JPH08768B2 - 神経成長因子分泌誘導剤 - Google Patents
神経成長因子分泌誘導剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬、特に老年性痴呆症あるいはアルツハ
イマー病等における神経退行性疾患の治療または予防に
有用な神経成長因子分泌誘導剤に関する。
イマー病等における神経退行性疾患の治療または予防に
有用な神経成長因子分泌誘導剤に関する。
［従来技術］ 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用剤が
提案されている。
提案されている。
神経成長因子（nerve growth factor）（以下NGFと略
記する）は発生過程における交感および知覚神経細胞や
脳神経細胞の分化促進因子として生体の生存に必須な栄
養因子と考えられている。またこのNGFは物質（タンパ
ク質）としての性質が解明されている［ネイチャー（Na
ture），302,538（1983）］。
記する）は発生過程における交感および知覚神経細胞や
脳神経細胞の分化促進因子として生体の生存に必須な栄
養因子と考えられている。またこのNGFは物質（タンパ
ク質）としての性質が解明されている［ネイチャー（Na
ture），302,538（1983）］。
老年性痴呆病やアルツハイマー病等の患者において
は、NGFの合成、分泌は極めて低レベルであるか欠如し
ている。そこでNGFを老年痴呆症やアルツハイマー病等
の神経退行性疾患に用いてこれらを治療する試みが行わ
れている［ネイチャー（Nature），329,65（1989）］。
しかし生体内におけるNGFの合成、分泌は通常低レベル
であり、これを生体から単離したり、クローニングして
治療等に必要な量を産生することは極めて困難である。
一方NGFは交感および知覚神経細胞や脳神経細胞におい
て生合成されることが知られている［バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochemical Biophysical Research Communication
s）136,57（1986）］。そこで、各種神経細胞や脳神経
細胞のNGFの分泌を高める方策が種々試みられている。
たとえばカテコール化合物によるNGF分泌誘導が試みら
れている［月刊薬事，29,49（1987）］。しかしこれら
の化合物はその作用強度や細胞毒性などの点から未だ満
足すべきものではない。
は、NGFの合成、分泌は極めて低レベルであるか欠如し
ている。そこでNGFを老年痴呆症やアルツハイマー病等
の神経退行性疾患に用いてこれらを治療する試みが行わ
れている［ネイチャー（Nature），329,65（1989）］。
しかし生体内におけるNGFの合成、分泌は通常低レベル
であり、これを生体から単離したり、クローニングして
治療等に必要な量を産生することは極めて困難である。
一方NGFは交感および知覚神経細胞や脳神経細胞におい
て生合成されることが知られている［バイオケミカル・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Biochemical Biophysical Research Communication
s）136,57（1986）］。そこで、各種神経細胞や脳神経
細胞のNGFの分泌を高める方策が種々試みられている。
たとえばカテコール化合物によるNGF分泌誘導が試みら
れている［月刊薬事，29,49（1987）］。しかしこれら
の化合物はその作用強度や細胞毒性などの点から未だ満
足すべきものではない。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らはこのような観点から、カテコール系化合
物に代わりうるNGF分泌促進剤を発掘すべく鋭意研究を
行い、毒性の極めて低い安全な置換1,4−ベンゾキノン
および置換1,4−ヒドロキノン誘導体が強いNGF分泌誘発
作用を有することを見いだした。
物に代わりうるNGF分泌促進剤を発掘すべく鋭意研究を
行い、毒性の極めて低い安全な置換1,4−ベンゾキノン
および置換1,4−ヒドロキノン誘導体が強いNGF分泌誘発
作用を有することを見いだした。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、一般式 または ［式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素あるいは置換
されていてもよいアルキルまたはアルケニル基を示す。
R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示すか、またはR3とR4とで一個のブタジエニレ
ン基を示す。X1,X2はそれぞれエステル化またはエーテ
ル化されていてもよい水酸基を示す。］で表される化合
物を有効成分とする神経成長因子分泌誘導剤、 に関する。
されていてもよいアルキルまたはアルケニル基を示す。
R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示すか、またはR3とR4とで一個のブタジエニレ
ン基を示す。X1,X2はそれぞれエステル化またはエーテ
ル化されていてもよい水酸基を示す。］で表される化合
物を有効成分とする神経成長因子分泌誘導剤、 に関する。
前記一般式（Ｉ）および（II）中、R1で表される低級
アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，プロピ
ル，ブチル基など炭素数１〜４のものがあげられる。R2
で表される置換されていてもよいアルキル基のアルキル
としてはたとえばメチル，エチル，プロピル，ブチル，
ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デ
シル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，ペンタデシ
ル，ヘプタデシル，エイコシル，ドコシルなど炭素数１
〜22の鎖状炭化水素残基を、置換されていてもよいアル
ケニル基のアルケニルとしてはたとえばエテニル,1−プ
ロペニル,3−メチル−２−ブテニル,2,6−ジメチル−2,
6−オクタジエニルなど炭素数２〜15の鎖状炭化水素残
基を示し、その二重結合は通常１〜３個でこれらの二重
結合は共役していてもよい。R2で表される置換されてい
てもよいアルキル基、アルケニル基の置換基としてはた
とえば水酸基，カルボキシル基，アルコキシカルボニル
基（例、メトキシカレボニル，エトキシカルボニル，プ
ロピオニルオキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど
の炭素数１〜４のもの）、アリール（例、フェニル,1−
ナフチル,2−ナフチル，インダニルなど）、複素環基
（例、２−ピリジル,3−ピリジル,2−チエニル,3−チエ
ニルなど）、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）
などがあげられる。該置換基がアリールおよび複素環基
である場合にはこれらはさらに環上の任意の位置に１ま
たは２以上の置換基を有していてもよく該置換基として
は，たとえば無置換の（C1〜C4）アルキル（例、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチル），水酸基，カルボキシ
ル，（C2〜C5）アルコキシカルボニル（例、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，ブトキシカルボニル）などがあげられる。またアル
キル基，アルケニル基の置換基の置換位置はそのいかな
る位置でもよいが、１位またはω位が好ましい。R3およ
びR4で表される低級アルキルとしては、たとえばそれぞ
れメチル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチル,i−
ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，アミル，ヘキシルなど
（C1〜C6）アルキルがあげられ、とりわけ（C1〜C3）ア
ルキルが好ましい。これらの低級アルキル基は置換基を
有していてもよく、該置換基としては水酸基，ハロゲン
（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），ニトロ，トリフルオ
ロメチル，カルボキシル，（C2〜C5）アルコキシカルボ
ニル（メトキシカルボニル，エトキシカルボニルな
ど）,3−ピリジル,1−イミダゾリル,5−チアゾリルなど
があげられる。またR3およびR4で表される低級アルコキ
シとしてはメトキシ，エトキシ，プロポキシ,i−プロポ
キシなどの（C1〜C3）アルコキシがあげられる。R3とR4
とでブタジエニレンを示すときはR3とR4のそれぞれが結
合する炭素とともにベンゼン環を形成し、形成されたベ
ンゼン環はその環上の任意の位置に１〜３個の置換基を
有していてもよく、該置換基としては、たとえば低級
（C1〜C3）アルキル（例、メチル，エチル，プロピルな
ど），低級（C1〜C3）アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシなど），水酸基，ニトロ，ハロゲンな
どがあげられる。
アルキル基としては、たとえばメチル，エチル，プロピ
ル，ブチル基など炭素数１〜４のものがあげられる。R2
で表される置換されていてもよいアルキル基のアルキル
としてはたとえばメチル，エチル，プロピル，ブチル，
ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デ
シル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，ペンタデシ
ル，ヘプタデシル，エイコシル，ドコシルなど炭素数１
〜22の鎖状炭化水素残基を、置換されていてもよいアル
ケニル基のアルケニルとしてはたとえばエテニル,1−プ
ロペニル,3−メチル−２−ブテニル,2,6−ジメチル−2,
6−オクタジエニルなど炭素数２〜15の鎖状炭化水素残
基を示し、その二重結合は通常１〜３個でこれらの二重
結合は共役していてもよい。R2で表される置換されてい
てもよいアルキル基、アルケニル基の置換基としてはた
とえば水酸基，カルボキシル基，アルコキシカルボニル
基（例、メトキシカレボニル，エトキシカルボニル，プ
ロピオニルオキシカルボニル，ブトキシカルボニルなど
の炭素数１〜４のもの）、アリール（例、フェニル,1−
ナフチル,2−ナフチル，インダニルなど）、複素環基
（例、２−ピリジル,3−ピリジル,2−チエニル,3−チエ
ニルなど）、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）
などがあげられる。該置換基がアリールおよび複素環基
である場合にはこれらはさらに環上の任意の位置に１ま
たは２以上の置換基を有していてもよく該置換基として
は，たとえば無置換の（C1〜C4）アルキル（例、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチル），水酸基，カルボキシ
ル，（C2〜C5）アルコキシカルボニル（例、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，ブトキシカルボニル）などがあげられる。またアル
キル基，アルケニル基の置換基の置換位置はそのいかな
る位置でもよいが、１位またはω位が好ましい。R3およ
びR4で表される低級アルキルとしては、たとえばそれぞ
れメチル，エチル，プロピル,i−プロピル，ブチル,i−
ブチル,sec−ブチル,t−ブチル，アミル，ヘキシルなど
（C1〜C6）アルキルがあげられ、とりわけ（C1〜C3）ア
ルキルが好ましい。これらの低級アルキル基は置換基を
有していてもよく、該置換基としては水酸基，ハロゲン
（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），ニトロ，トリフルオ
ロメチル，カルボキシル，（C2〜C5）アルコキシカルボ
ニル（メトキシカルボニル，エトキシカルボニルな
ど）,3−ピリジル,1−イミダゾリル,5−チアゾリルなど
があげられる。またR3およびR4で表される低級アルコキ
シとしてはメトキシ，エトキシ，プロポキシ,i−プロポ
キシなどの（C1〜C3）アルコキシがあげられる。R3とR4
とでブタジエニレンを示すときはR3とR4のそれぞれが結
合する炭素とともにベンゼン環を形成し、形成されたベ
ンゼン環はその環上の任意の位置に１〜３個の置換基を
有していてもよく、該置換基としては、たとえば低級
（C1〜C3）アルキル（例、メチル，エチル，プロピルな
ど），低級（C1〜C3）アルコキシ（例、メトキシ，エト
キシ，プロポキシなど），水酸基，ニトロ，ハロゲンな
どがあげられる。
前記一般式（II）においてX1およびX2で表されるエー
テル化されたヒドロキシル基としてはアルコキシ，アラ
ルキルオキシなどがあげられる。該低級アルコキシとし
てはたとえばメトキシメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ,i−プロポキシ，ブトキシ,i−ブトキシ,t−ブトキ
シ,sec−ブトキシ，アミルオキシ，ヘキシルオキシなど
の他テトラヒドロピラニルオキシ，テトラビドロフリル
オキシなど（C1〜C8）アルコキシがあげられ、とりわけ
（C1〜C3）アルコキシが好ましい。アラルキルオキシと
してはたとえばベンジルオキシなどがあげられる。また
エステル化されたヒドロキシル基としてはたとえばカル
ボン酸アシルオキシ，リン酸アシルオキシなどがあげら
れる。該カルボン酸アシルオキシのカルボン酸アシルと
してはたとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，イ
ソブチリル，デカノイル，シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシルカルボニルなどの鎖状もしくは環状の炭素数
３〜10のアルカノイル、たとえばベンゾイルなどのアリ
ールカルボニルの他４級化されていてもよいニコチノイ
ル，コハク酸半アシルなどがあげられる。
テル化されたヒドロキシル基としてはアルコキシ，アラ
ルキルオキシなどがあげられる。該低級アルコキシとし
てはたとえばメトキシメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ,i−プロポキシ，ブトキシ,i−ブトキシ,t−ブトキ
シ,sec−ブトキシ，アミルオキシ，ヘキシルオキシなど
の他テトラヒドロピラニルオキシ，テトラビドロフリル
オキシなど（C1〜C8）アルコキシがあげられ、とりわけ
（C1〜C3）アルコキシが好ましい。アラルキルオキシと
してはたとえばベンジルオキシなどがあげられる。また
エステル化されたヒドロキシル基としてはたとえばカル
ボン酸アシルオキシ，リン酸アシルオキシなどがあげら
れる。該カルボン酸アシルオキシのカルボン酸アシルと
してはたとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，イ
ソブチリル，デカノイル，シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシルカルボニルなどの鎖状もしくは環状の炭素数
３〜10のアルカノイル、たとえばベンゾイルなどのアリ
ールカルボニルの他４級化されていてもよいニコチノイ
ル，コハク酸半アシルなどがあげられる。
化合物（Ｉ）および（II）はその有する置換基の種類
により塩を形成していてもよく、たとえば有機酸（例、
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マレイン酸など）もし
くは無機酸（塩酸，硫酸，リン酸など）などの酸との塩
や、アルカリ金属（カリウム，ナトリウムなど）アルカ
ル土類金属（カルシウム，マグネシウムなど），アンモ
ニアなどとの塩などがあげられ、とりわけ生理学的に許
容される塩が好ましい。
により塩を形成していてもよく、たとえば有機酸（例、
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マレイン酸など）もし
くは無機酸（塩酸，硫酸，リン酸など）などの酸との塩
や、アルカリ金属（カリウム，ナトリウムなど）アルカ
ル土類金属（カルシウム，マグネシウムなど），アンモ
ニアなどとの塩などがあげられ、とりわけ生理学的に許
容される塩が好ましい。
化合物（Ｉ）および（II）はたとえばケミカル・アン
ド・ファルマシューティカル・ブルチン（Chemical and
Pharmaceutical Bulletin），30,2797（1982），同じ
く33,4422（1985），特開昭51−128932,特開昭63−0452
57,特開昭57−109739,特開昭62−044840に記載の方法な
ど公知方法により製造することができる。
ド・ファルマシューティカル・ブルチン（Chemical and
Pharmaceutical Bulletin），30,2797（1982），同じ
く33,4422（1985），特開昭51−128932,特開昭63−0452
57,特開昭57−109739,特開昭62−044840に記載の方法な
ど公知方法により製造することができる。
本発明においては、上記化合物（Ｉ），（II）の中で
とりわけ中枢移行性の高い化合物たとえば６−（10−ヒ
ドロキシデシル）−2,3−ジメトキシ−５−メチル−1,4
−ベンゾキノン,6−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−
ジメトキシ−５−メチル−1,4−ヒドロキノンおよび2,
3,5−トリメチル−1,4−ベンゾキノンが好ましい。
とりわけ中枢移行性の高い化合物たとえば６−（10−ヒ
ドロキシデシル）−2,3−ジメトキシ−５−メチル−1,4
−ベンゾキノン,6−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−
ジメトキシ−５−メチル−1,4−ヒドロキノンおよび2,
3,5−トリメチル−1,4−ベンゾキノンが好ましい。
本発明の化合物を上記したような神経成長因子分泌誘
導剤として用いるにあたっては、自体公知の方法にした
がってたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル剤，注射剤，
座剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口的もし
くは非経口的に投与しうる。投与量は対象疾患の種類、
症状などにより差異はあるが、一般的に成人において
は、経口投与の場合、一日につき0.1mg〜500mg、好まし
くは5mg〜200mgである。
導剤として用いるにあたっては、自体公知の方法にした
がってたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル剤，注射剤，
座剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口的もし
くは非経口的に投与しうる。投与量は対象疾患の種類、
症状などにより差異はあるが、一般的に成人において
は、経口投与の場合、一日につき0.1mg〜500mg、好まし
くは5mg〜200mgである。
本発明の神経成長因子分泌誘導剤は人を含む哺乳動物
の脳機能障害の治療および予防に有用であり、その対象
疾患としてはたとえば家族性自律神経障害，神経線維腫
瘍，神経芽細胞腫，褐色細胞腫，老人性痴呆症，アルツ
ハイマー病などがあげられる。
の脳機能障害の治療および予防に有用であり、その対象
疾患としてはたとえば家族性自律神経障害，神経線維腫
瘍，神経芽細胞腫，褐色細胞腫，老人性痴呆症，アルツ
ハイマー病などがあげられる。
［作用および実施例］ 以下の実験例および実施例により、本発明の作用およ
び実施態様を具体的に説明する。
び実施態様を具体的に説明する。
実験例１ ｉ）実験材料および方法 アストログリア細胞を用いるNGF生合成の研究はアル
ツハイマー型老人痴呆症との関連で極めて興味深い問題
である。そこで、マウスアストログリア細胞（MB−８細
胞）を用いて、本発明に係る化合物のNGF生合成促進活
性を検討した。このとき、増殖期の細胞より正常の脳内
の状態に近いと考えられる静止期のMB−８細胞を用い
た。
ツハイマー型老人痴呆症との関連で極めて興味深い問題
である。そこで、マウスアストログリア細胞（MB−８細
胞）を用いて、本発明に係る化合物のNGF生合成促進活
性を検討した。このとき、増殖期の細胞より正常の脳内
の状態に近いと考えられる静止期のMB−８細胞を用い
た。
ａ）実験材料 アストログリア（MB−８）細胞は、国立精神神経セン
ター（古川昭栄博士）より恵与された。DMEM（Dulbecc
o's modified Eagle medium）は日水製薬社製、牛胎児
血清（FCS）はボクネック（Bocknek）社製、硫酸ストレ
プトマイシン，ベンジルペニシリンカルシウムは明治製
菓株式会社より購入した。24穴マルチウェルプレートは
ファルコン（Falcon）社製を使用した。他の試薬はすべ
て市販の特級品を用いた。
ター（古川昭栄博士）より恵与された。DMEM（Dulbecc
o's modified Eagle medium）は日水製薬社製、牛胎児
血清（FCS）はボクネック（Bocknek）社製、硫酸ストレ
プトマイシン，ベンジルペニシリンカルシウムは明治製
菓株式会社より購入した。24穴マルチウェルプレートは
ファルコン（Falcon）社製を使用した。他の試薬はすべ
て市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法 MB−８細胞の培養 ８日齢マウス脳からのアストログリア細胞（MB−８細
胞）を10％FCS、グルタミン（2mM）、ペニシリン（100u
nits/ml）、およびストレプトマイシン（100μg/ml）を
含むDMEM中、炭酸ガス培養器中（37℃、５％CO2）で培
養した。これを数回繰り返し、コンフルエント状態（万
杯状態）に達した後、FCSの代わりに0.5％BSAを含むDME
中で約10日間培養し、静止期に導入した。この細胞を、
種々の化合物を添加した0.5％BSAを含むDME中で24時間
培養し、その培養上清を集め、その中に含まれるNGF量
を以下に述べるマウスβNGFの酵素免疫測定法により測
定した。
胞）を10％FCS、グルタミン（2mM）、ペニシリン（100u
nits/ml）、およびストレプトマイシン（100μg/ml）を
含むDMEM中、炭酸ガス培養器中（37℃、５％CO2）で培
養した。これを数回繰り返し、コンフルエント状態（万
杯状態）に達した後、FCSの代わりに0.5％BSAを含むDME
中で約10日間培養し、静止期に導入した。この細胞を、
種々の化合物を添加した0.5％BSAを含むDME中で24時間
培養し、その培養上清を集め、その中に含まれるNGF量
を以下に述べるマウスβNGFの酵素免疫測定法により測
定した。
ii）NGFの酵素免疫測定法（Enzyme Immunoassay:EIA） ポリスチレンマイクロタイタープレート（ファルコン
Falcon3910,96well）に0.05Mトリス−塩酸緩衝液（pH8.
3）で希釈したProtein A−Sepharose CL−4Bで調整した
抗マウスβNGF抗体免疫グロブリンＧ（IgG）（10μg/m
l）を10μづつ加え室温で２時間放置し、抗マウスβN
GF抗体IgGを吸着させた。抗体溶液を回収した後プレー
トは100μづつの洗浄緩衝液（0.4M塩化ナトリウム,0.
1％BSA,0.1％アジ化ナトリウム,1mM塩化マグネシウムを
含む0.1Mトリス−塩酸緩衝液（pH7.6）で３回洗浄した
後、150μの洗浄緩衝液を添加し室温１時間ブロッキ
ングした。洗浄緩衝液を吸引除去した後、各ウェルに試
料あるいはNGFの標準溶液25μ（試料と同一の緩衝液
で希釈したもの）を加えて室温で４時間放置した。100
μづつの洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄した後、洗
浄緩衝液で希釈したビオチン化抗βNGF抗体液（35ng/m
l）を30mlづつ加えて、４℃一晩放置した。洗浄後、β
−Ｄ−ガラクトシダーゼ標識ストレプトアビシン（200
倍希釈したもの）30μを加え、室温で１時間放置し
た。固相に固定されたβ−Ｄ−ガラクトシダーゼの活性
は、基質として４−メチルウンベリフェリル−β−ガラ
クトシドを用いて酵素反応の結果生成する４−メチルウ
ンベリフェロンの蛍光強度を測定した。すなわち３回洗
浄後、基質（10μg/ml）30μづつ加えて室温で３時間
反応させた後、0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液
（pH10.3）150μを加えて酵素反応を停止し、これを
さらに、予め反応停止液2.0mlを入れた試験管に移し蛍
光強度を励起波長360nm,測定波長450nmで測定した。蛍
光光時計の蛍光強度は１μg/mlのキニーネを含む0.1N硫
酸の蛍光強度を100に調整した。
Falcon3910,96well）に0.05Mトリス−塩酸緩衝液（pH8.
3）で希釈したProtein A−Sepharose CL−4Bで調整した
抗マウスβNGF抗体免疫グロブリンＧ（IgG）（10μg/m
l）を10μづつ加え室温で２時間放置し、抗マウスβN
GF抗体IgGを吸着させた。抗体溶液を回収した後プレー
トは100μづつの洗浄緩衝液（0.4M塩化ナトリウム,0.
1％BSA,0.1％アジ化ナトリウム,1mM塩化マグネシウムを
含む0.1Mトリス−塩酸緩衝液（pH7.6）で３回洗浄した
後、150μの洗浄緩衝液を添加し室温１時間ブロッキ
ングした。洗浄緩衝液を吸引除去した後、各ウェルに試
料あるいはNGFの標準溶液25μ（試料と同一の緩衝液
で希釈したもの）を加えて室温で４時間放置した。100
μづつの洗浄緩衝液でプレートを３回洗浄した後、洗
浄緩衝液で希釈したビオチン化抗βNGF抗体液（35ng/m
l）を30mlづつ加えて、４℃一晩放置した。洗浄後、β
−Ｄ−ガラクトシダーゼ標識ストレプトアビシン（200
倍希釈したもの）30μを加え、室温で１時間放置し
た。固相に固定されたβ−Ｄ−ガラクトシダーゼの活性
は、基質として４−メチルウンベリフェリル−β−ガラ
クトシドを用いて酵素反応の結果生成する４−メチルウ
ンベリフェロンの蛍光強度を測定した。すなわち３回洗
浄後、基質（10μg/ml）30μづつ加えて室温で３時間
反応させた後、0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液
（pH10.3）150μを加えて酵素反応を停止し、これを
さらに、予め反応停止液2.0mlを入れた試験管に移し蛍
光強度を励起波長360nm,測定波長450nmで測定した。蛍
光光時計の蛍光強度は１μg/mlのキニーネを含む0.1N硫
酸の蛍光強度を100に調整した。
iii）結果 ａ）マウスβNGFの標準曲線 確立したＢ−SAシステムに基づくマウスβNGFに対す
るEIA系の標準曲線を第１図に示す。測定は0.15pg/mlか
ら9ng/mlの範囲で行ったが、9ng/ml以上では曲線はプラ
トーになり、測定範囲は1pg/ml〜9ng/mlであった。
るEIA系の標準曲線を第１図に示す。測定は0.15pg/mlか
ら9ng/mlの範囲で行ったが、9ng/ml以上では曲線はプラ
トーになり、測定範囲は1pg/ml〜9ng/mlであった。
また、バックグランドが低く、1pg/mlから9ng/mlで蛍
光強度の差が約100倍あり、NGF濃度の読み取りは容易で
あった。本法の検出限界は約1pg/と極めて高感度であ
った。
光強度の差が約100倍あり、NGF濃度の読み取りは容易で
あった。本法の検出限界は約1pg/と極めて高感度であ
った。
ｂ）MB−８細胞のNGFの合成・分泌に及ぼす発明化合物
の効果 第２図に６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメ
トキシ−５−メチル−1,4−ベンゾキノン（化合物Ａ）
および６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキ
シ−５−メチル−1,4−ヒドロキノン（化合物Ｂ）のNGF
分泌促進効果を示した。
の効果 第２図に６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメ
トキシ−５−メチル−1,4−ベンゾキノン（化合物Ａ）
および６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキ
シ−５−メチル−1,4−ヒドロキノン（化合物Ｂ）のNGF
分泌促進効果を示した。
第３図に2,3−ジメトキシ−５−メチル−1,4−ベンゾ
キノン（化合物Ｃ）およびユビキノン−２（化合物Ｄ）
のNGF分泌促進効果を示した。
キノン（化合物Ｃ）およびユビキノン−２（化合物Ｄ）
のNGF分泌促進効果を示した。
第４図にビタミK0（化合物Ｅ）および2,3,5−トリメ
チル−1,4−ヒドロキノン（化合物Ｆ）のNGF分泌促進効
果を示した。
チル−1,4−ヒドロキノン（化合物Ｆ）のNGF分泌促進効
果を示した。
実験例２（発明化合物の急性毒性試験） マウスを用いたLD50値 １群10匹のマウスを用い、その半数が死亡するに要す
る被検薬の投与量（mg/kg,経口投与）（LD50）を求め
た。結果を第１表に示す。
る被検薬の投与量（mg/kg,経口投与）（LD50）を求め
た。結果を第１表に示す。
製剤例１ （１）６−（10−ヒドロキシデシル）−2,3−ジメトキ
シ−５−メチル−1,4−ベンゾキノン 20g （２）乳糖 198g （３）トウモノコシ澱粉 40g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および15gのトウモロコシ澱粉から作
ったペーストとともに顆粒化し、これに10gのトウモロ
コシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て、錠剤一錠当たり（１）20mgを含有する直径5mmの錠
剤1000個を製造した。
シ−５−メチル−1,4−ベンゾキノン 20g （２）乳糖 198g （３）トウモノコシ澱粉 40g （４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および15gのトウモロコシ澱粉から作
ったペーストとともに顆粒化し、これに10gのトウモロ
コシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て、錠剤一錠当たり（１）20mgを含有する直径5mmの錠
剤1000個を製造した。
［発明の効果］ 本発明において用いられる置換1,4−ベンゾキノン誘導
体（Ｉ）または置換1,4−ヒドロキノン誘導体（II）を
含有してなる神経成長因子分泌誘導剤は毒性が低く、安
全である。有用な対象疾患名としては、たとえば老年痴
呆性症，アルツハイマー病などがあげられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。
体（Ｉ）または置換1,4−ヒドロキノン誘導体（II）を
含有してなる神経成長因子分泌誘導剤は毒性が低く、安
全である。有用な対象疾患名としては、たとえば老年痴
呆性症，アルツハイマー病などがあげられ、これらの疾
病の予防または治療に用いることができる。
第１図はＢ−SAシステムに基づくマウスβNGFに対するE
IA系の標準曲線を、第２図〜第４図は本発明で用いる化
合物のNGF分泌誘発促進効果を示す。
IA系の標準曲線を、第２図〜第４図は本発明で用いる化
合物のNGF分泌誘発促進効果を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 または ［式中、R1は低級アルキル基を、R2は水素あるいは置換
されていてもよいアルキルまたはアルケニル基を示す。
R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を示すか、またはR3とR4とで一個のブタジエニレ
ン基を示す。X1,X2はそれぞれエステル化またはエーテ
ル化されていてもよい水酸基を示す。］で表される化合
物を有効成分とする神経成長因子分泌誘導剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1218255A JPH08768B2 (ja) | 1989-08-24 | 1989-08-24 | 神経成長因子分泌誘導剤 |
| US07/487,249 US5059627A (en) | 1989-08-24 | 1990-03-02 | Nerve growth factor secretion inducing composition |
| CA002011587A CA2011587C (en) | 1989-08-24 | 1990-03-06 | Nerve growth factor secretion inducing composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1218255A JPH08768B2 (ja) | 1989-08-24 | 1989-08-24 | 神経成長因子分泌誘導剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0381218A JPH0381218A (ja) | 1991-04-05 |
| JPH08768B2 true JPH08768B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=16717022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1218255A Expired - Lifetime JPH08768B2 (ja) | 1989-08-24 | 1989-08-24 | 神経成長因子分泌誘導剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059627A (ja) |
| JP (1) | JPH08768B2 (ja) |
| CA (1) | CA2011587C (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5416242A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hydroquinone derivative |
| US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP0629400B1 (en) * | 1993-06-18 | 1999-09-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone compositions for treating Alzheimer's disease |
| DE19504003A1 (de) * | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Martin Dr Kohlmeier | Verwendungen eines Vitamins der K-Gruppe |
| DE19549262C2 (de) * | 1995-02-08 | 1997-10-09 | Martin Dr Kohlmeier | Präparat zur Abschätzung des Entstehungsrisikos eines beschleunigten Verlustes kognitiver Fähigkeiten |
| ATE221057T1 (de) * | 1995-08-21 | 2002-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Quinoneverbindung, seine herstellung und anwendung. |
| EP0788793A1 (en) | 1996-02-01 | 1997-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Idebenone for the treatment of dementia |
| EP0915696B1 (en) | 1996-07-11 | 2002-05-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | ANTI-beta-AMYLOID PROTEIN-INDUCED CYTOTOXICITY COMPOSITION |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| AU5680198A (en) * | 1997-02-03 | 1998-08-25 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Bicyclic quinone compounds, their production and use |
| AU8562998A (en) * | 1997-08-12 | 1999-03-01 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Idebenone-containing preparation for percutaneous administration |
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