JPH0819005B2 - 肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤 - Google Patents

肝臓胆管のｎｍｒコントラスト剤

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JPH0819005B2
JPH0819005B2 JP61503050A JP50305086A JPH0819005B2 JP H0819005 B2 JPH0819005 B2 JP H0819005B2 JP 61503050 A JP61503050 A JP 61503050A JP 50305086 A JP50305086 A JP 50305086A JP H0819005 B2 JPH0819005 B2 JP H0819005B2
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ローファー，ランドール・ビー
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は診断用のNMRイメージングに関する。
NMRイメージングは多年にわたつて医療診断に使用さ
れてきている。コントラスト剤（contrast agent）はそ
の診断有用性を高めるためについ最近使用されるように
なつた。例えば、グリース（Gries）らの独国特許DE第3
129906号明細書はキレート化剤および塩基又は酸で錯化
された常磁性イオン（例えばEDTAでキレート化されたマ
ンガンのジ−Ｎ−メチルグルコサミン塩）から成るNMR
コントラスト剤を開示している。
発明の要約 本発明は生物学的組織と接触している水プロトンのNM
R緩和時間を短縮させるin vivo方法を提供する。本発明
方法はキレート化物質で錯化された常磁性金属イオンを
含むNMRコントラスト剤をヒト患者に投与し、その患者
をNMRイメージングにかけることを包含し、上記コント
ラスト剤は組織の成分と非免疫学的に非共有結合しうる
点に特徴があり、このような結合の結果として溶液中に
遊離状態で存在する常磁性物質のみによつて誘起される
水プロトンの緩和力（relaxivity）と比較したときに水
プロトンの緩和力を少なくとも２倍に高める（すなわ
ち、NMR緩和時間T1またはT2を短縮させる）ことができ
る。
好ましくは、コントラスト剤は結合が起こる生物学的
組織に対して特異的な親和性を有する。（本明細書にお
いて使用する“特異的親和性”とは、他の組織や組織成
分よりも特定の組織や組織成分によつて実質的に高度に
取込まれ、保持され、または結合され得ることを意味
し、この性質をもつ薬剤は“標的”組織や成分に“働き
かける”と言われている。） 本発明のコントラスト剤が結合する成分は一般に特定
の化学物質種（例えばタンパク質、脂質または多糖類）
である。これらの成分に本コントラスト剤が強く結合す
ると、金属錯体による水プロトンの縦緩和力（longitud
inal relaxivity;1/T1）および横緩和力（transverse r
elaxivity;1/T2）が（少なくとも２倍に）増加すること
が判明した。緩和力の増加をラウフアー（Lauffer）ら
のマグヌ・レス・イメージング（Magn.Res.Imaging）
３,11（1985）に記載されるように、明らかに電子−原
子核相互作用の有効相関時間の変化が大いに原因してい
る。
本発明コントラスト剤において、毒性の常磁性イオン
（例えばガドリニウム）はキレート化剤により強く錯化
されてその毒性を減じ、またこの種のコントラスト剤は
周囲の水プロトンへの常磁性イオンの比較的低い接近性
にもかかわらず、T1およびT2（以下で論ずる）を短縮す
るのに有効であることが見い出された。
本発明のキレート化物質の例にはポルフイリン類、ク
リプテート化合物およびビス−、トリス−またはテトラ
−カテコール化合物がある。
タンパク質と強く結合する本発明のコントラスト剤は
またヒト細網内皮細胞と比較してヒト肝細胞によつて特
異的に取込まれ、そして肝細胞は肝臓の大部分を構成す
るので本コントラスト剤は肝臓の優れたNMRイメージン
グを与える。こうして本コントラスト剤は悪性肝癌また
は肝臓転移癌（これらの癌細胞は正常に機能する肝細胞
と異なる割合で本薬剤を取込み、または異なる時間にわ
たつて本薬剤を保持する）の画像化を可能にする。本発
明はさらにコントラスト剤の取込みまたは保持率によつ
て証明されるように、肝機能を監視するためのNMRイメ
ージングの使用を可能にする。
本発明の他の特徴および利点は、次の好適の実施態様
の説明および請求の範囲から明らかになるであろう。
好適な実施態様の説明 本発明の好適な実施態様について以下に述べる。
コントラスト剤の性質 本発明の多くのコントラスト剤は、多くの成分に強く
結合するための化学的必要条件が同じであるので、また
いくつかの場合には強固な結合を誘起するその同じ性質
が組織特異性に影響を与えるので、広範囲の用途におい
て有用であるだろう。例えば、細網内皮細胞と比較して
肝細胞による選択的取込みを起こさせるコントラスト剤
の性質は、その薬剤とタンパク質（例えば肝細胞内タン
パク質）とを強く結合させる。
本発明の好適なNMRコントラスト剤は診断用途におけ
るそれらの有用性に関して、以下で論ずるような多くの
物理的／化学的性質を保有する。
標的成分に働きかけるコントラスト剤がイメージング
（画像形成）に必要とされるNMRコントラストを与える
ために、それらは標的成分におけるプロトンのNMR緩和
時間を変更しなければならない。従つて、コントラスト
剤はそれらを標的に選択的に取込ませるか、あるいは標
的に選択的に結合させる性質をもたねばならない。この
ことはコントラスト剤の標的による比較的高い取込み
率、あるいは標的と非標的組織との異なる保持時間によ
り達成される。NMRコントラストは標的中の水プロトン
のT1（縦緩和時間）またはT2（横緩和時間）を、コント
ラスト剤の常磁性部分によつて変えることにより達成さ
れる。
先に述べたように、本発明コントラスト剤が結合し得
る１つの組織成分はタンパク質である。これらは細胞内
タンパク質であり得、例えば肝細胞内のリガンジン（Ｙ
プロテインまたはグルタチオン−Ｓ−トランスフエラー
ゼ（EC2.5.1.18）として知られている）およびプロテイ
ンＡ（Ｚプロテインまたは脂肪酸結合タンパク質として
知られている）のようなタンパク質である〔ジエー・ク
リニ・インベスト（J.Clin.Invest.）48,2156−2167（1
969）を参照〕。コントラスト剤が肝細胞のような特定
の細胞を標的とする場合、それは一般に細胞であつて、
細胞内タンパク質それ自体を標的とするのではない。本
コントラスト剤はその性質の結果として細胞に働きか
け、その後その性質がこれらの細胞の細胞内タンパク質
へ強く結合させる。
タンパク質と結合する性質を有するコントラスト剤
は、細胞内タンパク質ばかりでなく、ヒト血清アルブミ
ン（HSA）のような血清タンパク質にも結合することが
できる。この結合は血管内の構造やパターンのNMR画像
を選択的に増強し、例えば発作や脳腫瘍によつて起こる
血液／脳関門の破裂の診断を可能にし、また血液の流れ
のイメージングを可能にする。例えば、若干のコントラ
スト剤はin vivoにおいてHSAとリガンジンの両方に結合
することができ、それ故に血管内および肝臓胆管の両方
のコントラスト剤である。
タンパク質結合性コントラスト剤が強く結合するもう
１つの重要なタンパク質は、腫瘍中に存在する未成熟
な、弱く架橋したコラーゲンである。このコラーゲンは
ポルフイリンにより錯化された常磁性金属イオンから成
るNMRコントラスト剤と強固に結合することができる。
これらのタンパク質と結合するとき、コントラスト剤は
腫瘍への働きかけと緩和力を高めることの両方の役割を
果たしている。
タンパク質への結合はコントラスト剤に疎水性基を組
み入れ、且つそのコントラスト剤に適当な正味電荷を付
与することによりもたらされる。
疎水結合 結合はコントラスト剤とタンパク質の両方が１つまた
はそれ以上の疎水領域を含む場合に促進され、コントラ
スト剤は疎水領域間のフアンデルワールス相互作用によ
つてタンパク質と非共有結合で結合し、それにより結合
が増強される。
標的がタンパク質である場合、親油性はコントラスト
剤のタンパク質への結合を高める。親油性は無極性構
造、すなわち少なくとも１つのアリール基（例えば置換
されていてもよいフエニル環）、少なくとも１つのハロ
ゲン原子、および／または疎水性アルキル基の存在によ
つてもたらされる。親油性のためには、コントラスト剤
または生理学的pHにおいて過剰の電荷（すなわち４より
大きい絶対値の電荷）を保有しないことが望ましい。
親油性は少量（0.1mM）の放射性標識コントラスト剤
を等容量のオクタノールとトリス緩衝液（50mM,pH7.4）
の中に加えることにより測定されたオクタノール：水の
分配係数によつて表わされる。本発明コントラスト剤の
上記係数は好ましくは少なくとも0.005であり、より好
ましくは少なくとも0.01である。
親油性に関係する他の指数はタンパク質結合のそれで
ある。タンパク質結合能は、平衡透析によつて測定し
て、0.2mMのコントラスト剤濃度で4,5％ヒト血清アルブ
ミン（HSA）に結合したコントラスト剤の百分率として
表わすことができる。タンパク質を標的とするコントラ
スト剤の場合には、その薬剤の好ましくは少なくとも15
％、より好ましくは少なくとも50％がHSAと結合する。
静電気的相互作用 コントラスト剤とタンパク質との間に静電気的相互作
用が起こりうる場合に、結合はさらに増強される。こう
して、タンパク質が正に荷電した結合部位をもつ（例え
ばヒト血清アルブミン）か、あるいは陰イオン配位子に
対して最高の親和性を示す（例えばアルブミン、リガン
ジンまたはプロテインＡ）ことが知られている場合、コ
ントラスト剤の正味電荷は負であるべきであり、好まし
くは−１ないし−４である。また、正に荷電した残基と
の直接の静電気的相互作用は、そのコントラスト剤が溶
液中で金属イオンに配位結合しない追加の負に荷電した
基（例えばスルホネート基やカルボキシレート基）を有
する場合に促進される。
これとは別に、結合部位が陰イオン性をもつことが知
られている場合、コントラスト剤は全体的に陽電荷をも
つべきである。
分子量 本発明コントラスト剤はその分子量が好ましくは少な
くとも250であり、より好ましくは300以上である。
溶解性 投与および取込みを促進するために、コントラスト剤
は良好な水溶性を示すべきであり、好ましくは20℃の生
理食塩水中に少なくとも1.0mMの濃度で溶解されるべき
である。
緩和力 本発明のコントラスト剤は先に述べたようにT1または
T2もしくはこれらの両方を短縮しなければならない。こ
れを達成するための能力を“緩和力”と呼ぶ。
緩和力は常磁性イオンが、キレート化配位子と結合し
たときに、水交換のための１つまたはそれ以上の開かれ
た配位部位（open coordination site）をまだ有する場
合に最適となる。一般に、２つより多い開かれた部位の
存在は金属イオンの放出による毒性をin vivoで許容で
きない程度に増すので、１つまたは２つのこのような部
位の存在が好適である。しかしながら、ゼロの開かれた
配位部位も、第２配位圏の水分子がさらに緩和され且つ
結合増強がさらに起こりうるので、好適でないにしても
満足のゆくものであるかも知れない。
in vitroの緩和力はs-1mM-1の単位、すなわち20MHzに
おいて食塩水中で測定したときのコントラスト剤1mM当
たりの1/T1または1/T2の変化で表わされる。好ましくは
本発明コントラスト剤は少なくとも0.5s-1mM-1より好ま
しくは少なくとも1.0s-1mM-1のin vitro緩和力を有す
る。
また、緩和力は対象とする組織成分についてin vivo
で測定することができる。in vivo緩和力はs-1（mmol/g
組織）-1の単位で表わされ、これはコントラスト剤の濃
度（組織１グラム当たりのミリモル数）で割つたコント
ラスト剤によつて生じた1/T1または1/T2（食塩水を注射
した対照のそれより多い）の変化を表わす。組織の濃度
は放射性標識化された常磁性イオンから作られたコント
ラスト剤を使用して測定される。好ましくは、肝臓組織
での本薬剤のin vivo緩和力は少なくとも1.0s-1（mmol/
g）-1である。コントラスト剤は緩和力を少なくとも２
倍に高めるのに十分なほど強固に結合すべきである。こ
の高められた緩和力はコントラスト剤の用量を低下さ
せ、それ故にそれらを使用する際に安全域を大きくする
であろう。
緩和力の増加を最大とするために、結合相互作用の強
固性を最大限に強化することが望ましい。好適には、こ
れは生物学的結合部位と多重に接触する少なくとも１つ
のアリール基または脂肪族基をコントラスト剤に与え
て、自由回転を抑えることにより達成される。さらに、
正に荷電したアミノ酸残基との静電気的相互作用を促進
するために、遊離（非配位性）の荷電基（例えばスルホ
ネート基やカルボキシレート基）をコントラスト剤に導
入することができ、これは結合親和性と強固性をともに
増強するであろう。
金属錯体の緩和力を高める別の方法は、金属イオンの
まわりのドナー原子の立体配置を変えて最も対称的な向
きを達成することである。配位子の場（field）のこの
対称はより長い電子スピン緩和時間、およびより高い緩
和力へと導くことができる。Gd+3のためのDOTA配位子
（以下で述べる）は、金属イオンを異方性の形で包囲す
る例えばDTPA−誘導配位子（以下で述べる）と比較し
て、非常に高い対称性（ほとんど立方体）をもつ例であ
る。DOTAのような対称に拘束された大環式配位子の別の
利点はそれらの高い動的安定性である（以下参照）。
毒 性 コントラスト剤はコントラスト増強のために必要とさ
れる投与量で許容し得る程に低い毒性レベルをもたねば
ならず、好ましくは少なくとも0.05mmol/KgのLD50を有
する。コントラスト剤の毒性は完全な錯体固有の毒性、
並びに金属イオンのキレート化剤からの解離度の両方の
関数であり、毒性は一般に解離度と共に増大する。動的
安定性が低い錯体の場合には、解離とその付随する毒性
とを最小限に抑えるために高い熱力学的安定性（少なく
とも1015M-1、より好ましくは少なくとも1020M-1の生成
定数）が望まれる。動的安定性が比較的高い錯体の場合
には、より低い生成定数（すなわち1010M-1またはそれ
以上）でも解離を最小限に抑えることができる。動的に
安定な錯体は一般に高度に緊縮的なキレート化剤〔例え
ばジベンゾ−1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデセン
−1,4,7,10−テトラ酢酸（ジベンゾ−DOTA）〕により錯
化された常磁性金属イオン〔例えばガドリニウム（II
I）〕を含む。
毒性はまた錯体中の開かれた配位部位の数の関数であ
り、開かれた配位部位が少なければ、一般にキレート化
剤が細胞毒の常磁性イオンを放出する傾向はそれだけ少
なくなる。従つて、好ましくは錯体は２つ、１つまたは
ゼロの開かれた配位部位を含む。常磁性物質が高い磁気
モーメントを有し（すなわち高度に常磁性であり）それ
故に低用量でT1またはT2に影響を及ぼすことができるコ
ントラスト剤においては、開かれた配位部位が１つまた
は２つでさえも存在し得る。１つの例はガドリニウムで
あり、これは電子対を形成していない７個の電子のため
に高度に常磁性である。
本発明コントラスト剤の常磁性部分は、少なくとも１
個より好ましくは５個またはそれ以上の不対電子をもち
且つ少なくとも1.7ボーア磁子の磁気モーメントを有す
る遷移金属またはランタン系列のいずれの常磁性イオン
であつてもよい。適当なイオンにはガドリニウム（II
I）、鉄（III）、マンガン（IIおよびIII）、クロム（I
II）、銅（II）、ジスプロシウム（III）、テルビウム
（III）、ホルミウム（III）、エルビウム（III）およ
びユウロピウム（III）が含まれ、最も好ましいものは
ガドリニウム（III）、鉄（III）およびマンガン（II）
である。
キレート化配位子 次の記載は本発明コントラスト剤をタンパク質に強く
結合させ且つ機能的肝細胞によつて選択的に取込ませる
キレート化配位子に関する。
有機キレート化配位子は生理学的に適合性であるべき
であり、好ましくはハロゲン原子および／またはC1−C
10アルキル基で置換されていてもよいアリール環を少な
くとも１つ含有する。キレート化配位子の分子の大きさ
は常磁性物質の大きさと適合すべきである。従つて、結
晶イオン半径が0.938Åのガドリニウム（III）は結晶イ
オン半径が0.64Åの鉄（III）よりも大きいキレート化
配位子を必要とする。好ましくは、キレート化配位子は
単一の多座配位子である。この種の配位子は加水分解に
対してコントラスト剤の安定性を最大限に高め、且つコ
ントラスト剤から標的成分の結合部位への金属イオンの
移動を最小限に抑える。
キレート化配位子の１つの適当な種類はエチレンビス
−（２−ヒドロキシフエニルグリシン）（“EHPG"）お
よびその誘導体（５−Cl−EHPG,5−Br−EHPG,5−Me−EH
PG,5−ｔ−Bu−EHPGおよび５−sec−Bu−EHPGを含む）
である。EHPGおよびその誘導体は次の構造式を有する。
EHPGの５位に存在する置換が親油性を増すのに最も効
果的であるが、置換は２つのフエニル環のどの位置にあ
つてもよい。
キレート化配位子の他の適当な種類はベンゾジエチレ
ントリアミン−ペンタ酢酸（ベンゾ−DTPA）およびその
誘導体（ジベンゾ−DTPA、フエニル−DTPA、ジフエニル
−DTPA、ベンジル−DTPAおよびジベンジル−DTPAを含
む）である。これらの化合物のうち２つは以下に示す構
造式を有する。
適当なキレート化配位子の他の種類はビス−（２−ヒ
ドロキシベンジル）−エチレン−ジアミンジ酢酸（HBE
D）およびその誘導体である。HBEDの構造は次の通りで
ある。
HBEDは都合のいいことに鉄に対して1040という非常に
高い生成定数をもつている。この配位子はストレム・ケ
ミカル・カンパニー（Strem Chemical Company）から入
手しうる。
キレート化配位子のその他の適当な種類は少なくとも
３個の、より好ましくは少なくとも６個の炭素原子と、
少なくとも２個の異種（Ｏおよび／またはＮ）原子を含
む大環式化合物の種類である。大環式化合物は異種環原
子が一緒に結合した１つの環、または２つもしくは３つ
の環から成る。モノ大環式キレート化配位子の１つの適
当な種類は次の一般式で表わされる。
上記式中、Ａは−Ｎ−R5−CH2CO2Hまたは であり;Xは０または１であり;R5,R6,R7およびR8は各々
独立してＨまたはメチルであり；そしてR1,R2,R3および
R4は各々独立してエチル、プロピル、ブチル、ペンチル
または である；但しＡが であるとき、少なくとも１つのＲ基は でなければならない。上記アリール基はハロゲン原子ま
たはC1−C4アルキル基で置換されていてもよい。適当な
大環式配位子の例にはベンゾ−DOTA（ここでDOTAは1,4,
7,10−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,7,10−テト
ラ酢酸である）、ジベンゾ−DOTA、ベンゾ−NOTA（ここ
でNOTAは1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N′,N″−ト
リ酢酸である）、ベンゾ−TETA（ここでTETAは1,4,8,11
−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−テトラ酢
酸である）、ベンゾ−DOTMA（ここでDOTMAは1,4,7,10−
テトラアザシクロテトラデカン−1,4,7,10−テトラ（メ
チルテトラ酢酸）である）、およびベンゾ−TETMA（こ
こでTETMAは1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン
−1,4,8,11−（メチルテトラ酢酸）である）が含まれ
る。
疎水性すなわち親油性は、エチレンジアミン部分を含
む配位子（例えばDOTA誘導体）の場合、エチレン炭素原
子に上記の疎水置換基を直接結合させることにより得ら
れる。例えばDOTAは次の構造式を有する。
疎水置換基（例えば融合フエニル環またはC1-5アルキ
ル基）はDOTAの炭素原子１−８の１つまたはそれ以上に
結合される。
キレート化配位子の別の適当な種類は疎水置換基を含
むDTPA誘導体である。この種の適当な誘導体の構造は次
の通りである。下記式中R1,R2,R3,R4およびR5は各々独
立してC6-10アリール基（例えばフエニル基やベンジル
基）またはC1-5脂肪族基（例えばメチル基やエチル基）
であり得る。
キレート化配位子の他の適当な種類は以下に示す1,3
−プロピレンジアミンテトラ酢酸（PDTA）およびトリエ
チレンテトラアミンヘキサ酢酸（TTHA）の誘導体であ
る。下記式中R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7基は各々独立
してC6-10アリール基（例えばフエニル基やベンジル
基）またはC1-5脂肪族基（例えばメチル基やエチル基）
であり得る。
キレート化配位子の他の適当な種類は以下に示す構造
式を有する1,5,10−N,N′,N″−トリス（2,3−ジキドロ
キシベンゾイル）−トリカテコレート（LICAM）および
1,3,5−N,N′,N″−トリス（2,3−ジヒドロキシベンゾ
イル）アミノメチルベンゼン（MECAM）の誘導体であ
る。R1,R2,R3,R4,R5およびR6は各々独立してCO2H,SO3H,
H,ハロゲン原子（例えばCl）またはC1-5アルキル基（例
えばメチル基やエチル基）であり得る。
合 成 本発明のコントラスト剤は慣用合成方法を使つて市販
の試薬類または簡単に合成された試薬類から合成するこ
とができる。一般には、常磁性イオンの塩をキレート化
配位子の弱アルカリ性（pH7.4〜９）水溶液に加え、得
られた混合物を室温で３〜24時間撹拌する。その後生成
したコントラスト剤はすぐに使用するか、あるいは使用
するまで凍結乾燥した形で又は生理学的緩衝液中に保存
する。
鉄（III）−（EHPG）−の合成は次のように行われ
る。1M NaOH添加によりpH8〜９に維持した蒸留脱イオン
水の中にEHPG（シグマ社製）を室温で加えて溶解する。
この溶液に固体FeCl3・6H2Oを加え、1M NaOHでpHを7.4
に調整する。その後得られた暗赤色溶液を室温で30分撹
拌し、次に0.2mmミクロポアフイルター（ゲルマン社
製）を用いて過する。鉄（III）−（EHPG）−の濃度
はベツクマン分光光度計および480nmでの吸光係数4300C
M-1M-1を用いて希釈アリコートの可視吸光により測定す
る。
EHPG誘導体の鉄キレートを作るために、第１工程はテ
オドラキス（Theodorakis）らのジエー・フアーム・サ
イ（J.Pharm.Sci.）69,581（1980）に記載されるマンニ
ツヒ反応に従つて適当なEHPG誘導体を製造することであ
る。この反応はエチレンジアミン、ジクロル酢酸および
適当なパラ置換フエノールを使用する。５−Br−EHPGの
反応式は次の通りである。
鉄（III）−（５−Cl−EHPG）−、鉄（III）−（５−
Bu−EHPG）−、鉄（III）−（５−Me−EHPG）−および
鉄（III）−HBEDは鉄−EHPGと類似の方法で製造され
る。
鉄−EHPGの構造は次の通りである。
鉄−EHPG、鉄−（５−Br−EHPG）および鉄−HBEDのオ
クタノール／水の分配係数およびHSA結合百分率を以下
に示す。
大環式DOTAキレート化配位子はデスリユー（Desreu
x）らのイノーグ・ケム（Inorg.Chem.）19,1319（198
4）に記載されるように、一般には次の反応式に従つて
合成される。
DOTAそれ自体は肝細胞取込みのための十分な親油基を
もつていない。必要な親油性（融合フエニル環によつて
付与される）を備えた２種類の誘導体、すなわちベンゾ
−DOTAおよびジベンゾ−DOTAが次の一般反応式に従つて
合成される。（別法として、例えばメアレス（Meares）
らのアナル・バイオケム（Anal.Biochem.）100,152−15
9（1979）に従つて製造した置換エチレンジアミンを用
いることにより、DOTAに疎水置換基を導入することがで
きる。） DTPA誘導体（例えばベンゾ−DTPAおよびジベンゾ−DT
PA）はベンゾ−EDTAの製造方法と類似した方法によつて
製造される〔マツカンドリツシユ（McCandlish）らのイ
ノーグ・ケム（Inorg.Chem.）17,1383（1978）を参
照〕。
DOTA誘導体を用いて製造される常磁性イオンキレート
化配位子錯体は一般に初めに述べたようにして合成され
るが、金属イオン／大環式配位子錯体の生成のために比
較的長い時間（24時間）と比較的高い温度が必要であ
る。反応式を以下に示す。
用 途 本発明コントラスト剤は生理学的緩衝液中で経口的に
または静脈内に投与される。投与量はコントラスト剤の
組成ばかりでなくNMRイメージング装置の感度にも依存
する。例えば、高度に常磁性の物質（例えばガドリニウ
ム（III））を含むコントラスト剤は、比較的低い磁気
モーメントをもつ常磁性物質（例えば鉄（III））を含
むコントラスト剤よりも一般に低い投与量を必要とす
る。一般に、投与量は約0.001〜1mmol/Kg、より好まし
くは約0.005〜0.05mmol/Kgの範囲であるだろう。
コントラスト剤の投与後、通常のNMRイメージングを
行う。パルス系列（インバーシヨン回復、IR;スピンエ
コー、SE）の選択およびイメージングパラメーター（エ
コー時間、TE;インバーシヨン時間、TI;反復時間、TR）
の値は検索される診断情報により支配されるであろう。
一般に、T1を測定したい場合にはTEを30ミリ秒以下（ま
たは最小値）にしてT1−荷重を最大にすべきである。反
対に、T2を測定したい場合にはTEを30ミリ秒以上にして
競合するT1効果を最小限に抑えるべきである。TIおよび
TRはT1−およびT2−荷重画像に対して大体同じでよく、
TIおよびTRはそれぞれ一般に約200〜600ミリ秒および10
0〜1000ミリ秒の範囲であるだろう。
鉄（III）−（EHPG）−を使用するNMRイメージング 鉄（III）−（EHPG）−は上記のようにして製造し、
ラツト肝臓のin vivoイメージングのために次のように
使用した。
絶食させたSprague−Dawley系の雄ラツト（平均体重
約400g）を腹腔内ペントバルビタール（50mg/Kg）で麻
酔し、較正したキヤリアー上にのめ、そして常磁性物質
をドープした水または既知T1およびT2の寒天ゲルを含む
較正管（calibration tube）といつしよにNMRイメージ
ングにかけて初期ベースライン画像を作成した。NMRイ
メージングは水平孔（8cm）超電導マグネツトシステム
（テクニケア・コーポレーシヨン）を用いて1.4テスラ
（1Hの共鳴周波数61.4MHz）の磁場強度で実施した。画
像は選択照射によつて決められる切断選択部を用いる二
次元フーリエ変換法によつて得られた。全ての画像は12
8相をコード化した勾配段階を用いて得られた。T1コン
トラストを最大とするために、IRパルス系列を使用した
（TE15msec、TI400msec、TR1000msec）。
ベースライン画像が得られた後、ラツトをマグネツト
から取り出し、尾の静脈に鉄（III）−（EHPG）−を0.2
mmol/Kg注射した。比較のために、数匹のラツトは代わ
りに鉄（III）−（DTPA）-2を0.2mmol/Kg注射した。そ
の後ラツトは初期ベースラインイメージングのときと同
じ場所に、較正管と共に再度マグネツトの中に入れた。
イメージングをすぐに始め、1.5〜３時間続けた。バツ
クグラウンドを除いた肝臓および筋肉の対象領域のシグ
ナル強度の値がそれぞれの画像に対して得られ、その後
これらの値を較正管のシグナル強度のあらゆる変化に対
して正規化した。
鉄（III）−（EHPG）−を受け取つたラツトのIR1000/
400/15画像は、短いT1と一致して肝臓のシグナル強度の
著しい増加と持続化とを示した。対照的に、鉄（III）
−（DTPA）-2を受け取つたラツトの画像は、肝臓のシグ
ナル強度のほんのわずかな一時的な増加を示したにすぎ
なかつた。このことは恐らく鉄（III）−（DTPA）
−が、鉄（III）−（EHPG）−と違つて、機能的な肝細
胞内ではなく細胞外の肝臓空間全体に分布して、速やか
に尿中に排泄されるためであろう。
注射後のいろいろな時期に摘出したラツトの肝臓、血
液、脾臓および大腿筋のT1およびT2値を測定するex viv
o生体分布試験もまた、鉄（III）−（EHPG）−が主とし
機能的な肝細胞によつて取り込まれ、その結果これらの
細胞における水プロトンの緩和時間を短縮するというこ
とを示した。
鉄−EHPG2.0mmol/Kgの静脈内用量を与えられたラツト
は、２週間の観察期間中明らかな副作用を全く受けなか
つた。
鉄−EHPGの作用機構は次の通りであると考えられる。
緩和時間の増強は通常、常磁性物質の対を形成していな
い電子がその常磁性物質に直接結合した水分子と相互作
用するときに起こり、増強の程度は常磁性中心から水分
子までの距離と逆の関係にある。しかしながら、鉄（II
I）−（EHPG）−では直接結合された水分子が存在しな
い。それ故に、緩和時間の増強は恐らく常磁性物質と間
接的に結合された第２配位圏の水分子との相互作用の結
果として生ずるのであろう。これらの外部圏の水分子は
十分多量に存在するので、水分子と常磁性物質の間の距
離が大きいにもかかわらず、かなりの緩和時間の増強が
起こると考えられる。
その他の実施態様は次の請求の範囲に包含される。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物学的組織と接触している水プロトンの
    NMR緩和時間（T1又はT2）を短縮できるNMRコントラスト
    剤であって、当該NMRコントラスト剤は、一個またはそ
    れ以上のアリール環を有する単一の多座有機キレート化
    配位子で錯化された常磁性イオンを含有し、 上記コントラスト剤は、前記組織の成分に対して特異的
    親和性によって前記キレート化配位子を介して前記組織
    の成分に非共有的且つ非免疫学的に結合できることを特
    徴とする、前記NMRコントラスト剤。
  2. 【請求項２】溶液中に遊離状態で存在する前記常磁性物
    質のみによって誘起される水プロトンの緩和力と比較し
    て、２倍まで水プロトンの緩和力を増強できることを更
    に特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のNMRコン
    トラスト剤。
  3. 【請求項３】溶液中に遊離状態で存在する前記常磁性物
    質のみによって誘起される水プロトンの緩和力と比較し
    て、少なくとも２倍まで水プロトンの緩和力を増強でき
    ることを更に特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
    のNMRコントラスト剤。
  4. 【請求項４】前記生物学的組織がタンパク質であり、前
    記コントラスト剤及び当該タンパク質は各々一若しくは
    それ以上の疎水性領域を有し、その結果、当該コントラ
    スト剤はタンパク質に非共有的に前記疎水性領域間のフ
    アンデルワールス結合相互作用により結合する、特許請
    求の範囲第１項に記載のNMRコントラスト剤。
  5. 【請求項５】前記生物学的組織が肝臓胆管の組織であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載のNMRコントラスト
    剤。
  6. 【請求項６】前記生物学的組織が血管内組織である、特
    許請求の範囲第１項に記載のNMRコントラスト剤。
  7. 【請求項７】前記生物学的組織が血管内−肝臓胆管組織
    である、特許請求の範囲第１項に記載のNMRコントラス
    ト剤。
  8. 【請求項８】前記キレート化配位子がハロゲン及び／又
    はC1〜C10アルキル基で置換されている少なくとも１個
    のアリール環を有する、特許請求の範囲第１項に記載の
    NMRコントラスト剤。
  9. 【請求項９】前記常磁性イオンとキレート化配位子との
    間の前記錯体が少なくとも1010M-1の生成定数であるこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のNMRコ
    ントラスト剤。
  10. 【請求項１０】前記錯体が少なくとも1015M-1の生成定
    数であることを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記
    載のNMRコントラスト剤。
  11. 【請求項１１】前記錯体が少なくとも1020M-1の生成定
    数であることを特徴とする、特許請求の範囲第10項に記
    載のNMRコントラスト剤。
  12. 【請求項１２】前記常磁性イオンがガドリニウム（II
    I）、鉄（III）、マンガン（III）、マンガン（II）、
    クロム（III）、銅（II）、ジスプロシウム（III）、テ
    ルビウム（III）、ホルミウム（III）、エルビウム（II
    I）、及びユウロピウム（III）からなる群から選択され
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項〜第11項の
    いずれかに記載のNMRコントラスト剤。
  13. 【請求項１３】前記常磁性イオンがガドリニウム（II
    I）、鉄（III）又はマンガン（II）であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第12項に記載のNMRコントラスト
    剤。
  14. 【請求項１４】前記キレート化配位子が非配位性スルホ
    ネート基又は非配位性カルボキシレート基を含む、特許
    請求の範囲第１項〜第11項のいずれかに記載のNMRコン
    トラスト剤。
  15. 【請求項１５】前記キレート化配位子がアミノカルボキ
    シレート誘導体である、特許請求の範囲第14項に記載の
    NMRコントラスト剤。
  16. 【請求項１６】前記キレート化配位子がポルフイリン、
    クリプテート化合物、又はビス−、トリス−、若しくは
    テトラ−カテコール化合物を含む、特許請求の範囲第１
    項〜第11項に記載のNMRコントラスト剤。
  17. 【請求項１７】20℃の生理食塩水中に少なくとも1.0mM
    の溶解度を有し、少なくとも250の分子量を有し、そし
    て４又はそれ以下の絶対値の電荷を有する、特許請求の
    範囲第１項〜第11項のいずれかに記載のNMRコントラス
    ト剤。
  18. 【請求項１８】前記キレート化配位子が、式： （式中、Ａは であり、 R5、R6、R7及びR8は各々独立して水素原子又はメチル基
    であり、 Ｘは０又は１であり、そして R1、R2、R3及びR4は各々独立して（CH2）２、（C
    H2）３、（CH2）４、（CH2）５又は から選択され、但し、Ａが のとき、R1〜R4の内の少なくとも一は でなければならない。） を有する、特許請求の範囲第１項〜第11項のいずれかに
    記載のNMRコントラスト剤。
  19. 【請求項１９】前記キレート化配位子がビス−２−（ヒ
    ドロキシベンジル）−エチレン−ジアミン酢酸（HBED）
    又はその誘導体である、特許請求の範囲第１項〜第11項
    のいずれかに記載のNMRコントラスト剤。
  20. 【請求項２０】前記キレート化配位子がビス−２−（ヒ
    ドロキシベンジル）−エチレン−ジアミン酢酸（HBED）
    である、特許請求の範囲第19項に記載のNMRコントラス
    ト剤。
  21. 【請求項２１】前記キレート化配位子が疎水性置換基を
    有するDTPA誘導体を含む、特許請求の範囲第１項〜第11
    項のいずれかに記載のNMRコントラスト剤。
  22. 【請求項２２】前記キレート化配位子がベンゾジエチレ
    ントリアミンペンタ酢酸（ベンゾ−DTPA）、ジベンゾ−
    DTPA、フエニル−DTPA、ジフエニル−DTPA、ベンジル−
    DTPA又はジベンジル−DTPAである、特許請求の範囲第21
    項に記載のNMRコントラスト剤。
  23. 【請求項２３】前記キレート化配位子が下記の構造式Ｉ
    〜IVのいずれかを有する、特許請求の範囲第１項〜第11
    項のいずれかに記載のNMRコントラスト剤。 （式中、R13〜R14はＣ６〜10のアリール基であり、R9〜
    R12及びR15〜R20は各々独立してＣ６〜10アリール又は
    Ｃ１〜５アルキル、アルケニル若しくはアルキニルから
    なる群から選択される。但し、R9〜R12の少なくとも一
    及びR15〜R20の少なくとも一はＣ６〜10のアリール基で
    ある。）
  24. 【請求項２４】前記キレート化配位子が下記の構造式Ｖ
    又はVIを有する、特許請求の範囲第１項〜第８項のいず
    れかに記載のNMRコントラスト剤。 （式中、R21〜R26は各々独立して水素、ハロゲン、COO
    H、SO3H、又はC1〜C5のアルキル基から選択される。）
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5186922A (en) * 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US5250285A (en) * 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US5422096A (en) * 1985-05-08 1995-06-06 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
GB8603537D0 (en) * 1986-02-13 1986-03-19 Parker D Conjugate compound
US5679323A (en) * 1986-07-03 1997-10-21 Advanced Magnetics, Inc. Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions
US5284646A (en) * 1986-07-03 1994-02-08 Advanced Magnetics Inc. Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents
US5342607A (en) * 1986-07-03 1994-08-30 Advanced Magnetics, Inc. Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents
US5352432A (en) * 1986-07-03 1994-10-04 Advanced Magnetics, Inc. Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
ATE139431T1 (de) 1988-08-04 1996-07-15 Advanced Magnetics Inc Von einem rezeptor induziertes kontrastmittel für den endocytose-typ mri
US4935498A (en) * 1989-03-06 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5162509A (en) * 1989-03-06 1992-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Process for preparing expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5252720A (en) * 1989-03-06 1993-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal complexes of water soluble texaphyrins
US5457183A (en) * 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) * 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5559207A (en) * 1989-03-06 1996-09-24 Board Of Regents, University Of Texas Texaphyrin metal complex mediated ester hydrolysis
US5567687A (en) * 1989-03-06 1996-10-22 University Of Texas Texaphyrins and uses thereof
US5292868A (en) * 1989-05-26 1994-03-08 Akzo N.V. Chelating agents for attaching metal ions to proteins
DK0429644T3 (da) * 1989-05-26 1996-01-22 Ramaswamy Subramanian Chelat-dannende midler til binding af metalioner til proteiner
US5808003A (en) * 1989-05-26 1998-09-15 Perimmune Holdings, Inc. Polyaminocarboxylate chelators
US5695739A (en) * 1989-06-30 1997-12-09 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US6039931A (en) * 1989-06-30 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
WO1991003200A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-21 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging
US5594136A (en) * 1989-12-21 1997-01-14 Pharmacyclics, Inc. Texaphyrin solid supports and devices
JP3131219B2 (ja) * 1990-01-19 2001-01-31 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト キレート化合物
GB9001245D0 (en) * 1990-01-19 1990-03-21 Salutar Inc Compounds
US5124471A (en) * 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
GB9007408D0 (en) * 1990-04-02 1990-05-30 Nycomed As Compositions
JPH04154729A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Nippon Mejifuijitsukusu Kk 磁気共鳴造影剤
US5169944A (en) * 1991-04-12 1992-12-08 Board Of Regents Of The University Of Washington Methods and compositions for the enteral administration of hepatobiliary MRI contrast agents
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
US5562894A (en) * 1991-08-09 1996-10-08 Regents Of The University Of California Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI
GB9120508D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Nycomed As Diagnostic agents
US5607924A (en) * 1992-01-21 1997-03-04 Pharmacyclics, Inc. DNA photocleavage using texaphyrins
US5888997A (en) * 1994-04-14 1999-03-30 Pharmacyclics, Inc. Radiation sensitization using texaphyrins
US5763172A (en) * 1992-01-21 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Method of phosphate ester hydrolysis
US5565552A (en) * 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) * 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
US5385893A (en) * 1993-05-06 1995-01-31 The Dow Chemical Company Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
US5462725A (en) * 1993-05-06 1995-10-31 The Dow Chemical Company 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
US5798491A (en) * 1993-06-09 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Multi-mechanistic chemical cleavage using certain metal complexes
GB9314499D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Nycomed Imaging As Method
US5358704A (en) * 1993-09-30 1994-10-25 Bristol-Myers Squibb Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents
JP3878208B2 (ja) * 1994-04-08 2007-02-07 ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート
US5476644A (en) * 1994-04-13 1995-12-19 Sterling Winthrop Inc. Cyclic triamine chelating agents
US5969111A (en) * 1994-04-14 1999-10-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Texaphyrins substituted with imidazole are provided
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
US5633354A (en) * 1994-09-21 1997-05-27 Pharmacyclics, Inc. Phosphoramidite derivatives of texaphyrins
US5837866A (en) * 1994-09-21 1998-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas Phosphoramidite derivatives of macrocycles
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
TW319763B (ja) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US5591422A (en) * 1995-06-02 1997-01-07 Pharmacyclics, Inc. Texaphyrin complexes having improved functionalization
US5714328A (en) * 1995-06-07 1998-02-03 Board Of Regents, The University Of Texas System RNA photocleavage using texaphyrins
AU726914B2 (en) * 1996-04-01 2000-11-23 Epix Pharmaceuticals, Inc. Bioactivated diagnostic imaging contrast agents
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE19744004C1 (de) * 1997-09-26 1999-07-22 Schering Ag Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging
US6495118B1 (en) 1997-09-26 2002-12-17 Schering Aktiengesellschaft Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging
EP1031354A3 (en) 1999-01-19 2003-02-05 Rohm And Haas Company Polymeric MRI Contrast agents
US7311893B2 (en) * 2000-07-25 2007-12-25 Neurochem (International) Limited Amyloid targeting imaging agents and uses thereof
US8623822B2 (en) * 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
ES2398393T3 (es) 2002-03-01 2013-03-15 Dyax Corp. Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico y terapia
US7211240B2 (en) * 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
AU2003278807A1 (en) * 2002-03-01 2004-08-13 Bracco International B.V. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7303741B2 (en) * 2002-09-23 2007-12-04 General Electric Company Systems and methods for high-resolution in vivo imaging of biochemical activity in a living organism
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
ES2396368T3 (es) 2003-03-03 2013-02-21 Dyax Corporation Péptidos que se unen específicamente al receptor del HGF (CMET) y usos de los mismos
WO2005001415A2 (en) 2003-05-23 2005-01-06 Epix Pharmaceuticals, Inc. Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents
JP5139678B2 (ja) * 2003-07-24 2013-02-06 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 安定な放射性医薬品組成物およびその製法
US20060210478A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-21 Weisskoff Robert M Steady state perfusion methods
JP2009274962A (ja) * 2008-05-12 2009-11-26 Yoshihiro Ishikawa 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置
US20120045393A1 (en) 2009-03-17 2012-02-23 Linder Karen E Lhrh-ii peptide analogs
WO2010121133A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The General Hospital Corporation Multimodal imaging of fibrin
CN102356087A (zh) 2009-03-19 2012-02-15 惠氏有限责任公司 [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸及其前体的制备方法
US20110077396A1 (en) * 2009-09-30 2011-03-31 General Electric Company Intermediates for hydroxylated contrast enhancement agents
US8378134B2 (en) * 2009-09-30 2013-02-19 General Electric Company Hydroxylated contrast enhancement agents
US20110077417A1 (en) * 2009-09-30 2011-03-31 General Electric Company Intermediates for Hydroxylated Contrast Enhancement Agents
US8722020B2 (en) * 2010-03-31 2014-05-13 General Electric Company Hydroxylated contrast enhancement agents
JP6148233B2 (ja) 2011-07-11 2017-06-21 インディ モレキュラー，インコーポレイテッド Ａｋｔ特異的捕捉剤、組成物ならびにその使用および製造方法
WO2015038968A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 The General Hospital Corporation Activatable fibrin-binding probes
JP5806356B2 (ja) * 2014-03-10 2015-11-10 株式会社Ihi 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置
US20150344523A1 (en) 2014-05-05 2015-12-03 California Institute Of Technology Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
WO2015196208A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 The General Hospital Corporation Collagen targeted imaging probes
CN107624115B (zh) 2015-03-16 2021-10-26 加州理工学院 肉毒神经毒素特异性捕获剂、组合物、使用方法和制造方法
EP3322716B1 (en) 2015-07-15 2025-02-12 California Institute of Technology Il-17f-specific capture agents and methods of using
JP7523883B2 (ja) 2015-08-13 2024-07-29 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 分子ｍｒイメージング用マンガン系キレートコンジュゲート
EP3440101B1 (en) 2016-04-04 2021-10-06 Indi Molecular, Inc. Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
US11884707B2 (en) 2016-09-29 2024-01-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2, 3-dioxygenase 1 (IDO1) and methods of making and using same
EP3535278A4 (en) 2016-11-01 2020-06-24 Ohio State Innovation Foundation METHOD FOR IODING BIOMOLECULES
WO2018232345A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Indi Molecular, Inc. Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making
WO2020093055A2 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Indi Molecular, Inc. Peptide libraries with non-canonical amino acids
WO2020097531A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Indi Molecular, Inc. Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making
US20200291391A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Indi Molecular, Inc. Cross-linked epitopes and methods of use thereof
US12201679B2 (en) 2019-04-05 2025-01-21 Institute For Systems Biology Epitope-targeted peptide immunostimulants
US12216122B2 (en) 2019-05-20 2025-02-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)
EP3972646A4 (en) 2019-05-20 2023-06-14 Ohio State Innovation Foundation APOHEMOGLOBIN-HAPTOGLOBIN COMPLEXES AND METHODS OF USE THEREOF
US11414460B2 (en) 2019-07-19 2022-08-16 Institute For Systems Biology KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using
EP4143227A2 (en) 2020-04-30 2023-03-08 Sairopa B.V. Anti-cd103 antibodies
US12209142B2 (en) 2020-05-29 2025-01-28 Institute For Systems Biology SARS-CoV-2 epitope-targeted peptide immunostimulants
WO2022098745A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy
WO2022098743A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Indi Molecular, Inc. Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1)

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4088747A (en) * 1975-02-19 1978-05-09 Australian Atomic Energy Commission Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals
US4150047A (en) * 1978-03-06 1979-04-17 Air Products And Chemicals, Inc. Process for preparing halogenated metal chelates
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4308249A (en) * 1979-12-13 1981-12-29 G. D. Searle & Co. Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids
US4361544A (en) * 1980-03-03 1982-11-30 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers
US4331647A (en) * 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
US4401647A (en) * 1980-03-03 1983-08-30 The Regents Of The University Of Ca Radiolabeled neoglycopeptides
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4472509A (en) * 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
FR2550449B1 (fr) * 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0722739A1 (en) 1996-07-24
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EP0222886B1 (en) 1996-09-25
WO1986006605A1 (en) 1986-11-20
US4899755A (en) 1990-02-13
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DE122005000008I2 (de) 2006-02-02

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