JPH08183735A - 不安症の治療 - Google Patents

不安症の治療

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JPH08183735A
JPH08183735A JP7242045A JP24204595A JPH08183735A JP H08183735 A JPH08183735 A JP H08183735A JP 7242045 A JP7242045 A JP 7242045A JP 24204595 A JP24204595 A JP 24204595A JP H08183735 A JPH08183735 A JP H08183735A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 依存症や重度の副作用を伴わない、不安症の
治療薬。 【解決手段】 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈ
Ｔ）“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作
用する化合物（ただし、（３ａ‐トロパニル）‐１Ｈ‐
インドール‐３‐カルボン酸エステルおよび下記一般式
（Ｉ）のテトラヒドロカルバゾロン誘導体およびその生
理学上許容される塩および溶媒和物を除く）の少なくと
も一種を活性成分として含有するヒト医学又は獣医学に
おいて不安の軽減のために使用される医薬組成物。 〔式中、Ｒａは、水素原子又はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7
シクロアルキル等、を表わし、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄで示
される基のうちの一つは、水素原子又はＣ1-6 アルキ
ル、Ｃ3-7 シクロアルキル、フエニル‐（Ｃ1-3 ）アル
キル基等であって、他の二つの基はそれぞれ水素原子又
はＣ1-6 アルキル基を表わす〕 【効果】 不安を軽減させ、不安症の有効な治療薬とな
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定の化学的化合
物及びそれらを含有する医薬組成物についての新しい医
学的用途に関する。特に、当該技術分野において５‐ヒ
ドロキシトリプタミン（５‐ＨＴ）“Ｍ”又は“Ｍ‐
様”レセプターとして知られるレセプターにおいて５‐
ＨＴ拮抗剤として作用する化合物の、不安症の治療のた
めの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】このようなレセプターは、例えば、フォ
ザードら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー、第５９巻、１９７９年、第１９５−２１０頁
（Fozard et al.,European Journal of Pharmacology,
59(1979),195-210）；アイアランド、ストローン及びタ
イアーズ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、第７５巻、１９８２年、第１６頁（Irelan
d,Straughan and Tyers,British Journal of Pharmacol
ogy, 75(1982),16P）；ハンフリー、ニューロファーマ
コロジー、第２３巻、１９８４年、第１５０３−１５７
０頁（Humphrey,Neuropharmacology, 23(1984)1503-157
0)；及び、リチャードソンら、ネーチャー、第３１６
巻、第１２６−１３１頁、１９８５年（Richardson et
al., Nature,316,126-131 1985）に記載されている。便
宜上、本明細書において、それらを５‐ＨＴ“Ｍ”レセ
プターと呼ぶことにする。
【０００３】このタイプの５‐ＨＴレセプターは、例え
ば、求心性知覚神経の末端に存在する。５‐ＨＴ“Ｍ”
レセプターにおいて５‐ＨＴ拮抗剤として作用する化合
物であるか否かは、例えば上記文献中に記載されている
ように、標準試験を用いて、例えば、イン・ビトロで、
ラットもしくはウサギの摘出迷走神経又はウサギの摘出
心臓におけるそれらの５‐ＨＴ脱分極作用阻害性を調べ
るか、あるいはイン・ビボで、（５‐ＨＴが導入され
る）フォン・ベゾルド‐ヤリッシュ（Von Bezold-Jaris
ch）還流時のそれらの作用を調べることにより確かめる
ことができる。
【０００４】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
Ｔ拮抗剤として作用する様々な化合物が、当該技術分野
において公表されている。公知の化合物は、一般に、ア
ザビシクロ誘導体及び／又は安息香酸誘導体である。ア
ザビシクロ誘導体としては、トロピル、プソイドトロピ
ル、ホモトロピル又はキヌクリジニル基のような架橋ピ
ペリジル基含有化合物がある。アザビシクロ誘導体は、
例えばエステル又はアミドとしてアザビシクロ環に結合
する炭素環式又はヘテロ環式芳香族基を有していること
が好ましい。芳香族基は、例えば、場合により置換され
たフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル又はピリミジニル基であってもよい。
【０００５】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
Ｔ拮抗剤として作用する安息香酸誘導体としては、ベン
ゾエート類及びベンズアミド類がある。安息香酸誘導体
は、例えば、上記アザビシクロ基と共働して形成される
か又はピペリジル基と共働して形成されるエステルでも
アミドであってもよい。
【０００６】このような化合物は、特に、公開英国特許
出願第２１００２５９号、第２１２５３９８号、第２１
３１４２０号、第２１３２１８９号及び第２１４５４１
６号明細書、並びに、公開欧州特許出願第１１１６０８
号、第１１６２５５号及び第１５８２６５号明細書に開
示されている。公開欧州特許明細書第９４７４２号明細
書に開示された化合物は、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターに
おける５‐ＨＴ拮抗剤でもある。
【０００７】これらの明細書に開示された化合物は、片
頭痛をはじめとし、様々な症状において使用される、と
記載されている。しかしながら、これらの明細書におい
ては、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおける５‐ＨＴ拮抗
剤の化合物は不安症の治療に使用される、という開示は
ない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】不安症は、一般には、
ジアゼパム、クロロジアゼポキシド又はロラゼパムのよ
うなベンゾジアゼピン類を投与することにより治療され
る。しかしながら、ベンゾジアゼピン類は、依存症及び
眠気をはじめとするいくつかの重度の副作用を引き起こ
すことが知られている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、５‐ＨＴ
“Ｍ”レセプターにおいて５‐ＨＴ拮抗剤として使用す
る化合物は不安症の治療に使用される、ということをこ
こに見出した。
【００１０】本明細書においての治療に関する説明は予
防的治療及び症状の軽減についても及んでいると理解さ
れたい。
【００１１】本発明者らの英国特許出願第２１５３８２
１Ａ号明細書及び欧州特許出願第８６３００４２３号明
細書では、ラット摘出迷走神経調製物の５‐ＨＴ誘導反
応に対する効果的かつ選択的拮抗剤であるテトラヒドロ
カルバゾロン誘導体が開示されている。それらは、した
がって、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおける５‐ＨＴ拮
抗剤とみなすことができる。これらのテトラヒドロカル
バゾロン誘導体とは、下記一般式（Ｉ）の化合物、その
生理上許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物、であ
る。
【００１２】
【化６】 〔上記式中、Ｒａは、水素原子又はＣ1-10アルキル、Ｃ
3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル‐
（Ｃ1-4 ）アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキ
ニル、フェニル又はフェニル‐（Ｃ1-3 ）アルキル基を
表わし、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄで示される基のうち一つ
は、水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ル、Ｃ2-6 アルケニル又はフェニル‐（Ｃ1-3 ）アルキ
ル基であり、他の二つの基はそれぞれ同一でも異なって
いてもよくて水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす〕 英国特許出願第２１５３８２１Ａ号明細書及び欧州特許
出願第８６３００４２３号明細書では、式（Ｉ）の化合
物は特に不安症を治療するために使用することができ
る、と述べられている。上記式（Ｉ）の化合物は、した
がって、本発明から排除される。「５‐ＨＴ“Ｍ”レセ
プターにおいて５‐ＨＴ拮抗剤として作用する化合物」
に関する以下の一般的記述では、式（Ｉ）の化合物を除
いている、と認識されたい。
【００１３】本発明の一面によれば、したがって、本発
明は、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐ＨＴ拮抗
剤として作用する化合物（上記式（Ｉ）の化合物を除
く）を有効量投与することからなる、不安症にかかって
いるか又はかかり易いヒト又は動物被治体の治療方法を
提供するものである。
【００１４】本発明の用途のために好ましい化合物は、
５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐ＨＴ拮抗剤とし
て作用するアザビシクロ誘導体（例えば、トロピル、プ
ソイドトロピル、ホモトロピル又はキヌクリジニル基の
ような架橋ピペリジル基を含む）及び安息香酸誘導体
（例えば、ベンゾエート類及びベンズアミド類）であ
る。
【００１５】具体的な記述は、公開英国特許出願第２１
００２５９号、第２１２５３９８号、第２１３１４２０
号、第２１３２１８９号及び第２１４５４１６号明細
書、並びに、公開済欧州特許出願第１１１６０８号、第
１１６２５５号、第１５８２６５号及び第９４７４２号
明細書に開示された５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて
５‐ＨＴ拮抗剤として作用する化合物に関するものであ
ってもよい。
【００１６】英国特許出願第２１２５３９８号明細書に
記載された化合物群は、下記一般式（II）：
【００１７】
【化７】 〔上記式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水
素、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキル、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1-4 ）アルキルアミノ、メルカプト又はＣ1-4 アル
キルチオを表わす。
【００１８】Ｒ３は、水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-5 ア
ルケニル、アリール又はアラルキルを表わす。
【００１９】Ｒ４は、水素、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ3-5 ア
ルケニル又はアラルキルを表わす。
【００２０】ｎは、２又は３である。
【００２１】自由結合手（free valence）はいずれかの
縮合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソ又はエ
ンド配置である〕で表わすことができ、またその酸付加
塩及び四級アンモニウム塩をも包含するものである。
【００２２】式（II）の化合物において、Ｒ１及びＲ２
は、例えば、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ
1-4 アルキルを表わしてもよく、Ｒ３は、例えば、水素
又はＣ1-4 アルキルであってもよく、Ｒ４は、例えば、
水素、Ｃ1-7 アルキル又はアラルキルであってもよい。
カルボニル基は、インドール環の３位に結合しているこ
とが好ましい。アザビシクロ環は、エンド配置であるこ
とが好ましい。
【００２３】英国特許出願第２１００２５９号及び第２
１３１４２０号明細書に記載された化合物は、一般式
（III)：
【００２４】
【化８】 〔上記式中、Ｒ５は、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキ
シ又はハロゲンを表わす。
【００２５】Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水
素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、又はハロゲン
を表わす。
【００２６】但し、(a) アザビシクロ環がエンド配置で
あり、Ｒ7 が水素である場合は、Ｒ６は水素であるか又
はＲ５及びＲ６はともにアルキルであり、(b) アザビシ
クロ環がエキソ配置である場合は、Ｒ５はＣ1-4 アルキ
ル基である〕で表わすことができ、またその薬学上許容
される塩をも包含するものである。
【００２７】エンド配置の式（III)の化合物が好まし
い。
【００２８】欧州特許出願第１１６２５５号明細書に記
載された化合物は、一般式（IV）：
【００２９】
【化９】 〔上記式中、Ｒ８は、Ｃ1-4 アルキルを表わす。
【００３０】Ｒ９は、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキ
シ又はハロゲンを表わす。
【００３１】ｐは、０又は１〜５の整数である。
【００３２】但し、ｐが２である場合は、Ｒ９で示され
る基は同一でも異なっていてもよく、ｐが３、４又は５
である場合は、Ｒ９で示される基は同一である〕で表わ
すことができ、またその薬学上許容される塩をも包含す
るものである。
【００３３】欧州特許出願第９４７４２号明細書に記載
された化合物群は、一般式（Ｖ）：
【００３４】
【化１０】 〔上記式中、Ｒ10は、Ｃ1-6 アルコキシ、あるいは、Ｃ
1-6 アルキル又はＣ3-8 シクロアルキルから選択される
１又は２つの基でＮ置換されているか又は場合によりＣ
4-5ポリメチレンでＮ置換されているアミノを表わす。
【００３５】Ｒ11、Ｒ12及びＲ13のうち一つは水素であ
り、他の二つは、それぞれ独立して、水素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキ
シ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-6 アルキル又はアミノで
ある。
【００３６】Ｒ14及びＲ15のうち一つは水素、Ｃ1-6 ア
ルキル、フェニル又はフェニル‐Ｃ1-3 アルキル（フェ
ニル部分は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ＣＦ
３又はハロゲンで置換されていてもよい）を表わし、Ｒ
14及びＲ15のうちの他方は、水素又はＣ1-6 アルキルで
ある。
【００３７】ｑは０又は１〜４の整数である。
【００３８】ｒは０又は１〜３の整数である。
【００３９】ｓは０、１又は２である〕で表わすことが
できる。
【００４０】好ましい式（Ｖ）の化合物は、Ｒ10がメト
キシ、Ｒ11が水素、Ｒ12が４‐アミノ、Ｒ13が５‐クロ
ロ（ベンズアミド基に関して）であり、Ｒ14及びＲ15が
それぞれ独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表わし、ｑ
が０、ｒが１又は２、ｓが０、１又は２である化合物で
ある。
【００４１】本発明においては、上述の化合物のうち、
（３α‐トロパニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボ
ン酸エステル（ＩＣＳ２０５−９３０）は除外される。
【００４２】本発明で使用される好ましい化合物は、
（イ）ＭＤＬ７２２２２としても知られる１αＨ，３
α，５αＨ‐トロパン‐３‐イル‐３，５‐ジクロロベ
ンゾエート、（ロ）１αＨ，３α，５αＨ‐トロパン‐
３‐イル‐３，５‐ジメチルベンゾエート（ＭＤＬ７２
４２２）、及び（ハ）（±）‐エンド‐４‐アミノ‐５
‐クロロ‐２‐メトキシ‐Ｎ‐（１‐アザビシクロ
〔３．３．１〕ノニ‐４‐イル）ベンズアミド（ＢＲＬ
２４９２４）である。
【００４３】本発明は、更に、不安症治療のための、５
‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐ＨＴ拮抗剤として
作用する少なくとも１種の化合物（例えば、アザビシク
ロ誘導体又は安息香酸誘導体）を含有する医薬組成物を
提供するものである。
【００４４】もう一つの側面において、本発明は、不安
症治療用医薬の製造のための、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプタ
ーにおいて５‐ＨＴ拮抗剤として作用する化合物（例え
ば、アザビシクロ誘導体又は安息香酸誘導体）の使用法
をも提供するものである。
【００４５】本発明で使用するための医薬組成物は、場
合により１種以上の生理学上許容される担体又は賦形剤
と一緒に、従来の方法で処方することができる。例え
ば、前特許明細書に記載された化合物は、その中に記載
されている方法で処方されてもよい。
【００４６】本発明で使用するための化合物は、経口、
経口腔、非経口又は経直腸投与あるいは吸入又は通気投
与に適した形態に処方することができる。
【００４７】経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤
（例えば、ゼラチン化前のトウモロコシデンプン、ポリ
ビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）、充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又は
リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例え
ば、バレイショデンプン又はグリコール酸ナトリウムデ
ンプン）、又は、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリ
ウム）のような薬学上許容される賦形剤とともに従来の
手段により製造される、例えば、錠剤又はカプセルの形
態をとることができる。錠剤は当該技術分野で周知の方
法により被覆されていてもよい。経口投与用液体製剤
は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとって
もよいし、あるいは、それらは、使用前に水又は他の適
切なビヒクルにより調製される乾燥製品として提供され
てもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソ
ルビトールシロップ、セルロース誘導体又は食用硬化
油）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、
非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル
類、エタノール又は飽和植物油）、及び、保存剤（例え
ば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又
はソルビン酸）のような薬学上許容される添加剤ととも
に従来の手段により製造することができる。製剤は、更
に、適切な緩衝剤、香味剤、着色剤及び甘味剤を含有し
ていてもよい。
【００４８】経口用製剤は適切に処方されると、コント
ロールされた活性化合物放出をなすことができる。
【００４９】経口腔投与の場合、組成物は、従来の方法
で処方される錠剤又はロゼンジの形態をとることができ
る。
【００５０】本発明に使用する化合物は、注射、例えば
ボーラス（bolus)注射又は持続注入による非経口投与用
として処方されてもよい。注射用処方剤は、保存剤が添
加された単位用量形、例えばアンプル又は多数用量容器
であってもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の
懸濁液、溶液又は乳液のような形態をとっていてもよい
し、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を
含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前
に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質末含有無菌水
で調製される粉末形態であってもよい。
【００５１】本発明に使用する化合物は、更に、例え
ば、カカオ脂又は他のグリセリド類のような慣用的坐剤
用基剤を含有した、坐剤又は滞留性注腸剤のような経直
腸組成物として処方されてもよい。
【００５２】上記処方剤以外に、化合物はデポ（depot)
製剤として処方されてもよい。このような長期作用型製
剤は、植込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注
射により投与することができる。このように、例えば、
本発明に使用する化合物は、適切な高分子もしくは疎水
性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイ
オン交換樹脂と一緒に、又は難溶性誘導体、例えば難溶
性塩として処方されてもよい。
【００５３】吸入投与の場合、本発明で使用される化合
物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスと一緒に、加
圧容器又は噴霧器から、エアゾールスプレー投与形式で
投与することが好都合である。加圧エアゾールの場合、
用量単位は、既定量を投与するための弁を備えることに
より調節することができる。吸入器又は通気器に使用す
るための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ
は、本発明に使用する化合物及び乳糖もしくはデンプン
のような適切な粉末基剤の粉末混合物を含有させて処方
することができる。
【００５４】組成物は、所望であれば、１以上の活性成
分含有単位用量形を収納することができるパック又はデ
ィスペンサー装置によって提供されてもよい。パック
は、例えば、ブリスターパックのように、金属又はプラ
スチック箔からなっていてもよい。パック又はディスペ
ンサー装置は、投与説明書を収容していてもよい。
【００５５】ヒトに対する化合物投与量は、投与経路、
患者の体重及び化合物の効力によって決まる。例えば、
前記諸特許明細書に開示された化合物は、その化合物に
ついてその中で特定化された範囲の用量で投与されても
よいし、例えば１日に１〜４回投与される場合の最小用
量として、例えば１回の用量につき０．５μｇ〜２０ｍ
ｇ、例えば０．００５〜２０ｍｇ、好ましくは０．０５
〜１０ｍｇ、が投与されてもよい。
【００５６】このように、本明細書で規定されている式
（II）の化合物の１回の用量は０．２〜２５０ｍｇの活
性成分からなっていてもよく、総１日量が０．５〜５０
０ｍｇとなるように、例えば１日４回まで投与すること
ができる。
【００５７】式（III)の化合物の場合に勧められる用量
は、１回の用量につき０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜
５０ｍｇの活性成分であり、総１日量が０．０１〜１０
ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０３〜３．０ｍｇ／ｋｇとなる
ように１日４回まで投与することができる。
【００５８】式（IV）の化合物は、総１日量が０．１〜
１００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、と
なるように、例えば１日４回まで、５〜１０００ｍｇ、
例えば１０〜５００ｍｇ、の活性成分を含有した単位用
量として投与することができる。
【００５９】下記の諸例は、不安症の治療用として（３
α‐トロパニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐カルボン酸
エステル（参考化合物）を含有した医薬組成物について
説明するものである。
【００６０】本発明において、５‐ＨＴ“Ｍ”レセプタ
ーにおける５‐ＨＴ拮抗剤の他の化合物も同様の方法で
処方することができる。
【００６１】 カ プ セ ル ｍｇ／カプセル 活性成分 ０．５ * デンプン１５００ ９８．５ ステアリン酸マグネシウムＢｐ １．０ 総重量 １００．００ * 直接加圧が可能なデンプンの形態 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を、適
切な装置を用い、２号硬ゼラチンカプセル内に充填す
る。異なる用量とするには、充填量を変更し、必要であ
れば適したカプセルサイズに変更することによって調節
することができる。
【００６２】本発明で使用される化合物の不安緩解活性
は、ラットの社会的相互作用試験で証明された。ラットの社会的相互作用試験 雄性ラット１対における社会的相互作用は、未知の飼育
場所及び明るい光のような嫌忌的刺激によって減少す
る。（社会的相互作用とは、例えば、嗅ぎ込み、追尾、
上下のはい回り、ボクシング及びけんかのような活動的
社会的接触である。）減少した社会的相互作用は、不安
緩解剤によって阻止することができる。このように、化
合物の不安緩解活性は、かかる嫌忌的条件下におけるラ
ット被験体の挙動からその効果を調べることにより評価
することができる。
【００６３】適用された試験方法は、エス・ファイル
（S.File）により記載された方法に従った〔J.Neurosci
ence Methods,Vol.2,219-238, 1980、及び、Recent Adv
ancesin Neuropsychopharmacology,Vol.31,241-251,198
1〕。試験化合物 (A) （３α‐トロパニル）‐１Ｈ‐インドール‐３‐
カルボン酸エステル（参考化合物） (B) １αＨ，３α，５αＨ‐トロパン‐３‐イル‐
３，５‐ジクロロベンゾエート試験方法 雄性フーディド・リスター系（Hooded Lister)ラット
（１００〜１４０ｇ）を、試験前に少なくとも４日間小
光下にて、５個のケージ内で飼育した。各ラットを次い
で互いに離間したケージから取出し、試験化合物を経口
投与した（５％アラビアゴム溶液中の懸濁液として）。
【００６４】コントロール動物は、アラビアゴム溶液を
摂取させた。
【００６５】ジアゼパムを、標準として、試験化合物の
代わりに数匹の動物に投与した。
【００６６】投与後、動物を１時間各ケージ内に入れ
た。それらを次いで、高強度の２個の頭上の裸光で照射
された閉鎖試験アリーナ（６１×６１×４１ｃｍ高さ）
に移した。ラットを観察し、１対のラットが活動的社会
的接触に費やした時間を、１０分の試験期間にわたりス
トップウォッチで記録した。それらの挙動もモニター
し、試験アリーナ上のカメラから記録した。ラットの運
動活性を、１０分の試験期間内で起きた光線の遮断回数
を記録することにより自動的に調べた。結論 ジアゼパム
【００６７】
【表１】 * 試験化合物の最小有効量とは、コントロール動物と比
較して社会的相互作用の有意の増加をもたらすために要
する用量である（ｐ＝＜０．０５）。
【００６８】４ｍｇ／ｋｇ（経口）以上の用量では、社
会的相互作用に関するジアゼパムの効果は、運動活性の
減少によって明らかとなるように、鎮静化によって遮断
される。
【００６９】試験化合物は、試験された最高用量、即ち
１００μｇ／ｋｇまで、運動活性の減少を起こさず又は
いかなる他の副作用も引き起こさなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１０月１６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 〔上記式中、Ｒａは、水素原子又はＣ１−１０アルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル
−（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ
３−１０アルキニル、フエニル又はフエニル−（Ｃ
１−３）アルキル基を表わし、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄで示
される基のうちの一つは、水素原子又はＣ１−６アルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル又は
フエニル−（Ｃ１−３）アルキル基であって、他の二つ
の基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよくて水素原
子又はＣ１−６アルキル基を表わす〕
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 // Ｃ０７Ｄ 211/40 451/06 451/14 471/08 487/08 9271−4Ｃ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
    “Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用す
    る化合物（ただし、（３ａ‐トロパニル）‐１Ｈ‐イン
    ドール‐３‐カルボン酸エステルおよび下記一般式
    （Ｉ）のテトラヒドロカルバゾロン誘導体およびその生
    理学上許容される塩および溶媒和物を除く）の少なくと
    も一種を活性成分として含有することを特徴とする、ヒ
    ト医学又は獣医学において不安の軽減のために使用され
    る医薬組成物。 【化１】 〔上記式中、Ｒａは、水素原子又はＣ1-10アルキル、Ｃ
    3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル‐
    （Ｃ1-4 ）アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキ
    ニル、フエニル又はフエニル‐（Ｃ1-3 ）アルキル基を
    表わし、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄで示される基のうちの一つ
    は、水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキ
    ル、Ｃ2-6 アルケニル又はフエニル‐（Ｃ1-3 ）アルキ
    ル基であって、他の二つの基はそれぞれ、同一でも異な
    っていてもよくて水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わ
    す〕
  2. 【請求項２】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
    Ｔ拮抗剤として作用する化合物が、アザビシクロ誘導体
    又は安息香酸誘導体である、請求項１記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】アザビシクロ誘導体が、トロピル、プソイ
    ドトロピル、ホモトロピル又はキヌクリジニル基のよう
    な架橋ピペリジル基を含有する、請求項２記載の医薬組
    成物。
  4. 【請求項４】安息香酸誘導体がベンゾエート又はベンズ
    アミド誘導体である、請求項２記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
    Ｔ拮抗剤として作用する化合物が、次式（II）の化合物
    またはその酸付加塩又は四級アンモニウム塩である、請
    求項１記載の医薬組成物。 【化２】 〔上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、
    Ｃ1-4 アルコキシ、Ｃ1-4 アルキル、ヒドロキシ、アミ
    ノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 ）アルキルアミ
    ノ、メルカプト又はＣ1-4 アルキルチオを表わす。Ｒ３
    は、水素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-5 アルケニル、アリー
    ル又はアラルキルを表わす。Ｒ４は、水素、Ｃ1-7 アル
    キル、Ｃ3-5 アルケニル又はアラルキルを表わす。ｎ
    は、２又は３である。自由結合手はいずれかの縮合環に
    結合しており、アザビシクロ環はエキソ又はエンド配置
    である〕
  6. 【請求項６】Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水
    素、ハロゲン又はＣ1-4 アルキルを表わし、Ｒ３が水素
    又はＣ1-4 アルキルであり、Ｒ４がハロゲン、Ｃ1-7 ア
    ルキル又はアラルキルであり、カルボニル基がインドー
    ル環の３位に結合し、アザビシクロ環がエンド配置であ
    る、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
    Ｔ拮抗剤として作用する化合物が、次式(III) の化合物
    またはその薬学上許容される塩である、請求項１記載の
    医薬組成物。 【化３】 〔上記式中、 Ｒ５は、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ又はハロゲ
    ンを表わす。Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水
    素、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、又はハロゲン
    を表わす。但し、(a) アザビシクロ環がエンド配置であ
    り、Ｒ7 が水素である場合は、Ｒ６は水素であるか又は
    Ｒ５及びＲ６はともにアルキルであり、(b) アザビシク
    ロ環がエキソ配置である場合は、Ｒ５はＣ1-4 アルキル
    基である〕
  8. 【請求項８】アザビシクロ環がエンド配置である、請求
    項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐Ｈ
    Ｔ拮抗剤として作用する化合物が、次式（IV）の化合物
    またはその生理学上許容される塩である、請求項１記載
    の医薬組成物。 【化４】 〔上記式中、 Ｒ８は、Ｃ1-4 アルキルを表わす。Ｒ９は、Ｃ1-4 アル
    キル、Ｃ1-4 アルコキシ又はハロゲンを表わす。ｐは、
    ０又は１〜５の整数である。但し、ｐが２である場合
    は、Ｒ９で示される基は同一でも異なっていてもよく、
    ｐが３、４又は５である場合は、Ｒ９で示される基は同
    一である〕
  10. 【請求項１０】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐
    ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、次式（Ｖ）の化合
    物である、請求項１記載の医薬組成物。 【化５】 〔上記式中、 Ｒ10は、Ｃ1-6 アルコキシ、あるいは、Ｃ1-6 アルキル
    又はＣ3-8 シクロアルキルから選択される一又は二つの
    基でＮ置換されているか又は場合によりＣ4-5ポリメチ
    レンでＮ置換されているアミノを表わす。Ｒ11、Ｒ12及
    びＲ13のうち一つは水素であり、他の二つは、それぞれ
    独立して、水素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒ
    ドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
    1-6 アルキル又はアミノである。Ｒ14及びＲ15のうち一
    つは、水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はフェニル‐
    Ｃ1-3 アルキル（フェニル部分は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
    1-6 アルコキシ、ＣＦ３又はハロゲンで置換されていて
    もよい）を表わし、Ｒ14及びＲ15のうち他は水素又はＣ
    1-6 アルキルである。ｑは、０又は１〜４の整数であ
    る。ｒは、０又は１〜３の整数である。ｓは、０、１又
    は２である〕
  11. 【請求項１１】Ｒ10がメトキシ、Ｒ11が水素、Ｒ12が４
    ‐アミノ、Ｒ13が５‐クロロ（ベンズアミド基に関し
    て）であり、Ｒ14及びＲ15がそれぞれ独立して水素又は
    Ｃ1-6 アルキルを表わし、ｑが０、ｒが１又は２、ｓが
    ０、１又は２である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】５‐ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５‐
    ＨＴ拮抗剤として作用する化合物が、下記の群から選ば
    れたものである、請求項１記載の医薬組成物。１αＨ，
    ３α，５αＨ‐トロパン‐３‐イル‐３，５‐ジクロロ
    ベンゾエート、 １αＨ，３α，５αＨ‐トロパン‐３‐イル‐３，５‐
    ジメチルベンゾエート、 及び（±）‐エンド‐４‐アミノ‐５‐クロロ‐ ２‐
    メトキシ‐Ｎ‐（１‐アザビシクロ〔３．３．１〕‐ノ
    ニ‐４‐イル）ベンズアミド。
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