JPH08151350A - 光学活性置換酪酸エステルの製造方法 - Google Patents
光学活性置換酪酸エステルの製造方法Info
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- JPH08151350A JPH08151350A JP29262894A JP29262894A JPH08151350A JP H08151350 A JPH08151350 A JP H08151350A JP 29262894 A JP29262894 A JP 29262894A JP 29262894 A JP29262894 A JP 29262894A JP H08151350 A JPH08151350 A JP H08151350A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、特定の光学活性体を芳香族化合物
と縮合させることにより、収率及び光学純度に共に優れ
る光学活性置換酪酸エステルを製造する方法を提供す
る。 【構成】 下記一般式（I） ＸＯＣＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （I） で表わされる光学活性体を芳香族化合物と縮合させるこ
とを特徴とする下記一般式（II）で表わされる光学活性
置換酪酸エステルの製造方法。 ＡｒＣＯＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （II）
と縮合させることにより、収率及び光学純度に共に優れ
る光学活性置換酪酸エステルを製造する方法を提供す
る。 【構成】 下記一般式（I） ＸＯＣＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （I） で表わされる光学活性体を芳香族化合物と縮合させるこ
とを特徴とする下記一般式（II）で表わされる光学活性
置換酪酸エステルの製造方法。 ＡｒＣＯＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （II）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品、強心剤等の循環
器用薬の合成中間体として有用な光学活性置換酪酸エス
テルの製造方法に関する。
器用薬の合成中間体として有用な光学活性置換酪酸エス
テルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性置換酪酸エステルの製造方法と
しては、３−（４−アセチルアミノフェニル）カルボニ
ル酪酸について、光学活性２−ハロプロピオン酸誘導体
から製造する方法が知られている［ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー（Jouranal of Organic Ch
emistry）, vol.56, 1963-1966 (1991)］。
しては、３−（４−アセチルアミノフェニル）カルボニ
ル酪酸について、光学活性２−ハロプロピオン酸誘導体
から製造する方法が知られている［ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー（Jouranal of Organic Ch
emistry）, vol.56, 1963-1966 (1991)］。
【０００３】しかしながら、この方法は製造工程が長
く、しかも収率が低いため実用的な方法とはいえない。
く、しかも収率が低いため実用的な方法とはいえない。
【０００４】又、ラセミ化合物を酵素により光学選択的
に加水分解して光学活性体を得る方法が特開平５−１９
２１８８号公報に提案されている。この方法で得られる
光学活性体の光学純度はその実施例の記載によれば４３
％ｅｅ程度のものから９５％ｅｅ以上のものまでと巾広
いが、収率は５１％〜５５％程度であり、収率の面では
実用的ではない。
に加水分解して光学活性体を得る方法が特開平５−１９
２１８８号公報に提案されている。この方法で得られる
光学活性体の光学純度はその実施例の記載によれば４３
％ｅｅ程度のものから９５％ｅｅ以上のものまでと巾広
いが、収率は５１％〜５５％程度であり、収率の面では
実用的ではない。
【０００５】さらに、芳香族化合物に無水シトラコン酸
等を反応させて得られるα、β−不飽和酸誘導体、或い
は芳香族化合物に無水イタコン酸等を反応させて得られ
るβ−メチレン誘導体を不斉還元する方法が、日本薬学
会第１１３年会講演要旨集、１９９３年、２４５頁に提
案されているが、用いる触媒が高価であり、実用的では
ないという欠点を有している。
等を反応させて得られるα、β−不飽和酸誘導体、或い
は芳香族化合物に無水イタコン酸等を反応させて得られ
るβ−メチレン誘導体を不斉還元する方法が、日本薬学
会第１１３年会講演要旨集、１９９３年、２４５頁に提
案されているが、用いる触媒が高価であり、実用的では
ないという欠点を有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、特定の光学
活性体を芳香族化合物と縮合させることにより、収率及
び光学純度に共に優れる光学活性置換酪酸エステルを製
造する方法を提供することにある。
活性体を芳香族化合物と縮合させることにより、収率及
び光学純度に共に優れる光学活性置換酪酸エステルを製
造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（I） ＸＯＣＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （I） （但し、式中、Ｃ*は不斉炭素原子を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状のアルキル基又はベンジル基を表わす）で表わされる
光学活性体を芳香族化合物と縮合させることを特徴とす
る下記一般式（II）で表わされる光学活性置換酪酸エス
テルの製造方法にある。
（I） ＸＯＣＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （I） （但し、式中、Ｃ*は不斉炭素原子を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状のアルキル基又はベンジル基を表わす）で表わされる
光学活性体を芳香族化合物と縮合させることを特徴とす
る下記一般式（II）で表わされる光学活性置換酪酸エス
テルの製造方法にある。
【０００８】 ＡｒＣＯＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （II） （式中、Ｃ*は不斉炭素原子を表わし、Ａｒは置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のベンズ
イミダゾリル基、置換もしくは非置換のキノリニル基、
又は置換もしくは非置換のキナゾリニル基を表わし、Ｒ
は上記に同じである）
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のベンズ
イミダゾリル基、置換もしくは非置換のキノリニル基、
又は置換もしくは非置換のキナゾリニル基を表わし、Ｒ
は上記に同じである）
【０００９】本発明を実施するに際して用いる上記
（I）式中におけるＸはハロゲン原子であり、具体的に
は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
（I）式中におけるＸはハロゲン原子であり、具体的に
は塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
【００１０】又、上記（I）式中のＲは炭素数が１〜６
の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はベンジル基であ
り、アルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
の直鎖状又は分岐状のアルキル基又はベンジル基であ
り、アルキル基の具体例としてはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１１】本発明を実施するに際して用いる上記一般
式（I）で表される光学活性体は次の様に製造すること
ができる。即ち、α−メチルコハク酸ジメチルを酵素に
より不斉加水分解して、（Ｒ）−３−カルボキシ酪酸メ
チルと（Ｓ）−α−メチルコハク酸ジメチルに導く。得
られた（Ｒ）−３−カルボキシ酪酸メチルを、チオニル
クロリド、五塩化リン、ジブロモトリフェニルホスホラ
ン、又はフッ化シアヌル等により処理することにより上
記一般式（I）の（Ｒ）体を合成する。
式（I）で表される光学活性体は次の様に製造すること
ができる。即ち、α−メチルコハク酸ジメチルを酵素に
より不斉加水分解して、（Ｒ）−３−カルボキシ酪酸メ
チルと（Ｓ）−α−メチルコハク酸ジメチルに導く。得
られた（Ｒ）−３−カルボキシ酪酸メチルを、チオニル
クロリド、五塩化リン、ジブロモトリフェニルホスホラ
ン、又はフッ化シアヌル等により処理することにより上
記一般式（I）の（Ｒ）体を合成する。
【００１２】又、得られた（Ｓ）−α−メチルコハク酸
ジメチルをリパーゼ等により位置選択的に加水分解し
て、（Ｓ）−３−カルボキシ酪酸メチルに導く。次にこ
れを、（Ｒ）体と同様にチオニルクロリド、五塩化リ
ン、ジブロモトリフェニルホスホラン、又はフッ化シア
ヌル等により処理することにより上記一般式（I）の
（Ｓ）体を合成する。
ジメチルをリパーゼ等により位置選択的に加水分解し
て、（Ｓ）−３−カルボキシ酪酸メチルに導く。次にこ
れを、（Ｒ）体と同様にチオニルクロリド、五塩化リ
ン、ジブロモトリフェニルホスホラン、又はフッ化シア
ヌル等により処理することにより上記一般式（I）の
（Ｓ）体を合成する。
【００１３】本発明を実施する際に用いる芳香族化合物
としては、ベンゼン、トルエン、アニソール、アミノベ
ンゼン、アセトアニリド、ベンズイミダゾリン、２−
（４−メトキシフェニル）−ベンズイミダゾリン、キノ
リン、キナゾリン、２−ベンジルアミノキナゾリン等が
挙げられる。
としては、ベンゼン、トルエン、アニソール、アミノベ
ンゼン、アセトアニリド、ベンズイミダゾリン、２−
（４−メトキシフェニル）−ベンズイミダゾリン、キノ
リン、キナゾリン、２−ベンジルアミノキナゾリン等が
挙げられる。
【００１４】本発明は、上記一般式（I）で表される光
学活性体と上記芳香族化合物を触媒存在下でフリーデル
・クラフツ反応により縮合させて上記一般式（II）で表
される光学活性置換酪酸エステルを製造する。
学活性体と上記芳香族化合物を触媒存在下でフリーデル
・クラフツ反応により縮合させて上記一般式（II）で表
される光学活性置換酪酸エステルを製造する。
【００１５】フリーデル・クラフツ反応の溶媒として
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、二
硫化炭素、ニトロメタン等が挙げられる。
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、二
硫化炭素、ニトロメタン等が挙げられる。
【００１６】フリーデル・クラフツ反応時に用いる触媒
としては、塩化アルミ、塩化亜鉛、塩化チタン、ヨウ化
アルミ、三フッ化ホウ素等のルイス酸、硫酸、リン酸、
フッ化水素等のブレンステッド酸、アルミナ、シリカ−
アルミナ、シリカ−ジルコニア等の固体酸、又は、スル
ホン酸型イオン交換樹脂等を用いることができる。
としては、塩化アルミ、塩化亜鉛、塩化チタン、ヨウ化
アルミ、三フッ化ホウ素等のルイス酸、硫酸、リン酸、
フッ化水素等のブレンステッド酸、アルミナ、シリカ−
アルミナ、シリカ−ジルコニア等の固体酸、又は、スル
ホン酸型イオン交換樹脂等を用いることができる。
【００１７】又、フリーデル・クラフツ反応時の反応温
度は、特に制限はなく反応速度等を考慮して設定すれば
よいが、実用的には室温から１００℃の間が好ましい。
度は、特に制限はなく反応速度等を考慮して設定すれば
よいが、実用的には室温から１００℃の間が好ましい。
【００１８】反応後は、通常の触媒失活、抽出、濃縮操
作を経て粗生成物を得た後、クロマトグラフィー等の操
作により目的化合物を取得する。
作を経て粗生成物を得た後、クロマトグラフィー等の操
作により目的化合物を取得する。
【００１９】本発明における上記一般式（II）中のＡｒ
は置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置
換のベンズイミダゾリル基、置換もしくは非置換のキノ
リニル基、又は置換もしくは非置換のキナゾリニル基
を、又、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基又はベンジル基を表すものである。
は置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置
換のベンズイミダゾリル基、置換もしくは非置換のキノ
リニル基、又は置換もしくは非置換のキナゾリニル基
を、又、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基又はベンジル基を表すものである。
【００２０】ここで、Ａｒにおける置換基とは、アミノ
基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピリジルア
ミノ基、メトキシフェニル基等が挙げられる。又、Ａｒ
は置換している場合にはそれらが芳香環の水素原子と同
一又は異なって３個迄置換している、例えば、４−アセ
チルアミノフェニル基、２−ベンジルアミノキナゾリニ
ル基、２−（４−メトキシフェニル）ベンズイミダゾリ
ル基等が挙げられる。
基、アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピリジルア
ミノ基、メトキシフェニル基等が挙げられる。又、Ａｒ
は置換している場合にはそれらが芳香環の水素原子と同
一又は異なって３個迄置換している、例えば、４−アセ
チルアミノフェニル基、２−ベンジルアミノキナゾリニ
ル基、２−（４−メトキシフェニル）ベンズイミダゾリ
ル基等が挙げられる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例により本発明をより具体的に説
明する。なお、実施例中の化合物の光学純度は、光学活
性な担体を保持したカラムを用い、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）で分析を行った。
明する。なお、実施例中の化合物の光学純度は、光学活
性な担体を保持したカラムを用い、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）で分析を行った。
【００２２】［高速液体クロマトグラフィー測定条件］ HPLCカラム：CHIRALCEL OD ダイセル化学工業（株）製 検出：ＵＶ２５４ｎｍ 移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９：１ カラム温度：室温 流速：０．５ｍｌ／分
【００２３】（実施例１） 光学活性な４−（４−アセチルアミノフェニル）−３−
メチル−４−オキソ酪酸メチルエステルの製造：
メチル−４−オキソ酪酸メチルエステルの製造：
【００２４】アセトアニリド３ｇ、無水塩化アルミニウ
ム１０ｇ、及びジクロロエタン２０ｍｌを混合した混合
物を７０℃に加温攪拌する。そこへ、Ｒ−３−カルボキ
シ酪酸メチルエステル（光学純度９９％ｅｅ）及び塩化
チオニルから合成した酸クロリド４ｇを滴下する。滴下
後、８０℃で１時間反応させる。反応終了後、冷却して
から冷水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌを加
えて分液し、有機層を乾燥・濃縮して７ｇの橙色油状物
を得た。
ム１０ｇ、及びジクロロエタン２０ｍｌを混合した混合
物を７０℃に加温攪拌する。そこへ、Ｒ−３−カルボキ
シ酪酸メチルエステル（光学純度９９％ｅｅ）及び塩化
チオニルから合成した酸クロリド４ｇを滴下する。滴下
後、８０℃で１時間反応させる。反応終了後、冷却して
から冷水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌを加
えて分液し、有機層を乾燥・濃縮して７ｇの橙色油状物
を得た。
【００２５】この橙色油状物を、ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１を移動層とするシリカゲルカラムクロマトに付
し、目的化合物のフラクションを集め４．１ｇの光学活
性な４−（４−アセチルアミノフェニル）−３−メチル
−４−オキソ酪酸メチルエステルを得た。この化合物の
構造はＮＭＲで確認し、光学純度は下記の測定条件によ
る高速液体クロマトグラフィーで測定したところ光学純
度は９９％ｅｅであった。又、収率は７０％であった。 ＮＭＲ（CDCl3）δppm. 8.27(1H,bs), 7.90(2H,d), 7.6
0(2H,d), 3.70(3H,s),3.43(1H,dd), 3.11(1H,m), 3.00
(1H,dd), 2.19(3H,s), 1.28(3H,d).
＝１：１を移動層とするシリカゲルカラムクロマトに付
し、目的化合物のフラクションを集め４．１ｇの光学活
性な４−（４−アセチルアミノフェニル）−３−メチル
−４−オキソ酪酸メチルエステルを得た。この化合物の
構造はＮＭＲで確認し、光学純度は下記の測定条件によ
る高速液体クロマトグラフィーで測定したところ光学純
度は９９％ｅｅであった。又、収率は７０％であった。 ＮＭＲ（CDCl3）δppm. 8.27(1H,bs), 7.90(2H,d), 7.6
0(2H,d), 3.70(3H,s),3.43(1H,dd), 3.11(1H,m), 3.00
(1H,dd), 2.19(3H,s), 1.28(3H,d).
【００２６】
【発明の効果】本発明は、上述した如き構成とすること
により高い収率で高い光学純度を有する光学活性置換酪
酸エステルを効率良く製造することができるという優れ
た効果を有する。
により高い収率で高い光学純度を有する光学活性置換酪
酸エステルを効率良く製造することができるという優れ
た効果を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（I） ＸＯＣＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （I） （但し、式中、Ｃ*は不斉炭素原子を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Ｒは炭素数１〜６の直鎖状又は分岐
状のアルキル基又はベンジル基を表わす）で表わされる
光学活性体を芳香族化合物と縮合させることを特徴とす
る下記一般式（II）で表わされる光学活性置換酪酸エス
テルの製造方法。 ＡｒＣＯＣ*Ｈ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＲ （II） （式中、Ｃ*は不斉炭素原子を表わし、Ａｒは置換もし
くは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のベンズ
イミダゾリル基、置換もしくは非置換のキノリニル基、
又は置換もしくは非置換のキナゾリニル基を表わし、Ｒ
は上記に同じである）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29262894A JPH08151350A (ja) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | 光学活性置換酪酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29262894A JPH08151350A (ja) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | 光学活性置換酪酸エステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08151350A true JPH08151350A (ja) | 1996-06-11 |
Family
ID=17784266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29262894A Pending JPH08151350A (ja) | 1994-11-28 | 1994-11-28 | 光学活性置換酪酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08151350A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002024622A1 (de) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur herstellung von ketocarbonsäurederivaten |
-
1994
- 1994-11-28 JP JP29262894A patent/JPH08151350A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002024622A1 (de) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur herstellung von ketocarbonsäurederivaten |
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