CZ378497A3

CZ378497A3 - Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití

Info

Publication number: CZ378497A3
Application number: CZ973784A
Authority: CZ
Inventors: Samir Jegham; Frédéric Puech; Philippe Burnier
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 1998-04-15
Also published as: TW360654B; NZ310487A; CN1191534A; BR9608896A; ATE184005T1; CA2223011C; PL183919B1; NO975530D0; CA2223011A1; ZA964563B; AR006301A1; CN1075072C; DK0835254T3; KR100457502B1; US5843975A; AU699367B2; KR19990022187A; CO4700462A1; EP0835254B1; WO1996038444A1

Description

Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů isoindolů, zejména derivátů

5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu substituovaných v poloze 3 indazolovým, benzisoxazolovým nebo benzisothiazolovým jádrem, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce EP-A-0 425 jsou popsány deriváty naftyloxazolidinu, které jsou účinné jako inhibitory monoamin-oxidázy (MAO).

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci

I

(I) ve kterém

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R2 znamená buá

i) skupinu R^O, ve které znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou

FsTIBSTITUTE SHEET .i

-1aatomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou,

4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu,

SUBSTITUTE SHEET

nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu -Cf^-Cř^-R^, kde znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo dva asymetrické uhlíkové atomy. Mohou tedy existovat ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé formy, jakož i jejich směsi a to včetně racemických směsí tvoří rovněž součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R2 znamená skupinu -CH=CH-R^, s výjimkou sloučenin,ve kterých R^ znamená atom vodíku_zexistují ve formě isomerů cis a trans. Také tyto formy, stejně jako jejich směsi, tvoří součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu OR^, kde znamená 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, existují ve formě isomerů cis nebo trans. Rovněž tyto formy, jakož i jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R2 znamená skupinu R^O, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde

R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená skupinu -CH^CH-R^ nebo skupinu -CH^-Cf^-R^, kde R^ znamená vodík, fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.

Výběrovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku,

R^ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená

i) skupinu R^O, ve které R^ znamená bu<3 atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-tri- fluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo

4.4.4- trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo -CI^-Cf^-R^, kde R^ znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.

Z výše uvedených lze zejména uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku,

R.j znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená bučí hydroxylovou skupinu nebo fenylmethoxylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou nebo

4.4.4- trifluorbutoxylovou skupinu nebo 4,4,4-trifluor-

3-hydroxybutoxylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, přičemž lze zejména uvést (S)-5-methóxymethyl-3-/6-(4,4,4trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu a R2 znamená skupinu OR^, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu 1.

Reakční schéma 1

(U)

DMF fLjY/K₂CO₃ neboCH₃CN neboR₃OH/pPh₃/DEAD

V rámci tohoto reakčního schématu se uvede v reakci derivát isoindolu obecného vzorce II s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-methoxymethyl-1,3-dioxalan-2-onu vzorce lila v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu. Potom se může debenzylovat sloučenina vzorce Ia katalytickou hydrogenací za klasických podmínek nebo za použití Lewisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý, za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny podle vynálezu vzorce Ib . Potom lze uvést v reakci sloučeninu vzorce Ib buá se sloučeninou vzorce R^Y, kde R^ má výše definovaný význam pro obecný vzorec I s výjimkou významů zahrnujících atom vodíku a nesubstituovanou benzylovou skupinu a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxy-skupina, v přítomnosti uhličitanu draselného nebo se sloučeninou vzorce R3OH, kde R^ má výše uvedený význam, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin vzorce Ic podle vynálezu, ve kterých R^ má výše uvedený význam. V každé ze sloučenin vzorce II, Ia, Ib a Ic, X má některý z významů uvedených pro obecný vzorec I a Bn znamená benzylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NH, mohou být připraveny podle sloučenin vzorce Ic, kde X znamená skupinu NCH^, demethylací pomocí benzoylperoxidu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu a R£ znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu 2.

Reakční schéma 2

dioxan /formamid·

K₂CO₃ líci

Pd(PPh₃)₄

EtOH

H₂ Pd/C

V rámci tohoto reakčního schématu se uvede v reakci sloučenina vzorce Ib podle vynálezu s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové. Takto získaná sloučenina vzorce IV se potom uvede v reakci s tributylvinylcínem v přítomnosti chloridu lithného a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem. Sloučenina vzorce Id podle vynálezu se potom uvede v reakci s ozonem a potom s dimethylsulfidem v dichlormethanu, načež se získaná sloučenina vzorce V uvede v reakci s trifenylf osfoniumjodidem vzorce R^CI^PPh^+l , ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu odpovídajícímu atomu vodíku, v přítomnosti uhličitanu draselného. Sloučenina vzorce Ie podle vynálezu, ve kterém má výše uvedený význam, se potom redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce If podle vynálezu, ve kterém má výše uvedený význam. V každé ze sloučenin vzorce Ib, IV, Id, V, Ie a If X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a znamená skupinu OR^, kde má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu 3.

Reakční schéma 3

		NHCOOEl /
	\| \|
^Bn-0^		/ X

(Π)

K₂co₃

(VI)

Pd/C

R₃Y/K₂C°3

(!c) R,-H

- 9 V rámci toho způsobu se uvede v reakci sloučenina vzorce II s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-fenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu Illb v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce VI. Isomer vzorce VI se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce Ib, který byl definován výše. Potom/tato posledně uvedená sloučenina uvede v reakci se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného vodíkem a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo bromu nebo tosyloxy-skupina, za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin podle vynálezu vzorce Ic, ve kterém má výše uvedený význam. Ve všech sloučeninách vzorce II, Ib, Ic a VI X má výše uvedený význam pro obecný vzorec I.

Sloučeniny vzorce Ig, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R₂ znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo -Cf^-Cf^-R^, se připraví demethylací sloučenin vzorce If podle vynálezu za použití bromidu boritého způsobem popsaným v rámci reakčního schématu 2.

Sloučenina obecného vzorce II se připraví způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 4.

Reakční schéma 4 • ·

BnBr

K£Oj

Bn

(VII)

EtOCOCI

NaHCO 3 ▼

(II) • · ·« · · · ···· • · · · · · · ···· ·· ··· · · · ·· ·

- 1 1 V rámci tohoto způsobu se 2-fluor-4-hydroxybenzonitril uvede v reakci s benzylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného. Potom se takto získaný 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril zpracuje třemi různými způsoby podle významu obecného symbolu X:

- v případě, že X znamená atom kyslíku,se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci s acetonoximem v přítomnosti terč.butoxidu draselného za vzniku 2-//(1-methylethyliden)amino/oxy/-4-fenylmethoxybenzonitrilu, který se uvede v reakci s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu,

- v případě, že X znamená atom síry, se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci se sírou a amoniakem v propanolu, a

- v případě, že X znamená skupinu NR, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, se 2-fluor-4-fenylmethoxybenzonitril uvede v reakci se sloučeninou vzorce R^NHNH^, kde R₅ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v ethanolu.

Každý z uvedených způsobů vede k přípravě sloučeniny vzorce VII, kde X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Sloučenina vzorce VII se uvede v reakci s ethylchloroformiátem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za vzniku sloučeniny vzorce II, ve kterém X má výše uvedený význam.

Isomer 4(S) sloučeniny vzorce lila je známou sloučeninou, jejíž příprava je popsána v patentovém dokumentu EP0 51 1 031 .

Její isomer 4(R) se připraví stejným způsobem z (R)-

2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu.

Isomer 4(S) sloučeniny 4(R)-fenylmethoxymethyl-1,3dioxolan-2-onu vzorce Illb je známou sloučeninou, jejíž pří• 4 · · · · · ···· • · · · · · · ···· · · · · · ··· ·· ·

- 12 prava je popsána v Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 ( 1983) .

Její isomer R(R) se připraví stejným způsobem z (R)~

2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2-on

1.1. (R)-4-Methoxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan

Do reaktoru o obsahu 6 litrů, vybaveného chladičem, teploměrnou sondou a zaváděcí nálevkou se zavede 420 ml demineralizované vody a 420 g (10,5 molu) pecičkového hydroxidu sodného. K míchanému roztoku se při teplotě 20 °C přidá

2,3 1 dichlormethanu, 396 g (3,00 molu) (R)-2,2-dimethyl-1,3dioxolan-4-methanolu (/alfa/^® = -11°, c = 4, methanol) a

20,5 g (0,090 molu) benzyltriethylamoniumchloridu. Potom se přidá 567 g (4,50 molu) dimethylsulfátu v průběhu 50 minut, přičemž se udržuje teplota nižší než 30 °C. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se přidá 1 litr vody. Organická fáze se oddělí a promyje 0,5 1 vody. Vodné fáze se reextrahují 3 litry dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, zfiltrují a zahustí destilací za sníženého tlaku. Získá se 496 g produktu.

1.2.

(S)-3-Methoxypropan-1,2-diol • · · · · · ···· • · · * · · fit · · · · · ♦

Směs 496 g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni ve 220 ml demineralizované vody se za míchání zahřeje na teplotu 60 °C, načež se přidá 1,5 ml 36% kyseliny chlorovodíkové. V zahřívání se pokračuje ještě po dobu 40 minut, načež se pH směsi nastaví na hodnotu 8 až 9 přidáním 19 ml triethylaminu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku (5,2 kPa) při teplotě nižší než 70 °C, načež se zbytek destiluje při teplotě 61 °C za tlaku 13 Pa. Získá se 246 g produktu.

/alfa/^⁰ =+5,8° (c=4, methanol).

1.3. (R)-4-Methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-on

Do baňky opatřené zaváděcí nálevkou a destilačním nástavcem se zavede 245 g (3,31 molu) (S)-3-methoxypropan-1,2diolu a 650 ml (4,62 molu) diethylkarbonátu. Reakční směs se zahřeje na teplotu 95 °C, načež se přidá roztok methoxidu sodného získaný z 10 ml methanolu a 0,5 g (0,22 molu) sodíku. Po dobu 2 hodin se oddestilovává ethanol tvořený v průběhu reakce (teplota směsi: 95 až 112 °C, teplota kolony: 82 až 78 °C), načež se reakční směs ochladí a destiluje pod tlakem 13 Pa za účelem oddělení přebytku diethylkarbonátu. Získá se 267 g produktu.

/alfa/^Op = + 30,3° (c=1, dichlormethan).

1.4. 2-Fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitril

K roztoku 13,3 g (0,106 molu) 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu ve 150 ml acetonitrilu se přidá 15,2 ml (0,127 molu) benzylbromidu a 29,3 g (0,212 molu uhličitanu draselného. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se zředí minimálním množstvím dichlormethanu. Po krystalizaci přidáním diisopropyletheru, filtraci a vysušení se získá

20,3 g produktu.

• · · · · · · • · · · · · · · · • · » · · ·· ··· ··· ·· ·

1.5. 1-Methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-amin g (0,088 molu) 2-fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitrilu s 60 ml ethanolového roztoku a 15,45 ml (0,29 molu) roztoku methylhydrazinu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 11 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se vyloučená sraženina izoluje filtrací. Pevný podíl se promyje ethanolem a potom etherem. Získá se

20,2 g produktu.

Teplota tání získaného produktu: 150 °C.

1.6. Ethyl-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/karbamát

K roztoku 19,7 g (0,078 molu) 1-methyl-6-(fenylmethoxy )- 1 H-indazol-3-aminu ve 200 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (9:1) se přidá 9,8 g hydrogenuhličitanu sodného (0,117 molu) a potom se ještě po kapkách a při udržování teploty 25 °C přidá 8,9 ml (0,093 molu) ethylchloroformiátu. Získá se mléčná suspenze, která se míchá po dobu 30 minut, načež se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje dichlormethanem a vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Produkt se ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru. Získá se 20,1 g produktu. Teplota tání získaného produktu: 204 °C.

1.7. (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-lHindazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 1,03 g (7,8 mmolu) (R)-4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2 onu a 82 mg (0,6 mmolu) uhličitanu draselného ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 135 °C, načež se v průběhu 20 minut přidá roztok 1,95 g (6 mmolů) ethyl/1-methyl-6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl)karbamátu ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 135 °C po dobu 45 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50:50. Produkt se izoluje ve formě oleje, který posléze vykrystalizuje a který se potom rozetře s diisopropyletherem. Získá se 1,5 g produktu. Teplota tání: 116-117 °C, on /alfa/ _D = +26,1 (c=1,methanol).

Příklad 2 , (S)-3-(6-hydroxy-1-methyl-1H-inďazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on

I

I i

3,1 g (8,4 mmolu) (S)-5-(methoxymethyl)-3-/1-methyl-

6-(fenylmethoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2-orUtve 40 ml tetrahydrofuranu a 40 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 500 g 10% palladia na uhlí (obsáh vlhkosti 50 %). Po filtraci za účelem odstranění hydrogei^ačního katalyzátoru a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, přičemž se získá 2,1 g produktu. Teplota tání: 50-55 °C, /alfa/^®_D = +33,8° (c=1, methanol).

Příklad 3 (S)-5-Methoxymethyl-3-/1-methyl-6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1Hindazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Po dobu tří hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku míchaná směs 524 mg (2 mmoly) (S)-3-(6-hydroxy-1-methyl-1Hindazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-onu, 478 mg (2,5 mmolu) 4,4,4-trifluor-1-brombutanu a 552 mg (4 mmoly) uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu. Reakční směs se potom odpaří, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, načež se zbytek přečistí rekrystalizací ze směsi isopropanolu a diisopropyletheru. Získá se 0,4 g produktu ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 103-104 °C, /alfa/²^ = +25,6° (c= 1, methanol).

Příklad 4 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1H-indazol-

3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 0,30 g (0,77 molu) (S)-5-methoxymethyl-3-/1-methyl- 6- (4,4,4-trifluorbutoxy)-1H-indazol-3-yl/oxazolidin-2onu, 0,47 g (1,9 molu) benzoylperoxidu v 10 ml dichlormethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methanolem a nerozpustný podíl se odfiltruje. Potom se přidají 4 ml 1N louhu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Produkt se izoluje filtrací a potom ponechá rekrystalizovat z n-butanolu. Získá se 0,20 g produktu.

Teplota tání: 184,9 °C-185,3 °C, /alfa/^®_D = +11,6° (c=1, dimethylsulfoxid).

Příklad 5

5.1. 2-//(1-Methylethyliden)amino/oxy/-4-(fenylmethoxy)- benzonitril

Roztok 7,83 g (0,107 molu) acetonoximu ve 200 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 30 minut v přítomnosti 12 g (0,11 molu) 95% terč.butoxidu draselného. Potom se v průběhu 15 minut přidá roztok 20,3 g (0,089 molu) 2-fluor-4-(feny lmethoxy)benzonitrilu ve 100 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se nalije do ledové vody. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu, načež se získaný roztok vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 21,2 g produktu. Teplota tání: 102 °C.

• · • · · ·

5.2. 6-(Fenylmethoxy)- 1,2-benzisoxazol-3-ylamin

20,2 g (0,072 molu) 2-//(1-methylethyliden)amino/oxy-

4-(fenylmethoxy)benzonitrilu se uvede v reakci se 340 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu po dobu 20 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří. Vykrystalizovaný produkt se potom rozetře v dichlormethanu, načež se odfiltruje a oddělený pevný podíl se rozpustí v minimálním množství vlažného methanolu. Roztok se potom zalkalizuje amoniakem a potom zředí vodou. Po filtraci a promytí vodou se získá 16,3 g produktu. Teplota tání: 166 °C.

5.3. Ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/karbamát k roztoku 10,1 g (0,042 molu) 6-(fenylmethoxy)-1,2benzisoxazol-3-aminu ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 9:1 se přidá 8,8 ml (0,092 molu)ethylchloroformiátu a 10,6 g (0,126 molu) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, načež se zbaví rozpouštědla a zbytek se zpracuje dichlormethanem a vodou. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po krystalizaci z isopropylalkoholu a rekrystalizaci z n-butanolu se získá 11,5 g produktu. Teplota tání: 144-146 °C.

5.4. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6- (fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 4,5 g (0,034 molu) 4(R)-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu a 0,24 g (1,7 mmolu) uhličitanu draselného ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 °C, načež se v průběhu 20 minut přidá roztok 5,5 g (18 mmolů) ethyl-

6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 40 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za po• · · ·

užití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Po krystalizaci diisopropyletheru se získá 4,1 g produktu.

Teplota tání: 92,0-92,1 °C, /alfa/²°_D = + 8,6° (c = 1, dichlormethan).

Příklad 6 (S)-3-(6-Hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on

Roztok 3,9 g (0,011 molu) (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu v 60 ml tetrahydrofuranu a 60 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1,1 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g produktu. Teplota tání: 148,7-148,8 °C.

/alfa/²⁽^_D = + 14,2° (c=1, dimethylsulfoxid) .

Příklad 7 (3)-5-methoxymethy1-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 1,3 g (4,9 mmolu) (S)-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-

3-yl)-5-methoxymethyloxazolidin-2-onu, 1,4 g (7,3 mmolu) 4brom-1,1,1-trifluorbutanu a 1,4 g (9,8 mmolu) uhličitanu draselného ve 20 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem. Po zpracování rostlinným aktivním uhlím v dichlormethanu se získá 1,5 g produktu.

Teplota tání: 120,4 až 120,5 °C.

- 19 Příklad 8 (R)-5-Methoxy-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 1,4 g (0,010 molu) 4(S)-methoxymethyl-1,3-dioxalan-2-onu a 0,1 g (0,00073 molu) uhličitanu draselného ve 35 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 °C, načež se ke směsi přidá v průběhu 20 minut roztok 2,5 g (0,0080 molu) ethyů-6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 35 minut, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75. Po krystalizaci z diisopropyletheru se získá 1,65 g produktu. Teplota tání: 92,0-92,2 °C, /alfa/^ = -9,6° (c=1, dichlormethan).

Příklad 9 (R)-3-(6-Hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)oxazolidin-2-on

Roztok 21 g (0,059 molu) (R)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy )-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu ve 310 ml tetrahydrofuranu a 310 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 30 minut v přítomnosti 6 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 2% methanolem v dichlormethanu. Získá se 2,3 g produktu.

Teplota tání: 151,4-151,5 °C, /alfa/^®_D= -14,2° (c= 1, dimethylsulfoxid).

Příklad 10 • · · ·

(R) -5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutoxy)1 ,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 1,0 g (3,8 mmolu) (R)-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-(methoxymethyl)-oxazolidin-2-onu, 1,8 g (6,2 mmolu)

4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutyltosylátu a 1,0 g (7,6 mmolu) uhličitanu draselného ve 25 ml acetonitrilu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem a potom promyje vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, načež se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 1% roztokem methanolu v dichlormethanu. Po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru se získá 0,6 g produktu. Teplota tání: 147 °C, /alfa/^Q = +16,6° (c=1, dichlormethan).

Příklad 11 (S) -5-Hydroxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

11.1. (S)-5-Fenylmethoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benz- isoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 4,2 g (0,02 molu) (R)-4-fenylmethoxymethyl-1,3dioxolan-2-onu a 0,14 g (1,0 mmolu) uhličitanu draselného v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 140 ° C, načež se v průběhu 10 minut přidá roztok 3,1 g (1,0 mmolu) ethyl-6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-karbamátu v 1 0 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 140 °C, načež se ochladí a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 20% roztokem ethylacetátu v cyklohexanu. Získají se 2,0 g produktu.

·· · · · · « · · · · • · · · * · · ···· ·· ··· ··· ·« v

- 21 Teplota tání: 98-99 °C, /alfa/^Qp = - 1,0°(c=1,dichlormethan).

11.2. (S)-5-Hydroxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-on

Roztok 1,7 g (0,040 molu) (S)-5-fenylmethoxymethyl-

3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje a 2 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu'v přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí (s obsahem vlhkosti 50 %). Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po rozetření zbytku v dichlormethanu se získá 0,85 g produktu.

Teplota tání: 226-228 °C, /alfa/^Op = +18,1° (c=1, dimethylsulfoxid).

11.3 (S)-5-Hydroxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 0,75 g (0,030 molu) (S)-5-hydroxymethyl-3-(6-hydroxy- 1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 0,63 g (3,3 mmolu) 4-brom-1,1,1-trifluorbutanu a a 0,83 g (6,0 mmolů) uhličitanu draselného ve 12 ml dimethylformamidu a 2,5 ml acetonitrilu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a nalije do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Po promytí vodou a potom petroletherem a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím 50 % ethylacetátu se získá 0,70 g produktu.

Teplota tání: 159,6-159,9 °C, /alfa/^®^ = + 12,1° (c=1, dichlormethan).

Příklad 12 (R)-5-(Methoxymethyl)-3-(6-ethenyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl)• řll t» « » 999999

9 9 9 · · ··· • · · · · · · • 9 9 * · · · · ♦·

9 9 9 ·*

9 9 9 9 9 9 9 9 99 oxazolidin-2-on

12.1. /(R)-5-(methoxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl/-1,2- benzisoxazol-6-yl-trifluormethansulfonát

K roztoku 11 g (0,042 molu) (R)-5-(methoxymethyl)-3(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu ve 110 ml pyridinu se přidá při teplotě 0 °C a v průběhu 10 minut 8,4 ml (0,050 molu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Roztok se míchá po dobu 18 hodin, načež se nalije do ledového 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 16,5 g produktu.

Teplota tání: 94 °C.

12.2. (R)-5-(Methoxymethyl)-3-(6-ethenyl-1,2-benzisoxazol-

3-yl)oxazolidin-2-on

Po dobu dvou hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku míchaná směs 14,9 g (0,038 molu) /(R)-5-(methoxymethyl)-2-oxo3-oxazolidinyl/-1,2-benzisoxazol-6-yl-trifluormethansulfonátu , 12,3 g (0,038 molu) tributylvinylcínu, 765 mg (0,66 mmolů) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 4,8 g (0,11 molu) chloridu lithného ve 160 ml dioxanu. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme ethylacetátem, zfiltruje přes silikagel, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se opětovně rozpustí v acetonitrilu, roztok se promyje hexanem a zahustí. Zbytek se potom chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu. Získá se 16,5 g produktu.

Teplota tání: 79,2-79,4 °C, /alfa/20_D= - 5,4° (c=1,dichlormethan).

Příklad 13 trans-(R)-5-(Methoxymethyl)-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxy·· ·« Φ Φ ·· ···· «Φ ··♦ • ΦΦ · ·* ·· ·« · · · · · » · * · · · · · · ··«· · η ··· ··· ···

- 23 pent-1-enyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

13.1. (R)-5-Methoxymethyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-on

Do roztoku 8,0 g (0,029 molu) (R)-5-(methoxymethyl)-3(6-ethenyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu ve 210 ml dichlormethanu se zavádí po dobu dvou hodin při teplotě -40 ° C proud ozonu, načež se ozon vypláchne proudem argonu a k roztoku se přidá (0,15 molu) dimethylsulfidu. Směs se potom míchá po dobu 3 hodin, přičemž se teplota ponechá vystoupit až na okolní teplotu, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu. Získá se 5,0 g produktu. Teplota tání: 116 °C.

13.2. trans-(R)-5-(Methoxymethyl)-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)hydroxypent-1-enyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin2-on

Směs 1,8 g (6,5 molu) (R)-5-methoxymethyl-3-(6-formyl-

1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 4,0 g (7,8 mmolu) (4,4,4-trifluor-3(R)-hydroxybutyl)trifenylfosfoniumjodidu a 1,25 g (9,1 mmolu) uhličitanu draselného v 1,4 ml formamidu a 18 ml dioxanu se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se směs nalije do ledové vody. Produkt se potom extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené cyklohexanem obsahujícím 30 % ethylacetátu a po rozetření v diisopropyletheru se získá 1,2 g produktu.

Teplota tání: 141,1-141,6 °C, /alfa/^D = + 15,8° (c= 1, dichlormethan).

• * • ·

- 24 Příklad 14 (R)-5-(Methoxymethyl)-3-/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Směs 1,0 g (0,0026 molu) trans-(R)-5-(methoxymethyl)-3/6-(5,5,5-trifluor-4(R)-hydroxy-1-pentenyl)-1,2-benzisoxazol3-yl/oxazolidin-2-onu ve 30 ml ethanolu se hydrogenuje po dobu 30 minut v přítomnosti 0,22 g 5% palladia na uhlí s obsahem vody 50 %. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem obsahujícím 1,5 % methanolu a po rozetření ve směsi petroletheru a diisopropyletheru se získá 0,88 g produktu. Teplota tání: 129,0-129,4 °C, /alfa/^® = + 4,9° (c=1, dichlormethan).

Příklad 15 (R)-5-Hydroxymethyl-3-/6-(5,5,5-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on

K roztoku 0,495 g (1,27 mmolu) (R)-5-(methoxymethyl)-

3-/6-(5,5,5-trífluor-4(R)-hydroxypentyl)-1,2-benzisoxazol-3yl/oxazolidin-2-onu v 5 ml dichlormethanu se po kapkách přidá při teplotě 0 °C 3,8 ml (3,8 mmolu) 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a její pH se upraví zředěným amoniakem až k dosažení mírně bazické oblasti. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu a po rozetření v ethylacetátu se získá 0,12 g produktu.

Teplota tání: 135,1-136,2 °C, /alfa/^®^ = 0,0° (c=1,methanol).

• c · · • 9 ·

Příklad 16 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol3-yl/oxazolidin-2-on

16.1 6-(Fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-amin

Směs 13,2 g (0,058 molu) 2-fluor-4-(fenylmethoxy)benzonitrilu a 1,85 g (0,058 molu) síry v 15 ml (0,58 molu) amoniaku a 50 ml methylglykolu se zahřívá v autoklávu při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin. Methylenglykol se potom odpaří za sníženého tlaku. Směs se vyjme dichlormethanem, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Po druhém přečištění za použití chromatografie na sloupci silikagelu a eluční soustavy tvořené směsí diisopropyletheru a methanolu v objemovém poměru 99:1 se získá 1,7 g produktu.

Teplota tání: 158 °C.

16.2. Ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamát

Za použití způsobu podle příkladu 1.6. se získá 1,19 g ethyl-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamátu z 1,28 g (0,005 molu) 6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3aminu.

Teplota tání: 149-150 °C.

16.3. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Za použití způsobu popsaného v příkladu 1.7. se získá 0,4 g (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(fenylmethoxy)-1,2-benziso-

β · · · · ·

thiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu z 0,57 g (1,73 mmolu) ethyl/6-(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/karbamátu, 0,29 g (2,2 mmolu) (R)-4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu a 24 mg (0,17 mmolu) uhličitanu draselného.

Teplota tání: 105-106 °C, (alfa/^θ = + 9,9° (c=1,methanol).

Příklad 17 (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-on

17.1. (S)-5-Methoxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisothiazol-

3-yl)oxazolidin-2-on

K roztoku 2,10 g (5,67 mmolu) (S)-5-methoxymethyl-3-/6(fenylmethoxy)-1,2-benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu v 76 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -8 °C, se v průběhu 4 hodin přidá 8,7 ml (68 mmolu) dimethylanilinu a 6,9 g (0,051 molu) chloridu hlinitého ve třech porcích. Směs se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a methanolem v objemovém poměru 99:1 a po rozetření v diisopropyletheru se získá 1,4 g produktu.

Teplota tání: 142-142,5 °C.

17.2. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2- benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-on

Za použití způsobu popsaného v příkladu 3 se získá 0,42 g (S)-5-methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2benzisothiazol-3-yl/oxazolidin-2-onu z 0,4 g (1,43 mmolu) (S)-5-methoxymethyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisothiazol-3-yl)oxazolidin-2-onu, 0,34 g (1,25 mmolu) 4,4,4-trifluorbutylbromidu a 0,42 g (3,1 mmolu) uhličitanu draselného v 8 ml aceto27,28

ΤΤΙ ΑΡΤ ΠΛ7 Á ♦ HAKR · KUBÁT

nitrilu.

Teplota tání: 78-79 °C, /alfa/^^ = +8,9° (c=1, methanol).

V následující tabulce jsou shrnuty některé sloučeniny podle vynálezu s jejich fyzikálními charakteristikami.

Konfigurace R nebo/a S, jakož i 5R nebo/a 5S se vztahuje k oxazolidinonovému heterocyklu a konfigurace 3R, 3S a 4R se vztahuje k řetězci R£.

ING. E

HAKR (I)

Tabulka

č.	X	*1	r₂	konfiguraci	¹ T.t. (°C)	[aJŠ° c=l ; CH?C1?
1	0	Me	Bn-0	R	92,0-92,2	-9,6°
2	0	Me	Bn-0	S	92,0-92,1	+8,6°
3	0	Me	H-0	R	151,4-151,5	-14,2°*
4	0	Me	H-O	S	148,7-148,8	+14,2°*
5	0	Me	FiC-CHOH- (CH,) ,-O	3R,5R	147,0	+16,6
6	0	řfe	<:xr	R	106,0-107,2	“7,5°
7	0	H	H-0	S	226-228	+18,1°*
8	0	H	Bn-0	R	166,3-166,8	-14,0»
9	0	H	F,C-(CH,)_?-0	S	159,6-159,9	+12,1°
10	0	Me	F,C-(CH_?),-0	S	120,4-120,5	+8,7°
11	0	Me	F,C-(CH,),-O	R	132-133	-11,2°
12	0	Me	3-Cl-Bn-O	R	143,5-144,1	-7,5°
13	0	Me	4-Cl-Bn-O	R	178,7	-8,6°
14	0	Me	4-F-Bn-O	R	145,8-146,0	-8,6°
15	0	Me	4-NO₇-Bn-O	R	189,9-190,0	-9,1’
16	0	Me	F,C-CH=CH-CH,-0	R,trans	120,8-121,1	-8,7°
17	0	Me	CH_?-(CH_?)_?O	R	92,1-92,2	-10,0’
18	0	Me	CH,-O- (CH,) ,-O	R	94-95	-9,7»
19	0	Me	CH_?=CH	R	79,2-79,4	-5,4»
20	0	Me	F₃C-CHOH-CH₂CH=CH	4R,5R, trans	141,1-141,6	+15,8®
21	0	Me	F₃C-CHOH-CH₂CH=CH	4R,5S, trans	130,1-130,3	+21,2®
22	0	Me	F,C-CHOH-(CH,),	4R,5R	129,0-129,4	+4,9»
23	0	Me	F,C-CHOH-(CH·,),	4R_f5S	111,3-111,7	+19,8»
24	0	H	F-.C-CHOH- (CH,),	4R,5R	135,1-136,2	* * 0,0»
25	0	Me	Ph-CH=CH	R,trans	167,2	+2,7
26	0	Me	Ph-CH=CH	R, cis	53-58	-3,1°

Tabulka (pokračování)

č.	X	Ri	R2	configurace	T.t. (°C)	[a)Š° c=l ; CH,C1,
27	0	Me	Ph-CH?-CH?	R	88,0-88,2	-8,9’
28	0	Me	FiC-(CH,)₉-CH=CH	R, cis	67,0	-7,4’
29	0	Me	F_?C-(CH₉),-ch=ch	S, cis	67,1-67,8	+6,9’
30	0	Me	F,C-(CH,)_d	R	76,7-76,8	-7,9’
31	o	Me	F^C-(CH₇)₄	S	71,6-72,1	+7,8’
32	s	Me	Bn-0	R	104-105	-10,2’”
33	s	Me	Bn-0	S	105-106	+9,9’”
34	s	Me	F-.C-CHOH- (CH,) ,-0	3R,5R	80-82	+14,9’”
35	s	Me	FiC-CHOH- (CH,) ,-O	3R,5S	98-99	+35,2’”
36	s	Me	F,C-řCH,),-0	R	79-80	-9,7’”
37	s	Me	F,C-(CH₇) -,-0	S	78-79	+8,9’”
38	NMe	Me	H-0	R	50-55	-32,8’”
39	NMe	Me	H-0	S	50-55	+33,8’”
40	NMe	Me	Bn-0	R	116-117	-26,1’”
41	NMe	Me	Bn-0	S	116-117	+26,1’”
42	NMe	Me	F,C-(CH,)7-O	R	104-105	-21,8’**
43	NMe	Me	F7C-(CH,)7-O	S	103-104	+25,6’”
44	NMe	Me	F^C-CHOH- (CH,) ,-0	3R,5R	135-136	* * 0,0’
45	NMe	Me	F,C-CHOH- (CH,) ,-0	3R,5S	98-100	+48,0’**
46	NH	Me	F7C-(CH,)7-0	R	184,7-185,0	-10,5’*
47	NH	Me	F,C-(CH,),-0	S	184,9-185,3	+11,6’*

: c=l ; dimethylsuldoxid : c=l ; methanol

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům umožňujícím stanovit jejich schopnost inhibovat monoamin-oxidázu A a monoamin-oxidázu B.

Měření aktivit MAO-A a MAO-B in vitro byla provedena za použití zdroje enzymů tvořeného homogenizátem krysího mozku metodou popsanou C.Fowler-em a M.Strolin-Benedetti-m v J. Neurochem.,40, 1534-1541 (1983).

Standardní stanovení spočívá v homogenizaci krysího mozku ve 20 objemech 0,1M fosfátového pufru (pH=7,4) a v před inkubaci 100,ul získaného homogenizátu (5 mg tkáně) při teplo tě 37 °C po dobu 20 minut v nepřítomnosti nebo v přítomnosti různých koncentrací studovaného inhibitoru. Reakce se nastartuje přidáním /¹^C/serotoninu (/^C/5HT, finální koncentrace 125/UM) v případě měření aktivity MAO-A nebo /^C/fenylethyl'14 aminu (/ C/PEA, finální koncentrace 8/UM) v případě měření aktivity MAO-B, ve finálním objemu 500 ,ul. Po 5 minutách inku„,„14 „ ' „,„14 bace v případě / C/5HT a 1 minuté inkubace v případe / C/PEA se reakce přeruší přidáním 200 ,ul 4N kyseliny chlorovodíkové.

Radioaktivní metabolity z oxidační deaminace se oddělí od netransformovaného substrátu extrakcí v organické fázi a kvantitativně vyhodnotí změřením radioaktivity.

Inhibiční aktivity vůči MAO-A a MAO-B jsou dány inhibičními konstantami Ki (MAO-A) a Ki (MAO B).

V případě sloučenin podle vynálezu se hodnoty Ki (MAOA) pohybují mezi 15 nM a hodnotami vyššími než 1 ,uM, zatímco hodnoty Ki (MAO-B) se pohybují mezi 1 nM a hodnotami vyššími

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory MAO-B, přičemž poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) může mít hodnotu asi 10 .

Ostatní sloučeniny jsou nicméně směsnými inhibitory

MAO-A a MAO-B, přičemž poměr Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) může být nižší než 10.

• · · » · · • ·

Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle vyná lezu mohou být použity pro přípravu léčiv se selektivním inhibičním účinkem vůči MAO-B nebo se směsným inhibičním účinkem vůči MAO-A a MAO-B, přičemž tato léčiva nachází použití v terapii, zejména přiléčení depresivních stavů různých charakterů, senilních depresivních psychóz, hypobulie, sociálních fóbií, poruch nálady, dále pro celkové zlepšení výkonu mozku, pro prevenci a léčení neurodegenerativních chorob, mezi které patří Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba a všechny poruchy paměti, jakož i při léčení úzkosti, záchvatů paniky a při léčení závislosti a příznaků odvykání spojených s konzumací tabáku, alkoholu nebo/a drog a při léčení ztráty apetitu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v kombina ci s pomocnými látkami ve formě farmaceutických kompozic odpovídajících perorálnímu, parenterálnímu nebo rektálnímu podání, například ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, suspenzí a čípků.

V rámci perorálního podání může podaná dávka účinné látky dosáhnout 50 mg/kg/den a to v jediném podání nebo v několika podáních. V rámci parenterálního podání a reaktálního podání může podaná dávka účinné látky dosáhnout 10 mg/kg/den a to v jediném podání nebo v několika podáních.

ING. e:

patent/vý/zási /í/

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I (I) ve kterém

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₁ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R2 znamená bučí

i) skupinu R-jO, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou,

4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu -Cř^-Cř^-R^, kde R4 znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu , ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto • · různých forem, včetně racemických směsí.
2. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, ve které R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₁ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená skupinu R-^O, ve které R₃ znamená bučí atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
3. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR, kde

R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₁ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo skupinu -ΟΗ₂-ύΗ₂-Η^,kde R^ znamená vodík, fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu, ve formě enantiomeru nebo diastereoisomerů nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
4. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že

X znamená atom kyslíku, znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená

i) skupinu R^O, ve které R^ znamená bučí atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atoSUBSTITUTE SHEET a * • · · ·

- 35 mem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4-trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo

4.4.4- trifluorbut-2-enylovou skupinu, nebo ii) skupinu -CH=CH-R₄ nebo -CH₂-CH₂~R₄, kde R₄ znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou skupinu ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerú nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
5. Deriváty 5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačené tím, že

X znamená atom kyslíku,

R₁ znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku a

R₂ znamená buá hydroxylovou skupinu nebo fenylmethoxylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxy-skupinou nebo

4.4.4- trifluorbutoxylovou skupinu nebo 4,4,4-trifluor3-hydroxybutoxylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerú nebo směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí.
6. (S)-5-Methoxymethyl-3-/6-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl/oxazolidin-2-on.
7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH, kde R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

R.j znamená methylovou skupinu,

R₂ znamená skupinu R^O, ve které R^ znamená buá atom vodíku nebo benzylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo nitro-skupinou nebo methylendioxyskupinou, nebo methoxyethylovou, butylovou, 4,4,4trifluorbutylovou, 4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylovou nebo 4,4,4-trifluorbut-2-enylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce ii (II) uvede v reakci s jedním z isomerů 4(R) nebo 4(S) 4-methoxymethyl1,3-dioxolan-2-onu vzorce lila v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce Ia který se debenzyluje katalytickou hydrogenací nebo za použití Lewisovy kyseliny za vzniku isomeru 5(S) nebo 5(R) sloučeniny vzorce Ib, R^CH^ (Ib) R₁=CH₃ který se uvede v reakci bud se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém R^ má význam uvedený v nároku I s výjimkou významů zahrnujících atom vodíku a nesubstituovanou benzylovou skupinu a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxyskupinu, v přítomnosti uhličitanu draselného, nebo se sloučeninou vzorce R^OH, ve kterém R^ má výše uvedený význam, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu za vzniku isomerů 5(S) nebo 5(R) sloučenin vzorce lc, ^r1=^CH3 a sloučeniny, ve kterých X = NCH^,se případně uvedou v reakci s benzoylperoxidem za vzniku sloučenin vzorce Ih, ve kterých

X = NH

H (Ih)
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém ^R1 znamená atom vodíku a X a mají výše uvedené významy, vyznačený tím, že se ethyl-6-fenylmethoxy-1,2benzisoxazol-3-karbamát vzorce II

NHCOCEt (II) uvede v reakci s jedním z isomerů 4(S) nebo 4(R) 4-fenylmethoxymethyl-1,3-dioxolan-2-onu vzorce Illb (Illb) v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomeru 5(R) nebo 5(S) sloučeniny vzorce VI (VI ) který se debenzyluje katalytickou hydrogenací za vzniku isomeru 5(R) nebo 5(S) sloučeniny vzorce Ib, R^H

HO (Ib) R_}=H • · • · • · · · · · který se potom uvede v reakci se sloučeninou vzorce R^Y, ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného atomem vodíku a Y znamená odlučitelnou skupinu, jakou je atom chloru nebo atom bromu nebo tosyloxy-skupina, v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku isomerů 5(R) nebo 5(S) sloučenin vzorce Ic, R^=H
9.

^R1 ^R2 vzorce , Ri=H ve kterém znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená skupinu -CH=CH-R^ nebo -CI^-CI^-R^z kde znamená atom vodíku nebo fenylovou, 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, v Ib, R^CH-j

NR, kde nebo 3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylovou y z n a č e n ý t í m , že se sloučenina (Ib) uvede v reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové, načež se takto získaná sloučenina vzorce IV • · (IV) uvede v reakci s tributylvinylcínem v přítomnosti chloridu lithného a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, načež se sloučenina vzorce Id (Id) uvede v reakci s ozonem a potom s dimethylsulfidem a sloučenina vzorce V (V) se uvede v reakci s trifenylfosfoniumjodidem vzorce R^Cí^PPh^+l , ve kterém R^ má výše uvedený význam pro obecný vzorec I s výjimkou významu tvořeného atomem vodíku, v přítomnosti uhličitanu draselného, načež se sloučenina vzorce Ie redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučeniny vzorce If ve kterém r₄ má výše uvedený význam, a nakonec se tato sloučenina uvede v reakci s bromidem boritým za vzniku sloučeniny vzorce Iq dg)

Léčivo, sloučeninou obecného
10.

n a č e n é vzorce I podle nároku 1.

tím, že je tvořeno n á tím, kompozice, v y z n a č e
11. Farmaceutická že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou. Z/