JPH08208630A - 新規な５−（アリールオキシメチル）オキサゾリン類、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
新規な５−（アリールオキシメチル）オキサゾリン類、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成物Info
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- JPH08208630A JPH08208630A JP7285648A JP28564895A JPH08208630A JP H08208630 A JPH08208630 A JP H08208630A JP 7285648 A JP7285648 A JP 7285648A JP 28564895 A JP28564895 A JP 28564895A JP H08208630 A JPH08208630 A JP H08208630A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 イミダゾリンＩ1 −受容体に対して強力な親
和性を有する新規な５−（アリールオキシメチル）オキ
サゾリン類、その光学異性体又は薬学的に許容しうるそ
の付加塩、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成
物を提供する。 【解決手段】 式（１）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、互いに独立して、水素又はア
ルキルを表し；Ａは、アルキルフェニル、ジアルキルフ
ェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル又はニトロ
フェニルなど、或は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ア
ミノなどで置換されているか又は非置換のピリジルなど
である〕で示される化合物、その光学的異性体又は薬学
的に許容しうる付加塩、その製造方法及びそれを含有す
る薬学的組成物。
和性を有する新規な５−（アリールオキシメチル）オキ
サゾリン類、その光学異性体又は薬学的に許容しうるそ
の付加塩、その製造方法及びそれを含有する薬学的組成
物を提供する。 【解決手段】 式（１）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、互いに独立して、水素又はア
ルキルを表し；Ａは、アルキルフェニル、ジアルキルフ
ェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル又はニトロ
フェニルなど、或は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ア
ミノなどで置換されているか又は非置換のピリジルなど
である〕で示される化合物、その光学的異性体又は薬学
的に許容しうる付加塩、その製造方法及びそれを含有す
る薬学的組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５−（アリ
ールオキシメチル）オキサゾリン類、その製造方法及び
それを含有する薬学的組成物に関する。
ールオキシメチル）オキサゾリン類、その製造方法及び
それを含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗うつ剤としての記載のある５−
〔（２，４，６−トリハロフェノキシ）メチル〕−２−
オキサゾリン類（米国特許第３，８１８，０２８号）及
び抗微生物薬としての記載のある５−〔（３，４−ジハ
ロフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリン類（米国特
許第３，６３７，７２６号）は、文献によって公知であ
る。
〔（２，４，６−トリハロフェノキシ）メチル〕−２−
オキサゾリン類（米国特許第３，８１８，０２８号）及
び抗微生物薬としての記載のある５−〔（３，４−ジハ
ロフェノキシ）メチル〕−２−オキサゾリン類（米国特
許第３，６３７，７２６号）は、文献によって公知であ
る。
【０００３】C. Jarryらによる刊行物 (Eur. J. Med. C
hem., 25(4), (1990), 379-382) には、フェナシルイミ
ノ−オキサゾリジン類合成の出発物質として用いられる
フェノキシメチルオキサゾリン類が示されている。
hem., 25(4), (1990), 379-382) には、フェナシルイミ
ノ−オキサゾリジン類合成の出発物質として用いられる
フェノキシメチルオキサゾリン類が示されている。
【０００４】抗うつ病特性を有する５−（フェニルフェ
ノキシメチル）−２−オキサゾリン類は、また、ヨーロ
ッパ特許第３９２９２９号明細書に記載されている。
ノキシメチル）−２−オキサゾリン類は、また、ヨーロ
ッパ特許第３９２９２９号明細書に記載されている。
【０００５】最後に、C. Jarryら (Bull. Soc. Pharm.
Bordeaux, (1981), 120, 153-162)は、ある種の２−ア
ミノ−２−オキサゾリン類の抗高血圧特性を証明した。
しかしながら、それらの化合物は、更に、中枢への刺激
活性をも有している。
Bordeaux, (1981), 120, 153-162)は、ある種の２−ア
ミノ−２−オキサゾリン類の抗高血圧特性を証明した。
しかしながら、それらの化合物は、更に、中枢への刺激
活性をも有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主題は、抗高
血圧特性を有し、中枢への副作用を有さない新規な化合
物を見い出したことである。
血圧特性を有し、中枢への副作用を有さない新規な化合
物を見い出したことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明は、イ
ミダゾリンＩ1 −受容体（Ｉ1 −受容体）に対して強力
な親和性を有する新規な５−（アリールオキシメチル）
オキサゾリン類に関する。
ミダゾリンＩ1 −受容体（Ｉ1 −受容体）に対して強力
な親和性を有する新規な５−（アリールオキシメチル）
オキサゾリン類に関する。
【０００８】驚くべきことに、本発明の化合物は、中枢
への副作用の原因である、イミダゾリンＩ2 −受容体
（Ｉ2 −受容体）又はα1 −及びα2 −アドレナリン作
動性受容体に対する親和性に関しては、Ｉ1 受容体に対
するほどではなく、その親和性は、選択的である。
への副作用の原因である、イミダゾリンＩ2 −受容体
（Ｉ2 −受容体）又はα1 −及びα2 −アドレナリン作
動性受容体に対する親和性に関しては、Ｉ1 受容体に対
するほどではなく、その親和性は、選択的である。
【０００９】その結果、本発明の化合物は、Ｉ1 −受容
体に関連した疾病、特に、高血圧症の治療に、有利に用
いられる。
体に関連した疾病、特に、高血圧症の治療に、有利に用
いられる。
【００１０】α−受容体に対する親和性の欠如によっ
て、その種の治療において通常見られる望ましくない中
枢神経薬理作用を避けることができる。
て、その種の治療において通常見られる望ましくない中
枢神経薬理作用を避けることができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化７】
【００１３】〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ互いに
独立して、水素及びアルキルから選択される基を表し；
そしてＡは、式（Ａ1 ）、（Ａ2 ）及び（Ａ3 ）：
独立して、水素及びアルキルから選択される基を表し；
そしてＡは、式（Ａ1 ）、（Ａ2 ）及び（Ａ3 ）：
【００１４】
【化８】
【００１５】（上記式中、Ｒ3 は、ハロ、アルキル、ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、トリフルオロメチル及びシアノから選択される
基を表し、 − Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ互い
に独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、シアノ及びトリフルオロメチル
基から選択される基を表し、そして − Ｒ9 は、ニトロ基を表す）で示される基から選択さ
れる基であるが、ここで、Ａは、ジハロフェニル、トリ
ハロフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−tert−ブチルフェニル
及び（３−ジメチルアミノ）フェニルから選択される基
を表すことはなく；上記の用語「アルキル」及び「アル
コキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の基を表す〕で示される化合物、純粋な形又は混合物
の形のその光学異性体類、或は酸又は塩基との薬学的に
許容しうるその付加塩に関する。
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、トリフルオロメチル及びシアノから選択される
基を表し、 − Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ互い
に独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、シアノ及びトリフルオロメチル
基から選択される基を表し、そして − Ｒ9 は、ニトロ基を表す）で示される基から選択さ
れる基であるが、ここで、Ａは、ジハロフェニル、トリ
ハロフェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−tert−ブチルフェニル
及び（３−ジメチルアミノ）フェニルから選択される基
を表すことはなく；上記の用語「アルキル」及び「アル
コキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖の基を表す〕で示される化合物、純粋な形又は混合物
の形のその光学異性体類、或は酸又は塩基との薬学的に
許容しうるその付加塩に関する。
【００１６】本発明は、特に、Ａが、式（Ｉ）中で定義
した式（Ａ1 ）の基である、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
した式（Ａ1 ）の基である、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００１７】本発明は、特に、Ａが、式（Ｉ）中で定義
した式（Ａ2 ）の基である、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
した式（Ａ2 ）の基である、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００１８】本発明は、特に、Ａが、式（Ａ4 ）：
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）で示される基である、式
（Ｉ）の化合物に関する。
で定義したとおりである）で示される基である、式
（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】本発明は、更に詳しくは、Ａが、式（Ａ
6 ）：
6 ）：
【００２２】
【化１０】
【００２３】（ここで、この式は、Ｒ4 及びＲ5 のそれ
ぞれが水素を表す、式（Ｉ）で定義した基（Ａ1 ）の特
別な場合である）で示される基である、式（Ｉ）の化合
物に関する。
ぞれが水素を表す、式（Ｉ）で定義した基（Ａ1 ）の特
別な場合である）で示される基である、式（Ｉ）の化合
物に関する。
【００２４】本発明は、例えば、Ａが、式（Ａ6 ）の基
であり、Ｒ3 がハロゲン、アルキル及びアルコキシ、特
にアルキルから選択される基である式（Ｉ）の化合物に
関する。
であり、Ｒ3 がハロゲン、アルキル及びアルコキシ、特
にアルキルから選択される基である式（Ｉ）の化合物に
関する。
【００２５】本発明の化合物と付加塩を形成する際に用
いてもよい薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
樟脳酸及びクエン酸が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
いてもよい薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
樟脳酸及びクエン酸が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００２６】本発明の化合物と付加塩を形成す際に用い
てもよい薬学的に許容しうる塩基としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及
び水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩及びアルカ
リ土類金属炭酸塩、並びにトリエチルアミン、ベンジル
アミン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン及びアルギニンなどの有機塩基が
挙げられるが、それらに限定されるものではない。
てもよい薬学的に許容しうる塩基としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及
び水酸化アンモニウム、アルカリ金属炭酸塩及びアルカ
リ土類金属炭酸塩、並びにトリエチルアミン、ベンジル
アミン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン及びアルギニンなどの有機塩基が
挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００２７】更に詳しくは、式（Ｉ）のアルキル基は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペン
チル及びヘキシルから選択される。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペン
チル及びヘキシルから選択される。
【００２８】式（Ｉ）のアルコキシ基は、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択される。
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選択される。
【００２９】式（Ｉ）のハロゲンは、ブロモ、クロロ、
フルオロ及びヨードから選択される。
フルオロ及びヨードから選択される。
【００３０】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関し、式（II）：
方法に関し、式（II）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】（式中、Ａは、式（Ｉ）で定義したとおり
である）で示される化合物を、ナトリウムシアナミドと
反応させて、式（Ｉ／ａ）：
である）で示される化合物を、ナトリウムシアナミドと
反応させて、式（Ｉ／ａ）：
【００３３】
【化１２】
【００３４】（式中、Ａは、上記で定義したとおりであ
る）で示される化合物を得、次いで、この式（Ｉ／ａ）
の化合物を、第一アミン部分で、モノアルキル化又はジ
アルキル化して、式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2
が、アルキルである、対応する式（Ｉ／ｂ）の化合物を
得、ここで、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、
式（Ｉ）の化合物の全体を形成しており、この、式
（Ｉ）の化合物を、所望の場合、 − 結晶化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、
抽出、ろ過、及び、炭素又は樹脂通過から選択される１
種以上の精製法に従って精製しても良く、 − 適切であれば、従来の分離技術を用いて、純粋な形
又は混合物の形の、その可能な光学異性体類に分割して
も良く、或は、 − 酸又は塩基との薬学的に許容しうる塩に転化しても
良いことを特徴とする方法に関する。
る）で示される化合物を得、次いで、この式（Ｉ／ａ）
の化合物を、第一アミン部分で、モノアルキル化又はジ
アルキル化して、式（Ｉ）においてＲ1 及び／又はＲ2
が、アルキルである、対応する式（Ｉ／ｂ）の化合物を
得、ここで、式（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、
式（Ｉ）の化合物の全体を形成しており、この、式
（Ｉ）の化合物を、所望の場合、 − 結晶化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、
抽出、ろ過、及び、炭素又は樹脂通過から選択される１
種以上の精製法に従って精製しても良く、 − 適切であれば、従来の分離技術を用いて、純粋な形
又は混合物の形の、その可能な光学異性体類に分割して
も良く、或は、 − 酸又は塩基との薬学的に許容しうる塩に転化しても
良いことを特徴とする方法に関する。
【００３５】式（Ｉ）の化合物の製造方法に用いられる
出発物質は、市販の物質であるか又は当業者によって容
易に入手可能なものである。
出発物質は、市販の物質であるか又は当業者によって容
易に入手可能なものである。
【００３６】例えば、式（II）の化合物は、フェノール
又は対応するピリジノール及びエピクロルヒドリンか
ら、通常の方法で得られる。
又は対応するピリジノール及びエピクロルヒドリンか
ら、通常の方法で得られる。
【００３７】ナトリウムシアナミドを得るためには、ナ
トリウムエトキシドをエタノール中でシアナミドと反応
させる。
トリウムエトキシドをエタノール中でシアナミドと反応
させる。
【００３８】式（Ｉ）の化合物は、臨床家及び医者の観
点から、非常に価値のある薬理学的性質を有する。
点から、非常に価値のある薬理学的性質を有する。
【００３９】本発明の化合物及びそれらからなる薬学的
組成物は、Ｉ1 −受容体に関連する障害の治療に有用で
あることが証明されている。
組成物は、Ｉ1 −受容体に関連する障害の治療に有用で
あることが証明されている。
【００４０】実際、Ｉ1 −受容体は、リルメニジン(ril
menidine) の作用の研究で証明されているように、中枢
性の血圧降下作用の媒介物であることが知られている。
menidine) の作用の研究で証明されているように、中枢
性の血圧降下作用の媒介物であることが知られている。
【００４１】また、Ｉ1 −受容体は、膵臓のβ細胞のイ
ンシュリン放出を刺激することに関与していることが知
られている（Schulzら、 Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., (1989), 340(6), 712-714) 。
ンシュリン放出を刺激することに関与していることが知
られている（Schulzら、 Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., (1989), 340(6), 712-714) 。
【００４２】また、Ｉ1 −受容体は、貧血、特に、鎌状
赤血球貧血及び癌増殖に関連している。
赤血球貧血及び癌増殖に関連している。
【００４３】今、本発明の化合物の薬理学的研究によっ
て、それらの化合物は、毒性を有さず、かつＩ1 −受容
体に対して非常に強力な選択的親和性を有することが証
明された。
て、それらの化合物は、毒性を有さず、かつＩ1 −受容
体に対して非常に強力な選択的親和性を有することが証
明された。
【００４４】このことは、本発明の化合物が、心臓血管
系疾病、特に、高血圧症、特に本態性動脈性高血圧症の
治療、及び糖尿病、貧血、特に、鎌状赤血球性貧血及び
癌の治療にも有用であることを立証するものである。
系疾病、特に、高血圧症、特に本態性動脈性高血圧症の
治療、及び糖尿病、貧血、特に、鎌状赤血球性貧血及び
癌の治療にも有用であることを立証するものである。
【００４５】これらの化合物は、好ましくは、本態性動
脈性高血圧症の治療に用いられる。
脈性高血圧症の治療に用いられる。
【００４６】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は、
適切には、酸もしくは塩基とのその薬学的に許容しうる
付加塩を、１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み
合わせて含有する、薬学的組成物に関する。
適切には、酸もしくは塩基とのその薬学的に許容しうる
付加塩を、１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤と組み
合わせて含有する、薬学的組成物に関する。
【００４７】本発明の薬学的組成物の中では、更に詳細
には、経口、非経口、経鼻、経皮すなわち皮膚透過、経
直腸、経舌、点眼又は気管投与に好適なものが挙げら
れ、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サシェット（sa
chets)、パケット（packets ）、ゼラチンカプセル、グ
ロセット（glossettes) 、トローチ剤、坐薬、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲル及び服用又は注射可能なアンプル
剤を挙げることができる。
には、経口、非経口、経鼻、経皮すなわち皮膚透過、経
直腸、経舌、点眼又は気管投与に好適なものが挙げら
れ、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠剤、サシェット（sa
chets)、パケット（packets ）、ゼラチンカプセル、グ
ロセット（glossettes) 、トローチ剤、坐薬、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲル及び服用又は注射可能なアンプル
剤を挙げることができる。
【００４８】投与量は、患者の年齢、性別及び体重、投
与形態、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って変
化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１
mg〜１００mg、更には、１〜１０mg、例えば、１〜２mg
の範囲にある。
与形態、治療処方の性格又は可能な関連処置に従って変
化し、２４時間当たり、１回又は２回の投与で、０．１
mg〜１００mg、更には、１〜１０mg、例えば、１〜２mg
の範囲にある。
【００４９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
り、いかなる限定を加えるものではない。
り、いかなる限定を加えるものではない。
【００５０】実施例１〜２５ 適切に置換されたエポキシドを用い、一般的な操作方法
の記載どおりに実施して、以下の実施例の化合物を得
た。
の記載どおりに実施して、以下の実施例の化合物を得
た。
【００５１】操作の一般的な方法 ナトリウムシアナミドの作用によってエポキシド環を開
環することによってオキサゾリンヘテロ環を形成した。
反応は、メタノール中で行った。これは、媒体を均一に
保ち、かつ特に、ナトリウムシアナミドの加水分解を防
止する利点を有する。収量は、満足できるものであっ
た。ナトリウムシアナミド０．２mol 及び無水メタノー
ル２００cm3 を、反応器中に導入した。溶解が完了した
らすぐ、エポキシド０．２mol を滴下し、温度を、有利
には＋２０℃以下に維持した。１２時間攪拌後、４，５
−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミンは、時には、
固体状態で分離した。それを分別晶出によって精製し
た。反応媒体がまだ均一に保持されている場合、メタノ
ールを蒸発によって除去した。固体残渣は、４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンとナトリウムメ
トキシドとの混合物であった。後者を水洗することによ
って除去して、上記の場合と同じ結果を得た。
環することによってオキサゾリンヘテロ環を形成した。
反応は、メタノール中で行った。これは、媒体を均一に
保ち、かつ特に、ナトリウムシアナミドの加水分解を防
止する利点を有する。収量は、満足できるものであっ
た。ナトリウムシアナミド０．２mol 及び無水メタノー
ル２００cm3 を、反応器中に導入した。溶解が完了した
らすぐ、エポキシド０．２mol を滴下し、温度を、有利
には＋２０℃以下に維持した。１２時間攪拌後、４，５
−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミンは、時には、
固体状態で分離した。それを分別晶出によって精製し
た。反応媒体がまだ均一に保持されている場合、メタノ
ールを蒸発によって除去した。固体残渣は、４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンとナトリウムメ
トキシドとの混合物であった。後者を水洗することによ
って除去して、上記の場合と同じ結果を得た。
【００５２】
【化１３】
【００５３】実施例１： ５−〔（２−メチルフェノキ
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン 白色結晶状粉末 融点（ｍ．ｐ.)＝１３０℃（ヘプタン） ｐＫａ＝８．
５４ ｌｏｇＰo/W ＝１．６９ 双極子モーメント ベンゼン：１．８０Ｄ ジオキ
サン：２．０７Ｄ IR(cm-1) KBrディスク：ν(NH): 3410; ν(C≡N): 16801 HNMR(CDCl3) 内部標準 TMS, δ(ppm): 7.0(m, 4H, 芳
香族); 4.91(m, 1H, CH-O); 4.88(s, 2H, NH2); 3.86
(m, 4H, CH2); 2.3(s, 3H, CH3) 調製試料：エポキシド：沸点（ｂ．ｐ．）：８８℃（５
３．３１Pa）収率 ：４９％収率 （オキサゾリン）：５１％
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン 白色結晶状粉末 融点（ｍ．ｐ.)＝１３０℃（ヘプタン） ｐＫａ＝８．
５４ ｌｏｇＰo/W ＝１．６９ 双極子モーメント ベンゼン：１．８０Ｄ ジオキ
サン：２．０７Ｄ IR(cm-1) KBrディスク：ν(NH): 3410; ν(C≡N): 16801 HNMR(CDCl3) 内部標準 TMS, δ(ppm): 7.0(m, 4H, 芳
香族); 4.91(m, 1H, CH-O); 4.88(s, 2H, NH2); 3.86
(m, 4H, CH2); 2.3(s, 3H, CH3) 調製試料：エポキシド：沸点（ｂ．ｐ．）：８８℃（５
３．３１Pa）収率 ：４９％収率 （オキサゾリン）：５１％
【００５４】実施例２： ５−〔（３−メチルフェノキ
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン
【００５５】
【化１４】
【００５６】白色結晶状粉末 ｍ．ｐ．＝１３０℃（Ｃ2 ＨＣｌ3) IR(cm-1) KBrディスク：ν(NH): 3420; ν(C≡N): 16851 HNMR(CDCl3) 内部標準 TMS, δ(ppm): 7.00 (m, 4H,
芳香族); 4.90(m, 1H, CH-O); 4.30(s, 2H, NH2); 3.82
(m, 4H, CH2); 2.34(s, 3H, CH3) 調製試料：エポキシド：ｂ．ｐ．：１００℃（６６．６
４Pa）収率 ：７２％収率 （オキサゾリン）：４３％
芳香族); 4.90(m, 1H, CH-O); 4.30(s, 2H, NH2); 3.82
(m, 4H, CH2); 2.34(s, 3H, CH3) 調製試料：エポキシド：ｂ．ｐ．：１００℃（６６．６
４Pa）収率 ：７２％収率 （オキサゾリン）：４３％
【００５７】実施例３： ５−〔（２−クロロフェノキ
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ10Ｈ11Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ （Ｍ＝２２６．４５） ｍ．ｐ．＝１４２℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：２１％
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ10Ｈ11Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ （Ｍ＝２２６．４５） ｍ．ｐ．＝１４２℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：２１％
【００５８】実施例４： ５−〔（３−クロロフェノキ
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ10Ｈ11Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ （Ｍ＝２２６．４５） ｍ．ｐ．＝１２８℃（ＣＣｌ4)収率 ：２４％
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ10Ｈ11Ｎ2 Ｏ2 Ｃｌ （Ｍ＝２２６．４５） ｍ．ｐ．＝１２８℃（ＣＣｌ4)収率 ：２４％
【００５９】実施例５： ５−〔（２−メトキシフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２２２） ｍ．ｐ．＝１１０℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：１３％
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２２２） ｍ．ｐ．＝１１０℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：１３％
【００６０】実施例６： ５−〔（３−メトキシフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２２２） ｍ．ｐ．＝１１０℃収率 ：２８％
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２２２） ｍ．ｐ．＝１１０℃収率 ：２８％
【００６１】実施例７： ５−〔（２−エトキシフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２３６） ｍ．ｐ．＝１３０℃（ＣＣｌ4)収率 ：２１％
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 （Ｍ＝２３６） ｍ．ｐ．＝１３０℃（ＣＣｌ4)収率 ：２１％
【００６２】実施例８： ５−〔（４−エチルフェノキ
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１７２℃（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）収率 ：４５％
シ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イ
ルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１７２℃（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）収率 ：４５％
【００６３】実施例９： ５−〔（２，６−ジメチルフ
ェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１１４℃（ヘプタン）収率 ：２４％
ェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１１４℃（ヘプタン）収率 ：２４％
【００６４】実施例１０： ５−〔（２，４−ジメチル
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１１６℃（ヘプタン）収率 ：３１％
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１１６℃（ヘプタン）収率 ：３１％
【００６５】実施例１１： ５−〔（３，４−ジメチル
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１４４℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：２１％
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン Ｃ12Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２２０） ｍ．ｐ．＝１４４℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)収率 ：２１％
【００６６】実施例１２： ５−｛〔４−（１，１−ジ
メチルプロピル）フェノキシ〕メチル｝−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール−２−イルアミン Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２６２） ｍ．ｐ．＝１０４℃（ヘプタン)収率 ：１１％
メチルプロピル）フェノキシ〕メチル｝−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール−２−イルアミン Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 （Ｍ＝２６２） ｍ．ｐ．＝１０４℃（ヘプタン)収率 ：１１％
【００６７】実施例１３： ５−〔（２，３−ジメチル
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１７５℃（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１７５℃（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）
【００６８】実施例１４： ５−〔（３−ニトロフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン
【００６９】実施例１５： ５−〔（４−ニトロフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン
【００７０】実施例１６： ５−〔（２，５−ジメチル
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３１℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３１℃（Ｃ2 ＨＣｌ3)
【００７１】実施例１７： ５−〔（４−クロロ−２−
メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３０℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３０℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
【００７２】実施例１８： ５−〔（２−エチルフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１０９℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１０９℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
【００７３】実施例１９： ５−〔（２−イソプロピル
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３４℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
フェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール
−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１３４℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
【００７４】実施例２０： ５−〔（２−フルオロフェ
ノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イルアミン ｍ．ｐ．＝１２４℃（ＣＨＣｌ3)
ノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イルアミン ｍ．ｐ．＝１２４℃（ＣＨＣｌ3)
【００７５】実施例２１： ５−〔（２−ニトロフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１６６℃（トルエン）
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１６６℃（トルエン）
【００７６】実施例２２： ５−〔（２−シアノフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１４６℃（トルエン）
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン ｍ．ｐ．＝１４６℃（トルエン）
【００７７】実施例２３： ５−〔（２−アセチルフェ
ノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イルアミン ｍ．ｐ．＝１４２℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
ノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イルアミン ｍ．ｐ．＝１４２℃（Ｃ2 Ｃｌ4)
【００７８】実施例２４： ５−〔（３−トリフルオロ
メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１０℃（ヘプタン）
メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサ
ゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１０℃（ヘプタン）
【００７９】実施例２５： ５−〔（２，６−ジメトキ
シメチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１８０℃（Ｃ2 ＨＣｌ3 )
シメチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキ
サゾール−２−イルアミン ｍ．ｐ．＝１８０℃（Ｃ2 ＨＣｌ3 )
【００８０】実施例２６： Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
〔５−（２−メチルフェノキシ）メチル−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール−２−イル〕アミン 反応器中に、５−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕
−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミン０．
０１mol 及びアセトン１００mlを導入した。溶解が完了
するとすぐ、１−ブロモプロパン０．００５mol を添加
し、全体を、４８時間沸騰状態に加熱した。生成した固
体をろ過して除去し、溶媒を蒸発した後、所望粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／
アンモニア、９５：５）による分離によって精製した。 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｍ＝２４８ 白色結晶状粉末 ｍ．ｐ．＝１０８℃（ヘプタン）
〔５−（２−メチルフェノキシ）メチル−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール−２−イル〕アミン 反応器中に、５−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕
−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミン０．
０１mol 及びアセトン１００mlを導入した。溶解が完了
するとすぐ、１−ブロモプロパン０．００５mol を添加
し、全体を、４８時間沸騰状態に加熱した。生成した固
体をろ過して除去し、溶媒を蒸発した後、所望粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／
アンモニア、９５：５）による分離によって精製した。 Ｃ14Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 Ｍ＝２４８ 白色結晶状粉末 ｍ．ｐ．＝１０８℃（ヘプタン）
【００８１】実施例２７： Ｎ−エチル−Ｎ−〔５−
（２−メチルフェノキシ）メチル−４，５−ジヒドロオ
キサゾール−２−イル〕アミン １−ブロモプロパンを、ブロモエタンに代えて、実施例
２６と同様の方法を行うことによって、標記化合物を得
た。 Ｆ＝１２６℃（ヘプタン）
（２−メチルフェノキシ）メチル−４，５−ジヒドロオ
キサゾール−２−イル〕アミン １−ブロモプロパンを、ブロモエタンに代えて、実施例
２６と同様の方法を行うことによって、標記化合物を得
た。 Ｆ＝１２６℃（ヘプタン）
【００８２】実施例２８： ５−〔（２−メチルフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン（実施例１の化合物の異性体１） 標記異性体を、下記条件下のクロマトグラフィーによる
分離によって、実施例１の化合物（ラセミ体）から得
た。カラム ： CHIRALCEL OD溶離剤 ： ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミ
ン：９００／１００／０．４流速 ： １ml/min.注入 ： ４mg/ml （ジクロロメタン／イソプロパノール
混合物：５０／５０）溶液４μl検出 ： ２２０nm
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン（実施例１の化合物の異性体１） 標記異性体を、下記条件下のクロマトグラフィーによる
分離によって、実施例１の化合物（ラセミ体）から得
た。カラム ： CHIRALCEL OD溶離剤 ： ｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミ
ン：９００／１００／０．４流速 ： １ml/min.注入 ： ４mg/ml （ジクロロメタン／イソプロパノール
混合物：５０／５０）溶液４μl検出 ： ２２０nm
【００８３】実施例２９： ５−〔（２−メチルフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン（実施例１の化合物の異性体２） 実施例１の化合物（ラセミ体）から出発して、実施例２
８に記載した化合物のエナンチオマーを、同様の方法に
従って得た。
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミン（実施例１の化合物の異性体２） 実施例１の化合物（ラセミ体）から出発して、実施例２
８に記載した化合物のエナンチオマーを、同様の方法に
従って得た。
【００８４】薬理学的検討
【００８５】実施例Ａ： イミダゾリンＩ1 −及びＩ2
受容体に対する結合の様相（profile)（インビトロでの
検討）
受容体に対する結合の様相（profile)（インビトロでの
検討）
【００８６】目的：イミダゾリンＩ1 −及びＩ2-受容体
の特定の放射性リガンドに本発明の化合物が置き換わる
能力を測定することによって、本発明の化合物のＩ1 −
及びＩ2 −受容体に対するインビトロでの結合親和性を
測定した。
の特定の放射性リガンドに本発明の化合物が置き換わる
能力を測定することによって、本発明の化合物のＩ1 −
及びＩ2 −受容体に対するインビトロでの結合親和性を
測定した。
【００８７】プロトコール：以下の表に、受容体を標識
するために用いた放射性リガンド、非特異的画分を決定
するために選択した化合物及び濃度、並びに選択された
組織を表１に示した。
するために用いた放射性リガンド、非特異的画分を決定
するために選択した化合物及び濃度、並びに選択された
組織を表１に示した。
【００８８】
【表１】
【００８９】結果：上記実験条件下で、中枢又は末梢の
受容体についてインビトロで得られた結果から、本発明
の化合物はＩ1 部位に対して非常に強力な親和性を有し
（表２参照）、一方、それらの化合物が、ウサギ腎皮質
のＩ2 −受容体に対しては、非常に弱い親和性で結合し
ているのみであることが証明された。
受容体についてインビトロで得られた結果から、本発明
の化合物はＩ1 部位に対して非常に強力な親和性を有し
（表２参照）、一方、それらの化合物が、ウサギ腎皮質
のＩ2 −受容体に対しては、非常に弱い親和性で結合し
ているのみであることが証明された。
【００９０】
【表２】
【００９１】実施例Ｂ： 中枢アルファ１（α1 ）−及
びアルファ２（α2 ）−アドレナリン作動性受容体に対
する結合の様相（インビトロでの検討）
びアルファ２（α2 ）−アドレナリン作動性受容体に対
する結合の様相（インビトロでの検討）
【００９２】目的：上記受容体の特定の放射性リガンド
に当該化合物が置き換わる能力を測定することによっ
て、中枢アルファ１−（α1 −）及びアルファ２−（α
2 −）受容体に対する本発明の化合物のインビトロでの
結合親和性を、測定した。
に当該化合物が置き換わる能力を測定することによっ
て、中枢アルファ１−（α1 −）及びアルファ２−（α
2 −）受容体に対する本発明の化合物のインビトロでの
結合親和性を、測定した。
【００９３】結果：上記実験条件下で、アドレナリン作
動性受容体についてin vitroで得られた結果によって、
本発明の化合物が、アルファ１−アドレナリン作動性受
容体（Ki＞７μM)及びアルファ２−アドレナリン作動性
受容体（Ki＞１０μM)に対して非常に弱い親和性を有す
るのみであることが証明された。
動性受容体についてin vitroで得られた結果によって、
本発明の化合物が、アルファ１−アドレナリン作動性受
容体（Ki＞７μM)及びアルファ２−アドレナリン作動性
受容体（Ki＞１０μM)に対して非常に弱い親和性を有す
るのみであることが証明された。
【００９４】プロトコール：以下の表に、受容体を標識
するために用いた放射性リガンド、非特異的画分を決定
するために選択した化合物及び濃度、並びに選択された
組織を表３に示した。
するために用いた放射性リガンド、非特異的画分を決定
するために選択した化合物及び濃度、並びに選択された
組織を表３に示した。
【００９５】
【表３】
【００９６】 実施例Ｃ： 薬理学的組成物：錠剤 ５−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール− ２−イルアミン１mgを各々含有する錠剤（１０００錠） ５−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール− ２−イルアミン １ｇ 小麦澱粉 ２０ｇ トウモロコシ澱粉 ２０ｇ ラクトース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ジャック・ボス フランス国、33370 ポムピニャック、 レ・プレ・ドゥ・レグリーズ、16 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴ ニュ・ドゥ・ヴィルニューヴ・レタン、50 (72)発明者 エリザベス・スカルベール フランス国、92100 ブローニュ、テー ル・リュ・ルイ・パスチュール、４ (72)発明者 ベアトリス・グアディオラ フランス国、92210 サン・クルド、アヴ ニュ・ドュ・ヴァル・ルカミュ、７
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ互いに独立して、水
素及びアルキルから選択される基を表し；そしてＡは、
式（Ａ1 ）、（Ａ2 ）及び（Ａ3 ）： 【化２】 （上記式中、Ｒ3 は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ
シ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリ
フルオロメチル及びシアノから選択される基を表し、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、それぞれ互いに独
立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、シアノ及びトリフルオロメチルから
選択される基を表し、そしてＲ9 は、ニトロ基を表す）
で示される基から選択される基であるが、 ここで、Ａは、ジハロフェニル、トリハロフェニル、４
−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシ
フェニル、４−tert−ブチルフェニル及び３−（ジメチ
ルアミノ）フェニルから選択される基を表すことはな
く；上記の用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の基を表す〕
で示される化合物、純粋な形又は混合物の形のその光学
異性体類、或は酸又は塩基との薬学的に許容しうるその
付加塩。 - 【請求項２】 Ａが、式（Ａ4 ）： 【化３】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 は、請求項１で定義したと
おりである）で示される基を表す請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ａが、式（Ａ6 ）： 【化４】 （式中、Ｒ3 は、請求項１で定義したとおりである）で
示される基を表す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 ５−〔（２−メチルフェノキシ）メチ
ル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミン
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 （５Ｒ* ）−５−〔（２−メチルフェノ
キシ）メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−
イルアミンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ５−〔（２，５−ジメチルフェノキシ）
メチル〕−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルア
ミンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ５−〔２，６−（ジメチル）フェノキシ
メチル〕−２−アミノ−２−オキサゾリンである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔５−（２−メ
チルフェノキシ）メチル−４，５−ジヒドロオキサゾー
ル−２−イル〕アミンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｎ−エチル−Ｎ−〔５−（２−メチルフ
ェノキシ）メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２
−イル〕アミンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（II）： 【化５】 （式中、Ａは、請求項１で定義したとおりである）で示
される化合物を、ナトリウムシアナミドと反応させて、
式（Ｉ／ａ）： 【化６】 （式中、Ａは、上記で定義したとおりである）で示され
る化合物を得、 次いで、この式（Ｉ／ａ）の化合物を、第一アミンの部
分で、モノアルキル化又はジアルキル化して、Ｒ1 及び
／又はＲ2 がアルキルである式（Ｉ）の化合物に対応す
る、式（Ｉ／ｂ）の化合物を得、ここで、式（Ｉ／ａ）
及び（Ｉ／ｂ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の全体を
形成しており、 この、式（Ｉ）で示される化合物を、所望の場合、 − 結晶化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、
抽出、ろ過、及び、炭素又は樹脂通過から選択される１
種以上の精製法に従って精製しても良く、 − 適切であれば、従来の分離技術を用いて、純粋な形
又は混合物の形の、その可能な光学異性体類に分割して
も良く、或は、 − 酸又は塩基との薬学的に許容しうる塩に転化しても
良いことを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 請求項１ないし９のいずれか１項記載
の少なくとも１種の化合物を、１種以上の薬学的に許容
しうる賦形剤と組合せて含有する、本態性動脈性高血圧
症を治療するための薬学的組成物。
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