JPS6277321A - 不安症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定の化学的化合物及びそれらを含有する医
薬組成物についての新しい医学的用途に関する。特に、
当該技術分野においてＳ−ヒドロキシトリプタミン（５
−ＨＴ）Ｍ又は　Ｍ一様レセプターとして知られるレセ
プターにおいてよ−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物の
、不安症の治療のための用途に関する。このようなレセ
プターは、例えば、フォザードら、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オプ拳７アーマコロシ＋、　第ｓｑ巻、　／ｑ
７ｑ年、第１９５−，１１０頁（Ｆｏｚａｒｄ　ａｔ　
ａｌ、、　ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　５ｑ（／デフｑ）、
／灯−，２ＩＯ）　；アイアランド、ストローン及びタ
イプーズ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブーファー
マコロジー、第７Ｓ巻、　　／ｑｇ２年、第１６頁（Ｉ
ｒｅ−１ａｎｄ、Ｓｔｒａｕｇｈａｎ　　ａｎｄ　Ｔｙ
ｅｒｓ、Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７！（７９ｇ２）／ＡＰ）：
ハン７＋７−、ニューロファーマコロジー、　第ｕ３巻
。

／りざヶ年、第１５（７，７−／に７０頁（Ｈｕｉｐｈ
ｒｅｙ、　Ｎｅｕ−ｒｏｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ、　
　２３（／９ざ１Ｉ）１５（１７，？　−１ｓ７ｏ）；
及び、リチャードソンら１．＋−チャー、第３１ｂ６゜
第１コｂ−１３／頁、　ｉｑｇｓ年（Ｒｌｃｈａｒｄｓ
ｏｎ　ａｔ　ａｌ、。

Ｎａｔｕｒｅ、　、ｌ／Ａ、　／コｂ　−／、？／　ｉ
ｑｇ５）に記載されている。便宜上、本明Ｉｖ４ｆｌ書
において、それらを５−＋１　　１１ ＨＴ　　Ｍ　　レセプターと呼ぶことにする。

このタイプのｊ−ＨＴレセプターは、例えば、求心性知
覚神経の末端に存在する。５．−）ＩＴＭレセプターに
おいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物であるか否
かは、例えば上記文Ｖ：中に記載されているよ５Ｋ、標
準試験を用（・て、例えば、イン・ビトロで、ラットも
しくはウサギの１１４出迷走神経又はウサギの摘出心臓
におけるそれらの５４Ｔ脱分極作用阻害性を調べるか、
あるいはイン・ピボで、（ｊ−Ｉ−ＩＴが導入される）
７オン書ペゾルド−ヤリッシｓ、　（Ｖｏｎ　Ｂａｚｏ
ｌｄ−Ｊａｒｉａｃｈ）還流時のそれらの作用を調べる
ことにより確かめるこ２ができる。

！　−ＨＴ　’″Ｍ”Ｌ／セプターにおいて＆−ＨＴ拮
抗剤として作用する様々な化合物が、当該技術分野にお
いて公表されている。公知の化合物は、一般に、アザビ
シクロ誘導体及び／又は安息香酸誘導体である。アザビ
シクロ誘導体としては、トロピル、ズソイドトロビル、
ホモトロピル又はキヌクリジニル基の−ような架橋ピペ
リジル基含有化合物がある。アザビシクロ誘導体は、例
えばエステル又は炙 アミドとしてアザビシクロ環に結合する炭素楯式又はへ
テロ環式芳香族基を有していることが好ましい。芳香族
基は、例えば、場合により置換されたフェニル、インド
リル、ベンゾフラニル、べ／ゾチェニル又はピリミジニ
ル基であってもよい。

５−ＨＴ”Ｍ”　レセプターにおいて！−ＨＴ−Ｈ側と
して作用する安息香酸誘導体としては、ベンゾエート類
及びベンズアミド類がある。安息香酸誘導体は、例えば
、上記アザビシクロ基と共働して形成されるか又はピペ
リジル基と共働して形成されるエステルでもアミドであ
ってもよい。

このような化合物は、特に、公開英国特許比類第２１０
０．２５９号、第２／、２５：１９ｇ号、第一／、３／
’１１０号、第、２／３コ／ｇ９号及び第、２／ｅ！／
乙号明細書、並びに、公開欧州特許出願第ｉｉｉｂｏｇ
号、第１／６２り５号及び１５８ムＳ号明細書に開示さ
れている。公開欧州特許明細書第籠ハを号明細書に開示
された化合物は、５−ＨＴ″Ｍ”レセプターにおける！
−ＨＴ−Ｈ側でもある。

これらの明細書に開示された化合物は、片頭痛をはじめ
とし、様々な症状において使用される、と記載されてい
る。しかしながら、これらの明細書においては、５−Ｈ
Ｔ”Ｍ”　　レセプターにおける！−ＨＴ桔抗剤の化合
物は不安症の治療に使用される、という開示はない。

不安症は、一般には、ジアゼパム、クロロジアゼポキシ
ド又はロラゼパムのようなベンゾジアゼピン類を投与す
ることにより治療される。しかしながら、ベンゾジアゼ
ピン類は、依存症及び眠気をはじめとするいくつかの重
度の副作用を引き起こすことが知られている。

本発明者らは１．！１−ＨＴ”Ｍ”　レセプターにおい
てｊ−ＨＴ拮抗剤として使用する化合物は不安症の治療
に使用される、ということをここに見出した。

本明細書においての治療に関する説明は予防的治療及び
症状の軽減についても及んでいると理解されたい。

本発明者らの英国特許出願第コ／５３１１２／Ａ号明細
書及び欧州特許出願第す６３θ０４１２３号明細書では
、ラット摘出迷走神経調製物の５＝ＨＴ誘導反応に対す
る効果的かつ選択的拮抗剤であるテトラヒドロカルバゾ
ロン肪導体が開示されている。それらは、したがって、
ｙ−ＨＴ”Ｍ”　レセプターにおける！１−ＨＴ拮抗剤
とみなすことができる。これらのテトラヒドロカルバゾ
ロン肪導体とは、下記一般式ＣＩ）の化合物、その生理
上許容される塩及び溶媒和物、例えば水和物、である。

Ｈｄ　　　　Ｒｃ 〔上記式中、Ｒ１は、水素原子又はＣｌ−１０アルキル
、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル−
（ｃ、−４’）アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−
１０アルキニル、フェニル又はフェニル−（Ｃ１−６）
フルー１４を表ｂＬ、Ｒｂ−Ｒｅ及ヒＲｄ　で示される
基のうち一つは、水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３
−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル又ハフエニル
ー（Ｃ１−３）アルキル基であり、他の二つの基はそれ
ぞれ同一でも異なっていてもよくて水素原子又はＣ１−
６アルキル基を表わす〕 英国特許出願第２／！、７ｇ−／Ａ号明細書及び欧州特
許出願筒ｇＡ３００’１２３号明細書では、式（１）の
化合物は特に不安症を治療するために使用することがで
きる、と述べられている。上記式（Ｉ）の化合物は、し
たがって、本発明から排除される。「ターＨＴ″Ｍ”レ
セプターにおいて、！１−ＨＴ拮抗剤とじで作、用する
化合物」に関する以下の一般的記述では、式（Ｉ）の化
合物を除いている、と認識されたい。

本発明の一面によれば、したがって、本発明は、！−Ｈ
Ｔ″Ｍ”レセプターにおいて＆−ＨＴ拮抗剤として作用
する化合物（上記式（Ｉ）の化合物を除く）を有効量投
与することからなる、不安症にかかって℃・るか又はか
かり易いヒト又は動物被治体の治療方法を提供するもの
である。

本発明の用途のために好ましい化合物は、ｊ−ＨＴ″Ｍ
”レセプターにおいてｊ−ＨＴ拮抗剤として作用するア
ザビシクロ誘導体（例えば、トロピル、プソイドトロピ
ル、ホモトロピル又はキヌクリジニル基のような架橋ピ
ペリジル基を含む）及び安息香酸誘導体（例えば、ベン
ゾエート類及びベンズアミド類）である。

具体的な記述は、公開英国特許出願用−ｉｏｏコバ号、
第ユｌ：Ｌ５３９１号、第一／３／１Ｉ２０号、第２１
３２１１９号及び第、２／ダ５ｔｙ−ｎ９明細書、並び
に、公開法欧州特許出願第１／／１．Ｏｇ号、第１／６
２５５号、第１５ｇ、２６５号及び第９１弾２号明細書
に開示された３−’ｆｌＴ″Ｍ”レセプターにおいて５
−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物に関するものであっ
てもよい。

英国特許出願第、２／−３，３９ｇ号明細書に記載され
た化合物群は、下記一般式（■）： 〔上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、
Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ１，’）アルキルアミノ、メルカ
プト又はＣ４−。アルキルチオを表わす。

Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５フルケニル
、アリール又はアラルキルを表わす。

Ｒ４は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−５アルクニル
又はアラルキルを表わす。

ｎは、コ又は３である。

自由結合手（ｆｒ＠ｅ　ｖａｌｅｎｅ令）はいずれかの
縮合環に結合しており、アザビシクロ環はエキソ又はエ
ンド配置である〕 で表わすことができ、またその酸付加塩及び四級アンモ
ニウム塩をも包含するものである。

式（ＴＩ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、例えば
、それぞれ独立して、水素、ノ・ロゲン又はＣ１−４ア
ルキルを表わしてもよく、Ｒ３は、例えば、水素又はＣ
１−４アルキルであってもよ＜、Ｒ４は、例えば、水素
、Ｃ１−７アルキル又はアラルキルであってもよい。カ
ルボニル基は、イ／ドール環の３位に結合していること
が好ましい。アザビシクロ環は、エンド配置であること
が好ましい。

英国特許出願第２１００２：背分及び２／３／’７２０
号明細書に記載された化合物は、一般式（■）ニア 〔上記式中、 Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１，，４アルコキシ又は
ハロゲンを表わす。

Ｒ及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃアルキル、
Ｃｌ−４アルコキシ又は）＼ロゲンを表わす。

但し、（＆）アザビシクロ環がエンド配置であり、Ｒが
水素である場合は、Ｒ６は水素であるか又はＲ５及びＲ
６はともにアルキルであり、（ｂ）アザビシクロ環がエ
キソ配置である場合は、Ｒ５はＣ１−４アルキル基であ
る〕 で表わすことができ、またその薬学上許容される塩をも
包含するものである。

エンド配置の式（Ｉｎ）の化合物が好ましい。

欧州特許出願第１／４２！り号明イ：Ｉ書に記載された
化合物は、一般式（■）： 〔上記式中、 Ｒ８はＣ１−４アルキルを表わす。

Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル、０１−４アルコキシ又はハ
ロゲンを表わす。

ｐは０又は／〜Ｓの整数である。

但し、ｐがコである場合は、Ｒ２で示される基は同一で
も異なっていてもよく、ｐが３、ｑ又はＳである場合は
、Ｒ２で示される基は同一である〕 で表わすことができ、またその薬学上許容される塩をも
包含するものである。

欧州特許出願第跡７ケコ号明ａ＠に記載された化合物群
は、一般式（Ｖ）： （Ｖ） 〔上記式中、 Ｒ１０は、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは、Ｃ１−６ア
ルキル又はＣ６−８シクロアルキルから選択されるｌ又
は一つの基でＮ置換されているか又は場合によりＣ４−
５ポリメチレンでＮｆｉ換されているアミノを表わす。

Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のうち一つは水素であり、他
の二つはそれぞれ独立して、水素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、とドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃア
ルキルチオ、Ｃｌ−６アルキル又はアミンである。

Ｒ１４及びＲ１５のうち一つは水素、Ｃ１−６アルキル
、フェニル又はフェニル−Ｃ１，，３アルキル（フェニ
ル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ
Ｆ６又はハロゲンで置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ１４及びＲ１５のうちの他方は、水素又はＣ１−６ア
ルキルである。

ｑはＯ又は／〜夕の整数である。

ｒは０又は１〜３の整数である。

βは０．／又はλである〕 で表わすことができる。

好ましい式（Ｖ）の化合物は、”１０がメトキシ、Ｒ１
１が水素、Ｒ１２がターアミノ、ＲｌＭが５−クロロ（
ベンズアミド基に関して）であり、Ｒ１４及びＲがそれ
ぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルを表わし、ｑが
ｏ、ｒが／又はλ、Ｓが０、／又はλである化合物であ
る。

本発明で使用される好ましい化合物は、（イ）ＭＤＬ７
２２２２としても知られる／αＨ９３α、ＳαＨ−トロ
パン−３−イル−３，Ｓ−ジクロロベンゾエート、（ロ
）ノαＨ，３Ｃ１，５（ｔＨ−トロパン−３−イに−３
，Ｓ−ジメチルベンゾエート（ＭＤＬ７詳２２）、（ハ
）（３＼−トロパニル）−／Ｈ−インドール−３−カル
ボン酸エステル（ＩＣ８，２θ５−ｑ３ｏ）、及びに）
（ト）−エンド−ターアミノ−よ−クロローーーメトキ
シーＮ−（／−アザビシクロ（３，３，３：ｌ〕ニーｑ
−イル）ベンズアミド（Ｂ　ＲＬ　、２＜１９２１１　
）である。

本発明は、更に、不安症治療のための、ｊ−ＨＴｏＭ“
　レセプターにおいてｊ−ＨＴ拮抗剤として作用する少
なくとも７種の化合物（例えば、アザビシクロ誘導体又
は安息香酸誘導体）を含有する医薬組成物を提供するも
のである。

もう一つの側面において、本発明は、不安症治療用医薬
の製造のための、５−ＨＴ″Ｍ′　レセプターにおいて
！−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物（例えば、アザビ
シクロ誘導体又は安息香酸誘導体）の使用法をも提供す
るものである。

本発明で使用するための医薬組成物は、場合により７種
以上の生理学上許容される担体又は賦形剤と一緒に、従
来の方法で処方することができる。

例えば、前特許明細書に記載された化合物は、その中に
記載されている方法で処方されてもよい。

本発明で使用するための化合物は、経口、経口腔、非経
口又は経直腸投与あるいは吸入又は通気投与に適した形
態に処方することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、ゼラ
チン化前のトウモロコシデンプン、ポリビニルビルリド
ン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤
（例えば、乳糖、徽結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデ
ンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）、又は、
湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬
学上許容される賦形剤とともに従来の手段により製造さ
れる、例えば、錠剤又はカプセルの形態をとることがで
きる。錠剤は当該技術分野で周知の方法により被覆され
ていてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、
シロップ又は懸濁液の形態をとってもよいし、あるいは
、それらは、使用前に水は他の適切なビヒクルにより調
製される乾燥製品として提供されてもよい。このような
液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、
セルロース銹導体又は食用硬化油）、乳化剤（例えば、
レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば
、アーモンド油、油性エステル類、エタノール又は飽和
植物油）、及び、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安７
Ω香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のよう
な薬学上許容される添加剤とともに従来の手段により製
造することができる。製剤は、更に、適切な緩衝剤、香
味剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。

経口用製剤は適切に処方されると、コントロールされた
活性化合物放出をなすことができる。

経口膣投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される
錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばポーラス（ｂｏｌｕ
ｓ　）注射又は持続注入による非経口投与用として処方
されてもよい。注射用処方剤は、保存剤が添加された単
位用量形、例えばアンプル又は多数用量容器であっても
よい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶
液又は乳液のような形態をとっていてもよいし、ａ濁剤
、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してい
てもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビ
ヒクル、例えば、発熱性物質未含有無菌水で調製される
粉末形態であってもよい。

式（Ｉ）の化合物は、更に、例えば、カカオ脂又は他の
グリセリド類のような慣用的坐剤用基剤を含有した、坐
剤又は滞留性注腸剤のような緑直腸組成物として処方さ
れてもよい。

上記処方剤以外に、化合物はデポ（ｄｅｐｏｔ　）製剤
として処方されてもよい。このような長期作用型製剤は
、植込み（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射に
より投与することができる。このように、例えば、式（
Ｉ）の化合物は、適切な高分子もしくは疎水性物質（例
えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹
脂と一緒に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として
処方されてもよい。

吸入投与の場合、本発明で使用される化合物は、適切な
噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又は他の適切なガスと一緒に、加圧容器又は噴
霧器から、エアゾールスプレー投与形式で投与すること
が好都合である。

加圧エアゾールの場合、用量単位は、既定分を投与する
ための弁を備えることにより調節することができる。吸
入器又は通気器に使用するための例えばゼラチンのカプ
セル及びカートリッジは、式（Ｉ）の化合物及び乳糖も
しくはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を
含有させて処方することができる。

組成物は、所望であれば、７以上の活性成分含有単位用
量形を収納することができるバンク又はディスペンサー
装置によって提供されてもよい。

バックは、例えば、ブリスターパックのように、金属又
はプラスチック箔からなっていてもよい。

パック又はディスペンサー装置は、投与説明書を収容し
ていてもよい。

ヒトに対する化合物投与量は、投与経路、患者の体重及
び化合物の効力によって決まる。例えば、前記諸特許明
細８ＶＣ開示された化合物は、その化合物についてその
中で特定化された範囲の用量で投与されてもよいし、例
えば７日に７〜９回投与される場合の最小用量として、
例えば７回の用量につきｏｌ　ｐｇ　−ｘｔｍｇ、例え
ば０．０ｔ）３−　Ｘ）ｍ９、好ましくは０．０５〜／
（ＨＩ３、が投与されてもよい。

このように、本明細書で規定されている式（ｎ）の化合
物の７回の用量は０．２〜２　５　Ｏｍ９の活性成分か
らなっていてもよく、総／日量がＯ６Ｓ〜ＳＯＯ■とな
るように、例えば７日Ｖ回まで投与することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物の場合に勧められる用量は、７回
の用量につきＯ，Ｓ〜１００■、例えば／　−３０ｍ９
の活性成分であり、総７日量が０．０／〜１０ｍり／ゆ
、例えば０．０３〜３．０■／馳となるように７日を回
まで投与することができる。

式（■）の化合物は、総７日量がｏ、ｉ〜１００■／搬
、例えば０．３〜３ｏｍｙ／＃、となるように、例えば
７日ｑ回まで、５〜／θｏｏｒｎ９、例えば１０−！０
０ｍ２、の活性成分を含有した単位用量として投与する
ことかできる。

下記の精側は、不安症の治療用として（３α−トロバニ
ル）−／Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステルを含
有した医薬組成物について説明するものである。

ｊ−ＨＴ”？１Ｆ　レセプターにおける！−ＨＴ−Ｈ側
の他の化合物も同様の方法で処方することができる。

カプセル　　　　　　　　　　　　η／カプセル活性成
分　　　　　　　　　　　　　θ、Ｓ＋　５ デンプン／３００　　　　　　　　　９ｇ、５ステアリ
ン酸マグネシウムＢｐ　　　　　　　　／、Ｏａ型重量
　　　　　　　　　　　　　　　１００．θθ”直接加
圧が可能なデンプンの形態活 性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を、適切
な装置を用い、２号硬ゼラチンカプセル内に充填する。

異なる用量とするには、充填量を変更し、必要であれば
適したカプセルサイズに変更することによって調節する
ことができる。

本発明で使用される化合物の不安緩解活性は、ラットの
社会的相互作用試験で証明された。

ラットの社会的相互作用試験 雄性ラット／対における社会的相互作用は、未知の飼育
場所及び明るい光のような嫌忌的刺激によって減少する
。（社会的相互作用とは、例えば、嗅ぎ込み、追尾、上
下のはい回り、ボクシング及びけんかのような活動的社
会的接触である。）減少した社会的相互作用は、不安緩
解剤によって阻止することができる。このように、化合
物の不安緩解活性は、かかる嫌忌的条件下におけるラッ
ト禎験体の挙動からその効果を調べることにより評価す
ることができる。

適用された試験方法は、ニス・ファイル（Ｓ。

Ｆｉｌｅ）により記載された方法に従ったＣ　Ｊ、Ｎｅ
ｕ−ｒｏｓ＋ｊｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　Ｖｏｌ、
２．２／９−２３８゜ｉｑｇｏ、　　及び、Ｒｅｃｅｎ
ｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏ−ｐＳｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、３／、　２１
７１−．２５／。

／ｑｇｌ］。

試験化合物 （Ａ）（Ｊα−トロバニル）−／Ｈ−インドール−３−
カルボン酸エステル （Ｂ）／αＨ，３α、５αＨ−）ロパンー３−イル−３
、Ｓ−ジクロロベンゾエート 試験方法 雄性フープイド番リスター系（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌ！５ｔ
ｅｒ）ラット（７００〜ｌｑｏ＆）を、試験前に少なく
とも９日間小党下にて、５個のケージ内で飼育した。

各ラットを次いで互いに離間したケージから取出し、試
験化合物を経口投与した（＆％アラビアゴム溶液中の懸
濁液として）。

コントロール動物は、アラビアゴム溶液を摂取させた。

ジアゼパムを、標準として、試験化合物の代わりに数匹
の動物に投与した。

投与後、動物を／時間各ケージ内に入れた。それらを次
いで、高強度の２個の頭上の裸光で照射された閉鎖試験
アリーナ（乙／×６／Ｘ４’／ｃｒｒＬ高さ）Ｋ移した
。ラットを観察し、／対のラットが活動的社会的接触に
費やした時間を、７０分の試験期間にわたりストップウ
ォッチで記録した。それらの挙動もモニターし、試験ア
リーナ上のカメラから記録した。ラットの運動活性を、
７０分の試験期間内で起きた光線の遮断回数を記録する
ことにより自動的に調べた。

結論 ジアゼパム 最小有効量：　ｓｏｏμｙ／跋（経口）１試験化合物の
最小有効量とは、コントロール動物と比較して社会的相
互作用の有意の増加をもたらすために要する用量である
（　ｐ　＝　＜　０．０！ｒ　）。

９■／ユ（経口）以上の用量では、社会的相互作用に関
するジアゼパムの効果は、運動活性の減少によって明ら
かとなるように、鎮静化によって遮断される。

試験化合物は、試験された最高用量、即ち／ＱθμｇＡ
９　　まで、運動活性の減少を起こさず又はいかなる他
の副作用も引き起こさなかった。

■願人代理人　　佐　藤　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）“Ｍ”レ
   セプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤として作用する化合物
   （ただし、下記一般式（ I ）のテトラヒドロカルバゾ
   ロン誘導体およびその生理学上許容される塩および溶媒
   和物を除く）の少なくとも一種を活性成分として含有す
   ることを特徴とする、ヒト医学又は獣医学において不安
   の軽減のために使用される医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｒ＾ａは、水素原子又はＣ＿１＿−＿１＿
   ０アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿
   −＿７シクロアルキル−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、
   Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
   ニル、フェニル又はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）アル
   キル基を表わし、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾ｃ及びＲ＾ｄで示される
   基のうちの一つは、水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６ア
   ルケニル又はフェニル−（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル基
   であって、他の二つの基はそれぞれ、同一でも異なって
   いてもよくて水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす〕 ２、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤
   として作用する化合物がアザビシクロ誘導体又は安息香
   酸誘導体である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
   物。 ３、アザビシクロ誘導体が、トロピル、プソイドトロピ
   ル、ホモトロピル又はキヌクリジニル基のような架橋ピ
   ペリジル基を含有する、特許請求の範囲第２項記載の医
   薬組成物。 ４、安息香酸誘導体がベンゾエート又はベンズアミド誘
   導体である、特許請求の範囲第２項記載の医薬組成物。 ５、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤
   として作用する化合物が、次式（II）の化合物またはそ
   の酸付加塩又は四級アンモニウム塩である、特許請求の
   範囲第１項記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）
   アルキルアミノ、メルカプト又はＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルチオを表わす。 Ｒ＿３は、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−
   ＿５アルケニル、アリール又はアラルキルを表わす。 Ｒ＿４は、水素、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、Ｃ＿３＿−
   ＿５アルケニル又はアラルキルを表わす。 ｎは、２又は３である。 自由結合手はいずれかの縮合環に結合しており、アザビ
   シクロ環はエキソ又はエンド配置である〕 ６、Ｒ＿１及びＲ＿２が、それぞれ独立して、水素、ハ
   ロゲン又はＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｒ＿３が
   水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＾４がハロ
   ゲン、Ｃ＿１＿−＿７アルキル又はアラルキルであり、
   カルボニル基がインドール環の３位に結合し、アザビシ
   クロ環がエンド配置である、特許請求の範囲第５項記載
   の医薬組成物。 ７、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤
   として作用する化合物が、次式（III）の化合物または
   その薬学上許容される塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上記式中、 Ｒ＿５は、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ又はハロゲンを表わす。 Ｒ＿６及びＲ＿７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ又はハロ
   ゲンを表わす。 但し、 （ａ）アザビシクロ環がエンド配置であり、Ｒ＿７が水
   素である場合は、Ｒ＿６は水素であるか又はＲ＿５及び
   Ｒ＿６はともにアルキルであり、 （ｂ）アザビシクロ環がエキソ配置である場合は、Ｒ＿
   ５はＣ＿１−＿４＿アルキル基である〕 ８、アザビシクロ環がエンド配置である、特許請求の範
   囲第７項記載の医薬組成物。 ９、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗剤
   として作用する化合物が、次式（IV）の化合物またはそ
   の生理学上許容される塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上記式中、 Ｒ＿８は、Ｃ＿１＿−＿４アルキルを表わす。 Ｒ＿９は、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ又はハロゲンを表わす。 ｐは、０又は１〜５の整数である。 但し、ｐが２である場合は、Ｒ＿９で示される基は同一
   でも異なっていてもよく、ｐが３、４又は５である場合
   は、Ｒ＿９で示される基は同一である〕 １０、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗
   剤として作用する化合物が、次式（Ｖ）の化合物である
   、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上記式中、 Ｒ＿１＿０は、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、あるいは、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿３＿−＿８シクロアル
   キルから選択される一又は二つの基でＮ置換されている
   か又は場合によりＣ＿４＿−＿５ポリメチレンでＮ置換
   されているアミノを表わす。 Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びＲ＿１＿３のうち一つは水
   素であり、他の二つは、それぞれ独立して、水素、塩素
   、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル又はアミノである。 Ｒ＿１＿４及びＲ＿１＿５のうち一つは、水素、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ＿１＿−
   ＿３アルキル（フェニル部分は、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３又はハロゲン
   で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ＿１＿４及びＲ
   ＿１＿５のうち他は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルで
   ある。 ｑは、０又は１〜４の整数である。 ｒは、０又は１〜３の整数である。 ｓは、０、１又は２である〕 １１、Ｒ＿１＿０がメトキシ、Ｒ＿１＿１が水素、Ｒ＿
   １＿２が４−アミノ、Ｒ＿１＿３が５−クロロ（ベンズ
   アミド基に関して）であり、Ｒ＿１＿４及びＲ＿１＿５
   がそれぞれ独立して水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルを
   表わし、ｑが０、ｒが１又は２、ｓが０、１又は２であ
   る、特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。 １２、５−ＨＴ“Ｍ”レセプターにおいて５−ＨＴ拮抗
   剤として作用する化合物が、下記の群から選ばれたもの
   である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−３，５−
   ジクロロベンゾエート、 １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−３，５−
   ジメチルベンゾエート、 （３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
   ン酸エステル、 及び（±）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
   トキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔３．３．０〕ノニ−
   ４−イル）ベンズアミド