JPH08225480A - ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法 - Google Patents

ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法

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JPH08225480A
JPH08225480A JP10817195A JP10817195A JPH08225480A JP H08225480 A JPH08225480 A JP H08225480A JP 10817195 A JP10817195 A JP 10817195A JP 10817195 A JP10817195 A JP 10817195A JP H08225480 A JPH08225480 A JP H08225480A
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JP10817195A
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Akito Dan
亮人 團
Masahiko Ikeda
雅彦 池田
Emu Torosuto Barii
エム． トロスト バリー
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性型ビタミンＤ3 誘導体を効率よく製造す
るための製造法および中間体を提供する。 【構成】 例えば下式で表される製造方法および中間
体。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、種々の活性型ビタミン
Ｄ3 誘導体の製造における中間体として有用なエンイン
化合物を製造する方法に関する。すなわち、本発明の目
的化合物であるエンイン化合物を原料として、例えば公
開特許公報昭和６３年第４５２４９号に記載される２３
−ヒドロキシ（またはオキソ）ビタミンＤ3 誘導体を製
造することができる。上記２３−ヒドロキシ（またはオ
キソ）ビタミンＤ3 誘導体は優れた薬理作用、すなわち
有用なビタミンＤ様の生理作用を有し、カルシウムの吸
収、輸送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、例え
ばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患に対
する治療もしくは予防薬として有用であるばかりでな
く、腫瘍細胞、たとえば骨髄性白血病細胞に対してその
増殖を抑制し、かつ正常細胞への分化誘導能を有し、抗
腫瘍剤として有用である。同公報には、下記反応式に従
って２３−ヒドロキシ（またはオキソ）ビタミンＤ3 誘
導体を合成することが記載されている。
【化１１】
【０００２】一方で、最近下式に書いたようなエンイン
化合物と臭化ビニル化合物をパラジウム触媒を用いて反
応させることでビタミンＤ誘導体を合成する方法が開発
された（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１１４巻，
９８３６頁（１９９２年））。
【化１２】
【０００３】
【従来の技術】上記報文には、エンイン化合物は、下式
のようにプロパルギルアルコールを原料として用い合成
することが記載されている。
【化１３】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法で
はジメトキシ化の工程に於いて特殊な装置が必要であ
り、また酸化工程に於いて毒物であるクロム酸を用いる
必要があり、そして合成経路の途中でジアステレオマー
分離に効率の悪い高速液体クロマトグラフィーを用いな
ければならず、１バッチの仕込量が非常に制限され大量
スケールの精製が非常に困難になる。さらにラセミ分割
工程では反応に１９日間を要する。従って、比較的大量
に取り扱う場合、効率的な製造法という観点からは上記
方法は満足すべきものではない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、光学活性なエンイン誘導体の製造方法
について種々検討を重ねた。その結果、市販の光学活性
なエポキシドを用いることにより、エンイン誘導体を効
率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式（３）
【化１４】 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｙ
は水素原子または置換シリル基を表す）で表される化合
物を製造する方法およびその中間体に関する。
【０００６】さらに詳しくは、本発明は、（ｉ）一般式
（１）
【化１５】 （式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を表す）で表され
る化合物をエチレンの金属塩と反応させて、一般式
（２）
【化１６】 （式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を表す）で表され
るエノン化合物とし、必要に応じて水酸基を保護または
脱保護し、さらに、一般式（２）で表される化合物を還
元反応に付することにより、前記一般式（３）で表され
るエンイン化合物を製造する方法、（ii）一般式（４）
【化１７】 （式中、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物に、２位
に置換シリル基が置換していてもよいアセチレンの金属
塩を付加させて、一般式（５ａ）
【化１８】 （式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表す）で表され
る化合物とし、これを必要に応じて水酸基を保護するこ
とにより、一般式（５）
【化１９】 （式中、Ｒ、ＹおよびＸは前記と同じ意味を表す）で表
される化合物を得、さらに、一般式（５）で表される化
合物をシアンイオンのアルカリ金属塩と反応させること
により、前記一般式（１）で表される化合物とした後、
上記（ｉ）の方法に従って前記一般式（３）で表される
エンイン化合物を製造する方法、並びに(iii)これらの
方法における原料化合物あるいは中間体として有用な、
前記一般式（１）で表される化合物および前記一般式
（５）で表される化合物に関する。
【０００７】本発明に於ける官能基について説明する。
水酸基の保護基としては、本方法の反応条件に使用しう
るものであればいかなるものでも使用できる。またその
導入、除去方法は当業者に周知の方法でおこなえる（例
えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅ
ｙ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ１０−８６（１
９８１）に記載）が、酸またはアルカリ加水分解により
除去される保護基、なかでも置換シリル基、メチル基、
置換メチル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基
等を挙げることができる。
【０００８】置換シリル基としては、低級アルキル基や
アリール基で三置換されたシリル基が挙げられ、低級ア
ルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキル基
が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１０個
以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具体的
な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピル
シリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基などを挙げることができる。
【０００９】置換メチル基における置換基としてはアル
コキシ基、アルキルチオ基、アラルキルオキシ基、アル
コキシアルコキシ基等が挙げられ、これら置換基のアル
キル部分としてはメチル、エチル等の炭素原子数４個以
下のアルキル基が、アリール部分としてはフェニル等の
炭素数１０個以下のアリール基が挙げられる。置換メチ
ル基の具体的な例としては、メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエト
キシメチル基などを挙げることができる。アシル基とし
ては低級アルカノイル基やアロイル基が挙げられ、低級
アルカノイル基としてはモノクロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数が３個
以下のアルカノイル基や、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ピバロイル等のアルキル部分の
炭素原子数が６個以下のアルカノイル基が、アロイル基
としてはベンゾイル等のアリール部分の炭素原子数が１
０個以下のアロイル基が挙げられる。
【００１０】Ｒで表される水酸基の保護基として好適な
ものとしては、置換シリル基を挙げることができる。よ
り好ましいものとしては、例えばトリイソプロピルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基あるいはジフェニル
メチルシリル基などの低級アルキル基やアリール基で置
換されたシリル基を選ぶことができる。Ｙで表される置
換シリル基として好適なものとしては、トリメチルシリ
ル基が挙げられる。
【００１１】脱離基としては、例えばハロゲン、アルキ
ルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基お
よびアラルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、ハロゲ
ンとしては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、アルキル
スルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基の
アルキル部分としてはメチル、エチル等の炭素数が４個
以下のアルキル基が、アラルキルスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基のアリール部分としてはフ
ェニル等の炭素原子数が１０個以下のアリールが挙げら
れる。アリールスルホニルオキシ基のアリール部分には
メチル等の炭素数４個以下のアルキル基が置換していて
もよい。このような脱離基の例としてはメタンスルホニ
ルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等が挙げられる。
【００１２】２位に置換シリル基が置換していてもよい
アセチレンの金属塩としては、求核性のある金属塩であ
ればよく、具体的には一般式（１０）
【化２０】 （式中、Ｙは前記と同じ意味を表し、Ｍ1 はアルカリ金
属を表す）で表される化合物が挙げられる。Ｍ1 で表さ
れるアルカリ金属としては、ナトリウムやリチウムを挙
げることができる。一般式（１０）で表される化合物と
して好ましくは、アセチレンのリチウム塩や２−トリメ
チルシリルアセチレンのリチウム塩が挙げられる。ま
た、２位に置換シリル基が置換していてもよいアセチレ
ンの金属塩は錯体を形成していてもよく、リチウム塩の
エチレンジアミン錯体も好ましい。エチレンの金属塩と
しては求核性のある金属塩であればよく、具体的には一
般式（１１）
【化２１】 （式中、Ｍ2 はアルカリ金属またはＭｇＺ（Ｚはハロゲ
ン原子を表す））で表される化合物が挙げられる。Ｍ2
で表されるアルカリ金属としては、ナトリウムやリチウ
ムを挙げることができる。Ｚで表されるハロゲン原子と
しては、塩素、沃素、臭素を挙げることができる。一般
式（１１）で表される化合物として望ましくは、臭化ビ
ニルマグネシウムが挙げられる。シアンイオンのアルカ
リ金属塩を形成するアルカリ金属の種類としては、ナト
リウムやカリウムなどが挙げられる。
【００１３】次に、本発明の製造方法を以下詳細に説明
する。
【化２２】 （式中、Ｒ3 は水酸基の保護基を表し、ＸおよびＹは前
記と同じ意味を表す。） 工程Ａ：化合物（４）への、２位に置換シリル基が置換
していてもよいアセチレンの付加 市販されているかまたは容易に入手可能な化合物（４）
と、２位に置換シリル基が置換していてもよいアセチレ
ンの金属塩を例えばテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２４巻、３９１ペー
ジ（１９８３年）に記載のある方法で反応させることに
より式（５ａ）の化合物を合成できる。例えば、化合物
（４）に対し１当量以上、好ましくは１．２〜１．８当
量の２位に置換シリル基が置換していてもよいアセチレ
ンのリチウム塩を反応温度−１００℃〜−５０℃好まし
くは−８０℃〜−７０℃下テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等の非プロトン性溶媒中で、例えばｎ−ブチ
ルリチウムを溶媒中に加えた後アセチレンガスを通す方
法や、ｎ−ブチルリチウムを溶媒中に加えた後置換シリ
ル基によりモノ置換されたアセチレンを加える方法等に
より調製し、必要であれば、１当量以上、好ましくは
１．２〜１．８当量のルイス酸、好ましくは、三フッ化
ホウ素のジエチルエーテル錯体を加えた後、化合物
（４）を順次加え反応させることにより化合物（５ａ）
を合成できる。
【００１４】工程Ｂ：化合物（６）のアセチレン付加 市販されているかまたは容易に入手可能な化合物（６）
を上記工程Ａと同じ方法で反応させることにより式（１
ａ）の化合物を合成することもできる。得られた化合物
（１ａ）は、もし必要であれば、水酸基を保護して式
（１ｂ）の化合物にすることができる。
【００１５】工程Ｃ：化合物（５）（化合物（５ａ）ま
たは化合物（５ｂ））のニトリル化 化合物（５）（化合物（５ａ）または化合物（５ｂ））
を例えば、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒に溶解
させ、必要であれば、化合物（５）に対し５〜２０重量
％、好ましくは１０〜１５重量％のジシクロヘキセノ−
１８−クラウン−６存在下、化合物（５）に対し１当量
以上、好ましくは３〜４当量のシアンイオンのアルカリ
金属塩、例えばシアン化カリウムと反応温度３０℃以上
好ましくは加熱還流し反応させることにより、化合物
（１）（化合物（１ａ）または化合物（１ｂ））を合成
できる。
【００１６】工程Ｄ：化合物（１）（化合物（１ａ）ま
たは化合物（１ｂ））のエノン化 化合物（１）（化合物（１ａ）または化合物（１ｂ））
を例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
非プロトン性溶媒に溶解させ、反応温度０℃〜５０℃好
ましくは室温で、化合物（１）に対し１当量以上、好ま
しくは１．２〜１．８当量のエチレンの金属塩、好まし
くはハロゲン化ビニルマグネシウムを加え反応させるこ
とにより、化合物（２）（化合物（２ａ）または化合物
（２ｂ））を合成できる。ハロゲン化ビニルマグネシウ
ムは、例えばＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、ハロゲン化
ビニルと粉末マグネシウムを室温〜加熱還流下の温度、
好ましくは加熱還流下で反応させる等の方法で合成でき
る。
【００１７】工程Ｅ：化合物（２）（化合物（２ａ）ま
たは化合物（２ｂ））の還元 化合物（２）（化合物（２ａ）または化合物（２ｂ））
を一般的に知られている方法を用いてジアステレオ選択
的に還元することにより、式（３）（化合物（３ａ）ま
たは化合物（３ｂ））の化合物を合成できる。ただし、
選択的に還元するためには水酸基は保護されていないほ
うが望ましい。例えば、化合物（２）（化合物（２ａ）
または化合物（２ｂ））を炭素数が４以下の低級飽和脂
肪酸、その中でも好ましくは酢酸に溶解し、反応温度０
℃〜４０℃好ましくは１０℃〜２０℃付近で化合物
（２）に対し１当量以上、好ましくは１．２〜１．８当
量のトリアセチル化ホウ素のテトラアルキルアンモニウ
ム塩、好ましくはテトラメチルアンモニウムトリアセチ
ル化ホウ素を加え反応させることにより、化合物（３）
（化合物（３ａ）または化合物（３ｂ））を合成でき
る。このテトラアルキルアンモニウム塩のアルキル部分
としては炭素数１〜５の低級のものであればよく、望ま
しくはメチル基かブチル基が好ましい。また、上の方法
を用いなくても通常のエノンの還元方法を用いて還元し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
することにより、式（３）の化合物を合成できる。例え
ば、炭素数が４以下のアルコール、望ましくは、エタノ
ールに溶解し反応温度−２０℃〜２５℃好ましくは０℃
〜１０℃で（必要に応じて１当量以上、好ましくは１．
２〜１．８当量の塩化セリウムを加えるとエノンの１、
４還元を防ぐことが出来る）化合物（２）に対し１当量
以上、好ましくは１．２〜１．８当量の水素化ホウ素ナ
トリウムを加え反応させ、得られたジアステレオ混合物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製す
ることにより同じく化合物（３）（化合物（３ａ）また
は化合物（３ｂ））を合成することができる。
【００１８】式（５ａ）、（５ｂ）、（１ａ）、（１
ｂ）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）または（３ｂ）で
表される化合物のうち、Ｙが置換シリル基である化合物
は公知の方法でＹが水素原子である化合物に変換でき
る。例えば、Ｙがトリメチルシリル基である場合にはメ
タノール等のアルコール系溶媒中、炭酸カリウムなどの
アルカリ存在下、室温で反応させることによりＹが水素
原子である対応する化合物に変換できる。具体的には例
えば、２０ｍｇ〜５０ｍｇ／１ｍｌ、好ましくは３０ｍ
ｇ〜４０ｍｇ／１ｍｌの炭酸カリウム／メタノール懸濁
液で処理する方法が挙げられる。本反応においては、炭
酸カリウムが懸濁状態である方が反応速度が速いので望
ましい。ただし式（５ａ）で表される化合物は、直接塩
基性条件による脱置換シリル反応させるよりも水酸基を
予め保護して式（５ｂ）で表される化合物としてから同
反応を行う方が、分子内エポキシ化反応が防げるため望
ましい。
【００１９】本発明の方法により得られた化合物（３）
は、例えば水酸基を保護した後、化合物（７）と、文献
（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４巻，９８３６
頁（１９９２年））に記載されている同じ条件でパラジ
ウムカップリング反応をおこない、続いて脱保護するこ
とにより、文献（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１
４巻，９８３６頁（１９９２年））に記載されている１
位が酸化されたビタミンＤ3 や、公開特許公報昭和６３
年第４５２４９号に記載されている化合物（８）に誘導
できる。
【化２３】 （式中、Ｒ4 は水素原子、置換シリル基、メチル基、置
換メチル基または２−テトラヒドロピラニル基を表し、
Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なってｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル基やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基などの置換シリル基を表し、Ｑは脱離基（例えば臭素
原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を表
す。）
【００２０】
【発明の効果】本発明の製法及び中間体によりエンイン
化合物を効率よく大量に合成することができるようにな
った。具体的には、時間のかかる工程もなく、精製もシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー程度の操作で済み、
また毒性の高い化合物を用いる必要もない。従って、本
発明の製法及び中間体により、従来比較的大きなスケー
ルでは困難と言われていた活性型ビタミンＤ3 誘導体の
合成が容易なものになる。
【００２１】
【実施例】次に、実施例、参考例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
て何ら限定されるものではない。なお、以下において使
用される略号の意味は次のとおりである。 ＴＢＳ ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 ＭＯＭ ：メトキシメチル基 Ｔｆ ：トリフルオロメタンスルホニル基
【００２２】実施例 １
【化２４】 （１）１−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−ペンタ−４−イ
ンの合成 ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．９６ｍｌ，
１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）
に加え、−７８℃に冷却しアセチレンガス（約５０ｍ
ｌ）を通して、１０分間撹拌した。次に三フッ化ホウ素
のジエチルエーテル錯体（０．２ｍｌ）、Ｒ−エピクロ
ルヒドリン（９３ｍｇ）を順次加えてさらに−７８℃で
２０分間撹拌した。同じ温度で飽和塩化アンモニウム水
溶液を滴下し、室温にもどした後、酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し残渣を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：３）で溶出される分画を集め、標
記化合物１０３ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ４．００（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．３，１１．２Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，２．６Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） （２）１−シアノ−２Ｒ−ヒドロキシ−ペンタ−４−イ
ンの合成 １−クロロ−２Ｒ−ヒドロキシ−ペンタ−４−イン（４
７ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液にジシクロヘ
キサノ−１８−クラウン−６（１５ｍｇ）、シアン化カ
リウム（８０ｍｇ）を順次加え７時間加熱還流した。放
冷後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶出される分画を集め、標記化合物３５ｍ
ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ４．１４（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ）２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．
５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ）２．１４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） （３）５Ｒ−ヒドロキシ−１−オクテン−７−イン−３
−オンの合成 １−シアノ−２Ｒ−ヒドロキシ−ペンタ−４−イン（３
５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に臭
化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、０．３２ｍｌ）を加
え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応液に、塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶出される分画を集め、標記化合物８．９
ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１７．５Ｈｚ），
６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．５Ｈｚ），
５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ），
４．２７（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，３．３，１７．５Ｈ
ｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，３．６，
１５．６Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
６，４．６，１５．６Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２．６Ｈｚ） （４）３Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ−１−オクテン−７−
インの合成 ５Ｒ−ヒドロキシ−１−オクテン−７−イン−３−オン
（５０ｍｇ）の酢酸（２ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ア
ンモニウム（４２ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液にメタノールを加え、減圧濃縮
し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出さ
れる分画を集め標記化合物（３７ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ５．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５，
５．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．
４６（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），２．４４−
２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），１．８８−１．６８（２Ｈ，ｍ） （５）３Ｓ，５Ｒ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−１−オクテン−７−イン（化合物（Ｅ
５））の合成 ３Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ−１−オクテン−７−イン
（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液
に、イミダゾール（４．４ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（８．０ｇ）を順次加えて５０℃で
２時間撹拌した。反応終了後、放冷し氷水にあけ、２Ｎ
−ＨＣｌ水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し残渣を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル（２０：１）で溶出される分画を集
めて濃縮し標記化合物（７．１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ５．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．３，
７．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．
２２（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），２．３７
（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），１．９２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７０−
１．６０（１Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．８
８（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０８（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，
ｓ）
【００２３】参考例１
【化２５】 （１）トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）クロロホルム錯体（１７ｍｇ）、トリフェニル
ホスフィン（４４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．
０ｍｌ）をトルエン（２．０ｍｌ）に加え１０分間撹拌
した。続いて化合物（Ｅ４）（６５ｍｇ）と化合物（Ｅ
５）（６２ｍｇ）のトルエン（１．０ｍｌ）溶液を加
え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液をそのままシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：２０）で溶出される分画を集め目的
とする化合物（Ｅ６）（７０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）５．１９（１Ｈ，
ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，
ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，
ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．
ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ）３．３７（３Ｈ，ｓ），
０．８８（１８Ｈ，ｍ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．
０６（１２Ｈ，ｍ） （２）化合物（Ｅ６）（７０ｍｇ）のメタノール（２．
０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（０．１ｍｌ）を加え
３時間撹拌した。反応液を水に加え酢酸エチルで２回抽
出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
たのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、減圧濃
縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）で溶
出される分画を集め化合物（Ｅ３）（３０ｍｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ）５．３３（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），
４．２０〜４．５０（３Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．５７（３Ｈ，ｓ）
【００２４】参考例２ 参考例１の原料化合物（Ｅ４）は以下の方法により合成
した。
【化２６】 １）化合物（Ｅ９）の合成 ケミカル・アンド・ファーマシューチカル・ブレチン
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４０巻、１６
６２頁（１９９２年）に記載の方法で合成した１α，３
β−ビス［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］−
２３−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），
７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（化合物（Ｅ８）、
１９．７ｇ）のジエチルエーテル溶液（４１５ｍｌ）に
臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液
（０．９６ｍｏｌ／Ｌ、４５．５ｍｌ）を注意深く滴下
し、氷冷下３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン（１：５）で溶出される分画を集め、目的の２３−ア
ルコール体（化合物（Ｅ９）、２３位由来のジアステレ
オ混合物）１８．４ｇ（収率９１％）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1： ３３５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ０．０５〜０．０６（１
２Ｈ，ｍ），０．５４，０．５６（３Ｈ，ｓ），３．９
１（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１
Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１
７（１Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）
【００２５】２）化合物（Ｅ１０）の合成 １０．０ｇの化合物（Ｅ９）をジクロロメタン（１３３
ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
２．９３ｇ、粉末モレキュラーシーブス４Ａ５．０ｇ、
テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート６０
０ｍｇを順次加え室温で１５分撹拌した。反応液を直
接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタンで溶出される分画を集め、目的のメチルケト
ン体（化合物（Ｅ１０））９．１２ｇ（収率９２％）を
得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1： １７１８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ０．０５〜０．０６（１
２Ｈ，ｍ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），４．１
８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），
６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）
【００２６】３）化合物（Ｅ１１）の合成 Ｎ，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザン２．５５ｇとテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌの溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６４ｍｏｌ／ｌ，
９．１０ｍｌ）を滴下し、続けて、６．３０ｇの化合物
（Ｅ１０）とテトラヒドロフラン３５ｍｌの溶液を滴下
した。続けて、ヘキサフルオロアセトンガス（ヘキサフ
ルオロアセトン・３水和物を硫酸で脱水して得られた）
を原料が消失するまで吹き込んだ。反応液に酢酸３．１
５ｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌとの溶液を加えて、
室温までもどし、水、酢酸エチルで分配した。有機層を
１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（１：３０）で溶出される分画を
集め、目的のケトン体（化合物（Ｅ１１））６．５６ｇ
（収率８２％）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1： １７０９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ０．０４〜０．０６（１
２Ｈ，ｍ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），４．２０
（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
【００２７】４）化合物（Ｅ１２ａ）、（Ｅ１２ｂ）の
合成 化合物（Ｅ１１）７．０ｇ、テトラヒドロフラン６０ｍ
ｌ及びメタノール６０ｍｌの溶液に、−１０℃で水素化
ホウ素ナトリウム（０．５１４ｇ）を加えた。１０分撹
拌した後、反応液に１Ｎ−塩酸水を加えた。室温にもど
した後、酢酸エチル、水で分配し、有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（１：２０）で溶出される分画を集め化合物（Ｅ１２
ａ）（Ｒｆ＝０．２５，ヘキサン／酢酸エチル（１０／
１））２．２７ｇ（収率３２％）と化合物（Ｅ１２ｂ）
（Ｒｆ＝０．５，ヘキサン／酢酸エチル（１０／１））
３．６５ｇ（収率５２％）を得た。
【００２８】化合物（Ｅ１２ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1： ３３０８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ０．０６（１２Ｈ，
ｍ），０．５６（３Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，
ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８
（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．３１（１
Ｈ，ｓ） 化合物（Ｅ１２ｂ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1： ３３２６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ０．０６（１２Ｈ，
ｓ），０．５６（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，
ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．１８
（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２８（１
Ｈ，ｓ）
【００２９】
【化２７】 ５）化合物（Ｅ２）の合成 化合物（Ｅ１２ａ）（１．５ｇ）のクロロホルム（２０
ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍ
ｌ）とクロロメチルメチルエーテル（４．３１ｍｌ）を
順次加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に
加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽
和重曹水、そして飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸
マグネシウムで乾燥した。続いて、減圧濃縮して残渣
（１．７２ｇ）得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で
溶出される分画を集め化合物（Ｅ２）（１．６０ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）５．１９（１Ｈ，
ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，
ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，
ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．
ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ）３．３７（３Ｈ，ｓ），
０．８８（１８Ｈ，ｍ），０．５４（３Ｈ，ｓ），０．
０６（１２Ｈ，ｍ）
【００３０】６）化合物（Ｅ３）の合成 化合物（Ｅ２）（１．７２ｇ）をジクロロメタン（１５
０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し
た。このものを−７８℃に冷却しオゾンガスを通気し
た。反応液が薄い青色に着色したのを確認したのち、過
剰のオゾンを窒素ガスを通じることにより除いてからト
リフェニルホスフィン（１．７０ｇ）を加え反応液を室
温にもどした。反応液を水に加え酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を飽和重曹水、そして飽和食塩水で順次洗浄
したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて、減圧
濃縮して残渣（３．５０ｇ）得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：５）で溶出される分画を集め化合物（Ｅ３）（４
８５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），
３．３５（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），０．６３（３Ｈ，ｓ）
【００３１】７）化合物（Ｅ４）の合成 １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
（０．３６３ｍｌ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液を−
７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（０．８６ｍｌ，１．６０Ｍ）を滴下し１０分間撹拌し
た。続いて、ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（７４８ｍｇ）を加え、０℃に昇温しさらに１０
分間撹拌した。そこへ化合物（Ｅ３）（１６９ｍｇ）の
トルエン（０．７ｍｌ）溶液を滴下しさらに３０分間撹
拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢
酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、そして
飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾
燥した。続いて、減圧濃縮して残渣を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
ヘキサン（１：１０）で溶出される分画を集め目的とす
る化合物（Ｅ４）（８０ｍｇ）を得、原料の化合物（Ｅ
３）（４４ｍｇ）を回収した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ） ５．６５（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ．
ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），
０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．５７（３
Ｈ，ｓ）
【００３２】参考例３ 前記式（７）においてＱがトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基である化合物は、次のようにして合成するこ
とができる。
【００３３】
【化２８】
【００３４】（式中、Ｒ4 は前記と同じ意味を表す。） （１）酸化的開裂 化合物（ｂ）は、文献［ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４８
巻、３４７７頁（１９８３年）］記載の方法に準じて合
成することができる。すなわち化合物（ａ）を炭素数が
１〜４のアルコール、好ましくはエタノールと芳香族系
の溶媒、好ましくはベンゼンの混合溶媒に溶解し、ロー
ズベンガル等の増感剤存在下、酸素を吹き込みながらハ
ロゲンランプを照射する。増感剤を除いた後濃縮し、再
び芳香族系の溶媒に溶解し、０〜１０℃好ましくは３〜
５℃に冷却しルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素ジエ
チルエーテル錯体を１〜１．５当量、好ましくは１．２
〜１．３当量を加えて反応させることにより化合物
（ｂ）を合成することができる。 （２）水酸基の保護 水酸基の保護は、通常行われる一般的方法［例えば、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ１０−８６（１９８１）］
に従ってすることができる。例えば、メトキシメチル基
を導入した化合物（ｃ）を合成するには、化合物（ｂ）
のクロロホルム溶液にジイソプロピルエチルアミンとク
ロロメチルメチルエーテルを加え反応させることにより
行うことができる。 （３）ビニルトリフレートの合成 化合物（ｃ）からは、文献［テトラヘドロン・レター
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ）、２４巻、
９７９頁（１９８３年）］記載の方法に準じて化合物
（ｄ）を合成することができる。例えば、エーテル系の
溶媒、好ましくはジメトキシエタン中、−７８〜−６０
℃好ましくは−７５〜−６５℃でアルカリ金属を含んだ
塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを調製
し、次に化合物（ｃ）を加えエノレートイオンを発生さ
せ、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ
ミドを加え反応させることにより、化合物（ｄ）を合成
することができる。
【００３５】
【化２９】
【００３６】１）化合物（Ｅ１４）の合成 ３１４ｍｇの化合物（Ｅ１３）をベンゼンとエタノール
の混合溶媒（９：１、２０ｍｌ）に溶解し、そこへロー
ズベンガル（４０ｍｇ）を加え、酸素をバブリングしな
がらハロゲンランプを１時間照射した。反応終了後、シ
リカゲルでローズベンガルを吸着させ、濾液を減圧濃縮
し、残渣を得た。この残渣を再び２０ｍｌのベンゼンに
溶解し、氷冷下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
（３滴）を加え、３分間撹拌した。反応液を飽和重曹水
にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：２）で溶出される分画を集め、目的のアルデヒ
ド体（Ｅ１４）のジアステレオ混合物（混合比、１：
９）（５０ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３２２５（ｂｒ．）、２９５
４、１７０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６２（３Ｈ×０．９，
ｓ），０．７２（３Ｈ×０．１，ｓ）０．９０〜１．０
２（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），６．３
４〜６．３８（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ×０．
１），１０．００（１Ｈ×０．９）
【００３７】２）化合物（Ｅ１５）の合成 ５０ｍｇの化合物（Ｅ１４）のクロロホルム（２．０ｍ
ｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍ
ｌ）とクロロメチルメチルエーテル（０．４ｍｌ）を順
次加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に
あけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し残渣を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
ヘキサン（１：１０）で溶出される分画を集め、化合物
（Ｅ１５）のジアステレオ混合物（混合比、１：９）
（５２ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：２９４７，１７１６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６４（３Ｈ×０．９，
ｓ），０．７３（３Ｈ×０．１），３．３７（３Ｈ，
ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ）４．０１（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），９．５７（１Ｈ×０．１，ｓ），１０．０２
（１Ｈ×０．９，ｓ）
【００３８】３）化合物（Ｅ１６）の合成 ０．０４７ｍｌの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザンをジメトキシエタン（０．５ｍｌ）に溶解
し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．
６Ｍ，０．１０４ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。
続いて化合物（Ｅ１５）（１４ｍｇ）のジメトキシエタ
ン（０．３ｍｌ）溶液を滴下しさらに１時間撹拌した。
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９９
ｍｇ）を加えた後、反応温度を室温にあげ、終夜撹拌し
た。反応液をそのまま減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１０）で溶出される分画を集め、化合物（Ｅ１
６）（１０ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：２９５４，１４２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．６１（３Ｈ，ｓ），０．
９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，
ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）６．１７（ｂｒ．ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｗ // Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｃ 401/00

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｙ
    は水素原子または置換シリル基を表す）で表される化合
    物をエチレンの金属塩と反応させて、一般式（２） 【化２】 （式中、ＲおよびＹは上記と同じ意味を表す）で表され
    るエノン化合物とし、必要に応じて水酸基を保護または
    脱保護し、次いで還元して一般式（３） 【化３】 （式中、ＲおよびＹは上記と同じ意味を表す）で表され
    るエンイン化合物を製造する方法。
  2. 【請求項２】 一般式（４） 【化４】 （式中、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物に、２位
    に置換シリル基が置換していてもよいアセチレンの金属
    塩を付加させ一般式（５ａ） 【化５】 （式中、Ｘは上記と同じ意味を表し、Ｙは水素原子また
    は置換シリル基を表す）で表される化合物とし、これを
    必要に応じて水酸基を保護し、次にシアンイオンのアル
    カリ金属塩と反応させ一般式（１） 【化６】 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｙ
    は前記と同じ意味を表す）で表される化合物とし、必要
    に応じて水酸基を保護または脱保護し、次にエチレンの
    金属塩を反応させ一般式（２） 【化７】 （式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を表す）で表され
    るエノン化合物とし、必要に応じて水酸基を保護または
    脱保護して、次いで還元して一般式（３） 【化８】 （式中、ＲおよびＹは前記と同じ意味を表す）で表され
    るエンイン化合物を製造する方法。
  3. 【請求項３】 一般式（１） 【化９】 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｙ
    は水素原子または置換シリル基を表す）で表される化合
    物。
  4. 【請求項４】 一般式（５） 【化１０】 （式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を、Ｙは水
    素原子または置換シリル基を表し、Ｘは脱離基を表す）
    で表される化合物。
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WO2007064011A1 (ja) 2005-12-02 2007-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法

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WO2007064011A1 (ja) 2005-12-02 2007-06-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法
US8173824B2 (en) 2005-12-02 2012-05-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing vitamin D derivative using convergent method

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