えば、ジフェニルメチルシリル、ジフェ
ニルエチルシリル、tert- ブチルジフェニルシリル、ジ
ナフチルメチルシリル基のような基であり、好適には、
tert- ブチルジフェニルシリル基である。

【００１８】上記一般式（II）において、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の定義における「Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル基」
は、上記Ｒ² 及びＲ³ の定義における「Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キル基」と同意義を示し、Ｒ⁴ においては、好適には、
エチル基であり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶及びＲ⁷ においてはter-ブ
チル基である。

【００１９】上記一般式（II）において、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の定義における「Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ
基」は、上記Ｒ² 及びＲ³ の定義における「Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル基」と同意義を有する基が酸素原子と結合して
なる基を示し、好適には、メトキシ基である。

【００２０】上記一般式（II）において、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の定義における「Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール基」
は、上記Ｒ¹ 及びＲ² の定義における「Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリ
ール基」と同意義を示し、好適には、フェニル基であ
る。

【００２１】ｎは、１乃至３の整数を示し、好適には２
である。

【００２２】本製造法の出発物質である一般式（Ｉ）で
表わされるミルベマイシン誘導体は特開平５−９７８６
３号公報に記載の方法、またはジャーナルオブアンチ
バイオチックス、４７巻、第８１２頁（１９９４年）に
記載の方法で製造される。また、一般式（II）で表わさ
れる立体障害アルミニウム試剤は、ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサエティー、第１１５巻、３９４
３頁（１９９３年）に記載されている方法に従って製造
される。

【００２３】

【化７】

【００２４】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
及びＲ⁶ は、上記と同意義を有する。

【００２５】本工程は、一般式（Ｉ）で表わされる１５
−ヒドロキシミルベマイシン誘導体に、不活性溶剤中、
一般式（II）で表される立体障害有機アルミニウム試剤
を加えることで一般式（II）の化合物を製造する工程で
ある。

【００２６】１４，１５−エポキシミルベマイシン誘導
体（Ｉ）に対して立体障害有機アルミニウム試剤（II）
は、１乃至５当量用いられるが、好適には、２乃至３当
量である。

【００２７】使用反応溶媒としては、反応を阻害せず出
発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２ージクロ
ロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類；または上記溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、
メチレンクロリド、トルエン、メチレンクロリドとトル
エンの混合溶媒である。反応温度は、−７８℃乃至１０
０℃で行われるが、好適には、０℃乃至５０℃である。

【００２８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１
時間乃至２０時間であり、好適には、２時間乃至１０時
間である。

【００２９】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、冷希酸で洗い、
溶媒を留去することによって得ることができる。さら
に、必要なら、常法、例えばカラムクロマトグラフィー
などで精製することもできる。

【００３０】

【発明の効果】一般式（III ）で表わされる１５−ヒド
ロキシミルベマイシン誘導体の従来の製造法は、いずれ
も副生物である１５−ヒドロキシ−Δ１４，１４ａ−ミ
ルベマイシン誘導体（IV）を与えるが、本発明による１
５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の製造法は、上
記、副生物をまったく与えず、且つ、目的物を高収率で
与えるため、優れた方法である。なお、副生物の記載の
ないヘルベチカキミカアクタ、第７３巻、１９０５頁
（１９９０年）に報告された方法及び特開平５−９７８
６３号公報に開示された方法を検討した結果、上記副生
物が認められた（参考例２及び３）。

【００３１】この化合物（III ）を出発物質として利用
し、特開平３−２５８０３５号公報に記載の方法により
動物薬（駆虫薬）として有用な１３エーテル置換ミルベ
マイシン誘導体に導くことができる。

【００３２】以下実施例および参考例を挙げて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるもの
ではない。

【００３３】

【実施例】

【００３４】

【実施例１】１５−ヒドロキシ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチルシ
リル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）−Δ１３，１４
−ミルベマイシンＡ₄ （III ，Ｒ¹ ＝エチル、Ｒ² ＝te
rt- ブチルジメチルシリル、Ｒ³ ＝トリメチルシリル）
の製造窒素雰囲気下、２，６−ジフェニルフェノール（１４８
ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコに、０
℃で、トリエチルアルミニウムの１Ｍ−トルエン溶液
（０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し
た。室温で１時間反応したのち、この溶液に、１４，１
５−エポキシ−５−Ｏ−（ter-ブチルジメチルシリル）
−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ₄
（７５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍ
ｌ）溶液を０℃で滴下し、さらに室温で５時間反応させ
た。反応液に０．５Ｎ−塩酸を加え、有機層を酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸マグネシウム上で抽出液を乾燥したの
ち、溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーにより精製し、６８ｍｇの標記１５−ヒドロ
キシ体（III ）を得た（収率９０％）。

【００３５】IR(KBr)cm-1: 1745, 1250, 1167, 989, 84
0. MS m/z: 744(M+), 484, 167, 73. 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 5.80(1H, dd, J=11.4 and 1
4.7Hz, H−10), 5.65(1H, br d, J=11.4Hz, H −9), 5.
49(1H, br s, H-3), 5.23(1H, dd, J=10.2 and 14.7Hz,
H-11), 5.16(1H, d, J=8.9Hz, H-13), 4.64-5.19(2H,
m, H-19 and H-8a), 4.54(1H, dd, J=2.2 and 14.2Hz,
H-8a'), 4.37(1H, m, H-5), 4.08(1H, m,H-15), 3.86(1
H, d, J=5.6Hz, H-6), 3.42(1H, m, H-17), 3.30(1H,
m, H-2), 3.06-3.15(1H, m, H-12), 3.00(1H, dt, J=2.
4 and 9.5Hz, H-25), 1.78(3H, brs, H-4a), 1.62(3H,
s, H-14a), 1.12(3H, d, J=6.5Hz, H-12a), 0.98(3H,
t, J=7.3Hz, H-25b), 0.94(9H, s, t-butyl-Si), 0.82
(3H, d, J=6.5Hz, H-24a), 0.15(3H, s, MeSi), 0.14(3
H, s, MeSi), 0.12(9H, s, Me3Si). Anal. calcd for C41H68O8Si2: C,66.09; H,9.20. foun
d: C,65.64; H,9.21.

【００３６】

【参考例１】立体障害有機アルミニウム試剤（II）の調
製。

【００３７】本工程の立体障害アルミニウム試剤（II）
は、トリアルキルアルミニウムと立体障害フェノールと
を不活性溶媒中作用させることで製造される。

【００３８】本工程に使用する立体障害フェノールとし
ては２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２，６
−ジ−tert- ブチルー４ーメチルフェノール、２，６−
ジフェニルフェノール、２，６−ジ−tert- ブチル−４
−メトキシフェノールなどを用いることができ、好適に
は２，６−ジフェニルフェノールである。

【００３９】トリアルキルアルミニウムとしては、トリ
メチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイ
ソブチルアルミニウム（Ｒ＝イソブチル）などが使用で
き、好適にはトリエチルアルミニウムである。

【００４０】トリアルキルアルミニウムに対して立体障
害フェノールは１乃至３当量（ｎは１乃至３）用いられ
るが、好適には、２当量（ｎは２）である。

【００４１】反応溶媒としては、ヘキサン、オクタンな
どの脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類が用いられる．反応温度は、−７８℃乃至
１００℃で行われるが、好適には、０℃乃至５０℃であ
る。

【００４２】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１
時間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至５時間
である。

【００４３】エチルアルミニウムビス（２，６−ジフ
ェニルフェノキシド）本試剤はジャーナルオブアメリカンケミカルソサイ
アティー、１１３巻、５４４９頁、１９９１年に記載の
方法により調製した。

【００４４】窒素雰囲気下、２，６−ジフェニルフェノ
ール（１４８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルア
ルミニウムの１Ｍ−トルエン溶液（０．３ｍｌ，０．３
ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌した
のち、エポキシミルベマイシン誘導体を加える。

【００４５】

【参考例２】特開平５−９７８６３号公報に記載された
方法による１５−ヒドロキシ−５−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシ
リル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシン
Ａ₄ （III ，Ｒ¹ ＝エチル，Ｒ² ＝tert- ブチルジメチ
ルシリル，Ｒ³ ＝トリメチルシリル）及び１５−ヒドロ
キシ−Δ１４，１４ａ−ミルベマイシン（IV, Ｒ¹ ＝エ
チル，Ｒ² ＝tert- ブチルジメチルシリル，Ｒ³ ＝トリ
メチルシリル）の製造１４，１５−エポキシ−５−Ｏ−（tert- ブチルジメチ
ルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイ
シンＡ₄ （１．７７ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）と２，６
−ルチジン（０．６４ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）のヘキ
サン（７ｍｌ）溶液に、０℃でトリメチルシリルトリフ
ラート（１．０５ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）のヘキサン
（３ｍｌ）溶液を滴下し、さらに０℃で１９時間反応さ
せた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで有機層を抽出
し、さらに０．１Ｎ−塩酸および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出液を洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し得られた粗生成物は、６０
ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したのち、その溶液
に、０℃での０．１Ｎ−塩酸（６ｍｌ）を加えた。３０
分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え、
有機層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、１．５５ｇ（収
率８８％）の標題１５−ヒドロキシ体（III ）と０．１
１ｇ（収率６％）の標題異性体（IV）を得た。

【００４６】１５−ヒドロキシ−Δ１４，１４ａ−ミル
ベマイシンＡ₄ 誘導体 IR(KBr)cm-1: 1744, 1252, 1097, 989, 839. MS m/z: 744(M+), 502, 167, 73. 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ 5.85(1H, dd, J=11.4 and 1
4.7Hz, H-10), 5.71(1H,br d, J=11.4Hz, H-9), 5.49(1
H, m, H-3), 5.39(1H, br s, H-14a), 5.32(1H,dd, J=
9.9 and 14.7Hz, H-11), 5.08-5.17(1H, m, H-19), 4.9
7(1H, s, H-14a'), 4.68(1H, dd, J=2.2 and 14.2Hz, H
-8a), 4.55(1H, dd, J=2.2 and 14.2Hz,H-8a'), 4.38-
4.40(1H, m, H-5), 4.06-4.09(1H, m, H-15), 3.91-3.9
8(1H, m,H-17), 3.83(1H, d, J=5.3Hz, H-6), 3.25-3.2
9(2H, m, H-2 and 15-OH), 3.05(1H, dt, J=2.4 and 9.
4Hz, H-25), 2.54-2.67(1H, m, H-12), 1.79(3H, br s,
H-4a), 1.06(3H, d, J=6.7Hz, H-12a), 0.95(3H, t, J
=7.3Hz, H-25b), 0.94(9H,s, t-butyl-Si), 0.81(3H,
d, J=6.6Hz), 0.14(6H, s, Me2Si), 0.13(9H, s, Me3S
i). Anal. calcd for C41H68O8Si2: C,66.09; H,9.20. foun
d: C,65.76; H,9.17.

【００４７】

【参考例３】ヘルベチカキミカアクタ、第７３巻、
１９０５頁（１９９０年）に報告された方法による１５
−ヒドロキシ−５−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−７−Ｏ−（トリメチルシリル）ミルベマイシンＡ
₄ （III ，Ｒ¹ ＝エチル，Ｒ² ＝tert- ブチルジメチル
シリル，Ｒ³ ＝トリメチルシリル）及び１５−ヒドロキ
シ−Δ１４，１４ａ−ミルベマイシンＡ₄ （IV, Ｒ¹ ＝
エチル，Ｒ²＝tert- ブチルジメチルシリル，Ｒ³ ＝ト
リメチルシリル）の製造窒素雰囲気下、１４，１５−エポキシ−５−Ｏ−（tert
- ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリメチルシリ
ル）ミルベマイシンＡ₄ （３７ｍｇ，０．０５ｍｍｏ
ｌ）と２，６−ルチジン（３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏ
ｌ）のヘキサン（０．３ｍｌ）溶液に、０℃で、９−ボ
ラビシクロ［３，３，１］ノニルトリフルオロメタンス
ルホナート（９−ＢＢＮＯＴｆ）の０．５Ｍヘキサン溶
液（０．２５ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えたのち、
徐々に反応温度を上げ室温で２時間反応を行なった。反
応終了後、反応液に０．１Ｎ−塩酸を加え、有機層を酢
酸エチルで抽出し、更に抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で
洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精
製し、３１ｍｇ（８４％）の標題１５−ヒドロキシ体
（III ）と３．８ｍｇ（１０％）の標題異性体（IV）を
得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｖ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ はメチル基、エチル基、イソプロピル基ま
たはsec-ブチル基を示し、Ｒ² はトリＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルシリル基又はジＣ₆ −Ｃ₁₀アリールモノＣ₁−Ｃ₄ ア
ルキルシリル基を示し、Ｒ³ はトリＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
シリル基を示す。］で表わされるミルベマイシン誘導体
と一般式【化２】［式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 又はＲ⁷ は同一又は異なって
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基又はＣ
₆ −Ｃ₁₀アリール基を示す。ｎは１、２又は３を示
す。］で表される立体障害有機アルミニウム試剤を反応
させることを特徴とする、一般式【化３】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は上記と同意義を有す
る。］で表される１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導
体の製造法