JPH08143571A - チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新しいタイプのサイクリックＧＭＰ特異的ホ
スホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物を提供し、
ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗塞、動脈硬
化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞性肺炎、ア
トピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎などの治療に役
立てることにある。 【構成】 【化１】 ［化１中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
し、Ｘはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、
ピロリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基またはＲ²Ｒ³Ｎ
基を示す。ここでＲ²、Ｒ³は同一もしくは異なって水素
原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素数２
〜４個のヒドロキシアルキル基を示す。］で表わされる
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およ
びその塩。 【化２】 ［化２中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされ
るチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体お
よびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、サイクリックＧＭＰ特
異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、チエノピリミジン骨格を有するサ
イクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤と
して、特開平２−５６４８４号の化合物が知られている
が、その阻害作用は弱いものであった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作
用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、狭心
症、心不全、心筋梗塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎の
ごとき慢性可逆閉塞性肺炎、アトピー性皮膚炎およびア
レルギー性鼻炎などの治療に役立てることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、サイクリ
ックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有す
る化合物を鋭意検討した結果、ある種のチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−オン骨格を有する化合物が当該
目的を満たすことを見いだし、さらにその知見に基づき
本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、

【０００６】

【化３】

【０００７】［化３中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のア
ルキル基を示し、Ｘはフェノキシ基、モルホリノ基、ピ
ペリジノ基、ピロリジノ基、４−カルベトキシピペリジ
ノ基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基また
はＲ²Ｒ³Ｎ基を示す。ここでＲ²、Ｒ³は同一もしくは異
なって水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基また
は炭素数２〜４個のヒドロキシアルキル基を示す。］で
表わされるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
誘導体およびその塩および

【０００８】

【化４】

【０００９】［化４中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のア
ルキル基を示し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示
す。］で表わされるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−オン誘導体およびその塩である。

【００１０】本発明において炭素原子数１〜４個のアル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を、
炭素原子数２〜４個のヒドロキシアルキル基とは、２−
ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−
ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル基などの直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシアル
キル基をいう。 本発明の化合物は、例えば化５に示す
製造スキームにより製造することができる。

【００１１】

【化５】

【００１２】［化５中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³、は前記と
同意義である。］ 出発原料である化６で表わされる２−アミノチオフェン
−３−カルボキサミド

【００１３】

【化６】

【００１４】と

【００１５】

【化７】

【００１６】［化７中、Ｒ¹は前記と同意義である。］
で表わされる化合物を塩基存在下反応させ、

【００１７】

【化８】

【００１８】［化８中、Ｒ¹は前記と同意義である。］
で表わされる化合物を得る。

【００１９】ここで、塩基としてはトリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応溶媒と
してはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶
媒を単独または混合して用いることができる。反応温度
は０℃から還流温度である。

【００２０】ついで、化８で表わされる化合物を塩基で
処理することにより、

【００２１】

【化９】

【００２２】［化９中、Ｒ¹は前記と同意義である。］
で表わされる化合物を得、化９のニトロ基を還元するこ
とにより

【００２３】

【化１０】

【００２４】［化１０中、Ｒ¹は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物を得る。

【００２５】ここで、用いる塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることがで
き、反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒を用いることができ、また、過酸化水素水
を添加することができる。反応温度は室温から還流温度
である。

【００２６】また、還元剤としてはパラジウム炭素−水
素、塩化ニッケル−水素化ホウ素ナトリウム、鉄−酢酸
等の還元剤を用いることができ、反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等の溶
媒を単独または混合して用いることができる。反応温度
は０℃から還流温度である。

【００２７】ついで、化１０で表わされる化合物に塩基
存在下、クロロぎ酸フェニルを反応させ、

【００２８】

【化１１】

【００２９】［化１１中、Ｒ¹は前記と同意義であ
る。］で表わされる化合物を得る。

【００３０】ここで、用いる塩基としてはトリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ、反応
溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ロドフラン、アセトン等の溶媒を用いることができる。
反応温度は室温から還流温度である。

【００３１】ついで、化１１で表わされる化合物と１〜
５当量の式 Ｒ²Ｒ³ＮＨ （Ｉ） ［式Ｉ中、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である。］で表
わされるアミンを反応させることにより

【００３２】

【化１２】

【００３３】［化１２中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と
同意義である。］で表わされる化合物を得ることができ
る。

【００３４】ここで、反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒロドフラン、アセトン等の溶
媒を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度
である。

【００３５】

【発明の効果】本発明の目的は、強いサイクリックＧＭ
Ｐ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物
を提供し、ひいては高血圧症、狭心症、心不全、心筋梗
塞、動脈硬化症、喘息、気管支炎のごとき慢性可逆閉塞
性肺炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎など
の治療に役立てることにある。

【００３６】

【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。

【００３７】また、実施例２〜１０および１２〜１８に
より製造した化合物の構造式を表１、２に示す。

【００３８】実施例１４−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンゾ
イルアミド）チオフェン−３−カルボキサミド ２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキサミ
ド３．１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ
溶液にトリエチルアミン２．２２ｇ（１．１当量）を加
え、氷冷下で５−ニトロ−２−プロポキシベンゾイルク
ロライド４．８７ｇ（１．０当量）を滴下して、１時間
撹拌した。一晩放置後、反応溶液を水にあけ、析出した
結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物３．９７ｇを得
た。このものは精製せずに次の反応に用いた。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．
４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，
ｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｓ），８．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｓ）。

【００４０】実施例２３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−（５−ニトロ−２
−プロポキシフェニル ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン ４−メチル−２−（５−ニトロ−２−プロポキシベンゾ
イルアミド）チオフェン−３−カルボキサミド３．６９
ｇのメタノール２０ｍｌ懸濁液に、水酸化カリウム１．
７２ｇ（３．０当量）の水２０ｍｌ溶液を加え、６時間
還流した。反応溶液を水にあけ、塩酸酸性にして析出し
た結晶を濾取し、減圧乾燥して標題化合物１．９７ｇを
得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），４．３３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），１０．９５（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４２】実施例３２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン 塩化ニッケル六水和物２．６２ｇ（２．０当量）のメタ
ノール３０ｍｌ溶液に３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−（５−ニトロ−２−プロポキシフェニル）チエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．９０ｇとテト
ラヒドロフラン７０ｍｌを加え、氷冷下水素化ホウ素ナ
トリウム０．８２ｇ（４．０当量）を少しずつ加えた。
反応溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を２Ｎ塩酸６０ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下ア
ンモニア水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出して乾
燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物１．４５ｇを得
た。このものは精製せずに次の反応に用いた。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７〜７．０（３Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．４４
（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４４】実施例４３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキ
シカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン１．３４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５２ｇ（１．２
当量）を加え、氷冷下クロロぎ酸フェニル０．８０ｇ
（１．２当量）を滴下した。反応混合液を室温で３時間
撹拌した後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を酢酸エチル−
ヘキサンで結晶化させた。得られた結晶を濾取、乾燥し
て標題化合物１．２２ｇを得た。このものは精製せずに
次の反応に用いた。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），４．１８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），
７．０〜７．５（７Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），１１．３１（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４６】実施例５３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（モルホリ
ノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン ３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（フェノキ
シカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン５００ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、モルホ
リン３００ｍｇ（３．０当量）を８０℃で３時間撹拌し
た。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）で精
製して標題化合物３４３ｍｇを得た。

【００４７】ｍ．ｐ． １８４〜１８６℃。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５０
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４
９（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１
１．３４（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４９】実施例６３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［５−（ピペリジ
ノカルボニルアミノ）−２−プロポキシフェニル］チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロ
ポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンとピペリジンから標題化合物を得た。

【００５０】ｍ．ｐ． ２１８〜２２１℃。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５〜１．７（６
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），
４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，
ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３７
（１Ｈ，ｂｓ）。

【００５２】実施例７３，４−ジヒドロ−２−［５−［［４−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジノ ］カルボニルアミノ］−２−プロ
ポキシフェニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロ
ポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンと１−ピペラジンエタノールから標題化合物を得
た。

【００５３】ｍ．ｐ． １６９〜１７１℃。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５〜２．７（６Ｈ，ｍ），
２．６１（３Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．
１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００５５】実施例８３，４−ジヒドロ−２−［５−［［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニルアミノ］−
２−プロポキシフェニル］−５−メチルチエノ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロ
ポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンとＮ−メチルエタノールアミンから標題化合物を
得た。

【００５６】ｍ．ｐ． １９７〜１９９℃。

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｓｅ
ｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）。

【００５８】実施例９２−［５−［［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
カルボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−３，
４−ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ ］ピリミ
ジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロ
ポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンとジエタノールアミンから標題化合物を得た。

【００５９】ｍ．ｐ． ２０５〜２０７℃。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．
４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．６０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１１．８８
（１Ｈ，ｂｓ）。

【００６１】実施例１０２−［５−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カル
ボニルアミノ］−２−プロポキシフェニル］−３，４−
ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−５−メチル−
２−［５−（フェノキシカルボニルアミノ）−２−プロ
ポキシフェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−オンとエタノールアミンから標題化合物を得た。

【００６２】ｍ．ｐ． ２２５〜２２８℃。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，
ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．
１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１１．７３（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００６４】実施例１１２−（２−エトキシ−５−ニトロベンゾイルアミド）−
４−メチルチオフェン−３−カルボキサミド 実施例１と同様にして２−アミノ−４−メチルチオフェ
ン−３−カルボキサミドと２−エトキシ−５−ニトロベ
ンゾイルクロライドから標題化合物を得た。このものは
精製せずに次の反応に用いた。

【００６５】実施例１２３，４−ジヒドロ−２−（２−エトキシ−５−ニトロフ
ェニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−オン 実施例２と同様にして２−（２−エトキシ−５−ニトロ
ベンゾイルアミド）−４−メチルチオフェン−３−カル
ボキサミドから標題化合物を得た。このものは精製せず
に次の反応に用いた。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），
９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１０．９２（１
Ｈ，ｂｓ）。

【００６７】実施例１３２−（５−アミノ−２−エトキシフェニル）−３，４−
ジヒドロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−オン 実施例３と同様にして３，４−ジヒドロ−２−（２−エ
トキシ−５−ニトロフェニル）−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから標題化合物を
得た。このものは精製せずに次の反応に用いた。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｓ），４．２１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｓ），６．
８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），１１．４３（１Ｈ，ｂｓ）。

【００６９】実施例１４３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（フェノ
キシカルボニルアミノ ）フェニル］−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例４と同様にして２−（５−アミノ−２−エトキシ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとクロロぎ酸フェ
ニルから標題化合物を得た。このものは精製せずに次の
反応に用いた。

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；１．
５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．
７〜７．９（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｂｓ）。

【００７１】実施例１５３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（モルホ
リノカルボニルアミノ ）フェニル］−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エ
トキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとモル
ホリンから標題化合物を得た。

【００７２】ｍ．ｐ． ２２２〜２２４℃。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），３．
６〜３．７（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３，９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．５８（１Ｈ，ｂｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｓ）。

【００７４】実施例１６３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（ピペリ
ジノカルボニルアミノ ）フェニル］−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エ
トキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとピペ
リジンから標題化合物を得た。

【００７５】ｍ．ｐ． １９９〜２０２℃。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．７
（６Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００７７】実施例１７３，４−ジヒドロ−２−［２−エトキシ−５−（ピロリ
ジノカルボニルアミノ ）フェニル］−５−メチルチエノ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エ
トキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとピロ
リジンから標題化合物を得た。

【００７８】ｍ．ｐ． ２３４〜２３７℃。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．０
（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
３．３〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００８０】実施例１８２−［５−［（４−カルベトキシピペリジノ）カルボニ
ルアミノ］−２−エトキシフェニル］−３，４−ジヒド
ロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
オン 実施例５と同様にして３，４−ジヒドロ−２−［２−エ
トキシ−５−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニ
ル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンとイソ
ニペコチン酸エチルから標題化合物を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ；
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ），１．
８〜１．８（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０
（２Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（２Ｈ，ｍ），４．０８
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１
５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００８２】

【表１】

【００８３】

【表２】

【００８４】試験例１〔ホスホジエステラーゼ阻害作
用〕 ホスホジエステラーゼアイソザイムは、犬大動脈可溶画
分よりＭｏｎｏＱＨＲ５／５カラムを用いたＦＲＬＣシ
ステムにて精製した。すなわち、摘出組織を２５ｍＭト
リス塩酸緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２ｍＭ塩化マ
グネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミ
ノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四酢酸、１ｍ
Ｍジチオスレイトールおよび各種プロテアーゼインヒビ
ターの存在下にてホモジナイズした後、塩勾配によりタ
ンパク質画分の溶出を行い、各画分のホスホジエステラ
ーゼ活性を測定することによりカルシウム・カルモジュ
リン依存性ホスホジエステラーゼとサイクリックＧＭＰ
特異的ホスホジエステラーゼの混合画分を得た。さらに
カルモジュリアンアフィニティークロマトグラフィーに
より両者を分離精製した。

【００８５】ホスホジエステラーゼ活性の測定はＳ．Ｍ
ａｔｓｕｓｈｉｍａらＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第１４８巻、第１４６８
頁（１９８７年）に記載された方法に従い、犬大動脈サ
イクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼについて
は活性因子として０．２ｍＭエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−四
酢酸存在下に０．４μＭ［³Ｈ］サイクリックＧＭＰを
基質として測定した。

【００８６】被検薬物は１００％ジメチルスルホキシド
に溶解後、１０％ジメチルスルホキシド溶液として用い
た。反応液中の最終濃度は１％ジメチルスルホキシドと
した。

【００８７】結果は表３に示す。

【００８８】

【表３】

【００８９】（検体は、各検体番号に相当する実施例番
号の化合物である。）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＤ 31/535 ＡＢＭ (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 ［化１中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
   し、Ｘはフェノキシ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、
   ピロリジノ基、４−カルベトキシピペリジノ基、４−
   （２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ基またはＲ²Ｒ³Ｎ
   基を示す。ここでＲ²、Ｒ³は同一もしくは異なって水素
   原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基または炭素数２
   〜４個のヒドロキシアルキル基を示す。］で表わされる
   チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体およ
   びその塩。
2. 【請求項２】 【化２】 ［化２中、Ｒ¹は炭素原子数１〜４個のアルキル基を示
   し、Ｙはアミノ基またはニトロ基を示す。］で表わされ
   るチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体お
   よびその塩。