JPH08173803A - エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器 - Google Patents

エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器

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JPH08173803A
JPH08173803A JP6323309A JP32330994A JPH08173803A JP H08173803 A JPH08173803 A JP H08173803A JP 6323309 A JP6323309 A JP 6323309A JP 32330994 A JP32330994 A JP 32330994A JP H08173803 A JPH08173803 A JP H08173803A
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文康 平井
Nobutaka Tani
敍孝 谷
Koji Asahi
孝司 旭
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 エンドトキシンを効率良くしかも選択的に吸
着除去すること。 【構成】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニルベ
ンゼン共重合体から構成されるエンドトキシンの吸着
剤、および該吸着剤とエンドトキシンを含有する溶液と
を接触させる工程を包含するエンドトキシンの吸着除去
方法が提供される。該吸着剤を充填した容器から構成さ
れるエンドトキシンの吸着器もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、エンドトキシンの吸着
剤、およびそれを用いたエンドトキシンの吸着除去方
法、ならびにエンドトキシンの吸着器に関する。
【0002】
【従来の技術】細菌感染から炎症を引き起こす物質とし
て最も重要な物質は、グラム陰性菌の表面に存在するエ
ンドトキシンである。このエンドトキシンにより種々の
サイトカインや活性化補体の産生が促進される。
【0003】例えば、敗血症では、細菌感染によりエン
ドトキシンが産生され、全身的な炎症反応を起こす。こ
の炎症症状が亢進していくと、ショック症状を起こし
(敗血症性ショック)、そして臓器障害(臓器不全)、
さらに多臓器不全といった重篤な状態に陥る。
【0004】敗血症の治療法としては、感染対策として
の抗生物質投与、感染に対する抵抗力を賦活するための
γ−グロブリン投与などが挙げられるが、依然高い死亡
率を示している。そのため、敗血症の原因となるエンド
トキシンを体液中から除去することが、医学的見地から
望まれている。
【0005】エンドトキシンを除去するために吸着剤を
用いることが知られている。例えば、特公平1-16389で
は、適当な担体に、エンドトキシンの解毒剤として知ら
れるポリミキシンを固定化した材料が開示されている。
特公平3-35974には、ビニル重合体に、塩基性窒素官能
基とポリミキシンとを結合させた吸着剤が開示されてい
る。これは、エンドトキシンをポリミキシンで分解し、
その分解産物を窒素官能基に吸着させるものである。し
かし、このような吸着剤を調製するにはいくつかの工程
を経なければならず、また、解毒剤として用いられるポ
リミキシンは非常に高価である。特開平6-211900には、
適当な孔径と分子排除範囲を有する担体(例えば、多孔
性ガラス、多孔性有機重合体で被覆したシリカゲル、架
橋した炭水化物など)にポリアニオンの高分子が結合し
た吸着材料が開示されているが、エンドトキシンを吸着
する効果は小さい。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スル
ホン酸基を導入した特定の重合体を用いることにより、
体液、特に血液、血漿および血清からエンドトキシンを
容易かつ選択的に吸着除去することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、エンドト
キシンを除去するための適切な担体について研究した結
果、スルホン酸基が導入されたスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体が有効であることを見い出し、その知見に
基づいて本発明を完成するに至った。
【0008】本発明は、スルホン酸基を有するスチレン
−ジビニルベンゼン共重合体から構成される、エンドト
キシンの吸着剤に関する。
【0009】好適な実施態様においては、前記スルホン
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体のイ
オン交換量は、0.01meq/mlから5meq/m
lである。
【0010】本発明はまた、スルホン酸基を有するスチ
レン−ジビニルベンゼン共重合体から構成されるエンド
トキシンの吸着剤と、エンドトキシンを含有する溶液と
を接触させる工程を包含する、エンドトキシンの除去方
法に関する。
【0011】好適な実施態様においては、前記スルホン
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体のイ
オン交換量は、0.01meq/mlから5meq/m
lである。
【0012】好適な実施態様においては、前記エンドト
キシンの吸着剤は、溶液の入口と出口とを有する容器内
に含まれている。
【0013】本発明は、さらに、エンドトキシンの吸着
剤が、溶液の入口と出口とを有する容器内に含まれるエ
ンドトキシンの吸着器に関する。
【0014】好適な実施態様においては、前記エンドト
キシンの吸着器は、エンドトキシンの吸着剤の容器外へ
の流出防止手段が備えられている。
【0015】以上のことにより、本願発明の目的が達成
される。
【0016】本発明における溶液とは、エンドトキシン
を含む液体を意味し、これには、体液、培養液などが含
まれる。ここで体液とは、血液、血漿、血清、腹水、リ
ンパ液、関節内液およびこれらから得られた分画成分、
ならびにその他の生体由来の液性成分をいう。また培養
液とは、エンドトキシンまたはエンドトキシンを発生し
た微生物が混入した培養液を意味する。
【0017】エンドトキシンは、リポ多糖またはパイロ
ジェンとも呼ばれる物質であり、多糖部位と、それに2
−ケト−3−デオキシオクトン酸を介して共有結合した
リピド部位(リピドAと呼ばれている)とから構成され
ており、エンドトキシン活性はリピドA部位にあると考
えられている。
【0018】本発明のスルホン酸基を有するスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体は、一般には、強酸性の陽イ
オン交換樹脂として用いられている。その形状として
は、粒状、板状、膜状、繊維状等が挙げられるが、これ
らの形状に限定されない。
【0019】吸着剤をカラムに充填して使用する場合に
おいて、体液を使用する場合は、体液に含まれる細胞が
十分に通過し得る間隙を作れることが好ましい。培養液
を使用する場合は、細胞または細胞残渣を除いた上清を
使用することが好ましい。
【0020】吸着剤が粒状である場合、微粉末のような
ものは望ましくなく、200μm以上の粒径を有するこ
とが望ましい。さらに好ましくは、小さすぎる粒子と大
きすぎる粒子とが除去された状態、つまり粒径分布範囲
が狭い状態で使用され、平均粒径は、200μm〜10
00μmである。平均粒径が200μm未満であると、
溶液の通過が不充分となる恐れがある。
【0021】吸着剤が繊維状でかつ中空である場合、こ
の吸着剤は、好適には体液に用いられる。この内径は5
μm以上であることが好ましい。内径が5μm未満であ
ると、体液に含まれる細胞が充分に通過しない恐れがあ
る。繊維状で中が密である場合は、径は1μm以上であ
ることが好ましい。径が1μm未満であると、体液に含
まれる細胞が非特異的に吸着される恐れがある。
【0022】また、血液を通過させる際に血球成分の非
特異吸着を避けるために、例えば、ヒドロキシエチルメ
タクリレートの重合体などの適当な高分子でコーティン
グされ得る。このコーティングは、吸着剤からの微粒子
の発生を防ぐために行われ得る。
【0023】本発明において、スチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体を得るための共重合の方法は種々あり、い
かなる方法で共重合してもよい。代表的な方法として
は、スチレンに適当量のジビニルベンゼンを加え、その
混合物に重合触媒(例えば、少量の過酸化ベンゾイルと
水)を加え、ベントナイトやアルギン酸などの懸濁剤を
加えて激しく攪拌しながら重合させる方法が挙げられ
る。
【0024】本発明において、スチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体にスルホン酸基を導入する方法として、濃
硫酸またはクロロスルホン酸で共重合体を処理するなど
の種々の方法があるが、その方法に限定されるものでは
ない。
【0025】スチレン−ジビニルベンゼン共重合体に導
入されたスルホン酸基の量は、イオン交換量として表す
ことができる。エンドトキシンを吸着するためには適当
な密度でスルホン酸基が導入されていることが必要であ
る。このスルホン酸基が導入されていない場合は、溶液
中の主要タンパク質が非特異的に吸着されるので、好ま
しくない。本発明における吸着剤のイオン交換量は、好
ましくは、0.01〜5meq/mlであり、さらに好
ましくは、0.1〜2meq/mlである。0.01m
eq/ml未満では、エンドトキシンの吸着能力が低下
するので好ましくなく、5meq/mlを越えると、エ
ンドトキシンの吸着能力を維持した状態で吸着剤を作製
することが困難である。
【0026】本発明の吸着剤は、その外表面だけでもエ
ンドトキシンを吸着することができるが、より多くのエ
ンドトキシンを吸着するためには、その表面にエンドト
キシンが十分内部に入れるだけの細孔が開いていること
が好ましい。細孔は分布を有し、その分布は水銀圧入法
や窒素吸着法により測定することができる。エンドトキ
シンを吸着するためには、好ましくは、50〜2000
オングストロームに主な細孔分布を有し、さらに好まし
くは、100〜1000オングストロームに主な細孔分
布を有する。
【0027】本発明の吸着剤は外表面だけでもエンドト
キシンを吸着することが可能であるが、より多くのエン
ドトキシンを吸着するためには、単位吸着剤あたりの吸
着に使用し得る内部の表面の面積(比表面積)が大きい
方が好ましい。比表面積は、好ましくは、10m2/g
以上であり、さらに好ましくは、100m2/g以上で
ある。
【0028】スルホン酸基を導入したスチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体と溶液とを接触させ、溶液中のエン
ドトキシンを吸着除去する方法には種々の方法がある。
代表的な方法としては、溶液を取り出してバッグなどに
貯留し、これに吸着剤を混合してエンドトキシンを吸着
除去した後、吸着剤を濾別してエンドトキシンの除去さ
れた溶液を得る方法;溶液の入り口および出口を有し、
出口に、溶液は通過するが吸着剤は通過しないフィルタ
−を装着した容器に吸着剤を充填し、これに溶液を流す
方法等がある。いずれの方法を用いても良いが、後者の
方法は操作も簡単であり、また体外循環回路に組み込む
ことにより、患者の体液から効率よくオンラインでエン
ドトキシンを除去することが可能であり、本発明の吸着
剤はこの方法に適している。
【0029】次に、エンドトキシンの吸着剤を用いた本
発明のエンドトキシンの吸着器を、その概略断面図に基
づき説明する。
【0030】図1に示す容器7は、溶液の流入口または
流出口1、溶液の流出口または流入口2、本発明のエン
ドトキシン吸着剤3、溶液および溶液に含まれる成分は
通過できるがエンドトキシン吸着剤は通過できない吸着
剤流出防止手段4,5、およびカラム6を有する。この
容器の形状および材質は特に限定されないが、好ましく
は、例えば、容量150〜400ml程度、直径4〜1
0cm程度の筒状容器が用いられる。
【0031】以下実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。
【0032】
【実施例】
(実施例)三菱化成(株)製の強酸性陽イオン交換樹脂
ダイヤイオンHPK−55H(スルホン酸基を有するス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体であり、イオン交換
量は約1meq/mlである)をNa型に変換させた
後、生理食塩水で平衡化した。このイオン交換樹脂0.
5mlを試験管にとり、余分な生理食塩水を除いた。こ
れに、エンドトキシンを約1000pg/ml含有する
人血清3mlを添加し、37℃で2時間振盪した。上清
を過塩素酸処理した後、発色合成基質法リムルステスト
(生化学工業(株))によりエンドトキシン濃度を求め
た。
【0033】(比較例)生理食塩水0.5mlを試験管
にとり、エンドトキシンを約1000pg/ml含有す
る人血清3mlを添加し、37℃で2時間振盪した。実
施例と同様にして、上清のエンドトキシン濃度を求め
た。
【0034】 上清エンドトキシン濃度 実施例 290 pg/ml 比較例 790 pg/ml 比較例に対して実施例のエンドトキシン濃度が大きく低
下していることがわかる。
【0035】
【発明の効果】本発明において、上記の強酸性陽イオン
交換樹脂を用いることにより、効率よく溶液中のエンド
トキシンを吸着除去できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、本発明のエンドトキシン吸着器の一例
の概略断面図である。
【符号の説明】
1 :溶液の流入口または流出口 2 :溶液の流出口または流入口 3 :エンドトキシンの吸着剤 4、5:溶液および溶液に含まれる成分は通過できる
が、エンドトキシン吸着剤3は通過できないフィルター 6 :カラム 7 :容器

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニ
    ルベンゼン共重合体から構成される、エンドトキシンの
    吸着剤。
  2. 【請求項2】 前記スルホン酸基を有するスチレン−ジ
    ビニルベンゼン共重合体のイオン交換量が、0.01m
    eq/mlから5meq/mlである、請求項1に記載
    のエンドトキシンの吸着剤。
  3. 【請求項3】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニ
    ルベンゼン共重合体から構成されるエンドトキシンの吸
    着剤と、エンドトキシンを含有する溶液とを接触させる
    工程を包含する、エンドトキシンの除去方法。
  4. 【請求項4】 前記スルホン酸基を有するスチレン−ジ
    ビニルベンゼン共重合体のイオン交換量が、0.01m
    eq/mlから5meq/mlである、請求項3に記載
    のエンドトキシンの除去方法。
  5. 【請求項5】 前記エンドトキシンの吸着剤が、溶液の
    入口と出口とを有する容器内に含まれている、請求項3
    に記載のエンドトキシンの除去方法。
  6. 【請求項6】 請求項1に記載のエンドトキシンの吸着
    剤が、溶液の入口と出口とを有する容器内に含まれる、
    エンドトキシンの吸着器。
  7. 【請求項7】 前記エンドトキシンの吸着剤の容器外へ
    の流出防止手段が備えられた、請求項6に記載のエンド
    トキシンの吸着器。
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