JPH08217785A

JPH08217785A - 硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシド及びそれを有効成分とする抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH08217785A
Application number: JP2518395A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Uryu; 敏之瓜生; 要 ▲かつら▼谷; Kaname Katsuraya; Hideki Nakajima; 秀喜中島; Kazuhiko Inasawa; 和彦稲沢
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 1995-02-14
Filing date: 1995-02-14
Publication date: 1996-08-27

Abstract

(57)【要約】【構成】ラミナリペンタオースの還元末端糖１位の水
酸基の水素原子がフルオロアルキル基で置換され、かつ
残りの水酸基が硫酸エステル基、もしくはアセチル基で
置換された化合物。該化合物を有効成分とする抗ウイル
ス剤。【効果】脂溶性の高い、特にＨＩＶに対して優れた作
用を有する抗ウイルス剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フルオロアルキル基を
還元末端糖の１位に有する新規なオリゴ糖誘導体と、こ
れを硫酸化することにより得られる新規な抗ウイルス剤
に関し、特にＨＩＶ（ＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｄｅｆ
ｉｃｉｅｎｃｙＶｉｒｕｓ）による感染症の予防また
は治療薬を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまで、本出願人によるオリゴ糖の誘
導体としては脂肪族のアルキル基をもつ化合物（特開平
５−７８３８２）やアルキル基を有する芳香族で誘導体
化した化合物が知られている（特開平５−２７９３８
１）。これに対して、アルキル基として興味深い性質を
有すると考えられるフルオロアルキル基を有するオリゴ
糖誘導体の例はなかった。

【０００３】またこれまでエイズ治療薬としてはＡＺＴ
（アジドチミジン）やｄｄＩ（ジデオキシイノシン）な
どの核酸類似体が認可された薬剤であるが、副作用や、
抵抗性患者の出現などが問題となっている。最近、硫酸
化された糖類やその誘導体の抗ＨＩＶ作用が注目を集め
ている。例えば、硫酸化多糖類の抗ＨＩＶ作用として特
開昭６２−２１５５２９号公報；ＨｉｄｅｋｉＮａｋ
ａｓｉｍａｅｔａｌＪｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．（Ｇａｎｎ）７８，１１６４〜１１６８、（１
９８７）；ＯｓａｍｕＹｏｓｈｉｄａｅｔａｌ
ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａ−ｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙＶｏｌ．３７，２８８７〜２８９１（１９８８）；
特開平１−１０３６０１号公報、更に置換された多糖に
関して特開平３−４３４０１がある。さらに、オリゴ糖
の誘導体としても（特開平５−７８３８２）が知られて
いる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、これまでに
報告されていないフルオロアルキル基を有するオリゴ糖
誘導体に関するものであり、フルオロアルキルオリゴ糖
配糖体パーアセテート及び硫酸化フルオロアルキルオリ
ゴ糖配糖体を提供することにある。

【０００５】さらに、本発明は従来の硫酸化多糖とは異
なったメカニズムで作用することが期待される硫酸化ア
ルキルオリゴ糖に比べて、さらにアルキル基にフッ素を
導入することによりその疎水性をさらに高め、硫酸化ア
ルキルオリゴ糖誘導体のバイオアベイラビリティーを向
上した抗ウイルス剤を提供することに関する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に述べ
たような硫酸化多糖と比較して極めて低分子の化合物で
あるオリゴ糖アルキルエーテルの硫酸化物が抗ＨＩＶ活
性を示すことに着目して、鋭意研究の結果、オリゴ糖ア
ルキルエーテル硫酸化物のアルキル基部分にさらにフッ
素を導入し脂溶性を高めた新規なフルオロアルキルオリ
ゴ糖が抗ウイルス活性を有し、その合成前駆体であるオ
リゴ糖フルオロアルキル配糖体パーアセテートが有用な
中間体であることを見いだした。

【０００７】即ち、糖部分は、５個のグルコースがβ−
１，３グリコシド結合してなるラミナリペンタオースで
あり、この還元末端糖１位の水酸基の水素原子がフルオ
ロアルキル基で置換され、かつ残りの水酸基の一部また
は全部が硫酸エステル基で置換された硫酸化フルオロア
ルキルラミナリペンタオシドまたはその生理学的に許容
される塩及びこれを有効成分とする抗ウイルス剤に関す
る。さらに、ラミナリペンタオースの還元末端糖１位の
水酸基の水素原子がフルオロアルキル基で置換され、か
つ残りの水酸基の全部がアセチル基で置換されたパーア
セチルフルオロアルキルオリゴグリコシドに関する。

【０００８】まず本発明の第１の化合物として、硫酸化
フルオロアルキルラミナリペンタオシドについて述べ
る。本化合物のオリゴ糖部は、ラミナリペンタオースで
ある。本願化合物は、ラミナリペンタオースの還元末端
糖１位の水素原子がフルオロアルキル基で置換されてい
る。アグリコンであるフルオロアルキル基としては、そ
のアルキル鎖が炭素数２２以下の直鎖または分枝鎖を有
していてもよく、アルキル基の水素の全てがフッ素化さ
れたパーフルオロアルキル基でも、部分的にフッ素化さ
れたフルオロアルキル基でもいずれであってもよい。

【０００９】本発明化合物のフルオロアルキル基部分に
ついては、その結合位置が重要であり、フルオロアルキ
ル基はオリゴ糖部の末端還元糖の１位の位置に結合して
いなければならない。しかし、その立体配置はフルオロ
アルキル基が糖に対してα結合していても、β結合して
いても構わない。フルオロアルキル基としては炭素数１
０〜１４のものが好ましく、

【００１０】

【化４】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₈Ｆ₁₇，−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁，−Ｃ₆Ｈ
₁₂Ｃ₄Ｆ₉，または −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｃ₈Ｆ₁₇ からなる群から選ばれるフルオロアルキル基がより好ま
しく、特に

【００１１】

【化５】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁ で表されるフルオロアルキル基が好ましい。

【００１２】本発明の硫酸化フルオロアルキルラミナリ
ペンタオシドは、ラミナリペンタオースの還元末端糖１
位以外の水酸基の一部または全部が硫酸エステル基で置
換された化合物である。硫酸化率は高い方が好ましく、
置換可能な水酸基の好ましくは７０〜１００％、より好
ましくは９０〜１００％が硫酸エステル基で置換されて
いることが望ましい。

【００１３】また本発明には、硫酸エステル基が生理学
的に許容される塩となっている化合物も含まれる。ここ
でいう生理学的に許容される塩とは、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。

【００１４】次に本発明の第２の化合物であるパーアセ
チルフルオロアルキルラミナリペンタオシドについて説
明する。本化合物のオリゴ糖部は、ラミナリペンタオー
スであり、このラミナリペンタオースの還元末端糖１位
の水素原子がフルオロアルキル基で置換されている。ア
グリコンであるフルオロアルキル基としては硫酸化フル
オロアルキルラミナリペンタオシドで説明したものと同
様であり、炭素数１０〜１４のものが好ましく、

【００１５】

【化６】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₈Ｆ₁₇，−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁，−Ｃ₆Ｈ
₁₂Ｃ₄Ｆ₉，または −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｃ₈Ｆ₁₇ からなる群から選ばれるフルオロアルキル基がより好ま
しく、特に

【００１６】

【化７】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁ で表されるフルオロアルキル基が好ましい。

【００１７】本発明のパーアセチルフルオロアルキルラ
ミナリペンタオシドは、ラミナリペンタオースの還元末
端糖１位以外の水酸基の全部がアセチル基で置換された
化合物である。

【００１８】本発明の化合物についてより具体的に以下
に例を示す。尚、糖の水酸基については誘導体化されて
いない化合物を記載したが、この骨格に前述の硫酸エス
テル基あるいはアセチル基が置換しているものが、本願
化合物である。１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロ
デシル β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−｛β
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）｝₃−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオ
ロドデシル β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−
｛β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）｝₃−β−Ｄ
−グルコピラノシド、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，
３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パーフル
オロデシル β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−
｛β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）｝₃−β−Ｄ
−グルコピラノシド、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，
３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パーフル
オロテトラデシル β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
３）−｛β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）｝₃−
β−Ｄ−グルコピラノシド。

【００１９】次に、本発明の硫酸化フルオロアルキルラ
ミナリペンタオシド及びパーアセチルフルオロアルキル
ラミナリペンタオシドの製造方法を説明する。方法とし
ては、特開平５−７８３８２記載のアルキルオリゴ糖の
製造方法において、糖をラミナリペンタオースに、アル
コールの代わりにフルオロアルコールを用いることによ
り製造することができる。すなわち、糖のパーアセテー
トを酸性条件下でフルオロアルコールと反応させる方
法、糖のパーアセテートをケーニッヒ・クノール（Ｋｏ
ｅｎｉｇｓ・Ｋｎｏｒｒ）法で臭化グリコシルとした
後、銀塩または素銀塩を用いてフルオロアルコールと反
応させる方法、臭化グリコシルをテトラエチルアンモニ
ウムブロミドの存在下にフルオロアルコール類と反応さ
せる方法、また、糖イミデートをフルオロアルコールと
反応させる方法等いずれの方法も用いることができる。
これらの中で、酸性条件下でフルオロアルコール類を反
応させる方法が最も簡便である。

【００２０】さらに、上記のようにして得たフルオロア
ルキルオリゴ糖のパーアセテートを常法によりナトリウ
ムメトキシドやアンモニア等を用いて脱アセチル化する
ことによって水酸基が置換されていないフルオロアルキ
ルオリゴ糖へ変換できる。この水酸基が置換されていな
いフルオロアルキルオリゴ糖をもとにして常法により水
酸基を置換することにより各種誘導体へと変換すること
が可能である。

【００２１】さらに、硫酸化剤として三酸化硫黄ピリジ
ン錯体、１−ピペリジンスルホン酸、クロルスルホン酸
等を用いて糖の水酸基を硫酸化することにより硫酸化フ
ルオロアルキルオリゴ糖が合成できる。

【００２２】次に本発明の製造方法についてより詳しく
説明する。以下に示す４工程で製造されるが、この方法
に限られるものではない。さらに、原料となるフルオロ
アルコールはダイキン化成品販売（株）やＰＣＲＩｎ
ｃｏｒｐｒａｔｅｄなどで販売されている化合物が使用
できる。

【００２３】（工程１）アセチル化常法によりオリゴ糖の水酸基をアセチル化する。すなわ
ち、オリゴ糖を酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムと
無水酢酸によりアセチル化することができる。

【００２４】（工程２）フルオロアルキル化工程１で製造したアセチル化されたオリゴ糖とフルオロ
アルコールを特開平５−７８３８２などに記載のアルコ
ールとの反応を用いて製造することができる。例えば、
工程１で製造したオリゴ糖パーアセテートを塩化メチレ
ン、もしくは１，２−ジクロロエタン、ヘキサフルオロ
−メタ−キシレン等の溶媒中で、塩化錫（〓）の存在
下、フルオロアルコールと反応させる。尚、この時オリ
ゴ糖パーアセテートとルイス酸触媒とフルオロアルコー
ルとのモル比は、オリゴ糖パーアセテートに対し、ルイ
ス酸触媒を０．１〜２．０モル当量、好ましくは０．５
〜２．０モル当量を加え、更にフルオロアルコールを
１．０〜５．０モル当量、好ましくは１．０〜３．０モ
ル当量を加える。これらのオリゴ糖パーアセテート、ル
イス酸触媒、フルオロアルコールの混合物の反応は、不
活性ガス中、室温から溶媒の沸点、より好ましくは２０
〜８０℃にて、好ましくはモレキュラーシーブの存在下
で行う。尚、反応時間は反応に用いられるオリゴ糖、フ
ルオロアルコールによって異なるが、一般には２〜３０
時間、通常は３〜１５時間である。反応後に抽出、洗
浄、脱水操作を経て得た粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し必要に応じて再沈殿、再結晶さ
せて精製物を製造する。このようなルイス酸による製造
方法では、主としてβ型アノマーを得ることができる。
また、製造方法及び触媒の選択、あるいは精製工程の操
作によりα、βアノマー比を調整することができる。

【００２５】（工程３）脱アセチル化工程２で製造したフルオロアルキルオリゴ糖のパーアセ
テートをメタノール等のアルコールに溶解させ、これに
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加え、一般に
１〜５０時間、通常１〜２４時間室温で攪拌し、脱アセ
チル化反応を行う。脱アセチル化で用いるナトリウムメ
トキシドは、糖のアセチル基に対して０．０１〜１当
量、完全に脱アセチル化するためにより好ましくは０．
１〜１当量使用する。反応後、水素イオン型の陽イオン
交換樹脂を用いてナトリウムイオンを除去したのち目的
のフルオロアルキルオリゴ糖を得る。さらに、必要に応
じて再沈澱、再結晶等で精製することができる。また、
ここでナトリウムメトキシドの代わりにアンモニアや水
酸化ナトリウムを用いることも可能である。

【００２６】（工程４）硫酸化硫酸化は種々の方法が知られているが、いずれの方法を
用いてもよいが、ここでは三酸化硫黄ピリジン錯体を用
いた方法について説明する。

【００２７】フルオロアルキルオリゴ糖をピリジンに溶
解し、ここに三酸化硫黄ピリジン錯体を糖水酸基に対し
て必要量加える。完全に硫酸化させる場合には１．２〜
３．０当量の三酸化硫黄ピリジン錯体を用いることが好
ましい。反応は、不活性ガス中で、室温〜１００℃、好
ましくは５０〜８５℃にて、０．５〜７２時間好ましく
は０．５〜２時間行い、室温にて適量のイオン交換水に
溶解させ、さらに水酸化バリウム水溶液を加えて水素イ
オン濃度を７〜８に調整する。この時生じた沈澱を遠心
分離して除去する。沈澱除去後の溶液をナトリウムイオ
ン型の陽イオン交換カラムカラムに通し、カラム溶出液
を濃縮、乾固後イオン交換水に溶解しアセトンなどの有
機溶媒を添加して再沈澱し、得られた沈澱を再度イオン
交換水に溶解し凍結乾燥する事により目的とする硫酸化
フルオロアルキルオリゴ糖を得る。

【００２８】また、水酸化バリウムで中和するかわりに
水酸化ナトリウム水溶液で水素イオン濃度９〜１０とし
た後、減圧下４０℃以下で濃縮乾固し、限外ろ過法、逆
浸透膜法、マイクロアシライザー（旭化成（株）製電気
式イオン交換膜）等で余剰の無機塩を分離することもで
きる。

【００２９】１−ピペリジンスルホン酸の場合にもほぼ
同様の処理で目的物を得ることができる。さらに、本発
明は、上記フルオロアルキルラミナリペンタオシドのう
ち、水溶性グループとしての硫酸化オリゴ糖部分と脂溶
性グループとしてのフルオロアルキル鎖を有する化合物
を合成したところ極めてよい抗ＨＩＶ活性を有すること
を見いだしたものである。

【００３０】本発明の硫酸化フルオロアルキルラミナリ
ペンタオシドの抗ウイルス剤としての詳細な作用機序は
明かではないが、硫酸化アルキルオリゴ糖と同様にウイ
ルスの標的細胞への吸着過程を阻害していることは明ら
かである。本発明の抗ウイルス剤は通常の製剤、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、液剤、シッロプ剤な
どに製剤化して経口及び非経口的に投与することができ
る。このための手段として、医薬品を製造するために用
いる慣用の賦形剤及び添加剤を用いることができる。慣
用の賦形剤としては、例えば水、生理食塩水、アルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールエステル、
ゼラチン、炭水化物ステアリン酸マグネシウム、タルク
等があげられる。また、慣用の添加剤として、防腐剤、
減菌剤、潤滑剤、コーティング剤、湿潤剤、乳化剤、着
色剤、マスキングフレイバー、及び芳香剤等があげられ
る。

【００３１】本発明による抗ウイルス剤の投与量は、そ
の薬剤の投与形態、投与回数、患者の状態、患者の体
重、病気の軽重により変化するが、投与量は体重１ｋｇ
当たり０．１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは０．５ｍ
ｇから１００ｍｇを、一日に数回に分けて投与すること
が好ましい。投与回数も薬剤の形態、患者の状態、体重
病気の軽重により定められるが、１日当たり１〜３回の
投与が好ましい。場合においては、連続静脈内滴注によ
り投与することもできる。

【００３２】さらに、本発明の薬剤は従来の硫酸化アル
キルオリゴ糖の場合よりもフルオロアルキル基を導入し
たことにより脂溶性が高くなっている。一般的に薬剤の
脂溶性が高い方がバイオアベイラビリティーが高く経口
投与の際には薬剤の体内への取り込が良くなると言われ
ている。本発明でのフルオロアルキル基は、導入したフ
ッ素原子の効果で従来のオリゴ糖誘導体よりも脂溶性が
高く、結果的にバイオアベイラビリティーが高い。この
事から、従来のオリゴ糖誘導体よりも経口投与時の吸収
性が高く、抗ウイルス剤としての投与形態とし経口投与
がより行い易い薬剤である。

【００３３】本発明の化合物は、広範囲なウイルスに対
して活性を示すが一例としてＨＩＶに対する活性を説明
する。以下の試験方法は、パウエルス（Ｒ．Ｐａｕｗｅ
ｌｓ）等、Ｊ．ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔ
ｈｏｄｓＶｏｌ．２０３０９−３２１(１９８８)に
も示されているように抗ＨＩＶ試験として認められてい
る方法である。活性試験は、９６穴マイクロタイタープ
レートに、種々の濃度の試験物質と共にＨＩＶ感染ＭＴ
−４細胞（２．５ｘ１０４／ｗｅｌｌ、ＭＯＩ：０．０
１）を感染直後に加える。試験物資のＭＴ−４に対する
細胞毒性を知るために、ウイルス非感染細胞を同様に種
々の濃度の試験物質と共に培養を行う。ＣＯ₂インキュ
ベータで３７℃で５日間培養した後、ＭＴＴ法で生存細
胞数を測定する。抗ウイルス活性は、ＨＩＶ感染による
細胞障害を５０％防御する濃度（ＥＣ₅₀；５０％ｅｆ
ｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、細胞
毒性は試験物質による５０％細胞障害濃度（ＣＣ₅₀；５
０％ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏ
ｎ）でそれぞれ評価した。これらの値としては、ＥＣ₅₀
が小さいほど活性が高いことを示し、またＣＣ₅₀が大き
いほど毒性の低い安全な薬剤であることを示している。
今回の硫酸化フルオロアルキルオリゴ糖は、ＥＣ₅₀が
０．１９〜０．５７μｇ／ｍｌとＨＩＶに対して極めて
高い活性を示した。また、何れにおいてもＣＣ₅₀は全て
１０００μｇ／ｍｌ以上と低毒性であり、本発明の硫酸
化フルオロアルキルオリゴ糖はＨＩＶに対して高活性、
低毒性であることが明らかとなった。

【００３４】本発明は抗ウイルス剤として優れた化合物
及びその中間体を選んだものであるが、糖部分がラミナ
リペンタオース以外の化合物であっても抗ウイルス剤と
して有用な化合物及びその中間体がある。このような硫
酸化フルオロアルキルオリゴ糖またはパーアセチルフル
オロアルキルオリゴ糖について述べると、糖部分を構成
する糖としてはグルコース、ガラクトース、マンノース
などの６炭糖や、他の一般的に知られる単糖が用いら
れ、これらの単糖からなるオリゴ糖部分としてはホモオ
リゴ糖、ヘテロオリゴ糖、分枝オリゴ糖等の２糖以上の
あらゆるオリゴ糖を使用することができる。

【００３５】フルオロアルキルオリゴ糖のオリゴ糖部分
を構成する単糖数は、いくつでもよいが、一般的に糖鎖
数が多くなると合成の収率が低下するためオリゴ糖部分
が３０以下が好ましい。また単糖数は抗ウイルス活性の
観点からは、使用する糖の種類によっても異なるが、硫
酸化多糖の場合にみられる抗凝血作用、生体への適合性
等から通常３０以下が好ましい。また、オリゴ糖の鎖長
に関しては糖の種類によっても活性が変わってくるが、
グルコース系のオリゴ糖では３糖以上の糖鎖で良好な性
能を与え、より好ましくは糖鎖が５個程度の場合に極め
て良い結果を与える。また単糖間のグリコシド結合は、
（１→２）、（１→３）、（１→４）、（１→６）いず
れでもよいが、α（１→４）、α(１→６)結合の硫酸化
フルオロアルキルオリゴ糖は、生体内で分解され易いた
め、抗ウイルス剤として用いられた場合に、体内で容易
に分解され活性を失い、その活性は分解されにくいもの
に比べて、１日の投与量としてより多くの薬剤を必要と
することになる。従って、硫酸化フルオロアルキルオリ
ゴ糖のオリゴ糖部分としては、α結合のものより比較的
生分解性の小さいβ結合のものがより好ましく、さらに
結合位置もβ(１→４）、β(１→６)のものよりも、β
(１→３）結合のものがより好ましい。さらに詳しく説
明すると、β（１→３）オリゴグルコース（グルコース
の１位と３位でグルコースが順次結合してなるオリゴ
糖）、即ちカードラン、ラミナラン等の多糖を分解した
ラミナリオリゴ糖などが良い。

【００３６】フルオロアルキルオリゴ糖を構成するオリ
ゴ糖についてより具体的に以下に例を示す。尚、糖の水
酸基については誘導体化されていないオリゴ糖を記載し
たが、この骨格に前述の硫酸エステル基あるいはアセチ
ル基が置換し還元末端糖１位にフルオロアルキル基が結
合しているものが、抗ウイルス剤として有用である。Ｄ−グルコピラノシル−（１→３）−｛β−Ｄ−グルコ
ピラノシル（１→３）｝ _n−β−Ｄ−グルコピラノー
ス、Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−｛α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）｝_n−α−Ｄ−グルコピラースＤ−グルコピラノシル−（１→６）−｛β−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→６）｝_n−β−Ｄ−グルコピラースＤ−ガラクトピラノシル−（１→４）−｛β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−（１→４）｝_n−β−Ｄ−グルコピラ
ース尚、ここでｎは０〜２８の整数を表す。

【００３７】

【実施例】以下に、本発明に係る実施例を掲げて、本発
明を更に詳しく説明する。

【００３８】実施例１１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パー
フルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドパー
アセテートの合成０．３０ｇのＤ−ラミナリペンタオースパーアセテート
（特開平５−７８３８２を参考に合成）と０．１９０ｇ
の１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオルデカノール
を、１０ｍｌのヘキサフルオロ−メタ−キシレンに溶解
させ、適量のモレキュラーシーブを加えた後、温度を４
５℃に保ち攪拌下に四塩化スズ０．１０２ｇを添加し、
２時間攪拌を行った。反応混合物をクロロホルムで希釈
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順
で洗浄した。さらにカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル／ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーによる分析（酢酸エチル／ヘキサ
ン／＝３／１（体積比））でＲｆ値０．６１の留分を集
め濃縮した。収量０．０７９ｇ、収率２１％であった。
この化合物は以下に示す核磁気共鳴スペクトルより１
Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシルパーアセチ
ル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドであると確認され
た。

【００３９】核磁気共鳴スペクトル（プロトン）アルコールと結合している糖の環プロトンの１位４．５２ｐｐｍ、Ｊ１２＝８．５Ｈｚ、１プロトンフルオロアルキルの２位の炭素プロトン２．３０−２．５３ｐｐｍ、多重線、２プロトン比旋光度［α］Ｄ＝−４３．８゜（ｃ＝１．０／クロロ
ホルム）（２０℃）

【００４０】実施例２硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ−パーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシ
ドの合成実施例１で得られたフルオロアルコール配糖体パーアセ
テートの７０ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解させ３．７
ｍｌの０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液を
室温で滴下し５時間攪拌した後、イオン交換樹脂によっ
てナトリウムイオンを除去した。イオン交換樹脂を濾別
後メタノールを濃縮乾固し、４５ｍｇの１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ−パーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペン
タオシドを得た。得られた１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パ
ーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドの４
５ｍｇを５ｍｌの乾燥したピリジン中で８５℃に加熱し
溶解させ１７６ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を加え、
同温度で９０分攪拌した。室温まで冷却した後、蒸留水
３ｍｌで希釈し、水酸化バリウムでｐＨを７〜８とし、
遠心分離によって固形物を分離し、ナトリウムイオン型
のイオン交換樹脂カラムを通してナトリウム塩とし、留
出液を減圧下で濃縮した。残渣を極く少量の（０．５ｍ
ｌ程度）の蒸留水に溶かし３００ｍｌのアセトンで再沈
した。生じた沈澱を遠心分離で集め、アセトンで３回洗
浄し水より凍結乾燥し目的物を得た。収量６８ｍｇ。

【００４１】比旋光度［α］Ｄ＝−１１．９゜（ｃ＝
１．０／水）（２０℃）元素分析値Ｃ１４．２ｗｔ％、Ｈ２．８ｗｔ％、
Ｓ１５．９ｗｔ％、Ｎａ１１．６ｗｔ％

【００４２】実施例３１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パー
フルオロドデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドパ
ーアセテートの合成０．２０ｇのＤ−ラミナリペンタオースパーアセテート
と０．２５０ｇの１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオ
ルドデカノールを、１０ｍｌの塩化メチレンの溶解さ
せ、適量のモレキュラーシーブを加えた後、還流下に四
塩化スズ０．０６８ｇを添加し、２．５時間還流を行っ
た。反応混合物をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。さらにカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸
エチル）で精製し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー
による分析（酢酸エチル／ヘキサン／＝３／１（体積
比））でＲｆ値０．６８の留分を集め濃縮した。収量
０．０５８ｇ、収率２２％であった。この化合物は以下
に示す核磁気共鳴スペクトルより１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ−パーフルオロドデシルパーアセチル−β−Ｄ−ラミ
ナリペンタオシドであると確認された。

【００４３】核磁気共鳴スペクトル（プロトン）アルコールと結合している糖の環プロトンの１位４．５０ｐｐｍ、Ｊ１２＝７．８Ｈｚ、１プロトンフルオロアルキルの２位の炭素プロトン２．３０−２．５５ｐｐｍ、多重線、２プロトン比旋光度［α］Ｄ＝−４２．１゜（ｃ＝１．０／クロロ
ホルム）（２０℃）

【００４４】実施例４硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ−パーフルオロドデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオ
シドの合成実施例３に従って合成したフルオロアルコール配糖体パ
ーアセテートの６５ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解させ
３．２ｍｌの０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール
溶液を室温で滴下し５時間攪拌した後、イオン交換樹脂
によってナトリウムイオンを除去した。イオン交換樹脂
を濾別後メタノールを濃縮乾固し、３５ｍｇの１Ｈ，１
Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル−β−Ｄ−ラミ
ナリペンタオシドを得た。得られた１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，
２Ｈ−パーフルオロドデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタ
オシドの３５ｍｇを５ｍｌの乾燥したピリジン中で８５
℃に加熱し溶解させ１５５ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯
体を加え、同温度で９０分攪拌した。室温まで冷却した
後、蒸留水３ｍｌで希釈し、水酸化バリウムでｐＨを７
〜８とし、遠心分離によって固形物を分離し、ナトリウ
ムイオン型のイオン交換樹脂カラムを通してナトリウム
塩とし、留出液を減圧下で濃縮した。残渣を極く少量の
（０．３ｍｌ程度）の蒸留水に溶かし２５０ｍｌのアセ
トンで再沈した。生じた沈澱を遠心分離で集め、アセト
ンで３回洗浄し水より凍結乾燥し目的物を得た。収量３
９ｍｇ。

【００４５】比旋光度［α］Ｄ＝−９．８゜（ｃ＝
１．０／水）（２０℃）元素分析値Ｃ１３．７ｗｔ％、Ｈ２．６ｗｔ％、
Ｓ１５．５ｗｔ％、Ｎａ１０．８ｗｔ％

【００４６】実施例５１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パー
フルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドパー
アセテートの合成０．３０ｇのＤ−ラミナリペンタオースパーアセテート
と０．１２４ｇの１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３
Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パーフルオ
ロデカノールを、１０ｍｌの塩化メチレンの溶解させ、
適量のモレキュラーシーブを加えた後、還流下に四塩化
スズ０．１０２ｇを添加し、２．５時間還流を行った。
反応混合物をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。さらにカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
る分析（酢酸エチル／ヘキサン／＝３／１（体積比））
でＲｆ値０．７１の留分を集め濃縮した。収量０．１１
６ｇ、収率３３％であった。この化合物は以下に示す核
磁気共鳴スペクトルよりＨ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，
３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パーフル
オロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドパーアセ
テートであると確認された。

【００４７】核磁気共鳴スペクトル（プロトン）アルコールと結合している糖の環プロトンの１位４．５０ｐｐｍ、Ｊ１２＝８．４Ｈｚ、１プロトンフルオロアルキル基の６位のプロトン２．０８ｐｐｍ多重線、２プロトン比旋光度［α］Ｄ＝−４４．１゜（ｃ＝１．０／クロロ
ホルム）（２０℃）

【００４８】実施例６硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ
−パーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシド
の合成実施例５で得られたフルオロアルコール配糖体パーアセ
テートの８３ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解させ３．２
ｍｌの０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液を
室温で滴下し５時間攪拌した後、イオン交換樹脂によっ
てナトリウムイオンを除去した。イオン交換樹脂を濾別
後メタノールを濃縮乾固し、５１ｍｇの１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６
Ｈ，６Ｈ−パーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペン
タオシドを得た。得られた１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パ
ーフルオロデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドの５
１ｍｇを５ｍｌの乾燥したピリジン中で８５℃に加熱し
溶解させ２２５ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を加え、
同温度で９０分攪拌した。室温まで冷却した後、蒸留水
３ｍｌで希釈し、水酸化バリウムでｐＨを７〜８とし、
遠心分離によって固形物を分離し、ナトリウムイオン型
のイオン交換樹脂カラムを通してナトリウム塩とし、留
出液を減圧下で濃縮した。残渣を極く少量の（０．３ｍ
ｌ程度）の蒸留水に溶かし２５０ｍｌのアセトンで再沈
した。生じた沈澱を遠心分離で集め、アセトンで３回洗
浄し水より凍結乾燥し目的物を得た。収量９５ｍｇ。

【００４９】比旋光度［α］Ｄ＝−９．６゜（ｃ＝
１．０／水）（２０℃）元素分析値Ｃ１６．４ｗｔ％、Ｈ２．７ｗｔ％、
Ｓ１６．４ｗｔ％、Ｎａ１１．７ｗｔ％

【００５０】実施例７１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３
Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パー
フルオロテトラデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシド
パーアセテートの合成０．３０ｇのＤ−ラミナリペンタオースパーアセテート
と０．２０２ｇの１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３
Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ−パーフルオ
ロテトラデカノールを、１０ｍｌの塩化メチレンの溶解
させ、適量のモレキュラーシーブを加えた後、還流下に
四塩化スズ０．１０２ｇを添加し、２．５時間還流を行
った。反応混合物をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。さらに
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン／酢
酸エチル）で精製し、シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーによる分析（酢酸エチル／ヘキサン／＝３／１（体積
比））でＲｆ値０．７１の留分を集め濃縮した。収量
０．１２９ｇ、収率３３％であった。この化合物は以下
に示す核磁気共鳴スペクトルよりＨ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ
−パーフルオロテトラデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタ
オシドパーアセテートであると確認された。

【００５１】核磁気共鳴スペクトル（プロトン）アルコールと結合している糖の環プロトンの１位４．５０ｐｐｍ、Ｊ１２＝８．４Ｈｚ、１プロトンフルオロアルキル基の６位のプロトン２．０８ｐｐｍ多重線、２プロトン比旋光度［α］Ｄ＝−４８．６゜（ｃ＝１．０／クロロ
ホルム）（２０℃）

【００５２】実施例８硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２
Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，６Ｈ
−パーフルオロテトラデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタ
オシドの合成実施例７で得られたフルオロアルコール配糖体パーアセ
テートの９８ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解させ３．８
ｍｌの０．１Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液を
室温で滴下し５時間攪拌した後、イオン交換樹脂によっ
てナトリウムイオンを除去した。イオン交換樹脂を濾別
後メタノールを濃縮乾固し、５４ｍｇの１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，６
Ｈ，６Ｈ−パーフルオロテトラデシル−β−Ｄ−ラミナ
リペンタオシドを得た。

【００５３】得られた１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフ
ルオロテトラデシル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシドの
５４ｍｇを５ｍｌの乾燥したピリジン中で８５℃に加熱
し溶解させ２３８ｍｇの三酸化硫黄ピリジン錯体を加
え、同温度で９０分攪拌した。室温まで冷却した後、蒸
留水３ｍｌで希釈し、水酸化バリウムでｐＨを７〜８と
し、遠心分離によって固形物を分離し、ナトリウムイオ
ン型のイオン交換樹脂カラムを通してナトリウム塩と
し、留出液を減圧下で濃縮した。残渣を極く少量の
（０．３ｍｌ程度）の蒸留水に溶かし２５０ｍｌのアセ
トンで再沈した。生じた沈澱を遠心分離で集め、アセト
ンで３回洗浄し水より凍結乾燥し目的物を得た。収量９
６ｍｇ。

【００５４】比旋光度［α］Ｄ＝−９．６゜（ｃ＝
１．０／水）（２０℃）元素分析値Ｃ１７．３ｗｔ％、Ｈ２．６ｗｔ％、
Ｓ１５．１ｗｔ％、Ｎａ１０．８ｗｔ％

【００５５】（試験例）抗ＨＩＶ活性の測定例試験方法：ＭＴＴ法細胞：ＭＴ−４細胞ウイルス：ＨＴＬＶ−IIIＢ（感染価：３ｘ１０５ＰＦ
Ｕ／ｍｌ）以下に試験の概略を示す。

【００５６】９６穴マイクロタイタープレートに、種々
の濃度の試験物質と共にＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（２．
５ｘ１０４／ｗｅｌｌ、ＭＯＩ：０．０１）を感染直後
に加えた。試験物質のＭＴ−４に対する細胞毒性を知る
ために、ウイルス非感染細胞を同様に種々の濃度の試験
物質と共に培養を行った。ＣＯ₂インキュベータで３７
℃で５日間培養した後、ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍ
ｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉ
ｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｍｂｒｏｍｉｄ
ｅ）のＰＢＳ（−）水溶液（７．５ｍｇ／ｍｌ）を注入
し、インキュベート後ＩＰＡ／ＨＣｌ／ＴｒｉｔｏｎＸ
−１００液を添加することにより生細胞のみに析出して
くるホルマザンのＯＤ値を測定し、生存細胞数を測定し
た。この値から、ＨＩＶ感染による細胞障害を５０％防
御する濃度（ＥＣ₅₀；５０％ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、及び細胞毒性は試験物質
による５０％細胞障害濃度（ＣＣ₅₀；５０％ｃｙｔｏ
ｔｏｘｉｃｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）をそれぞれ
算出し抗ＨＩＶ活性データとした（パウエル等（Ｒ．Ｐ
ａｕｗｅｌｓ，ｅｔａｌ）ジャーナルバイオロジ
カルメソッド２０巻（１９８８）３０９−３２１参
照）。試験物質としては実施例２、４、６、８に記載の
化合物を用いた。その結果を第１表に示す。

【００５７】

【表１】第１表 ─────────────────────────
── サンプルＣＣ₅₀ ＥＣ₅₀ ─────────────────────────
── 実施例２＞１００００．５７実施例３＞１００００．１９実施例４＞１００００．７０実施例８９４５０．５３比較例１¹⁾ ＞１００００．６１比較例２²⁾ ＞１００００．１８ ─────────────────────────
── １）硫酸化ｎ−ドデシルラミナリペンタオシド２）カードラン硫酸（分子量）

【００５８】以下に本発明の抗ウイルス剤の薬剤製造例
を示す。（薬剤製造例１）硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシド（実施例４の化合物）５０ｍｇでんぷん３０ｍｇ乳糖１１０ｍｇタルク７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ ──────────────────────────────────── ２００ｍｇ硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシ
ル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシド（実施例４の化合
物）を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合す
る。１０％のでんぷんのりを上記混合物に加え、攪拌し
顆粒を製造する。乾燥後整粒し、これにタルク及びステ
アリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠して２
００ｍｇ錠剤を製造した。

【００５９】（薬剤製造例２）硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシド（実施例４の化合物）２５ｍｇでんぷん２３ｍｇ乳糖５０ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ ──────────────────────────────────── １００ｍｇ硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシ
ル−β−Ｄ−ラミナリペンタオシド（実施例４の化合
物）２５ｍｇをよく粉砕し、乳糖、でんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウムを加え、充分混合した後カプセルに充
填しカプセル剤を製造した。

【００６０】（薬剤製造例３）硫酸化１Ｈ，１Ｈ，２
Ｈ，２Ｈ−パーフルオロドデシル−β−Ｄ−ラミナリペ
ンタオシド（実施例４の化合物）４００ｍｇにオートク
レーブにより殺菌した生理食塩水を加え溶解し全量を１
０ｍｌに調製した後、乾熱滅菌したアンプル瓶に封入し
１０ｍｌの液剤を製造した。

【００６１】

【発明の効果】本発明は新規な硫酸化フルオロアルキル
ラミナリペンタオシド及びパーアセチルフルオロラミナ
リペンタオシドを提供し、特に硫酸化フルオロラミナリ
ペンタオシド及びその生理学的に許容される塩は、アル
キル基にフッ素原子を有する脂溶性の高い、特にＨＩＶ
に対して優れた作用を有する抗ウイルス剤を提供するこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ラミナリペンタオースの還元末端糖１位
の水酸基の水素原子がフルオロアルキル基で置換され、
かつ残りの水酸基の一部または全部が硫酸エステル基で
置換された硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシ
ドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】フルオロアルキル基が炭素数１０〜１４
のフルオロアルキル基である、請求項１記載の硫酸化フ
ルオロアルキルラミナリペンタオシドまたはその生理学
的に許容される塩。
【請求項３】フルオロアルキル基が、【化１】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₈Ｆ₁₇，−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁，−Ｃ₆Ｈ
₁₂Ｃ₄Ｆ₉，または −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｃ₈Ｆ₁₇ からなる群から選ばれるフルオロアルキル基である、請
求項１記載の硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオ
シドまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】フルオロアルキル基が、【化２】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁，で示されるフルオロアルキル基である、請求項３記載の
硫酸化フルオロアルキルラミナリペンタオシドまたはそ
の生理学的に許容される塩。
【請求項５】ラミナリペンタオースの還元末端糖１位
の水酸基の水素原子がフルオロアルキル基で置換され、
かつ残りの水酸基の全部がアセチル基で置換されたパー
アセチルフルオロアルキルラミナリペンタオシド。
【請求項６】フルオロアルキル基が炭素数１０〜１４
のフルオロアルキル基である、請求項１記載のパーアセ
チルフルオロアルキルラミナリペンタオシド。
【請求項７】フルオロアルキル基が、【化３】−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₈Ｆ₁₇，−Ｃ₂Ｈ₄Ｃ₁₀Ｆ₂₁，−Ｃ₆Ｈ
₁₂Ｃ₄Ｆ₉，または −Ｃ₆Ｈ₁₂Ｃ₈Ｆ₁₇ からなる群から選ばれるフルオロアルキル基である、請
求項５記載のパーアセチルフルオロアルキルラミナリペ
ンタオシド。
【請求項８】請求項１〜４の何れか１項に記載の硫酸
化フルオロアルキルラミナリペンタオシドを有効成分と
する抗ウイルス剤。
【請求項９】ウイルスがＨＩＶである請求項８記載の
抗ウイルス剤。