JPH08173803A - エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器 - Google Patents
エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器Info
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Abstract
着除去すること。 【構成】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニルベ
ンゼン共重合体から構成されるエンドトキシンの吸着
剤、および該吸着剤とエンドトキシンを含有する溶液と
を接触させる工程を包含するエンドトキシンの吸着除去
方法が提供される。該吸着剤を充填した容器から構成さ
れるエンドトキシンの吸着器もまた提供される。
Description
剤、およびそれを用いたエンドトキシンの吸着除去方
法、ならびにエンドトキシンの吸着器に関する。
て最も重要な物質は、グラム陰性菌の表面に存在するエ
ンドトキシンである。このエンドトキシンにより種々の
サイトカインや活性化補体の産生が促進される。
ドトキシンが産生され、全身的な炎症反応を起こす。こ
の炎症症状が亢進していくと、ショック症状を起こし
(敗血症性ショック)、そして臓器障害(臓器不全)、
さらに多臓器不全といった重篤な状態に陥る。
の抗生物質投与、感染に対する抵抗力を賦活するための
γ−グロブリン投与などが挙げられるが、依然高い死亡
率を示している。そのため、敗血症の原因となるエンド
トキシンを体液中から除去することが、医学的見地から
望まれている。
用いることが知られている。例えば、特公平1-16389で
は、適当な担体に、エンドトキシンの解毒剤として知ら
れるポリミキシンを固定化した材料が開示されている。
特公平3-35974には、ビニル重合体に、塩基性窒素官能
基とポリミキシンとを結合させた吸着剤が開示されてい
る。これは、エンドトキシンをポリミキシンで分解し、
その分解産物を窒素官能基に吸着させるものである。し
かし、このような吸着剤を調製するにはいくつかの工程
を経なければならず、また、解毒剤として用いられるポ
リミキシンは非常に高価である。特開平6-211900には、
適当な孔径と分子排除範囲を有する担体(例えば、多孔
性ガラス、多孔性有機重合体で被覆したシリカゲル、架
橋した炭水化物など)にポリアニオンの高分子が結合し
た吸着材料が開示されているが、エンドトキシンを吸着
する効果は小さい。
ホン酸基を導入した特定の重合体を用いることにより、
体液、特に血液、血漿および血清からエンドトキシンを
容易かつ選択的に吸着除去することにある。
キシンを除去するための適切な担体について研究した結
果、スルホン酸基が導入されたスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体が有効であることを見い出し、その知見に
基づいて本発明を完成するに至った。
−ジビニルベンゼン共重合体から構成される、エンドト
キシンの吸着剤に関する。
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体のイ
オン交換量は、0.01meq/mlから5meq/m
lである。
レン−ジビニルベンゼン共重合体から構成されるエンド
トキシンの吸着剤と、エンドトキシンを含有する溶液と
を接触させる工程を包含する、エンドトキシンの除去方
法に関する。
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体のイ
オン交換量は、0.01meq/mlから5meq/m
lである。
キシンの吸着剤は、溶液の入口と出口とを有する容器内
に含まれている。
剤が、溶液の入口と出口とを有する容器内に含まれるエ
ンドトキシンの吸着器に関する。
キシンの吸着器は、エンドトキシンの吸着剤の容器外へ
の流出防止手段が備えられている。
される。
を含む液体を意味し、これには、体液、培養液などが含
まれる。ここで体液とは、血液、血漿、血清、腹水、リ
ンパ液、関節内液およびこれらから得られた分画成分、
ならびにその他の生体由来の液性成分をいう。また培養
液とは、エンドトキシンまたはエンドトキシンを発生し
た微生物が混入した培養液を意味する。
ジェンとも呼ばれる物質であり、多糖部位と、それに2
−ケト−3−デオキシオクトン酸を介して共有結合した
リピド部位(リピドAと呼ばれている)とから構成され
ており、エンドトキシン活性はリピドA部位にあると考
えられている。
ジビニルベンゼン共重合体は、一般には、強酸性の陽イ
オン交換樹脂として用いられている。その形状として
は、粒状、板状、膜状、繊維状等が挙げられるが、これ
らの形状に限定されない。
おいて、体液を使用する場合は、体液に含まれる細胞が
十分に通過し得る間隙を作れることが好ましい。培養液
を使用する場合は、細胞または細胞残渣を除いた上清を
使用することが好ましい。
ものは望ましくなく、200μm以上の粒径を有するこ
とが望ましい。さらに好ましくは、小さすぎる粒子と大
きすぎる粒子とが除去された状態、つまり粒径分布範囲
が狭い状態で使用され、平均粒径は、200μm〜10
00μmである。平均粒径が200μm未満であると、
溶液の通過が不充分となる恐れがある。
の吸着剤は、好適には体液に用いられる。この内径は5
μm以上であることが好ましい。内径が5μm未満であ
ると、体液に含まれる細胞が充分に通過しない恐れがあ
る。繊維状で中が密である場合は、径は1μm以上であ
ることが好ましい。径が1μm未満であると、体液に含
まれる細胞が非特異的に吸着される恐れがある。
特異吸着を避けるために、例えば、ヒドロキシエチルメ
タクリレートの重合体などの適当な高分子でコーティン
グされ得る。このコーティングは、吸着剤からの微粒子
の発生を防ぐために行われ得る。
ゼン共重合体を得るための共重合の方法は種々あり、い
かなる方法で共重合してもよい。代表的な方法として
は、スチレンに適当量のジビニルベンゼンを加え、その
混合物に重合触媒(例えば、少量の過酸化ベンゾイルと
水)を加え、ベントナイトやアルギン酸などの懸濁剤を
加えて激しく攪拌しながら重合させる方法が挙げられ
る。
ゼン共重合体にスルホン酸基を導入する方法として、濃
硫酸またはクロロスルホン酸で共重合体を処理するなど
の種々の方法があるが、その方法に限定されるものでは
ない。
入されたスルホン酸基の量は、イオン交換量として表す
ことができる。エンドトキシンを吸着するためには適当
な密度でスルホン酸基が導入されていることが必要であ
る。このスルホン酸基が導入されていない場合は、溶液
中の主要タンパク質が非特異的に吸着されるので、好ま
しくない。本発明における吸着剤のイオン交換量は、好
ましくは、0.01〜5meq/mlであり、さらに好
ましくは、0.1〜2meq/mlである。0.01m
eq/ml未満では、エンドトキシンの吸着能力が低下
するので好ましくなく、5meq/mlを越えると、エ
ンドトキシンの吸着能力を維持した状態で吸着剤を作製
することが困難である。
ンドトキシンを吸着することができるが、より多くのエ
ンドトキシンを吸着するためには、その表面にエンドト
キシンが十分内部に入れるだけの細孔が開いていること
が好ましい。細孔は分布を有し、その分布は水銀圧入法
や窒素吸着法により測定することができる。エンドトキ
シンを吸着するためには、好ましくは、50〜2000
オングストロームに主な細孔分布を有し、さらに好まし
くは、100〜1000オングストロームに主な細孔分
布を有する。
キシンを吸着することが可能であるが、より多くのエン
ドトキシンを吸着するためには、単位吸着剤あたりの吸
着に使用し得る内部の表面の面積(比表面積)が大きい
方が好ましい。比表面積は、好ましくは、10m2/g
以上であり、さらに好ましくは、100m2/g以上で
ある。
ルベンゼン共重合体と溶液とを接触させ、溶液中のエン
ドトキシンを吸着除去する方法には種々の方法がある。
代表的な方法としては、溶液を取り出してバッグなどに
貯留し、これに吸着剤を混合してエンドトキシンを吸着
除去した後、吸着剤を濾別してエンドトキシンの除去さ
れた溶液を得る方法;溶液の入り口および出口を有し、
出口に、溶液は通過するが吸着剤は通過しないフィルタ
−を装着した容器に吸着剤を充填し、これに溶液を流す
方法等がある。いずれの方法を用いても良いが、後者の
方法は操作も簡単であり、また体外循環回路に組み込む
ことにより、患者の体液から効率よくオンラインでエン
ドトキシンを除去することが可能であり、本発明の吸着
剤はこの方法に適している。
発明のエンドトキシンの吸着器を、その概略断面図に基
づき説明する。
流出口1、溶液の流出口または流入口2、本発明のエン
ドトキシン吸着剤3、溶液および溶液に含まれる成分は
通過できるがエンドトキシン吸着剤は通過できない吸着
剤流出防止手段4,5、およびカラム6を有する。この
容器の形状および材質は特に限定されないが、好ましく
は、例えば、容量150〜400ml程度、直径4〜1
0cm程度の筒状容器が用いられる。
するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるもので
はない。
ダイヤイオンHPK−55H(スルホン酸基を有するス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体であり、イオン交換
量は約1meq/mlである)をNa型に変換させた
後、生理食塩水で平衡化した。このイオン交換樹脂0.
5mlを試験管にとり、余分な生理食塩水を除いた。こ
れに、エンドトキシンを約1000pg/ml含有する
人血清3mlを添加し、37℃で2時間振盪した。上清
を過塩素酸処理した後、発色合成基質法リムルステスト
(生化学工業(株))によりエンドトキシン濃度を求め
た。
にとり、エンドトキシンを約1000pg/ml含有す
る人血清3mlを添加し、37℃で2時間振盪した。実
施例と同様にして、上清のエンドトキシン濃度を求め
た。
下していることがわかる。
交換樹脂を用いることにより、効率よく溶液中のエンド
トキシンを吸着除去できる。
の概略断面図である。
が、エンドトキシン吸着剤3は通過できないフィルター 6 :カラム 7 :容器
Claims (7)
- 【請求項1】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体から構成される、エンドトキシンの
吸着剤。 - 【請求項2】 前記スルホン酸基を有するスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体のイオン交換量が、0.01m
eq/mlから5meq/mlである、請求項1に記載
のエンドトキシンの吸着剤。 - 【請求項3】 スルホン酸基を有するスチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体から構成されるエンドトキシンの吸
着剤と、エンドトキシンを含有する溶液とを接触させる
工程を包含する、エンドトキシンの除去方法。 - 【請求項4】 前記スルホン酸基を有するスチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体のイオン交換量が、0.01m
eq/mlから5meq/mlである、請求項3に記載
のエンドトキシンの除去方法。 - 【請求項5】 前記エンドトキシンの吸着剤が、溶液の
入口と出口とを有する容器内に含まれている、請求項3
に記載のエンドトキシンの除去方法。 - 【請求項6】 請求項1に記載のエンドトキシンの吸着
剤が、溶液の入口と出口とを有する容器内に含まれる、
エンドトキシンの吸着器。 - 【請求項7】 前記エンドトキシンの吸着剤の容器外へ
の流出防止手段が備えられた、請求項6に記載のエンド
トキシンの吸着器。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32330994A JP3633979B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器 |
| DE69525655T DE69525655T2 (de) | 1994-12-26 | 1995-12-04 | Adsorbent für endotoxine, tumor nekrose faktor-alpha oder interleukine, methode zur entfernung mittels adsorption sowie adsorber |
| PCT/JP1995/002500 WO1996020042A1 (fr) | 1994-12-26 | 1995-12-04 | ADSORBANT POUR LES ENDOTOXINES, LE FACTEUR α DE NECROSE TUMORALE OU LES INTERLEUKINES, PROCEDE D'ELIMINATION PAR ADSORPTION ET ADSORBEUR |
| CA002208745A CA2208745C (en) | 1994-12-26 | 1995-12-04 | Adsorbent for endotoxin, tumor necrosis factor-.alpha. or interleukins, process for adsorbing and removing the same, and adsorber for the same |
| EP95939386A EP0800862B1 (en) | 1994-12-26 | 1995-12-04 | Adsorbent for endotoxin, tumor necrosis factor-alpha or interleukins, method for removal via adsorption, and adsorber |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32330994A JP3633979B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08173803A true JPH08173803A (ja) | 1996-07-09 |
| JP3633979B2 JP3633979B2 (ja) | 2005-03-30 |
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|---|---|---|---|
| JP32330994A Expired - Fee Related JP3633979B2 (ja) | 1994-12-26 | 1994-12-26 | エンドトキシンの吸着剤、吸着除去方法および吸着器 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1994
- 1994-12-26 JP JP32330994A patent/JP3633979B2/ja not_active Expired - Fee Related
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