JPH08165237A

JPH08165237A - 血液流動性改善剤

Info

Publication number: JPH08165237A
Application number: JP30723294A
Authority: JP
Inventors: Akira Endo; 章遠藤; Keiji Hasumi; 恵司蓮見; Haruhisa Yahagi; 晴久矢萩
Original assignee: BIO KOSUMOSU KK
Current assignee: BIO KOSUMOSU KK
Priority date: 1994-12-12
Filing date: 1994-12-12
Publication date: 1996-06-25

Abstract

(57)【要約】【構成】下記の式：【化１】（式中、R¹は水酸基を示し、R²は水素原子又は水酸基を
示し、R³は水酸基又は保護された水酸基を示し、R⁴は水
素原子又は水酸基を示す）で示される化合物を有効成分
として含む、血液流動性が低下する疾患の予防及び／又
は治療剤。【効果】赤血球の変形能を改善する作用を有してお
り、微小循環領域における血液の流動性を改善すること
ができるので、病態として血液流動性の低下する疾患の
予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血液流動性が低下する
疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の発明に関する
ものである。さらに詳しくは、本発明は、赤血球の変形
能を改善することにより、微小循環領域における血液の
流動性を改善する作用を有し、病態として血液流動性の
低下が認められる疾患の予防及び／又は治療に有用な医
薬の発明に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、動脈硬化の初期病変が血管系の特
定の部位に好発することから、その発生に血行力学因子
の関与が指摘されている。血管内皮細胞は血管内腔に一
層で存在しており、血流のもたらす血行力学的な作用に
常時さらされている。その一方で、血管内皮細胞は種々
の生理活性物質の産生を介して血管の成長やトーヌスの
調節に深く関わっている。

【０００３】内皮下への脂質の沈着と平滑筋細胞の増殖
を特徴とする粥腫は、分岐部や湾曲部など血管の幾何学
的形態が急激に変化する部分に発生し易いことが知られ
ている。このような部分では血流が変化しており、血流
の停滞や乱流が生じ、血管壁に作用する壁ずり応力 (wa
ll shear stress)の強さや方向性が時間的に変化してい
る。

【０００４】この壁ずり応力は、血管の中心を最大とす
る血流の速度勾配と血液粘度の積により規定される。血
液の粘度は種々の要因に支配されているが、その主なも
のとして、ヘマトクリット、血しょうの組成と粘度、赤
血球の変形能、赤血球の集合形成、血液凝固、赤血球や
血小板の凝集などを挙げることができる。これらの要因
を変化させることにより、血管分岐部などでの血流の改
善、血管内の狭窄部位での圧力の軽減、脳血管など末梢
循環部位での血液の流動性の改善を達成できる可能性が
ある。

【０００５】従来、赤血球の変形能を改善する作用を有
する薬剤として、ペントキシフィリン (3,7-dihydro-3,
7-dimethyl-1-(4-acetylbutyl)-1H-purine-2,6-dione:
「トレンタール」としてヘキスト・ジャパン株式会社か
ら販売されている) 及びサルポグレラート((±)-1-[o-
[2-(m-methoxyphenyl)ethyl]phenoxy]-3-(dimethylamin
o)-2-propyl hydrogen succinate hydrochloride:「ア
ンプラーグ」として東京田辺製薬株式会社から販売され
ている）が臨床的に用いられている。また、ビンポセチ
ン、ニセルゴリン、マレイン酸シネパジド、トラピジ
ル、塩酸ジラゼブ、塩酸フルナリジン、シンナリジンな
ども、赤血球変形能を有することが報告されている。

【０００６】これらのうち、ペントキシフィリンは、赤
血球の変形能を改善することにより微小循環領域での赤
血球通過性を高めて血液の流動性を改善する薬剤であ
り、サルポグレラートはセロトニンの5HT₂レセプターに
対する拮抗剤として知られており、ペントキシフィリン
の数十倍以上強力な赤血球変形能改善作用を有するとさ
れている。ペントキシフィリンは、脳血栓に基づく後遺
症の改善に用いられており、サルポグレラートは虚血性
諸症状に用いられている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血液
流動性が低下する疾患の予防及び／又は治療に有用な医
薬を提供することにある。別な観点からは、本発明は、
赤血球の変形能を改善する作用を有する医薬を提供する
ことを目的としている。さらに具体的にいえば、本発明
の目的は、赤血球の変形能を改善する作用を有し、微小
循環領域における血液の流動性を改善することにより、
病態として血液流動性の低下が認められる疾患の予防及
び／又は治療を可能にする医薬を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、ダイゼイン (daidzei
n) に代表されるイソフラボン類が、赤血球の変形能を
著しく改善することを見い出した。また、これらの化合
物が血液流動性、特に微小循環部位での血液流動性を改
善するので、血液流動性が低下する疾患の予防及び／又
は治療に有用であることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

【０００９】すなわち本発明は、下記の式：

【化２】（式中、R¹は水酸基を示し、R²は水素原子又は水酸基を
示し、R³は水酸基又は保護された水酸基を示し、R⁴は水
素原子又は水酸基を示す）で示される化合物を有効成分
として含む、血液流動性が低下する疾患の予防及び／又
は治療剤を提供するものである。

【００１０】本発明の好ましい態様によれば、R¹が水酸
基であり、R²が水素原子であり、R³が水酸基であり、R⁴
が水素原子である化合物を有効成分として含む上記予防
及び／又は治療剤；ダイゼイン又はオロボールを有効成
分として含む上記予防及び／又は治療剤；赤血球変形能
を改善する上記予防及び／又は治療剤；及び、血液流動
性が低下する疾患が脳血栓後遺症である上記予防及び／
又は治療剤が提供される。

【００１１】上記の一般式中、R¹は水酸基を示し、R²は
水素原子又は水酸基を示す。R²が水素原子を示す場合、
R¹の水酸基は 4H-1-ベンゾピラン-4- オンの3-位に置換
するフェニル環上の 2'-位、 3'-位、又は 4'-位のいず
れの位置に置換していてもよい。R²が水酸基を示す場合
には、２つの水酸基は、 2'-位と 3'-位、2'- 位と4'-
位, 2'- 位と5'- 位, 2'- 位と6'- 位, 3'- 位と4'-
位, 又は、3'- 位と5'-位のいずれの位置に置換してい
てもよい。これらのうち、R¹が水酸基でありR²が水素原
子であることが好ましく、R¹が 4'-位の水酸基を示し、
R²が水素原子であることが特に好ましい。

【００１２】上記の一般式中、R³は水酸基又は保護され
た水酸基を示し、R⁴は水素原子又は水酸基を示す。R⁴が
水素原子を示す場合、R³は 4H-1-ベンゾピラン-4- オン
の5-位、6-位、7-位、又は8-位のいずれの位置に置換し
ていてもよい。R³が保護された水酸基を示しR⁴が水酸基
を示す場合、R³とR⁴の置換位置は、それぞれ5-位と6-
位、5-位と7-位、5-位と8-位、6-位と5-位、6-位と7-
位、6-位と8-位、7-位と5-位、7-位と6-位、7-位と8-
位、8-位と5-位、8-位と6-位、又は8-位と7-位のいずれ
でもよい。また、R³とR⁴がともに水酸基を示す場合、5-
位と6-位、5-位と7-位、5-位と8-位、6-位と7-位、6-位
と8-位、又は7-位と8-位のいずれでもよい。これらのう
ち、R³が水酸基でありR⁴が水素原子であることが好まし
く、R³が7-位水酸基でありR⁴が水素原子であることが特
に好ましい。

【００１３】R³が保護された水酸基を示す場合、水酸基
の保護基としては、例えば、メチル基などのアルキル
基、アセチル基などのアシル基、t-ブトキシカルボニル
基などのカルボニルオキシ基、トリメチルシリル基など
のアルキルシリル基などを挙げることができる。もっと
も、水酸基の保護基はこれらに限定されることはなく、
当業者に利用可能なものならばいかなるものを用いても
よい。また、このような保護基としては、投与後に生体
内で速やかに加水分解されてR³が水酸基の化合物を与え
るものが好ましい。保護された水酸基を有する化合物
は、それ自体が本発明の医薬の有効成分として有用であ
る場合もあるが、いわゆるプロドラッグとしても有用で
ある。

【００１４】例えば、保護基としてグルコースなどの糖
を利用することもできる。例えば、7-位又は5-位の水酸
基に糖が付加したグルコシド、ガラクトシド又はラムノ
シドなどの化合物を本発明の医薬の有効成分として用い
てもよい。このような化合物は、イソフラボン化合物の
配糖体として当業者に周知の化合物である。このような
化合物は、極めて高い水溶性を示すので容易に注射薬な
どを製造することができるうえ、生体内に投与された後
に速やかに加水分解されてR³が水酸基の化合物を与える
ので、本発明の医薬の有効成分として好ましい化合物で
ある。

【００１５】本発明の医薬の有効成分として特に好まし
い化合物としては、ダイゼイン (daidzein: 7-hydroxy-
3-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one; R¹: 4'-
OH;R²: H; R³: 7-OH; R⁴: H) 、ダイゼインの7-グルコ
シドであるダイジン (daidzin)、オロボール (orobol:
5,7-dihydroxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-4H-1-benzopy
ran-4-one; R¹: 4'-OH; R²: 3'-OH; R³: 7-OH; R⁴: 5-O
H) などを挙げることができる。

【００１６】もっとも、本発明の医薬の有効成分は上記
の好ましい化合物に限定されることはなく、例えば、下
記の実施例に記載された試験方法によって、上記の一般
式に包含される化合物から目的に応じた有効成分を適宜
選択することが可能である。本発明の有効成分の化合物
は、それ自体がイソフラボンとして公知の化合物である
か、あるいは公知の原料化合物ないしは植物原料から当
業者に周知の方法により容易に入手可能である。例え
ば、ダイゼインは植物などに広く存在しており、大豆や
葛根等に配糖体（ダイジン）として多量に含有されてい
るので容易に入手可能である。

【００１７】本発明の医薬としては、有効成分である上
記の化合物の１種あるいはそれ以上をそのまま患者に投
与してもよいが、上記の化合物の１種あるいはそれ以上
を有効成分として含む医薬組成物を製剤添加物を用いて
製造し、医薬組成物の形態で患者に投与することが好適
である。本発明の医薬の有効成分としては、上記の一般
式に包含される遊離形態の化合物の他、酸付加塩や塩基
付加塩等の塩や、それらの任意の水和物を用いてもよ
い。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的
又は非経口的に投与することができる。上記の医薬組成
物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、
安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができ
る。

【００１８】経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
又はシロップ剤等を挙げることができる。また、非経口
投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、
坐剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。経
口投与に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容し
うる添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニ
トール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カ
ルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助
剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラ
チン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク
等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白
糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーテ
ィング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレング
リコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、
又はハードファット等の基剤を用いることができる。

【００１９】経皮又は経粘膜投与に適する製剤は、例え
ば、フロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射
剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコー
ル、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン
等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等
の製剤用添加物を用いて製造することができる。注射あ
るいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食
塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解
型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ
糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グリセリン等の
等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の
pH調節剤等の製剤用添加物を添加して製造してもよい。

【００２０】本発明の医薬は、赤血球の変形能を改善す
る作用を有しており、微小循環領域における血液の流動
性を改善するので、病態として血液流動性の低下が認め
られる各種疾患の予防及び／又は治療に有用である。こ
のような疾患としては、例えば、末梢循環不全症、動脈
硬化症、糖尿病、脳血栓の後遺症、冷感時の虚血性症状
などを例示することができるが、本発明の医薬の適用対
象は上記のものに限定されることはない。また、上記の
疾患の治療や予防に用いられる他の薬剤と併用してもさ
しつかえない。

【００２１】本発明の医薬の投与量は特に制限されず、
投与形態、年齢、体重、症状等に応じて適宜選択すれば
よい。例えば、経口投与の場合には、成人１日あたり、
有効成分量として 0.02 〜10 mg/Kg、好ましくは 0.05
〜1.0 mg/Kg を投与すればよい。投与は１日あたり１回
もしくは数回に分けてもよく、投与期間も、年齢、症状
等に応じて任意に定めることができる。なお、本発明の
医薬の有効成分の一例であるダイゼインの急性毒性は、
1,000 mg/kg 以上（マウス、p.o.) であり、極めて毒性
の低い化合物である。

【００２２】

【実施例】

1.血液の膜通過速度測定方法イン・ビトロの場合には、血液 990μl にジメチルホル
ムアミドに溶解したサンプル 10 μl を添加し、室温(2
3 ℃) でインキュベートした後、レイド (Reid, H. L.,
et al., J. Clin. Path., 29, pp.855-856, 1976)の方
法に従って、一定圧力（ΔP: 200 mm H₂O)で10秒間フィ
ルターを通過させた後、フィルター上部の血液を除き、
50 ml の水で膜を通過した血液を希釈して溶血させた。
このサンプルをよく攪拌した後、波長 506 nm の吸光度
を測定してヘモグロビンの定量を行った。エキソ・ビボ
の場合には、血液を30分間室温に放置した後、直接フィ
ルター処理に付した。なお、測定は全て採血後６時間以
内に行った。また、採血は、ヒト(20 歳以上の健康な男
子）又はラットより 0.1% EDTAを用いて行い、フィルタ
ーとしてNucleoporeのヘマフィル・メンブレン（孔径
4.7〜5.0 μm, 直径13mm) を用いた。

【００２３】2.実験結果 (1) イン・ビトロでの血液の膜通過能血液流動性の評価として血液の膜通過速度を測定した。
本発明の医薬として、ダイゼインおよびオロボールを用
い、対照として赤血球変形能を向上させる薬剤として報
告されているペントキシフィリン (小黒昌夫ら、基礎と
臨床、13(6), pp.2033-2038, 1979)との比較試験を行っ
た。結果を表１に示す。ラット血液の通過速度は、11.6
μM のダイゼインにより約 9% 、360 μM のペントキシ
フィリンにより約 10%上昇したが、この結果はダイゼイ
ンがペントキシフィリンの約30倍の活性を有しているこ
とを示すものである。また、ダイゼインの濃度依存性、
並びにヒト及びラットの血液での作用の比較を行った結
果を表２に示す。ヒト血液では 15.7 μM まで、ラット
では 31.5 μM まで濃度依存的に血液の膜通過速度が上
昇し、コントロールの1.2 〜1.3 倍となった。それ以上
の濃度では通過速度のさらなる上昇は認められなかっ
た。

【００２４】

【表１】 ────────────────────────────────── サンプル名吸光度 (AU) 比コントロール(%) ────────────────────────────────── コントロール (n=5) 0.411 ± 0.025 − ダイゼイン 3.9 μM (n=5) 0.406 ± 0.020 98.8 〃 5.8 μM (n=5) 0.427 ± 0.023 103.9 〃 11.6 μM (n=5) 0.447 ± 0.043 108.8 オロボール 5.7 μM (n=5) 0.453 ± 0.008 109.2 ペントキシ 180 μM (n=5) 0.418 ± 0.026 101.7 フィリン 360 μM (n=5) 0.450 ± 0.026 109.5 〃 720 μM (n=5) 0.457 ± 0.045 111.2 ──────────────────────────────────

【００２５】

【表２】 ───────────────────────────────── サンプル名吸光度 (AU) 比コントロール(%) ───────────────────────────────── コントロール 0.347 ± 0.014 − ヒト血液 3.9 μM 0.360 ± 0.019 103.7 〃 7.9 μM 0.392 ± 0.036 113.0 〃 15.7 μM 0.438 ± 0.016 126.2 〃 31.5 μM 0.430 ± 0.012 123.9 〃 63.0 μM 0.443 ± 0.010 127.7 ───────────────────────────────── コントロール 0.370 ± 0.021 − ラット血液 3.9 μM 0.372 ± 0.010 100.5 〃 7.9 μM 0.400 ± 0.013 108.1 〃 15.7 μM 0.433 ± 0.013 117.0 〃 31.5 μM 0.452 ± 0.018 122.2 〃 63.0 μM 0.450 ± 0.016 121.6 ─────────────────────────────────

【００２６】(2) エキソ・ビボでの血液の膜通過能 18時間絶食したラット (日本エルエスシー（株）から購
入した std:Wister/ST系 10 周齢の雄、303-337 g)に0.
5% CMCに懸濁したサンプルを経口投与した。3時間後に
ダイナボット（株）製のペントバルビタールナトリウム
50 mg/ml を用いて麻酔下で採血を行い、血液を氷中に
保存した後、室温に30分放置して血液の膜通過速度を測
定した。各濃度について５匹のラットを用い、１匹につ
いて２回測定を行った。0.4-10 mg/kgのダイゼイン投与
により用量依存的な通過速度の上昇がみられ、30 mg/kg
投与群においては約30% の上昇がみられた。結果を表３
に示す。

【００２７】

【表３】 ───────────────────────────────── サンプル名吸光度 (AU) 比コントロール(%) ───────────────────────────────── コントロール 0.187 ± 0.008 − ダイゼイン 0.4 mg/kg 0.195 ± 0.017 104.2 〃 2.0 mg/kg 0.230 ± 0.015 123.0 〃 10.0 mg/kg 0.249 ± 0.009 133.2 ─────────────────────────────────

【００２８】CMC に懸濁した10 mg/kgのダイゼインをラ
ットに経口投与し、1, 2, 及び3 時間後にそれぞれ麻酔
下で採血を行い、上記の方法によって血液の膜通過速度
の経時変化を調べた（各４匹について２回測定）。コン
トロールとしてCMC 溶液を投与し、同様に採血と測定を
行った（各３匹を２回測定）。吸光度 (AU) の結果を表
４に示す。0 時間のデータは、薬剤非投与で麻酔下に採
血を行い、同様に測定を行ったものである。コントロー
ルでは３時間後まで通過速度の有意な変化は認められな
かったが、ダイゼイン投与群においては２時間後以降に
有意な上昇（約20%)がみられた。

【００２９】

【表４】 ────────────────────────────────── 投与後経過時間（時）コントロールダイゼイン ────────────────────────────────── 0 0.326 ± 0.028 1.0 0.329 ± 0.021 0.339 ± 0.013 2.0 0.312 ± 0.022 0.383 ± 0.011 3.0 0.327 ± 0.023 0.400 ± 0.014 ──────────────────────────────────

【００３０】

【発明の効果】本発明の医薬は、赤血球の変形能を改善
する作用を有しており、微小循環領域における血液の流
動性を改善することができるので、病態として血液流動
性の低下する疾患の予防及び／又は治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：【化１】（式中、R¹は水酸基を示し、R²は水素原子又は水酸基を
示し、R³は水酸基又は保護された水酸基を示し、R⁴は水
素原子又は水酸基を示す）で示される化合物を有効成分
として含む、血液流動性が低下する疾患の予防及び／又
は治療剤。
【請求項２】 R¹が水酸基であり、R²が水素原子であ
り、R³が水酸基であり、R⁴が水素原子である化合物を有
効成分として含む請求項１に記載の予防及び／又は治療
剤。
【請求項３】ダイゼイン又はオロボールを有効成分と
して含む請求項２に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】赤血球変形能を改善する請求項１ないし
３のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】血液流動性の低下する疾患が脳血栓後遺
症である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の予防
及び／又は治療剤。