JPS59501906A - ガラクトサミン―ウロン酸基本単位（モチーフ）を含むオリゴ糖類の有機合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ガラクトサミン−ウロン酸基本単位（モチーフ）を含むオリゴ糖類の有機合成方 法、得られた新規なオＩＪ　ｄ糖類及びそれらの生物学的用途 本発明は、酸性ムコ多糖類断片を構成又は含有するオリゴ糖類の有機合成方法に 係る。

本発明は更に、特に医薬として有利な及び／又は例えば実験試薬としての使用が 可能な生物学的特性を有する前記種類の新規なオリサ糖類及びそれらの誘導体に 係る。

本発明はまた、特にこれらの生物学的及び生化学的な用途に係る。

”酸性ムコ多糖”なる用語は、ゲルコサミノグリクロッグリカンなる通称をも有 する誘導体を意味する。これは、特に硫酸どデルマタン、コンビロイチン、コン ト９０シン、硫酸コンドロイチン型の誘導体の如き生物学的に活性の誘導体の鎖 に見られるオリ！類類及び多糖類である。

天然物質中で当該ムコ多糖類は主としてアミノ糖基本単位（モチーフ）とウロン 酸基本単位との交互反復又は逆の順序の反復によって形成されている。これらの 基本単位内で以後Δで示すアミノ糖は特にＤ−ガラクトサミン構造を有し、以後 互で示すウロン酸は特にＤ−グルクロン酸構造又はＬ−イズロン酸構造を有する 。

Ａ及び旦の基本構造は夫々、以下の式五＊２１２で示される。

当該天然物質中で、これらの種々の基本単位は、結合１→３゜β　β １→３及び１→４によって一般に立体特異的に相互結合している。

コンドロイチン及び硫酸コンドロイチンではＩＬ３（基本単位Ｘと王との間）及 びｌ　Ｌ４　（基本単位三と２との間）のタイプの結合が見られる。

硫酸デルマタンに於いては更にト→３（基本単位三と王とβ の間）及び１→４（基本単位五と乙との間）も存在する。

更に、同じく天然物質に関して、前記基本単位が特異的置換即ち所定位置での所 定の置換を含むことも判明している。従って天然物質中の鎖には、例えば、４− もしくは６−〇−置換又は４．６−ジーＯ−スルフェート−Ｄ−ガラクトサミン とＯ−置換されない基本単位、例えばグルクロン酸、Ｌ−イズロン酸及びＤ−ガ ラクトサミン基本単位が存在している。更に、°基本単位工は２位で−Ｎ−アセ チル基によってＮ−置換されている。

前記の酸性ムコ多糖類が治療用に重要であること、特に、凝血及び血管壁の障害 特に血栓症、関節硬化症、動脈硬化症の予防及び処置、又は、組織の老化防止、 又は脱毛症の如き退化性症状の防止に重要であることは公知である。

この種の物質を得るためにこれまでに提案された方法では、天然ソース例えば動 物の器官から抽出する方法が用いられている。

発明者等はこの領域での研究に於いて目ざましい進歩を遂げ、この種の物質を入 手し得る新たな手段の研究、より詳細にはこの種の物質を合成法により入手する 可能性の研究に着手するに至った。

このためにはこのような合成によって提起される多くの問題について考察する必 要がある。即ち、一方ではこれらの物質は鎖中に複数タイプの基本単位Δ及び且 を含む。他方では、これらの基本単位間の結合のいくつかは所与の立体化学に対 応しておりタイプ１，４に属するが、特にこれらのタイ、プの実現が難しいこと はよく知られている。更に、各基本単位は、該当する物質のタイプ次第で特異的 な置換基を１つ以上含む。

また、このような合成、特にイズロン酸に関するこのような合成が現在まで化学 文献Ｉこ提案された例は事実上皆無である。

これらの要因が種々のやむを得ない制約を生じ、このため汎用プロセス及び合成 プロセスの作成が難しくなることは容易に理解されよう。

この種の化合物の製造に適した糖合成条件を研究する過程で発明者等は、使用物 質毎に特定の保護タイプをいくつか選択することによって１つの手法を開発した 。

テストによれば、前記の如く保護された物質を使用すると、　−立体特異的連鎖 を形成し得、更に所望ならば、形成された配列の所定位置に所与の置換基を導入 し得ることが判明した。

後に考察する如き極めて重要な利点として本発明方法の融通性を挙げることがで きる。従って、合成プロセスに由来する利点特に特異性及び純度に関する利点に 加えて、天然物質に見られる特異的置換を含むか又は種々の置換を含むか及び／ 又は種種の立体配置をもつ同種構造の基本単位を含む多数のオリゴ糖類誘導体を 得ることが可能である。

本発明方法によって発明者等は、生物学的に活性のｖＩＪ質を得ることに成功し た。本発明方法によって更に、特に生物試薬及び／又は構造研究用基準化合物と して特に貴重な多数のオリゴ糖類を入手し得る。

従って本発明の目的は、酸性ムコ多糖類断片を含むか又はこれら断片に対応する オリゴ糖類及びそれらの誘導体又は類似体を合成法によって得るための方法を提 供することである。

本発明の目的は更に、タイプ人及び■の基本単位間に所望の立体特異性に従った グリコシド結合を成立させ得る手段を提供することである。

本発明の目的はまた、所与の官能基特に生物学的活性分子の鎖特に硫酸デルマタ ン、硫酸コンドロイチン又はコンドロイチンのタイプの鎖に見られる特異的置換 基をグリコシド鎖の基本単位に導入し得る手段を提供することである。

同じく本発明の目的は、前記の如きオ＋３′ｉＨｑ類に於いて置換基及び／又は 糖の化学的性質及び／又はグリコシド間結合の位置及び／又は立体配置及び／又 は単糖類の立体配置及び／又は連鎖の順序が天然物質のものとは異なっているよ うなオリゴ糖類を提供することである。

別の角度から見れば本発明の目的は更に、当該合成方法の中間生成物であり、種 々の基本単位の一〇Ｈ基が保護基によってブロックされておりまた場合によって は官能基の前駆体たる基によってブロックされており官能基自体も保護されてい るような新規なオリゴ糖類を提供することである。

同じく別の角度から見た本発明の目的は、前記天然物質の構造を有する新規なオ リゴ糖類、及び、これらの物質の断片に対応するオリゴ糖類を提供することであ る。

本発明の目的はまた、天然物質の特異的置換を有する新規なオリコ°糖類を提供 することである。

本発明の目的は更に、該特異的置換以外の置換を保持しており及び／又ｊ−１前 肥天然物質（こ比べて異なる基本単位を含んでいる新規なオ＋）ｄ糖類を提供す ることである。

本発明はまた、これらのオリゴ糖類の生物学的用途、特に医薬、実験試薬又は特 にこの種の構造を含む化合物のテスト用標準物質等に於ける活性物質としての使 用に係る。

本発明の合成方法の特徴は、 一ガラクトサミン特にＤ−ガラクトサミン構造の基本単位Ａ及びグルクロン酸特 にＤ−グルクロン酸又はイズロン酸特にＬ終結する２種の化合物を反応させるこ と、及び、のいずれかに存在しており、残りの基本単位が活性化されたアノマー 炭素を有する、即ち、アルコールの一〇Ｈ基と共に所望の立体化学に従って所望 のグリコシレージョン結合−〇−を成立させ得る反応基を含んでおり−Ａ−Ｕ又 は−Ｕ−Ａ配列を形成し得ること、 −ＡとＵとの反応基が基本単位中に存在する保護基及び／又は官能基と適合性で あること、 一へ及びＵの位置のうちでアノマー炭素が活性化されている位置を除く全ての位 置が一〇Ｈ基、アミノ基もしくはカルボキシル基又はこれらの基の前駆体を保持 していること、これらの基自体が存在するときはこれらの基が１つのタイプ又は 好ましくは複数タイプの保護基によってブロックされていること、これらの種々 の基は互いに及び前記前１駆体と適合性であること、これらの保護基及び前１駆 体ルエグリコシレーション反応に対して不活・注であり且つ以後の処理中に所与 の置換基を種々の位置に反応基と共に配置し得ること、更に、場合によってはこ の配置が順次的に行なわれること、出発物質の反応条件は出発物質の基本単位の 構造と存在する種々の置換基の性質とを変化させないように選択されること である。

前記の如き処置によって更に、構造基本単位入と猛との間に共有結合を成立させ ることが可能であり、更にこの共有結合は、すでに考察法の生物学的活性分子中 でこのタイプの連鎖が有する立体化学に従って形成される。

本発明によって所与の順序及び／又は所与の立体特異性を有する所望連鎖を製造 することも可能である。

従って、本発明で提案された手段によって特に、Ｌ−イズロン酸基本単位とガラ クトサミン基本単位との間のタイプ１→３の結合と、Ｄ−ガラクトサミン基本単 位とＤ−グルクロン酸又はＬ−イズロン酸基本単位との間のタイプＩＬ４の結合 と、Ｄ−グルクロン酸基本単位とＤ−ガラクトサミン基本単位との間のタイプＩ Ｌ３の結合とを成立させ得る。

合成の中間体たる単糖類又はオリゴ糖類は片側非保護物質又は非保護物質である 。右側非保護化合物とは、アノマー炭素が活性化されているか潜在的に賦活可能 であり従って単糖又はオリゴ糖の非還元性末端に転移し得る化合物を意味してお り、左側弁保護化合物とは唯１つの遊離した又は潜在的に遊離した一ＯＨ官能基 を有しておりこれにより特異的グリコシレージョンが可能な化合物を意味してい る。例えば以下の式１は左側非保護化合物の１例を示しており、式２は右側非保 護化合物の１例を示している。

〔式中、とはアセチル基、塾は（ンジル基及びＭｅはメチル基を示す〕。

ｄ上記の定義に準拠して、非保護誘導体なる用語は、左右双方が保護されていな い誘導体を意味するものであり、このような誘導体は左右両方向での鎖延長が可 能である。この種の誘導体の例を式３で示す。

〔式中、肚とＬとは前出と同義でありＭＣＡＯはモノクロロアセチル基を示す〕

。

保護誘導体なる用語は、置換基の性質のために基本単位の鎖。

延長が生じ得ない物質を意味する。

先行ステップで形成された配列Ａ−Ｕ又はＵ−Ａに基本単位を付加し得る補足的 処置によれば、形成された配列の基本単位Δ又は互は、仮保護基、即ち、新しい グリコシレージョン反応に参加すべき基本単位Δ又は且の位置を選択的にブロッ クし得る基を含んでいなければならない。これらの基は出発物質の基本単位に存 在する別の基の存在中でアルコールを再形成することによって除去され得る。こ れにより、前記グリコシレージョンステップを反復してグルシド骨格を延長し得 る。

従って本発明によれば、種々の連鎖をもつオリゴ糖類の合成が可能である。種々 の連鎖とは、α又はβ立体特異性及び／又は基本単位Ｘ、Ｚ及び／又はＬの間の 連鎖順序に関するものであり、鎖延長も所望のままに行なうことができる。

本発明方法に於ける別の処置としては、形成されたグルシビ鎖に１つ以上の化学 反応を生じさせ１種類の所与の官能基を導入するか又は複数種の官能基を順次導 入し、所望ならば次にこれらの官能基の誘導体を形成する。

この官能化ステップでは、アミノ誘導体の保護基及び／又は前駆体基のいくつか だけを除去してもよく又は全部を除去してもよい。また、除去された基の代りに １種類の所与の置換基を導入してもよく多種の置換基を順次導入してもよい。所 望ならば次に、まだブロックされている一〇Ｈ基の一部又は全部を遊離し得る。

この場合、鎖の基本単位に存在する種々の基は勿論、各ステップで導入される置 換基と適合性でなければならない。

官能化ステップで生起される１つ以上の反応は、鎖の構造並びに場合によっては 維持することが必要な基及び／又はすでに導入済の基の構造を変化させないよう に行なわれる。

本発明の好ましい実施態様によれば、前記の如き特異的置換崖をもつオリゴ糖類 を得るためには、複数種の保護基、即ち（１）１つ以上の半固定基と（２）１つ 以上の固定基とを含む出発物質を使用しなければならない。

半固定基なる用語は、グルシド°骨格が多数の所望基本単位を含むときグルコシ レージョン反応後に別の存在する基を除去又は変化することなく最初に除去され 得、従ってそれらの位置に所望の官能基を導入し得る基を意味する。

固定基なる用語は、半固定基に置換する官能基の導入中に−ＯＨ基の保護を維持 し得る基である。

これらの基は、固定基の除去後に導入される官能基と適合性の基のうちから選択 される。更に、官能基を配置するための反応に対して不活性でありこれらの官能 基を変化させないで除去され得る基を意味する。

これらの処置を使用すると、基本単位ＡとＵとが選択的に置換されたグルシド° 鎖を有利に形成し得る。

のアシル基もしくはアルキル基又はアリール基の如き保護基を利用するのが有利 である。

タイプＡを用いる物質の基本単位は、２位に窒素含有基を含んでおり、この窒素 含有基は方法の諸処理を行なう間に窒素含有官能基の存在を維持し得る。この窒 素含有基は好ましくは、−Ｎ５もしくはＮ−フタルイミドの如き基から構成され るか、又は、アミンの官能前駆体又はアミン誘導体特に−ＮＨ−アシル、より詳 細には−ＮＨ−ＣＯＣＨ３及び時には−ＮＨ８Ｏ５−を構成する任意の別の基か ら成るのが有利である。

基本単位Ｈのカルボキシル官能基に関して考察すると、これらの基は、保護基を 置換するための反応に対して不活性の基によってブロックされており、合成の終 り場合によっては塩化の終りにカルボキシル基を遊離すべく除去され得る。これ らのカルボキシル基の官能性の保護基は、アルキル基又はアリール基から選択さ れるのが有利である。

これらのカルボキシル官能はまた、中性糖を用いたグリ゛コシレーション後、第 一アルコール官能基の選択的ブロック解除と酸化とを行なって得ることも可能で ある。

グリコシレージョン反応で使用される物質の構造は所望のグルシド９骨格の基本 単位と所望の置換とに従って選択される。

例エバタイブー且−Δ−の三糖を形成するためには、ウロン酸構造及びアミノ糖 構造を夫々有しており更に前記の定義に対応する２種類の化合物を使用する。

鎖延長のためには、該当二種の形成に使用されるこれらの化合物が更に、新しい グリコシレージョン反応に関与すべき位置に仮保護基を含む。三糖旦−Δを左方 に延長するためには仮保護基が基本単位Ｕに存在し、右方に嫁長するためには基 本単位Ａに存在している。

従って特に、連鎖ＵｗＡｘＵｙＡｚ〔式中、添字の和は２乃至１２、添字の各位 もこの範囲内にありＷとｙとが同時にＯζこはならない〕を得ることが可能であ る。規則的連鎖はタイプＵ（ＡＵ）ｎ、（ＡＵ）ｎＡ、（ＵＡ）ｎ又は（ＡＵ、 ）ｎｕｎは１乃至６〕である。

本発明方法の変形実施態様によれば、天然物質の構造中に見　・られるタイプＡ −Ｕ又はＵ−Ａの交互類は、１つ以上の基本単位へ又はＨの代りに、基本単位へ 又は猛の構造的類似体を構成する糖、例えば中性糖もしくはデオキシ糖を使用す るか又は種々の立体配置の別のウロン酸もしくはアミノ糖基本単位猛又はＡを使 用することによって修飾され得る。

本発明方法の好ましい実施態様によれば、前記アルコールをハロゲン化物、イミ ドエステル（１ｍ１ｄａｔｅ　）又はオルトエステルの如き反応性誘導体と反応 させる。これらの縮合を無水条件下で行なう。

ハロゲン化物とアルコールとの間の縮合反応はＫｏｅｎｉｇｓ　−ＫｎＯｒｒ　 タイプが有利である。ハロゲン化物は、入手し易いという理由で臭化物又は塩化 物から成るのが有利である。

溶媒、特に有機溶媒、特にジクロロメタン又はジクロロエタンのタイプの有機溶 媒中で処理する。

触媒を使用するのが有利である。触媒としては一般に錯塩又は水銀塩、例えばト リフルオロメタンスルホン酸銀（通称銀トリフラート）炭酸銀、酸化銀、臭化水 銀又はシアン化水銀を使用する。また、ｓｙｍ−コリジンの如き陽子受容体も使 用され、存在し得る水及び／又は形成された／）ロゲン化水素酸の捕捉体例えば ４Ａモレキユラーシーブも使用される。

反応条件の検討によれば、室温又は０℃以下に達する低温を用い窯素又はアルゴ ンの如き不活性ガス雰囲気下で処理するのが適当、である。

これらの条件を用い、構造基本単位Ｘとｙ又は２（又は、Ｘ又はｙと２）を所望 の化学量論に従って縮合し得る。更にこれらの条件を用い、中性糖又はデオキシ 糖との共有結合を成立させ得る。

種々の構造のアルコールと構造基本単位ｚ（Ｌ−イズロン酸）のＬ−イド−ス前 躯体との共有結合を得るためには、触媒として水銀誘導体特にシアン化水銀及び ／又は臭化水銀を使用用する実施態様が適当であることが判明した。この実施態 様ではまた、４λモレキ子ラーシーブを使用する。有機溶媒はアルコールの反応 性に従って選択される。従って、縮合に１００’Ｃより高温が必要なときはニト ロにンゼンのタイプの溶媒が有利である。より低温ではにンゼン又はジクロロメ タンの如き溶媒を使用する。また、縮合反応に混合溶媒を使用してもよ（１）。

カッ−１７’ＴＴ／ｌ’ｌ覚ｔ−遊行２ど閏ｊ、では一反店基みしてオルトエス テルを使用することも可能である。この際、１００℃より高温で反応を実施する のが好ましい。

溶媒は、クロロ（ンゼンのタイプでもよく、又は沸点が１００℃より高く好まし くは１００℃と１５０℃との間にあるような任意のいかなる溶媒でもよい。反応 を活性化するために、過塩素ｉ［−２、６−シメチルピリジウムの如き触媒を使 用する。

縮合ステップのこのような実施態様は、構造基本単位旦（ウロン酸）と構造基本 単位Δ（Ｄ−グルコサミン）との間にグリコシド間結合を成立させるために極め て有利であることが判明した。

特にオルトエステル基を使用すると２つの利点が得られる。

１つには、オルトエステル基がＵのアノマー炭素にグリコシレージョン反応に必 要な反応性を与える。１つには、オルトエステル基は脱保護によってＵの２位に 保護基を入れることができ、この保護基は選択的に除去可能であり特異的置換基 の導入によって置換され得る。

従って、基本単位旦の１．２−０−メトキシエチリデン基とはアセチル基を示す ）の配置との双方を行なうことが可能である。−０Ａｃ基は、所与の官能基例え ば−５ｏ３−−−の導入のた位を自由に処理することができる。

反応基としてイミｒイル基を使用するときは、低温より詳細フ化ホウ素エーテル 化物の如き触謀とを存在させたジクロロメタンの如き溶媒中で処理するのが適当 であることが判明した。

出発アルコール中の遊離−〇Ｈ基の位置は、グリコシレージョン結合に参加する ために好ましい位置である。

従って、アルコールを適宜選択することによってタイプ１−２．１−３．１−４ 又は１−６の結合を成立させることが可能である。

縮合反応で形成された配列から出発しグリコシレージョンステップを反復するこ とによって、所望数の基本単位を含む鎖を形成し得る。

既に構成されたグルシド配列に含まれる基本単位へ又は猛のいずれかのアルコー ル官能基は仮保護基を離脱しているのが有利である。当業者は選択すべき仮保護 基をグルシド鎖に存在する別の基の性質に従って容易に決定し得るであろう。

使用できる種々の基の１例としてアリル基が挙げられる。アリル基は、先ず異性 化剤例えばＰｄ、Ｒｈ、Ｉｒの誘導体特に塩化トリストリフェニルホスフィンロ ジウム（１）又はｔｅｒｔｉｏ−カリウムブトキシＰで処理し次に酸性条件特に 酸化水銀と塩化水銀との混合物を用いて酸性条件を与えると、アリル基の位置に 容易にアルコールを再形成し得る。

また、−〇−アシル基、特に−Ｏ−アセチル、又はＯ−クロロアセチル又はＯ− レプリノイルを鹸化して−ＯＨ基を得ることも可能である。

これらの基は、例えば８０℃より高温、好ましくは約１００℃の溶媒中でチオウ レアによって除去されて−ＯＨ官能基を遊離し得る。

前記の処置により、交互基本単位Ａ−Ｕ又はＵ−Ａをもつグルシド鎖が得られる 。

適当な物質を使用してこの規則的交代をグリコシレージョン反応中に修飾しても よい。これにより、旦又はΔ以外の基本単位特に中性糖又はデオキシ糖を組込ん だ不規則構造を形成し得る。２つの構造基本単位Ａ−ＵとＵ−Ａとの間に複数個 の基本単位Ａ又はＵを連続的に付加して別のタイプの不規則構造を形成してもよ い。

勿論、基本単位へ及びμに関する本発明の種々の処置を、中性糖又はデオキシ糖 の如きグルシド９鎖を含み得る別の基本単位に適用することも可能である。

すでに示したように、基本単位Ａ及びＵに存在する種々の基は、これらの基本単 位に対し該当グルシド９鎖を形成するに十分な反応性を与えるように選択されて いる。

既に考察済の仮保護基を除く一〇Ｈ基の保護基は、一般に、アシル基（特にアセ チル、アルキル、置換アルキル例えばはンジル）を含むグループから選択され、 隣り合う２つの位置に対してはアセタール類、セタール類例えばはンジリデンの グループから選択される。別の保獲形としては、２つの一〇Ｈ基をエポキシド又 は１，６−無水ブリッジの形状でブロックする。

グリコシレージョン反応に使用される物質が複数種の保護基を含むのが有利であ る。これにより官能化ステップで所望ならば１つ以上の官能基を順次導入し１つ 以上の一〇Ｈ基を遊離し得る。

一般的には、グリコシレージョン反応に使用される物質の所定位置に保護基がす でに存在していてもよい。

これらの保護基はまた、グルシド９骨格が一度形成された別の基から導入されて もよい。この変形としては例えば、２，３位の一〇Ｈ基と１．６位の−ＯＨ基と が夫々２．３−エポキシド及び１，６−アンヒピロなる無水物の形状でブロック されてい成要素と成り得るが合弐千に生じる反応には関与しない要素を得ること ができる。このような処置の利点は、別の基本単位の基に所望の反応を自由１こ 行なわせることが可能なことである。

更にこの場合には、エポキシド官能基をす）　ＩＪウム酸によって脱保護すると 、アミン官能基の前駆体を構成するＮ３基を２位に導入し得ることが理解されよ う０ 奸才しい方法では、官能化ステップ中に１種以上の置換基特に前記の特異的置換 基を選択的に導入し得るグルシド９鎖を得るためｌこ、複数種の保護基、即ち前 記の半固定基及び固定基を有する物質を使用する。

すでに指摘した如く、該当天然物質の置換基は、基本単位Δの２位の置換基以外 は主として硫酸塩基から成る０発明者等は適当な硫酸化条件の解明に努め、硫酸 化反応をばンジル基の存在中で行なうのが有利であることを知見した。この分野 で信じられていた見解に反して、固定（ンジル基を一〇−スルフェート基の存在 中で除去することが可能である。

好ましく喧、出発物質中の硫酸化されるべき一〇Ｈ基をアシル基特にアセチル基 で保護し、合成の終りに遊離されるべき−ＯＨ基をインジル基の如き固定基で保 私する。

本発明方法は極めて融通性が大きく、形成されたグルシド鎖全体に所与の化学反 応を与えて１種類の所定置換基を導入し得る０ この処理として例えばエステル化特に硫酸化がある。この処理は適当な試薬を用 い、配ａ構造を変化させない条件下で行なわれる。この硫酸化は、必要な場合完 全に脱保護されたグリコシドに対し特異的に行なわれてもよく又は非特異的に行 なわれてもよい。

本発明の好ましい実施態様によれば、官能化ステップは複数種の置換基を鎖に順 次導入し、次に成る種の一〇Ｈ基を遊離するように選択的に行なわれる。

基本単位の所定位置にスルフェート基を導入し別の位置の一〇Ｈ基を遊離し基本 単位Ａの２位にアミン誘導体を形成し基本単位Ｕの６位に酸誘導体を形成し得る 特に有利な条件２こよれば、以下の特徴に対応する基本単位が使用される。

これらの基本単位の半固定基は硫酸化されるべき位置に存在しており一〇−アセ チル基から成る。

遊離されるべき一〇Ｈ基に対応する位置には、インジル基から成る半固定基又は 固定基が存在している。

はアルキル基特にメチルによって保護されたカルボキシル置換されている。

これらの条件が揃っているとき、例えば以下の如くに官能化ステップを実施し得 る。

先ず、ブロック用−〇ーアセチル基の除去後にスルフェート基を選択的に導入す る。この反応には、存在するインジル基と窒素含有基とカルボキシル基とを関与 させない。

そのために、水酸化す）　ＩＪウムの如き強塩基による鹸化反応を用いるのが有 利である。

反応に用いる温度は、好ましくは室温未満、特に約０℃が好ましい。

得られた加水分解生成物にアルキル化剤を作用させる。これは、加水分解の際に 除去された保護アルキル基をカルボキシル基に導入するためである。

次に硫酸化剤を作用させ、加水分解により空位になりアルキル化剤の作用後にも 空位に維持された位置にスルフェート基を導入する。

硫酸化処理での好ましい反応条件を挙げると、先ず硫酸化剤としてトリメチルア ミン／ＳＯ３−　の如き錯体を用いる。溶媒特にジメチルホルムアミドの如き溶 媒中で反応を生起させるのが有利である。好ましくは室温より高温、一般には約 ５０℃で処理する。この場合、反応持続時間が約１２時間である。

アルコール官能基にスルフェート基を導入後、インジル基でブロックされた一〇 Ｈ基を遊離させる処理を行なう。

はンジル基の除去には接触水素添加を用いるのが有利である。

この際、スルフェート基の維持と窒素含有基からアミン官能基への変換との双方 に適合し得る条件を用いる。

好ましくは、Ｐｄ／Ｃ型の触媒を存在させ水素圧下で処理するＯ この反応は、水を加えた有機溶媒特にアルコール溶媒中で行なうのが有利である 。

前駆体窒素含有基の水素添加と基−ＯＨの保護基の除去との双方を達成するため に反応を約３乃至４日間持続するのが有利である。

すでに指摘した如く、アミン官能基は該当する生物学的活性分子中にＮ−アセチ ル型誘導体として存在する。

Ｎ−アセチル基を形成するには、水素添加反応後の生成物にアセチル化剤を作用 させる。特に適当なアセチル化剤は無水酢酸である。

基本単位に存在する別の置換基に影響を与えないで前記の選択的アセチル化反応 を行なうには、特に、塩基性，Ｈ特に−約８の水性媒体中で処理するのが適当で ある。

また、Ｎ−スルフェート基の形成を図ってもよく、この場合にも前記の種類の硫 酸化剤を使用し得る。硫酸化に用いる−は９を上回る値特に９−１０程度の値が 有利である。

硫酸化反応又はアセチル化反応後に強塩基を添加してカルボキシル基を遊離し得 る。

形成された物質は、適当なカチオンの交換樹脂を用いて容易に塩化され得る。天 然物質の場合、カチオンが特にナトリウムから成る。従って、ナトリウムカチオ ンの交換樹脂の使用が有利である。

また、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の塩の形成も可能であ る。この場合に（工、陽子交換樹脂を使用し、次に、形成された酸をカチオンの 塩基で中和する。

本発明の目的はまた、前記合成方法に於ける種々のステップの中間体を構成する オリゴ糖類を提供することである。

１つの系列ではこれらのオリタ糖類が少くとも１つの二元基本単位Ａ−Ｕ又はＵ −Ａを含んでおり、これらの二元基本単位は完全に保護されており、還元性末端 をもつ基本単位のアノマー炭素に反応基を有するか又は非還元性末端をもつ基本 単位に唯１つの遊離−〇Ｈ基を有しており、この−〇Ｈ基は基本単位△の場合に は、３，４又は６位にあり、基本単位互の場合には２．３又は４位にある。

別の系列ではオＩＪ　＝／糖類がグリコシレージョンステップ後に得られるよう な完全に保護された基本単位から成る。別の系列は更に、１つ以上の一〇Ｈ基が 遊離された物質を含む。

これらの種々のオリゴ糖類は、二元的構造基本単位（Ａ−Ｕ）ｎ又は（Ｕ−Ａ） ｎを（−スとする鎖を含んでおり、ｎは１乃至６の数である。

本発明の中間体たるオリゴ糖類の１つのグループではグリコシド９鎖が唯１つの タイプの二元連鎖から成る。

別のグループでは複数タイプの二元連鎖を含む。

勿論、本発明によれば１つ以上の二元基本単位中の前記の如き連鎖の順序が逆に なっていてもよい。

別の変形例によれば、中間体たるオリゴ糖類が構造中に中性糖及び／又は複数の デオキシ糖の１つ以上の基本単位を含む。

これらの糖の種々の保護基は前記の基本単位Ａ及びＵに関する定義に対応する。

これらのオリゴ糖類を構成する基本単位は、グリコシレージョンステップで使用 されるアルコールの性質次第でタイプ１−２．１−３．１−４又は１−６の結合 によって互いに結合されている。

コント９０イチン、硫酸コント９０イチン又は硫酸デルマタンの断片の構造を有 するオリゴ糖類はタイプｌ　Ｌ３の結合を含ん好ましいオリゴ糖類のグループは 、タイプｘ　１　’ａ　４　ｙの構造、即ち、〔Ｄ−ガラクトサミン〕１４４　 （Ｄ−グルクロン酸〕の構造の二元基本単位を少くとも１つ有しており、該構造 は、式一互いに等しいか又は異なる基Ｒ１は、場合によってはＲと共に、保護基 、特に半固定基す又は固定基Ｒを示しており、−丁は仮保護基ム又は固定基Ｐ又 は水素原子を示しており、−Ｎは、アミン又はアミン誘導体の前駆体たる窒素含 有基を示しており、 −Ｒは、脂肪族又は芳香族基、特に炭素原子１〜４のアルキ／１ｇ基を示すか、 ＯＲがハロゲン化物の如き反応基を示すか、又は、Ｒがアルキル基を示しており 、 −Ｍは、酸官能基をブロックする基を示しており、これらの種々の記号は前出と 同義である〕で示される。

１つのサブグループでは全ての基Ｒ、Ｒ１及びＴが等しくＬ又はｕ基を示す。

別のサブグループでは、基Ｒ１が互いに異なっており、Ｒ１の少くとも１つは場 合によってはＲと共にｓｐ型の基を示して式Ｉの記号に関する一般的定義は以下 に考察する種々の基の公式にも当てはめることができる。またこれらの基の各々 に中に前記の２つのサブグループが存在している。

好ましいオリゴ糖類は以下の式■乃至Ｖで示される基本単位オリゴ糖類ｉ）と（ ｆｆ）とはガラクトサミン及びグルクロン酸基本単位の４位又は６位でエステル 化反応特に硫酸化反応を行なうことができしかも鎖の基延長が可能である。

式（１）及び（Ｖ）のオリゴ糖類は、ガラクトサミン又はイズロン酸の４位で該 当反応を夫々行なうことができ、同時に鎖の再延長か可能である。

好ましくは式（π）乃至（Ｖ）？こ於いて与えられた記号は、単独又は組合せて 以下の意味を有する。

−Ｍは水素原子又はアルキル基特にメチル基、−ｓｐはアシル基特にアセチル基 、 −ｐは置換アルキル基特にはンジル基、−Ｒは、α又はβアシル基特にアセチル 基アルキル基特にメチル基、置換アルキル基特にインジル基、又は、−ＯＲがハ ロゲン特に臭化物又はイミドイル基であり、−Ｎはアジド基又はフタルイミド基 であり、−丁は、アシル基特にアセチル基もしくはハロゲン化アシル基特にモノ クロロー、トリクロロアセチル基を示す基ｔを示すか、又は置換アルキル基特に 任意にパラメトキシをもつインジル基を示す基ｐを示すか、又は水素原子を示す 。

本発明の範囲に含まれる好ましい中間体オリゴ糖類の別の系列は、合成中に保護 基が一部除去された物質に相当する。特に中間体三糖類の好ましいグループは式 ■乃至ＩＸの１つに対応する構造を有する。

〔式中、種々の記号は前出と同義である〕。

別の好ましい中間体オＩＪ　、、ｆ糖類は四ｉｆ！４から成る。特に有利な四糖 は以下の構造（Ｘ）を有する。

Ｘ） 前記の二元基本単位の場合と同様に、本発明はまた、−〇Ｈ基の１つ以上又は場 合によっては全部が合成中に遊離されている前記のオリゴ糖類に係る。

本発明は更に新規な生成物として、前記の種々の定義に夫々対応しておりしかも １つ以上の官能基を含むオリゴ糖類に係る。

これらの官能基は好ましくはエステルから成り、より詳細には無機アニオンの形 状を有する。

特に好ましいエステルはコンドロイチン、硫酸コイドロイチン及び硫酸デルマタ ンのタイプの生物学的活性分子中に存在するので硫酸エステルから成る。

別の有利なエステルは°隣酸エステルに対応する。

これらの官能基は、第一アルコール及び／又は第二アルコール及び／又は第一ア ミンの１つ以上の官能基に担持されている。

従って、本発明のオリゴ糖類の好ましい１つの系列は、６位む。

この系列のオリゴ糖類はこれらの基本単位Ｘの２位に、好ましくはスルフェート 又は別の置換基で置換された第一アミン官能基を含む。

少くとも２つの基本単位Ｘを含む本発明のオリゴ糖類に於いて、２位のアミン官 能基は同じ基又は種々の基によって置換され得る。

考察される系列に属するオリゴ糖類の好ましいグループは、第一アルコール及び ／又は第二アルコール官能基にスルフェート基を有する基本単位工を含む。

このグループの好ましいオリゴ糖類は、該基本単位の２位にＮＨ−アシル基、特 にＮＨ−アセチル基を含む。別のオリゴ糖類はＮＨ−８ｏ＝　基を含む。

好ましくは下記のエステルは無機カチオン又は有機カチオンとの塩、特に金属カ チオン特にアルカリ金属カチオン又は窒素含有有機塩基列えはトリエチルアンモ ニウムから誘導されたカチオンとの塩の形状で存在する。

使用カチオンはナトリウムから成る。カリウム、マグネシウム又はカルシウムカ チオンの如き別のカチオンも適当である。

記の如き有機もしくは無機のカチオンとの塩の形成で存在している。これらはま た前記の如く保護されていてもよい。

別の好ましい生成物は基本単位ｙにスルフェートを有する。

これらのオリゴ糖類の種々の系列に於いて、ピラニン環のヒｒロキシル官能基、 特に（安定性から見て）アノマーヒドロキシル基は遊離しているか、又は、アル キル型の固定基特にメチル基によって保護されている。

これらの種々の系列の好ましい生成物は前記特性に対応する基本単位ＡとＵとを 組合せて含む。

この種の構造を有するオリゴ糖類の薬理学的研究によれば、これらの化合物のい くつ少は、凝血のいくつかのステップを特異的にコントロールし得る生物学的活 性を有することが判明した（　Ｍ、Ｊ、　Ｇｒｉｆｆｉｔｈ及びＧ、Ａ、Ｍａｒ ｂｅｒ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、ｃｏｍｍｕｎ　；　１１２　（１９８３）　６６３−６７０　）。

従って本発明はまた、実験に有用な生物試薬、特に凝血に対する活性テストが望 まれる別の物質の研究に於ける比軟要素として有用な生物試薬を構成するための 本発明オリゴ糖類の使用に係る。

出願人等の研究によれば、この種の生成物が強力な抗血栓形成活性を作用させ得 ることが判明した（　Ｅ、Ｇ、Ｖａｉｒｅ１等Ａｎｎ。

Ｐｈａｒｍ、Ｆｒａｎｅ、　ｉｎ　ｐｒｅ＋＋ｓｓ、　）　。

更に本発明の誘導体は血管壁の障害（関節硬化及び動脈硬化）と組織老化とを防 止するために極めて有効である。また、細胞接着に対しても効力を有する。更に 、血小板凝集の活性化効果を持たないので血小板減少を誘発しないという利点を 有する。

また、出血時間に対しては実質的影響を与えないので出血（ｈｅｍｏｒｒａｇｉ ｅ　）の恐れが無いことも利点である。これらの２つの利点は、医学的用途には 極めて重要である。

更に本発明のオリゴ糖類の利点は毒性が無いことである。

従ってこれらの生成物は、有用な医薬の製造、特に凝血障害、組織老化、細胞増 殖障害の治療に有用な医薬の製造のために特に貴重である。

従って本発明はまた、前記オリゴ糖類を含有する製剤に係る。

より詳細には本発明は、有効量の活性成分を製薬賦形剤と共に含有しており発熱 物質を含まない製剤に係る。

本発明はまた、経口投与に適した製剤イヒクルを含む組成物に係る。経口投与に 適した本発明の好ましい剤形は、耐胃性（ｇａｓｔｒｏｒ５ｓｉｓｔａｎｔｅ　 ）カプセル剤、圧縮錠剤、錠剤、丸剤、又は、リポソームもしくは可成溶液であ る。これらの製剤は単位重量当り５０ｍ９乃至５ｇを含んでおり、好ましくはカ プセル剤、錠剤及び丸剤では１００乃至２５０ダ、水薬では１乃至５ｇを含む。

別の薬剤組成物は、これらのオリゴ糖類を直腸投与に適した賦形剤と共に含む。

この場合の適当な剤形は米菓である。

本発明の別の剤形としてはエアゾール剤又は軟膏がある。

本発明はまた、静脈内、筋肉内又は皮下から投与される無菌又は滅菌可能な注射 用薬剤組成物に係る。

これらの溶液は５０乃至２５０■、好ましくは１００乃至１５０■のオリゴ糖類 を含むのが有利であり、溶液が皮下注射用のときは例えば１５０７ｎ９／ａｌ＋ 、静注又は潅注用のときは例えば２５乃至２５０特に１５０■／　ｍｉのオリゴ 糖類を含み得る。

このような製剤は、既製の使い捨て注射器の形状で供給されるのが有利である。

別の製剤は、好ましくは５００■乃至５ｇの活性物質を含む水薬の形状を有する 。

本発明は更に、血栓症の予防及び治療に特に有用な別の活性成分例えばジヒドロ エルゴタミン、ニコチン酸塩の如き静脈緊張剤又はウロキナーゼの如き血栓融解 剤と組合せて前記オリゴ糖類を含む薬剤組成物に係る。

本発明の薬剤組成物は、（ヒト又は動物の）凝血のいくつかのステップの（予防 的又は治療的な）コントロールに特に適している。特ｌこ、患者に外科手術、ア テローム突起、腫瘍増殖、細菌もしくは酵素賦活体による凝血障害等の原因の凝 血能冗進が生じる恐れがある場合に適している。

本発明組成物はまた、組織の老化防止又は脱毛症の如き退行型症状の防止に特に 適している。本発明組成物はまた、関節硬化及び細胞増殖の症状にも使用される 。

本発明組成物について、ヒトに使用できる薬用量の１例を以下に示す。１つの例 では、患者の凝血能充進の危険度又は血栓形成状態に従って５０■乃至１５０ｇ の皮下注射を１日に１乃至３回行なう。又は一定時間を開けた不連続投与を行な う静注、もしくは連続投与たる潅注によって１５０■／２４時を与えてもよく、 又は、筋肉内注射もしくは皮下注射によって１５０ダ（週３回）を与えてもよい 。（これらの力価はインーウエスラＹｉｎ−Ｗｅｓｓｌｅｒユニットで示される ）。これらの用量は勿論、結果と予め行なった血液分析と患者の病気の種類と患 者の全般的な健康状態とに従って患者毎に調整され得る。

オリゴ糖類をそのまま含む薬剤組成物以外に、本発明は更に、好ましくは末端還 元糖によって可溶担体又は不溶担体に共有結合により結合した前記の如きオＩＪ 　タ糖類を少くとも１種類含有する薬剤組成物に係る。

可溶担体との別の好ましい結合体は、タンノξり質特にボＩＪ　ＩＪレシンはウ シ血清アルブミンの如きばヒクルに固定されたオリ！糖から形成される。

これらの物質は、ｉｎ　ｖｉｎｏ産生される循環性抗体又は適当な技法でｉｎ　 ｖｉｔｒｏクローニングされるモノクローナル抗体のソースたる免疫原として使 用され得る。

好ましい別の結合体に於いては、本発明のオリゴ糖類が不溶担体に結合している 。公知の担体の使用が有利であろう。

これらの結合体は、例えば定量を行なうため、又は、生体適合高分子に固定して 新しい無血栓性血液適合高分子（ｐｏｌｙｍｅｒｅａｂＧｍｏｅｏｍｐａｔｉｂ ｌｅｓ　ａｔｈｒｏｍｂｏｔｉｑｕｅｓ　）を製造するために、免疫吸着体とし て使用され得る。

本発明はまた、当該オリゴ糖類の核医薬、放射性薬剤としての使用に係る。この 場合、これらの生成物は、この分野で常用のトレーサーから選択されたトレーサ ー、特にテクネチウム９９ｍによってライルされている。

このためには、商用発生器から得られた非反応性の原子価７のノぞ−テクネテー トナトリウムの形状のテクネチウム９９ｍを、テクネチウムの最も反応性の強い 形状たる小さい原子価４のテクネチウムに変換する。これらの変換を行なうには 、スズ塩（塩化第一スズ）、鉄塩（硫酸第一鉄）、チタン塩（三塩化チタン）又 は別の塩から製造された還元系を用いる。

殆んどの場合、該当分子ｔこテクネチウムを固定するためには、所与の一条件下 でのこのような簡単なテクネチウムの還元で十分である。

この放射性薬剤を製造するためには、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｕｃｌｅ ａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２１　、２号、　１１７−　１２１頁に収載のＰ、Ｖ 、　ＫＵＬＫＡＲＮＩ　の方法に従って処理する。

このようにライルされた生成物を血栓症及び血栓生成状態の進行の検出及び診断 を行なうｉｎ　ｖｉｎｏテストで有利に使用し得る０ 本発明のオリゴ糖類はゲルコサミノグリカンの代謝に関与する多数の酵素の特異 性の測定にも使用され得る。

本発明の生成物は更に、その構造によって、生物学的活性分子の所与の断片又は 断片誘導体が得られる極めて重要な合成中間体を構成する。

本発明の別の有利な特徴は、前記合成で使用される物質を示す以下の実施例及び 第１図乃至第　図より明らかであろう。

図中の式の参照符号は実施例中にも用いられており、同じ物質を示す。

式中で使用された略号は以下の意味を有する。

Ａｃニアセチル基、　Ｍｅ：メチル、Ｂｎ＊インジル、Ｂ　、　＠　、、＋ンゾ イル、　ＭＣＡＯ：モノクロロアセチル、Ｔｒ：）リチル、ｂｕｔ、ニブチル、 Ｓ　＊　Ｓ　Ｏ３基、ｐｈｔ：フタルイミドイル及びＬニレプリノイル。

（以下余白ン 実施例　１ 次式で示される三糖類１１及び１２の合成（第１図及び第２図参照） （１０ （＋２−ン ２％の塩酸（ガス、乾燥処理）を含む無水ベンジルアルコ−懸濁液を湿気を遮断 して１６時間７０℃で攪拌する。冷却後、得られた透明な溶液を冷たいエーテル （４００ｍ７）中にゅっくり導入する。その後沈殿物を一２０’Ｃで２時間冷却 し、次いで脱水処理する。得られた固体をエーテルで洗浄し、次いでメタノール −水混合物（４：１、ｖ／ｖ、１００ｄ）中ニ溶解し、活性炭（１，！ｉｉ’） の存在下で３０分間沸騰させる。この熱い溶液を濾過し、蒸発乾固処理する。

残留物を２−プロパツール中で分別結晶化させると化合物２が得られる（２．５ ４ｇ、６０％）；融点−２０５−２０６＠：〔α〕。＋２１０°　（ε１．Ｈ２ Ｏ）。

（文献：　Ｈ−Ｍ−ＦＬＯＷＥＲ８及び　Ｄ−８ＨＡＰＩＲＯ。

Ｊ−Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ−、３０（１９６５年）２０４１　−４３、　融点−２０ ３−２９５°　、〔α）、＋２０４”（Ｃｏ”、９８．Ｈ２Ｏ）） 無水アセント（２０１Ｌｌ−）中の化合物２（３１１ｙ９．１ｍＭ）懸濁液を湿 気を遮断して／ｌシラールエンスルホン酸（−水和物、４０１ｎ９）の存在下で 攪拌する。該混合物は１時間後に均質になり、合計３時間半攪拌される。トリエ チルアミン（０，５１１１１りを加え、該反応混合物を蒸発乾固処理する。残留 物をクロロホルム（５０ｔＪ）で回収し、有機相を炭酸水素ナトリウム５チ水溶 液と水とで順次洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して蒸発処理する。

残留物をシリカゲル（２０！りカラムでクロマトグラフィにかける。酢酸エチル で溶離すると次の化合物が得られるニ ー化合物３、シロップ、（２２２η、６３％）、〔α）、＋１９３°、（５１、 メタノール）、Ｎ、Ｍ、Ｒ，（９０ＭＨ２、ＣＤＣ！１５）：δニア、３０（Ｓ 、５Ｈ，Ｐ唐）；ｓ、９ｓ（ｄ・ＩＨ，Ｎ旦、Ｊ−８，５Ｈ）、４．９２（ｄ、 　ＩＨ，…１、Ｊｌ、２−３．５Ｈ）、２．８０（ＩＨ，０Ｈ１Ｄ２０と交換） 、１．９７（Ｓ、３Ｈ１Ｎ人５）、１．５５及び１．３２（２ｇ、２　Ｘ　３　 Ｈ，イソプロピル）；−化合物４、シロップ（１１０〜、３１チ）；〔α）、＋ １５４＠　（ε１、クロロホルム）、Ｎ−Ｍ−Ｒ，（９０ＭＨ、ＣＤＣｌ３　） ：δニアー３２Ｊｌ、２−３．５Ｈ）　：　２．７５（ＩＨ，０Ｈ１Ｄ２０と交 換）：　１．９６（Ｓ、３Ｈ，ＮＡＣ）；　１．４６（Ｓ。

６Ｈ，イソプロぎル）。

ｂ）　２−メトキシプロペンによるアセテレ−ジョン（ａｃｅｔｅｌａｔｉｏｎ ）　（動力学的コントロール）。

前記化合物２　（３１１Ｎｑ、１ｍＭ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ８ｍｌり中に溶解する。２−メトキシプロペン（０，３ｍ１）トパラートルエン スルホン酸（−水ｆｆｌ物、３■）とを順次添加し、得られた反応混合物を湿気 を遮断して３時間攪拌する。

ａの項に記載の処理と同一の処理を行い、シリカゲル（２０ｇ）カラムでクロマ トグラフィにかけた後ジクロロメタン−メタノール混合物（１５：１、Ｖ／Ｖ、 ０．１チのトリエチルアミン含有）で溶離すると次の化合物が得られるニー化合 ｖｌｊ３、シロップ（３４１ｎｇ、１０％）−化合物４、シロップ（２９９１ｎ ９．８５チ）−化合物４のペンゾイレーション　ｂｅｎｚｏｙｌａｔｉｏｎ化合 物４　（９０ｆｆｉり、０．２５ｍＭ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）と無水 ピリジン（１−）との混合物中に溶解した溶液を湿気を遮断して塩化ベンゾイル （６０μｎ、０．５．ｍＭ）により０℃で４時間処理する。メタノール（１ｍ１ ）を加え、１５分後に該反応混合物をジクロロメタン（２０７ｄ）で希釈する。

亘機相を硫酸水素ナトリウム１０％水溶液、水、炭酸水素す）　ＩＪウム５多水 溶液及び水の順で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、洲過し、蒸発処理する 。ゼラチン様残留物を酢酸エチル−エーテル−ヘキサン混合物中で晶出させると 化合物５が得られる（１０５〜．９０チ）、融点−１８５−１８６°Ｃ；〔α］ Ｄ＋１８９°　（ｃｌ、クロロホルム）、Ｎ−Ｍ−Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｆｆ １３）：　δ：８．０５（ｍ。

２Ｈ，ベンゾイルのオルトＨ）ニア、４０（ｍ、８Ｈ，ＩＰｈＪ３−４　＝３． ５Ｈ２）、１．８３（８，３Ｈ％ＮΔ１）、１．４８及び１．３９（２ｓ、２ｘ ３Ｈ，イソプロピル）。

Ｎユ具、：結合定数１０及び３５Ｈ２をもつダブレットのダブレットがδ−５， ３３ｐｐｍで存在するということは、電気吸引基（ｇｒｏｕｐｅｍｅｎｔ　５１ ｅｃｔｒｏ−ａｔｔｒａｃｔｅｕｒ）　（安息香酸塩）のＣ−３での存在を如実 に示すものであり、従ってイソプロピリデンの４及び６での位置は確実である。

−化合物５の加水分解及び６での選択的ペンゾイレーショ化合物５　（７２＋１ １９）と８０チ酢酸（５ゴ）との混合物を１００℃で３０分間攪拌しながら加熱 する。室温に冷却させた後読反応混合物を蒸発乾固処理にかけ、水（１０ｍｊ！ ｘ３＠と共に蒸発させ、次いでトルエンと共に蒸発させる。固体残留物をデシケ ータにより高真空下で乾燥させる。

無水ｅリジン（０，５ｍ１）とジクロロメタン（３−）との混合物中に未精製ジ オール（ｄｉｏｌ　ｂｒｕｔ）を溶解する。シアン化ベンゾイル（３３１ＫＩ） を加え、該反応混合物を１６時間攪拌する。メタノール（５ＴＬｌ）を加え、１ 時間攪拌した後読反応混合物を蒸発乾固処理する。残留物を酢酸エチル−ヘキサ ン混合物中で晶出させると化合物６が得られる（７１７ｎ９、化合物５から８６ チ）；融点−１８０−１８１℃：〔α〕ｏ＋１０９°　（ε１、クロロホルム／ ム）：Ｎ−Ｍ、Ｒ，（９０ＭＨ２゜ＣＤＣｎ３　）　”　δ：８．０２（ｍ、４ Ｈ，２−ベンゾイルのオルトＨ）；　７．４０（ｍ、１１Ｈ，ＩＰｈ＋メタＨ１ ２−ベンゾイルの）９う）：５．８８（ｄ、ＩＨ，Ｎ氏、Ｊ−９Ｈ２）：（ｓ　 、　３Ｍ％ＮＡＣ）。

化合物６をペンシレージョン、〇−説ペンゾイレーション後Ｃ−６の選択的アシ レーションにかければ次式で示されるタイプの誘導体が得られる。該誘導体はコ ンドロイチン−６−硫酸塩の合成に使用し得る適切に保護された前駆体である。

一誘導体３のペンシレージョン 化合物２（２００７１１ｐ、０．５７ｍＭ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（５ｍＡり中に溶解する。無水パリタ（７００ｍｇ、４．５ｍＭ）と水散化） ｅリウムの８水和物（１５８ｍｇ、０．５ｍＭ）と臭化ベンジル（１２０μＡ、 １　ｍ　ｙｉ　）とを順次添加する。得られた反応混合物を湿気を遮断して２０ 時間攪拌する。メタノール（Ｑ、５ｍＪ）を加え、３０分後に該混合物を濾過し 、固体をクロロホルム（５９ｍ７りで洗浄する。有機相を冷たい酢酸５０チ溶液 、水、炭酸水素す）　ＩＪウム５％水溶液及び水の順で洗浄し、乾燥させ（硫酸 ナトリウム）、濾過して蒸発処理する。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）上 で洗浄する。酢酸エチル−ヘキサン混合物（３：　１、Ｖ／Ｖ）で溶離すると化 合物７が無色ガラスの形態で得られる。これは晶出不可能であった（２２８μＡ ｇ、９１％；〔α：１つ＋１３６゜−誘導体７の酸性加水分解 化合物７（１５０Ｉｎ９）と８０チ酢酸（５ｄ）との混合物を１００℃で３０分 間攪拌する。室温に冷却した後読反応混合物を蒸発乾固処理にかけ、水（ｌＱｍ Ａ！ｘ３回）と共に蒸発させた後ｔルエンと共に蒸発させる。ゼラチン様残留物 をエタノール中で晶出させるとジオール８が得られる（１２１１ｎ９．８９％） 、融点−１８３−１８４℃、〔α）　Ｄ　＋　１７１゜（ｃｌ、メタノール）、 。

−４−０−アセチル化誘導体９の製造 化合物８（Ｚｏｏ■）と無水トルエン（５Ｍ）と、トリメチルオルトアセテート （Ｑ、５ｍ７りと、パラ−トルエンスルホン酸（−水和物、ＩＴｎｇ）との混合 物を湿気を遮断して１時間攪拌する（該媒質は約４５分後に均質になる）。トリ エチルアミン（０，２ｍ１）を加え、該反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希 釈する。有機相を水で洗浄しく２回）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して 蒸発させる。この未精製物質のＮ０Ｍ、Ｒ。

スはクトルは予想される構造と合致するが（δ：３．２４（ｓ。

３Ｈ，ＯＭｅ）；１．６５（ｓ　、３Ｈ，ＣＭｅ））、この不安定なオルトエス テルを即刻次の反応にかける：前記オルトエステルと８０％酢無５−）との混合 物を室温で１０分間攪拌した後蒸発乾固処理する。この残留物を最初に水、次い でトルエンと共に蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン混合物中で晶出させると化 合物９が得られる（９５ＸＩｇ、化９４、（ｃｌ、クロロホルム）　、Ｎ、ＫＲ ｌ（９０Ｍ　Ｈｚ　。

ＣＤＣ１３）：δニア、３２（ｍ、ＩＯＨ，２Ｐｈ）、５．９２（ｄ、ＩＨ，Ｎ 旦ｅ　Ｊ　＝８，５　Ｈｚ　）　−５，３７（ｄ−のｄ、、ＩＨ。

ｊ４ａ　、　Ｊ３．４　＝３Ｈｚ　、　Ｊ４，５　＝ＩＨｚ　）　、４．９６（ ｄ　。

１）（、Ｈｌ　、　Ｊｌ、２　＝３．５Ｈｚ　）　、　３．６０（ＩＨ，ＯＨ， Ｄ２０と交換）、２．１１及び１．９５（２ｓ、２χ３　Ｈ、ＯＡ　ｃ及びＮＡ ｃ）。（３及びＩＨｚの結合定数をもつダブレットのダブレットがδ＝５．３７ で存在するということはアシル化基（この化合物９は、 −コンドロイチンー４−硫酸塩、 −（Ｌ−イズロン酸１→３Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ガラクトサミン−４−〇−硫酸塩） をイースとする三糖類を製造する場合の極めて秀れた前駆体イミデート１０：文 献：　Ｒ，ＲｏＳＣＨＭＩＤＴ及びＧ。

ＧＲＵＮＤＬＥＲ，５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９８１年）　８８５−８７゜無水 ジクロロメタン（２，５ｍ）中にアルコール９　（７６＋１１９．０．１７ｍＭ ）とイミデート１０　（１７５＃、０．２８ｍＭ）と１００■）の存在下で攪拌 する。該反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素のエーテレート（ｅｔｈｅ ｒａｔｅ　ｄｅｔｒｉｆｌｕｏｒｕｒｅ　ｄａ　ｂｏｒｅ　）（ＢＦ３　：ＥＴ ２０，４戸ｊ。

３２μＭ）を一度に加える。０℃で１時間攪拌し、次いで室温で３日間攪拌した 後炭酸水素ナトリウム（１００■）を加える。１５分後、固体を脱水処理してジ クロロメタン（５０ｄ）で洗浄し、有機相を炭酸水素ナトリウム５％水溶液と水 とで順次洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濾過後蒸発処理する。

残留物をシリカゲル（１８ｇ）カラムでクロマトグラフィにかける。酢酸エチル −ヘキサン混合物（１：　１　、　ｖ／ｖ）で溶離すると次の物質が単離する： −二塘類留分（６２〜）、 一反応しなかった出発物質（４７ｇ、６０％）。

前記三糖類留分をシリカゲルカラム（５ｐ１２３０−４００メツシユゲル）で再 度クロマトグラフィにかける。ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（５：１．Ｖ ／Ｖ）で溶離すると次の物質が単離する（溶離順）： ｍ＝糖類１→３　虱、無色シロップ（２４■、１５％入〔α：）ｎ　”　９　ｆ 　（ｅ　１　＊クロロホルム）；Ｎ、Ｍ−Ｒ６（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１１５） ：δニア、３０（ｍ、２５Ｈ，５Ｐｈ）；５．６５　（ｄ　、ＩＨ，ＮＨ，Ｊ＝ ９．５Ｈｚ　）；５．５２（ｄ、のｄ、、　ＩＨ，Ｈ４、、Ｔｓ、４　＝３Ｈ２ ）　；”’、０５（ｄ＋　ＩＨ＊Ｊｉ’ｌ　ｅ　Ｊ１’２’＝３．５Ｈｚ　）　 ；４．９５（ｄ　、ＩＨ，Ｈｌ　、Ｊｌ、２＝３．５Ｈｚ　）；３．６３　（ｓ 　、　３Ｈ，ＣＯＯＭｅ　）　、　１．９２及び１．８２（〔α）、＋８０（口 、クロロホルム）　；Ｎ０Ｍ、Ｒ，（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）；δニア、３０ （ｍ、２５Ｈ，５Ｐｈ）；５．４８（ｄ　、ＩＨ，ＮＨ，Ｊ＝９Ｈｚ　）；５． ４６（ｄ、のｄ、、　Ｉ　Ｈ、Ｈ４、Ｊ３４　＝３　Ｈｚ　；４．９７（ｄ　、 　ＩＨ，Ｈｌ　、　Ｊｌ、２　：３．５Ｈｚ　）　；３．７８（ｓ、３Ｈ，Ｃｏ ｏＭｅ）；２．０４及び１．６１（２ｇ、２χ３Ｈ９０虹及びＮ友り。

合成により得られる三糖類２２は前記の式〔式中ＭはＭｅを表わし、ｐ及びＲは （ンジル基を表わし、８ｐは一〇Ｈ基を表わし、且つＮは−ＮＨ−アセチル基を 表わす〕で示される。

この合成は次のステップ１乃至６に従い１，６アンヒト９０−α−Ｌ−イドヒ０ ラノースを出発材料として行う（第３図参照）。

１）１．６−アンヒドロ−２，３，４−トリー〇−インジルーα−Ｌ−イＦピラ ノースの製造 １．６−アンドローα−Ｌ−イドピラノース（１ｇ）の無水ＤＭＦ　（６０ｍＡ り溶液中に１．５ｇのＮａＨ（油中５０％！マルジョン）を加え、次いで４ｖｔ ｌの臭化ベンジルを加える。

室温で一時間攪拌した後５１ｒＬｌのメタノールを加え、該混合物を濃縮乾固処 理（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａ　５ｅｃ）　する。この生成物をジクロロ メタンで抽出し、有機相を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。

得られたシロップを、先ずヘキサンで溶離し、次に８１１゜Ｖ　／　Ｖのヘキサ ン−酢酸エチル混合物と４７１　、　Ｖ　／　Ｖの同一混合物とで順次溶離した シリカゲルカラムに通した。得られたシロップは乾燥中に結晶化する（２−５ｇ 、８８％）。

該生成物をエーテル−ヘキサン混合物中で再晶出させる。

〔α）２０−＋３０°（ｃ−１クロロホルム）；融点＝６９−無水酢酸１０ｄと フルオロ酢酸２Ｔｎｌとの混合物中に化合物１３（４０５１ｎ９）を溶解した溶 液を湿気を遮断して室温で４時間攪拌する。

２０ｄのキシレンを加え、該反応混合物を蒸発乾固処理し、キシＬ／ン（５ｍ／ ｘ　２回）との共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を行い、その後真空下 で乾燥させる。その結果４５５■の化合物１４（収率９１チ）が無色シロップの 形状で得られる。

２０℃ ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。〔αＩＤ　−２，９°　（Ｃ−１、 ｃｕｅｆｌ、３）。

３）　化合物１４のアセチル基の除去 無水メタノール１０ｍＡ’中に化合物１４（５３４〜）を溶解した溶液なＱ、１ ｍｌのメチル化ナトリウムＭ溶液により４℃で約１４時間処理する。

該反応混合物をアンバーライｌ−（ａｍｂｅｒｌ　１ｔｅ）樹脂ｌＲ１２０（Ｈ ”）　で中和し、該樹脂を濾過した後溶媒を蒸発させる。

残留ぜをエーテル−ヘキサン混合物中で晶出させると４１２ｍ１の化合物１５（ 収率９１％）が得られる。融点二８１−ＮＭＲスペクトル及び百分性分析（ａｎ ａｌｙｓｅ　ｃｅｎｔｅｓｉｍａｌｅ）は予想の構造と合致する。

４）　化合物１５のモノクロアセチレーション無水ジクロロメタン８ゴと無水ピ リジン１ｄとの混合物中に７４０〜のジオール１５を溶解した溶液を攪拌しなが ら乾燥アルゴン雰囲気下−２０℃で冷却する。

２ｍｌの無水ジクロロメン中にＱ、４Ｃｍ７！の塩化モノクロロアセチルを溶解 した溶液を１０分間で滴下する。

該混合物を一２０℃で４０分間攪拌した後やはり攪拌下で水−水混合物（ｌｏｏ ｍｘ）中に導入する。

１時間後該混合物をジクロロメタン（２ＣｍＡ’ｘ３回）で抽出し、有機相を１ ０１ＫＨ８Ｏ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水で順次洗浄した後硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し蒸発させる。

残留物を２０ｇのシリカゲルカラムで洗浄する。ヘキサン−酢酸エチル７：２（ Ｖ／Ｖ）混合物を用いて溶離を行う。

その結果８５４ｍ９の化合物１６が無色シロップの形状で得２０℃ られる（収率８７％）。〔α）　Ｄ　−＋５°（Ｃ＝ＩＣＨＣｆｆｉ５）。

ＮＭＲスペクトルは期待の構造と合致する。

５）塩化イドピラノシル１７の製造 ２ｍＪの無水ジクロロメタン中に２６０■の化合物１６を溶解した溶液を１０ｍ Ｊの無水ジクロロメタン中のＨＣｊＤ乾燥ガス）飽和溶液により０℃で３時間処 理する。

該反応混合物を蒸発乾固処理し、トルエン（２ＣｍＪｘ３回）と共に共蒸発させ た後高真空下で乾燥させる。その結果２１６■の化合物１７が不安定な無色シロ ップの形状で得られる２０℃ （収率９２％）ｏ　Ｃα：）、　−−４１°（Ｃ−１，ＣＨＣＡｓ　）。

ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。

６）塩化物１７及びアルコール１８間の縮合１５３ｍ１！の塩化物１７（０，２ ８ｍｍ１）と８０１ｎ９のアルコ−／Ｌ／１８　（０，１８ｍモル）との混合物 を３．５コの無水ジクロロメタン中に導入し１００〜の分子ふるい４Ａの存在下 で乾燥アルゴン雰囲下室温で攪拌する。

該混合物を一２０℃に冷却し６６マイクロリツトルのｓｙｍ−コリジンと１０８ ■の銀トリフラートとを添加する。

該反応混合物を光を遮断して攪拌し、温度が除々に室温に達するまで１４時間お く。

次いで該混合物を５９ｍ１のジクロロメタンで希釈し、これをシーライトベット ５４５で濾過する。

該フィルタを冷たいＨＣＬＯ，ＩＮ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水で順次洗浄する。

濾過物を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。

残留物を３０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィにかける。

酢酸エチル−ヘキサン１：１（Ｖ／Ｖ）混合物で溶離すると溶離順に三糖類１９ と三糖類２０とが得られる。

二ｍ、Ｖ１９をエーテル−ヘキサン混合物中で晶出させると４５ａｙの生成物が 回収される。これは２６％のべ率に等しい。

０Ｃ （α〕　−＋４８’　（ｃ−ＩＣＨＣ（Ｌ３）。Ｎ　Ｍ　Ｒ７，−＜　９　）ル は期待の４造に合致する。

二貼類２０はシロップの形状で存在する（１１７〜，６８２０℃ １％）。　〔β）　−＋９２°（ｃ−ＩＣＨＣら）。これら２種の三糖類のアノ メリー（ａｎｏｍｅｒｉｅ）　はＮＭＲスペクトル（Ｊｌ　、２”　０．５Ｈ２ 及びＪ１’ｔ２’　−２Ｈｚ　）と旋光能値とから推定される。　融点ニア３− ７４℃。

ピリジン（１ｍ）とエタノール（０−２ｄ）との混合物に三糖類１９及び２０　 （４０Ｉ！ｙ）を溶解した溶液を千オ尿素（７ｍｇ）の存在下１００℃で２０分 間攪拌する。冷却して通常の処理を行った後残留物をシリカゲルカラムＣ２１１ ’）で洗浄する。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（３：　１ｖ／ｖ）混合物で溶離すると 無色シロップ状の化合物２１が得られる（３０１９，８１％ＬＮＭＲスペクトル は予想の構造と合致する。

８）　イドースーイズロン酸、ｅツセージ用酸化処理化合物２１　（３０１１Ｉ ！７）をアセトン（３−）中でＣｒ０３７３．５Ｍ　Ｈ２８０４混合物により０ ℃で１時間酸化処理する。

通常の処理後残留物をＴＨＦ：水（４：ＩＶ／Ｖ）中に溶解し２Ｍソーダ（１ｒ ｒＬｌ）で処理する。

３時間後膣反応混合物をＭＨＣｆｉでｐａｌに酸化し、クロロホルムで抽出する 。有機相を水で洗浄し、乾燥させ蒸発させる。残留物をジアゾメタンのエーテル 化溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎｅｆｈｅｒｅｅ）で３０分間処理する。蒸発乾固処理 後残留物をシリカゲルカラム（２ｇ）で洗浄する。ヘキサン−ＡＣＯＥｔ混合物 （５：２．Ｖ／Ｖ）で溶離を行うと無色シロップ状の化合物２２が得られる（２ ２〜．７５％）。

０−スルファチージョン（０−５ｕｌｆａｔａｔｉｏｎ）　（例えばＤＭＦ中で 錯体Ｓ　Ｏｒ、：　Ｍ６３Ｎ　により）と加水分解（例えばＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ中 でＰｄ／ｃにより）とを順次行うと、デルマタン硫酸塩の基本モチーフが得られ る。

実施例　３　： （Ｕ−Ａ）　タイプの配列で１吏用し得且つ該配列の還元量終部のモチーフＡを 表わす下記タイプ の　導体Ａの合成。

式２６のモチーフＡを次のステップａ）乃至Ｃ）に従い式２３の誘導体から製造 する。尚、式２３の誘導体自体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２４　 （１９８３年）１７５９−１７６２に記載のＨ−ＰＡＵＬＳＥＮ　他による方法 で得たものである（第４図参照）。

無水アセトン（２０ｒｎｌ）中に誘導体ｚ、ｔ（６ａｓダ）を溶解した溶液をｐ −トルエンスルポン酸（−水和物、　４０■）の存在下室温で５時間攪拌する。

トリエチルアミン（１ゴ）を加え、該反応混合物を蒸発乾固処理する。残留物を シリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフィにかける。０．２％のトリエチ ルアミンを含むＣＨ２ＣＪ２２−ＡＣＯＥｔ　混合物（５：１．Ｖ／Ｖ）で溶離 を行うと溶離順に次の物質が得られるニ ー誘導体４．６−０−イソプロピリデン（２０２７７１）、２７％）。これを加 水分解し且つ再晶出させると誘導体２３が得られる； 一所望の誘導体２４（４８８ｍ９．６５チ）、融点８４−８ヂ（エーテル−ヘキ サン）、〔α）　、　＋　４３°（Ｃ１、ＣＨＣＬ３）。

（ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する）。（ＡＣＤＥｔは酢酸エチルを表 わす）。

ｂ）　誘導体２５のペンシレージョン及び加水分解誘導体２４（５２０■）の無 水ＤＭＦ（８，ｄ）溶液を水素化ナトリウム（１９６ｍ９、油中５０％）と臭化 ベンジル（０，３６−）とで順次処理する。１時間後、メタノール（１Ｍ）を慎 重に加え、該反応混合物を蒸発範囲処理する。残留物をクロロホルム（５０ｍＡ ）中で回収し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸す１リウム）蒸発させる。

残留物を９０チトリプルオロ酢ｆｆ（１０ｒｎ７！′）中に溶解し、室温で１０ 分間攪拌した後蒸発乾固処理する。残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）で洗浄 する。ＡＣＯＥｔ　：ヘキサン混合物（１：１．Ｖ／Ｖ）で溶離すると無色シロ ップ状の誘導体２５が得られる（５４０〜．８７チ）。Ｃの〕Ｄ＋デ（ＣＩ、ク ロロホルム）。（ＮＭＲスペクトルは予想の構造に合致する）。

ジオール２５（４５０ｍｇ）を無水トルエン（１０ｍ１）とトリメチルオルトア セテート（１，５１ｄ）との混合物中で室温で攪拌する。次にｐ−）ルエンスル ホン酸（−水和物、３１１Ｉｇ）を加え、更に１時間攪拌する。トリエチルアミ ン（１ｍ１）を加え、該混合物をトルエン（３０ＴｒＬｌ）で希釈し、水で洗浄 し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させる。

残留物を８０チ酢酸中に溶解し、室温で１０分間攪拌した後蒸発乾固処理すると 化合物２６が定量的に得られる。

（４８５Ｉｎ９、Ａ」から９５チ、シ丁ンプ、（α）Ｄ−４５’（ＣＩ　、ＣＨ ＣＲ３）。ＮＭＲ（ＣＤＣＲＫ）δニア、２５（Ｓ−５Ｈ，Ｐ上）、５．２６（ ｄ、のｄ、、　ＩＩ（、Ｊ３−４　：３Ｈ２，Ｊ４　．５　：　ＩＨ２，Ｈ−４ ）、４．１４（ｄ　、ＩＨＪｌ　、２　ニアＨ２，Ｈ−１）、３．５２（ｓ　、 ３Ｈ，ＯＭｅ）。

２．９０（ｄ、ＩＨ，Ｊ、３Ｈ２、Ｏ旦）。

実施例　４　： 製造される誘導体は式３１ で示され、且つ次のステップ１乃至４に従い誘導体２７ Ｈ２ ７６（１９５４年）５６８２に記載のＲ，Ｗ、ＪＥＡＮＬＯＺ他の方法による。

誘導体２７（１００１ｎ９）のメタノール（１ｍｌ）溶液を無水フタル酸（７５ ｍ９）とトリエチルアミン（６０μりトにより６０°で１時間処理する。冷却後 該混合吻を蒸発乾固処理し、ＣＨ２，Ｃ１２−エーテル−ヘキサン混合物中で晶 出させる。

中間化合物２−（２’−カルボキシインザミト°）を無水酢酸（５ｍ／り中に溶 解し、酢酸す）　ＩＪウム（１００ｍ９）の存在下１００℃で２時間加熱する。

冷却後肢混合物を氷水中に導入し、１時間攪拌する。クロロホルムで抽出処理し た後有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残留物をメチル化ナトリウム で脱アセチル化処理するとシロップ状化合物２８が得られる（１０１ｍｇ、６６ ％）。これはエーテル中で結晶化する。融点：１５７℃、（α）Ｄ、＋８２　（ 二１．クロロホルム）。

ＮＭＲスはクトルは予想の構造と合致する。

２）化合物２８のモノクロロアセチレーション化合物２８（１００′Ｉｎ９）を 通常の方法で塩化モノクロロアセチルにより一２０℃で処理する。該反応混合物 を従来の方法で処理するとシロップ状の化合物２９が得られる（１１５ダ、９６ ％）。（α）Ｄ＋５５°（ｅ　１　、　ＣＨ２Ｃ／２　）。

ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。

３）１．６−アンヒピロ長のアセトリシス化合物２９（１００ｍＩ？）を無水酢 酸ニトリフルオロ酢酸混合物（９：１．Ｖ／Ｖ、１（１／りで２４時間処理し、 次いで蒸発乾固処理にかけ、高真空下で乾燥させるとシロップ状のα、β酢酸塩 混合物３０が得られる（１１５■、９９％）。

ＮＭＲスはクトル（ＣＤＣ１３）によれば６−ＯＡｃ、α及びβ１−ＯＡｅに付 与されたδが２．０５　、１．９９及び１．９７の場合は３ｇ（合計６Ｈ）が存 在する。

ジクロロメタン（４，５ｍＡりと酢酸エチル（０，５ｒｒＬｌ）との混合物中に 酢酸塩混合物３１（１００■）を溶解した溶液を四臭化チタン（ＴｉＢｒ４　、 １００’％’）で−晩処理する。通常の処理を行うと無色シロップ状の臭化物３ １が得られる（９０■°、８４％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）６．６９（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、２　：３．５ＨｚＨ−１）。

残りのススクトルは予想の構造と合致する。

この不安定な化合物はグリコシレージョン反応ζこ直接１吏用される。

実施例５： 次式 で示される誘導体３２からの次式３９ で示される化合物Ａの製造 以下のステップ１乃至７に従い操作する（第６図参照）。

以下余白 化合物３２（２，６０ｆ）を臭化ベンジル（２ゴ）及び水化ナトリウム（１１） の作用によりＤＭＦ（２０ｄ）中でベンジル化する。通常の処理を行い残留物を 真空下で蒸留させると誘導体３３が得られる（３．Ｉ６ｆ、９０％）、沸点０・ １：１３０−１３２℃Ｏ ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。

誘導体３３（ＩＦ）を９０％トリフルオロ酢酸（２０ｔｎり中に溶解し、室温で ３０分間攪拌した後蒸発乾固処理する。

残留物を水（１０彪×３回）と共に蒸発させ、次いで真空下で乾燥させる。

残留物を無水酢酸（ｌ　Ｏｍｇ）中に浴解し、無水酢酸ナトＩＪウム（５００＋ ＋ｖ）と共に１００℃で３時間加熱する。冷却し通常の処理を行った後残留物を シリカゲルカラム（１０（１）でクロマトグラフィにかける。ヘキサン−酢酸エ チル混合物（３：　２　、　Ｖ／Ｖ　）で溶離すると浴雅順に次の物質か得られ 一フラン環異性体を含む留分（４８０■、３８％）：この留分では異性体αが大 半を占める（　ＮＭＲ：　５６゜３２（ｄ。

Ｉ　Ｈ＋　Ｊ１５５　Ｈ２ｒ　Ｈｌ　ａ）　）。

−酢酸塩３４を含む留分（６１２７Ｎｉ、４９％）、無色シロップ、ＮＭＲ：δ ５．６８（ｄ　、　ＩＨ，Ｊｌ、２７．５Ｈ，、Ｈｌ）。

残りのスペクトルは予想の構造と合致する。

３）　「ガラフタル（ｇａｌａｃｔａｌ　）　Ｊ　３５（７）製造酢酸塩３４（ １り）のエーテル（ｌ　Ｏｍ）溶液をベンジルアミン（１ゴ）の存在下室温で２ 時間攪拌する。ジクロロメタン（５０ｍ）で希釈した後有機相を冷たい０．１Ｍ ＨＣ４及び水で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸す）　ＩＪウム）、蒸発させる。

一残留物（環元物質、アノマー炭素上で遊ａ）を無水ジクロロメタン（］　０ｆ ｎｌ）中に溶解し、ｓｙｍ　−：＋リジ：／　（０，５ｍ）の存在下で過剰量の 臭化ジメチルブロモポルミミニウム（臭素化ＶＩＬＳＭＥＩＥＲ反応体）により 室温で１時間処理する。通常の処理を行うと不安定な中間α−ブロモ誘導体か得 られる（８８５■、８１％）。これは離脱反応ｌこ直接使用される。ＮＭＲ：δ ニア、２５（ｍ、５Ｈ，ｐｈ）、６．３１（ｄ。

Ｉ　Ｈ、Ｊｌ、２３．５Ｈ２，Ｈ−１）。

−該臭化物（８８５■、製造したでのもの）の酢酸（５−）溶液を酢酸（４−） と水（１５ｍ）と酢酸ナトリウム（２１）と粉末亜鉛（１２）とＣｕＳＯ４，５ Ｈ２０（０，１？　）との混合物に０℃で滴下する。０℃で４時間激しく攪拌し た後接混合物を濾過し、濾過物を水で希釈し且つクロロホルム（２０ｍｌ×３回 ）で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させる。

残留物をシリカゲルカラム（５０２）で洗浄する。ヘキサン−酢酸エチル混合物 （５：３゜ｖ７ｖ　）で溶離すると無色シロップ状のガラフタル３５が得られる （５９５Ｔｑ、６５％）。ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。

４）　ガラフタル３５のアジドニトレーションガラクタル３５（１り）の無水ア セトニトリル（１０ｍ／）溶液を乾燥アルゴン雰囲気下室化ナトリウム（２００ 〜）とセリウム−アンモニウム硝酸塩（３，５）との存在下で一２０℃で１２時 間攪拌する。冷たいエーテル（５０ｍＡ）で希釈した後有機相を水で洗浄し、乾 燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させる。残留物（主にα、β硝酸塩混合物を含 む）を即刻酢［（］　ｏ７り中に溶解し、無水酢酸すＩ−１）ラム（４００η） の存在下１００℃で１時間加熱する。通常の処理を行った後残留物をシリカゲル カラム（５０Ｆ）でクロマトグラフィにかける。トルエン−酢酸エチル混合物（ ８：１．ｖ／ｖ）で遊離すると酢酸塩混合物３６が得られる（７６０ｍｇ、ｌｌ Ｌから５１％）。これは主としてα−酢酸塩を含んでいる。ＮＭＲδ７．２８（ Ｓ、５Ｈ，Ｉ）ｈ）、６．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊｉ、２−酢酸塩混合物３６（２０ ０Ｗ）をＮ１ｃｔ２，６Ｈ２゜（０，４９）とホウ酸Ｈ３ＢＯ３（０，２ｔ　） とを含むエタノール（Ｉ　０ｒｎｌ）中に溶解する。次いでＮａＢＨ４のエタノ ール溶液（１０■／ｍ！りを緑色が消えて灰黒色になるまで滴下する。

その後接混合物を蒸発乾固させ、水で希釈し、クロロホルム（］００ｍ５５回で 抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）且つ蒸発させる。

−残留物（２−アミン誘導体、ｃ、ｃ、ｍ、でのニンヒドリンの蒸発によりピン クの色彩を生じる）をメタノール（３−）申トリエチルアミン（１２０μｔ）の 存在下６０℃で２時間無水フタルｍ（１５０ｍ？＞により即処理する１１通常の 処理を行った後残留物を無水酢、９（ｌ　０ｆｎｌ）と酢酸ナトリウム（２００ ■）とにより１００℃で２時間処理する。処理後得られた残留物をシリカゲルカ ラム（１５ｆ）でクロマトグラフイにかける。酢酸エチル−ヘキサン混合物（１ ：　１　、　Ｖ／Ｖ　）で溶離すると酢酸混合物３７が得られる（１５２■、６ ６％）。

ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。赤外スペクトルはアジド基に対応す る帯域が皆無であることを示す。

酢酸塩混合物３７（１５０■）を通常の方法により０℃で脱アセチル化処理する （メタノール中ＭｅＯＮａ　）。残留物を通常の方法によりピリジン−ジクロロ メタン混合物中−２０℃でモノクロロアセチル化するとシロップ状のα、βアノ マーモノクロロ酢酸塩混合物か得られる。（１５５ｗ１，８７％）。

ＮＭＲスペクトルは予想の構造と合致する。。

７）　臭化物３９の製造 モノクロロ酢酸塩混合物３８（１００＋＋ｖ）をジクロロメタン（５−）と酢酸 エチル（０，５−）とに溶解した溶液を四臭化チタン（ＴｉＢｚ　、　１０　ｏ ｍｇ）により室温で１６時間処理する。通常の処理を行うと不安定なシロップ状 の美化物３９か得られる（７６ｑ、７５％）。ＮＭＲδ８．０−７．１０　（ｍ 。

９Ｈ，芳香族）、６．５９（ｄ、ＩＨ，Ｊｌ、２　：３．５Ｈ２，Ｈ−１）。残 りのスペクトルは予想の構造と合致する。

この「活性化された」化合物は後のグリコシレージョン反応に直接使用される。

一次式タイブの片側非保護ｒＵ−ＡＪ誘導体の製造一部分「Ａ」はコンドロイチ ン−６−硫酸塩の場合に使用し得る片側非保護モチーフであり、且つ次式に従い 製造される。

一部分「Ｕ」は　Ｃ０Ｏ励 から誘導される。

一第７図の図式に従いカップリングを行うと三糖類４３が得られる。

一臭化物２７（２００■）の無水ジクロロメタン（３ゴ）溶液を光及び湿気を遮 断してケイ酸銀（３００ｖ）と粉末との存在下室温で５時間攪拌する。固体を濾 過してジクロロメタンで洗浄し、戸液を蒸発させる。

−残留物を通常の方法に従いピリジン−エタノール混合物中でチオ尿素により脱 ０−モノクロロアセチル化する。

残留物をシリカゲル（１ｓｒ）カラム上で洗浄する。ＡＣＯＥｔ−ヘキサン混合 物（２：１．Ｖ／Ｖ）で溶離すると無色シロップ状の誘導体４０が得られる。（ １２２ｍ９．７８％　）ＮＭＲ：δ３．６０（Ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、２．３０（ ＩＨ。

ＯＨ，Ｄ２０と交換可）、２．０６（Ｓ、３Ｈ，０Ａｃ）。

−モチーフ４０及び４１の縮合 臭化物４１（１５８Ｉｌｖ）とアルコール４０（９１１１９）とを無水シロクロ ロメタン（５−）中に溶解した溶液を光及′び湿気を遮断し、製造したでの炭酸 銀（１２０■）と粉末固体を濾過し、ｐ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル（２ ０ｔ）カラムでクロマトグラフィにかける。ＡＣＯｇｔ：ヘキサン（１：　１． ｖ／ｖ）混合物で溶離するとシロップ状の三糖類４２が得られる（１０６ｒｑ、 ５２チ）。

ＮＭＲスペクトルは次の構造と合致する：δ：３．７０（Ｓ、３Ｈ，ＣＯＯＭｅ ）、３．５０（Ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）。

２．０４（Ｓ、３Ｈ，０ΔＣ）。

三糖類４２　（８０＋ｖ）をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、 　２４（１９８３年）３７５５に記載のＣ、Ａ　、　ｖａｎ　ＢＯＥＣＨＥＬ及 びＴ、ＢＥＥＴＺの方法によりヒドラジン−ジチオ炭酸塩（Ｈ，Ｄ、Ｔ、Ｃ，） で脱０−モノクロロアセチル化する。

処理後残留物をシリカゲル（５ｆ）カラムで洗浄する。

Ａ　ＣＯＥ　ｔ　−ヘキサン（２：　１　、　Ｖ／Ｖ）’７１合物テ溶雑すると シロップ状の片側非保護誘導体４３が得られる（６７■、９０％）。ＮＭＲ：δ ８．０−７．１０（、ｍ、］９Ｈ，芳香族）、３．７４（Ｓ　、３Ｈ，ＣＯＯＭ ｅ）、３゜４６（Ｓ。

３Ｈ，ＯＭｅ）、２．７０（ＩＨ，ＯＨ，Ｄ２０と交換可）。

１．９８（Ｓ、３Ｈ，ＯΔＣ）。

一次式タイブの片側非保護Ａ−Ｕ誘導体の合成これら誘導体はコンドロイチン４ −硫酸４（ａ）の場合及びデルマタンー硫酸塩（ｂ）の場合に使用し得る。

−モチーフ人は誘導体３９から製造する。

−モチーフＵは本出願人名ｉ１ｃ＋ｓ２年１０月２７日付特許出ＨＦＲ８２１８ ００３の生成物１３及び１１５に対応し、且つ本明細書では式４４及び４５で示 される。

第８図を参照されたい。

ａ）　タイプ（ａＣの誘導体の製造 次のステップ１及び２に従い操作する。

３９（１２４■）と４４（６４ｑ）との無水ジクロロメタン（３ｆｎ１．）溶死 を乾燥アラボン雰囲気上粉末状分子ｓｙｍ−コリジン（０，１０ｍ７り及び銀ト リフラート（７０ｍｑ）とを順次添加し、−晩かけて温度を室温まで上昇させる 。固体を脱水処理し、ジクロロメタンで洗浄し、濾過物を冷たい０．１　ＭＨＣ ｌ　、水、５％ＮａＨＣＯ３及び水の順で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム狙 っ蒸発処理する。残留物をシリカゲル（２０Ｆ）カラムでクロマトグラフィにか ける。ヘキサン：　Ａ　ｃ　Ｄ　Ｅ　ｔ　（２：　１　ｍ　Ｖ／Ｖ　）混合物で ＠離するとシロップ状の三糖類４６が得られる’（１１０■、７０％）。ＮＭＲ ：δ３．９８及び３．９６（２８，４Ｈ，２Ｃ１−ＣＨ２ＣＯＯ）、３．７２（ Ｓ　。

３Ｈ、Ｃ００Ｍ１）。残りのスペクトルは予想の、構造さ三糖！４６（１００■ ）を前述の如くヒドラジンジチオ炭酸塩で脱Ｏ−モノクロロアセチル化する。得 られたジオールニ糖類をトルエン（５ｍｇ）中ｐ−１−ルエンスルホン酸の存在 下でトリメチルオルトアセテート（１ｍ１）により２時間処理し、形成されたオ ルトエステルを８０％酢故により室温で１０分間処理する。蒸発乾固処理後無色 シロップ状の片側非保護誘導体４７が得られる（７２■、８０％）。ＮＭＲ：δ ：８．０−７．１０（ｍ、］　９Ｈ，芳香族）、５．２５（ｄ、のｄｌｌＨｒ　 Ｊｓ　ｒ　４’　：　３　Ｈｚ　ｐ　Ｊ≦、ｓ’：ＩＨｚ、Ｈ’−４）、３．７ ３換可）、２．０１（Ｓ、３Ｈ，ＯΔＣ）。

化合物３９（１２４■）及び４５（６０１ｎｇ）を縮合反応させ、前述の４６を 製造するための方法に従い処理するとシロップ状の三糖類４７が得られる（１０ ２ｑ、７２％）。

ＮＭＲ：δ８．０−７．１５（ｍ、１９Ｈ，芳香族）、３．９ｓｅｔ二糖類４８ （８０■）を前述の誘導体４７を製造するための方法に従い処理するとシロップ 状の誘導体４９が得られる（５６■、７８％）。ＮＭＲ：δ５．２２（ｄ、のｄ 、、ＩＨ。

Ｊ！ｉ′、４’　：　３Ｈｚ　ｔ　Ｊ４　＋５　”　Ｉ　Ｈｚ　ｓ　Ｈ′＝４） 、３．６２（Ｓ。

この種の誘導体はコンドロイチン−６−硫酸塩の場合に使用し得る、。

モチーフＡは化合物２７から製造され、モチーフＵは前出の特許出、＠ＦＲ８２ １８００３の化合物に該当し本明細書では符号４４で示されている。

次の平頂に従い二据類５１を製造する（第９図参照）。

−三糖類５０を製造するための縮合反応４４（６４ｍ９）と臭化物２７（１１６ ＴＮｉ）との混合物を三糖類４６を製造する時と全く同一の方法で処理する。

残留物をシリカゲル（２５ｆ）カラムでクロマトグラフィにかける。ヘキサン− ＡｃＯＥｔ（５：　２　、ｖ、’ｖ）混合物で溶離するとシロップ状の三糖類５ ０が得られる（１１２■。

７４チ）。ＮＭＲ：δ８．０５−７．１５（ｍ、１９Ｈ，芳香族）ルは予想の構 造と合致する。

二Ｆ類５０（９５１１Ｉｉ）をピリジン−エタノール混合物中でチオ尿素により 脱０−モノクロロアセチル化処理する。シ１ツカゲル（５２）カラムで精製し且 つヘキサン−ＡＣＯＥｔ（４：　３　、　Ｖ／Ｖ　）混合物で溶離するとシロッ プ状の片側非保護三糖類５１が得られる（６４■、７２％）。

ＮＭＲ：δ８゜Ｏ−７，１０（ｍ、１９Ｈ，芳香族）、３．７８（Ｓ、３Ｈ，Ｃ ＯＯＭｅ）、２．８５（ＩＨ，ＯＨ，Ｄ２０と交換可）、２．０６　（Ｓ　、３ Ｂ　、０Ａｃ）。

このタイプの三糖類はコンドロイチン−６−硫酸塩の場合に使用し得る。

この合成法の図式を第１０図及び第１１図に示した。

化合物５２はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　２１　（１９８０ 年）１４２１に記載のＲ，Ｒ，ＳＣＨＭＩＤＴ他の方法で製造する。

アルコール２９（７６■）と臭化物５２（２１６■）との無水ジクロロメタン（ ５１ｎｔ）溶液を製造したでの炭酸銀下光を遮断して室温で４日間攪拌する。濾 過及び蒸発処理後残留物をシリカゲル（３０Ｆ）カラムでクロマトグラフィにか ける。ヘキサン−酢酸エチル（２：］、Ｖ／Ｖ）混合物で浴潴するとシロップ状 の三糖類５３が得られる（８７ｊ１９゜５２％）。ＮＭＲ：δ８゜Ｏ−７，１５ （ｍ、２４Ｈ，芳香族）。

３．７４（Ｓ、３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）、５．３２（Ｓ、犬、Ｈ−１）。

三糖類５３（１００７ｎ９）を無水酢酸ニトリフルオロ酢酸混合物（９：ｌ、ｖ ／’、５ｍ）により一晩アセトリシスにかけた。蒸発乾固処理後残留物（α、β アノマー酢酸塩混合物）を前述の如くエーテル中でベンジルアミンにより処理し て還元性三糖類（Ａのアノマー炭素上で遊離）を形成し、これをｓｙｍ−コリジ ンの存在下で臭化ジメチルブロモホルミミニウムにより即刻処理すると不安定な シロップ状の臭化物５４（７８１１ｖ、６８％）か得られる。この化合物は直接 使用される。ＮＭＲ：δ６．４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＋、２３．５Ｈｚ、Ｈ−１）２ ．０５（Ｓ、３Ｈ，ＯΔＣ）。残りのスペクトルは予想の構造造と合致する。

三糖類４６に関して説明したように硫酸銀を用いる方法によりアルコール４４（ ４３■）と７・ロゲン化物５４（１４４■）とを縮合反応させる。残留物をシリ カゲル（２（１）カラムでクロマトグラフィにかける。Ａ　ＣＯＥ　ｔ　：へ干 サン（１：　１．ｖ／Ｖ）混合物で溶離すると三＠類５５か得られる（］６３＋ ＋ｖ、５．ｊ％）。ＮＭＲ：δ７．９５−７．１０（ｍ。

３４Ｈ２芳香族）、３．７４ｅｔ３．７１（２Ｓ、２ｘ３Ｈ，２ＣＯＯＭｅ）、 ２．０５（Ｓ、３Ｈ，０Ａｃ）。弗りのスペクトルは予想の構造に合致する。

次の方法により三糖類５４及び４３から四糖類５６を製造する（第１２図参照） 。

三糖類４６に関して前述した硫酸銀を用いる方法により化合物５４（９６■）と ４３（９０■）とを縮合反応させる。

残留物をシリカゲル（２０ｙ）カラムでクロマトグラフィにかける。ヘキサン− ＡｃＯＥｔ（４：３　、Ｖ／Ｖ）混合物により溶離するさ無色ガラス状の四糖類 ５６が得られる（８２■。

４６％）。ＮＭＲ：δ：８．ｌ０−７．０５（ｍ、４３Ｈ，芳香族）、３．７７ ｅｔ３．７０（２ｇ、２ｘ３Ｈ，２ＣＯＯＭｅ）。

３．４６　（Ｓ　、　３Ｈ、ＯＭｅ）　、　２．０８及び２．０４（２８，２（ ３７）　（３８）　（３９） （４０）　（４１） （４２） （４３） （４４）（４６） （４７） Ｃ４９） （５０） （５１） （５２）　（５３） （５５） 国際調査報告 Ｉ崗−翁−＾−−廟−にＴ／ＦＲ８３／■２１７ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈｒ＝　 ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ套１頁の続き ヨーム２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．酸性ムコ多糖類断片を構成するか又は該断片に対応するオリゴａ類を有機合 成するために、 −ガラクトサミン特にＤ−ガラクトサミン構造の基本単位Ａ及びグルクロン酸特 にＤ−グルクロン酸又はイズロン酸特にＬ−イズロン酸構造の基本単位Ｕによっ て夫々構成されるか又は終結する２腫の化合物を反応させること、及び、このア ルコール官能基の一〇Ｈ基が基本単位Ａの場合は３゜４又は６位のいずれかに存 在し基本単位Ｕの場合は２，３又は４位のいずれかに存在しており、残りの基本 単位が活性化アノマー炭素を有する、即ち、アルコールの一〇Ｈ基と共に所望の 立体化学に従って所望のグリコシレージョン結合−〇−を成立させ−Ａ−Ｕ又は −Ｕ−Ａ配列を形成し得る反応基又は官能基と適合性であること、 る位置を除く全ての位置が一〇Ｈ基、アミノ基もしくはカルボキシル基又はこれ らの基の前駆体を保持していること、こ唱ｇ憬 れらの基自体が存在するときはこれらの基が　保護基によってブロックされてい ること、これらの種々の基は互いに及び前記前、躯体と適合性であること、これ らの保護基及び前駆体はグリコシレージョン反応に対して不活性であり且つ以後 の処理中に反応基と共に所与の置換基を種々の位置に配置し得ること、更に、場 合によってはこの配置が順次的に行なわれること、出発物質の反応条件は出発物 質の基本単位の構造と種々の置換基の性質とを変化させないように選択されるこ とを特徴とする方法。 ２、形成された配列の基本単位Ａ　ｆｉ　（＜’　Ｕは、仮保護基、即ち、新し いグリコシレージョン反応に参加すべき基本単位Ａ又らの基は出発物質の基本単 位に存在する別の基の存在中で除去されアルコールを再形成し得ることを特徴と する請求の範囲１叉轢港に記載の方法。 ３、形成されたグルシド鎖に１つ以上の化学反応を生じさせ１種類の所与の官能 基を導入するか又は複数種の基を順次導入し、所望ならば次にこれらの官能基の 誘導体を形成することを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の方法。 ４、この官能化ステップでは、アミノ誘導体の保護基及び／又は前駆体基のいく つか又は全部を除去し除去された基の代りに１種類の所与の置換基を導入するか 又は多種の置換基を順次導入し、所望ならば次に、まだブロックされている一〇 Ｈ基の一部又は全部を遊離することを特徴とする請求の範囲３に記載の方法。 ５、使用される物質が、複数種の保護基、即ち、（１）１つ以上の半固定基即ち グルシド骨格が多数の所望基本単位を含むときグリコシレージョン反応後に別の 存在する基を除去又は変性することなく最初に除去され得る基と、（２）１つ以 上の固定基即ち、半固定基に置換する官能基の導入中に一〇Ｈ基の保護を維持し 得る基とを含んでおり、保護基、又は、アリール基の如き基から選択されている ことを特徴とする請求の範囲１乃至４のいずれかに記載の方法。 ６、Ａが窒素含有基、好ましくは、−Ｎ３もしくはＮ−７タルイミドの如き基か ら構成されるか、又は、アミンの官能前駆体又はアミン誘導体特に−ＮＨ−アシ ル、より詳細には−ＮＨ−ＣＯＣＨ３及び時には−ＮＨ８Ｏ３−を構成する任意 の別の基から成ることを特徴とする請求の範囲１乃至５のいずれかに記載の方法 。 ７、基本単位Ｕのカルボキシル官能基が、保護基を置換するための反応に対して 不活性の基によってブロック゛されており、合成の終り場合によっては塩化の終 りにカルボキシル基を遊離すべく除去され得、これらのカルボキシル基の官能性 の保護基は、アルキル基又はアリール基から選択されるのが有利であることを特 徴とする請求の範囲１乃至６のいずれかに記載の方法。 ８、三糖単位Ｕ−Ａを左方に延長するために仮保護基を含む基本単位Ｕが使用さ れ、右方に延長するために前記仮保護基を含む基本単位Ａが使用され、これによ り、順次的グリコシレージョン反応を行なって連鎖ＵｗＡｘＵｙＡｚ　Ｃ式中、 添字の和は２乃至１２、添字の各々の値も２〜１２、ｗ及びｙは同時に０にはな り得ない〕　を形成することができ、規則的連鎖はタイプ　ｕ（Ａｕ）ｎ、（Ａ Ｕ）ｎＡ、（ｕＡ）ｎ又は（ＡＵ）ｎで１くｎく６であることを特徴とする請求 の範囲２乃至７のいずれかに記載の方法。 ９．１つ以上の基本単位Ａ又はＵの代りに、基本単位Ａ又はＵの構造的類似体を 構成する糖、例えば中性糖もしくはデオキシ糖を使用することを特徴とする請求 の範囲８に記載の方法。 １０、前記アルコールをハロゲン好ましくは塩化物又は臭化物、イミドエステル （ｉｍｉｄａｔｅ）又はオルトエステルの如き反応性誘導体と反応させること、 ハロゲン化物とアルコールとの間の縮合反応ｉＫｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒｉタ イプが有利であり、溶媒、特に有機溶媒、特にジクロロメタン又はジクロロエタ ンのタイプの有機溶媒中で処理されること、 一般に銀塩又は水銀塩、例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀（通称銀トリフ ラート）、炭酸銀、酸化銀、臭化水銀又はシアン化水銀から成る触媒を存在させ るのが有利であり、また、ｓｙｍ−コリジンの如き陽子受容体も使用され、場合 によっては存在する水及び／又は形成されたハロゲン化水素酸の捕捉体、例えば ４Ａモレキユラーシーブも使用されること、 室温又は０１°Ｃ以下に達する低温を用い窒素又はアルゴンの如き不活性ガス雰 囲気下で処理されること、又は変形として、種々の構造のアルコールとＬ−イズ ロン酸のし一イドース前１躯体との間の共有結合を形成するために、アルコール の反応性に従って選択された有機溶媒中で水銀誘導体特にシアン化水銀及び／又 は臭化水銀を触媒とし且つモレキュラーシーブ特に４Ａモレキユラーシーブを使 用して縮合反応を実施す３二２、 −１，２−メトキシ−エチリデン基の如きオルトエステルとの縮合は好ましくは 、過塩素酸２．６−：、’メチルピリジウムの如き触媒の存在中でｉｏｏ℃より 高温好ましくはｉｏ。 乃至１５０℃の沸点をもつクロロベンゼン型溶媒又は同様の溶媒中で１００℃よ り高温で行なわれること、−イミドエステルとの縮合は、４Ａモレキユラーシー ブと三フッ化ホウ素エーテル化物の如き触媒との存在中でジクロロメタンの如き ！溶媒中で特に約０℃以下の低温で行なわれること、を特徴とする請求の範囲１ 乃至９のいずれかに記載の方法。 １１、すでに構成されたグルシド配列に含まれる基本単位Ａ又はμの１つのアル コール官能基が仮保護基を遊離するのが有利であり、この遊離は例えば、 −Ｐｄ　、　Ｒｈ　及びＩｒ誘導体特に塩化トリス−トリフェニルホスフィンロ ジウム（１）又はｔｅｒｔｉｏ−カリウムブトキシドの如き異性化剤を使用し酸 性条件特に酸化水銀と塩化水銀との混合物を用いてアリル基を処理するか、又は 、−好ましくは８０℃より高温更に好ましくハ１００℃のオーグーの溶媒中で例 えばチオウレアを用いて一〇−アシル基特に−〇−アセチル基、０−クロロアセ チル基又は−０−レビノイル基を蹟化しこれらの基を除去して−ＯＨ官能基を遊 離することによって行なわれることを特徴とする請求の範囲２乃至１０のいずれ かに記載の方法。 １２、既に考餞済の仮保護基を除（−ＯＨ基の保護基は、アシル基（特にアセチ ル、アルキル、置換アルキル例えばベンジル）を含むグループから選択され、隣 り合う２つの位置に対してはアセタール類、セタールｉｌＪえばベンジリデンの グループから選択されており、別の保護形としては、２つの一〇Ｈ基をエポキシ ド又は１．６−＝水ブリッジの形状でブロックすることを特徴とする請求の範囲 １乃至１１のいずれかに記載の方法。 １３６　グリコシレージョン反応に使用される物質が複数種の保護基を含んでお り、これにより官能化ステップで所望ならば１つ以上の官能基を順次導入し１つ 以上の一〇Ｈ基を遊離する定位前に侍榛砦≠すでに存在しているか、又は変形と してこれらの保４ｓがグルシド骨片が一度形成された別の基から導入されており この変形は例えば、２，３位の一〇Ｈ基と１゜６位の一〇Ｈ基とが夫々２，３− エポキシド及び１，６−アンヒドロ゛なる無水物の形状でブロックされている物 質Ａのグリコシレージョンに使用されるものであり、ナトリウムアソドによるエ ポキシド官能基の脱保護によってアミン官能基の前駆体を構成するＮ３基を２位 に導入し得ることを特徴とする請求の範囲１乃至１２のいずれかに記載の方法。 １４、　をマｔ≠＃；出発物質中の硫酸化されるべき一〇Ｈ基をアシル基特にア セチル基で保護し、合成の終りに遊離されるべき一〇Ｈ基をベンジル基の如き固 定基で保護することを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 この処理が例えばエステル化特に適当な試薬を用い、配糖溝造を変化させない条 件下で行なわれる硫酸化であり、この硫酸化は、必要な場合完全に脱保護された グリコシドに対し特異的に行なわれてもよく又は非特異的に行なわれてもよいこ とを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。 １６、官能化ステップは、基本単位Ａの２位にアミノ誘導体を形成し且つ基本単 位Ｕの６位に酸誘導体を形成するために複数種の置換基特にスルフェート基を鎖 に順次導入し、次に別の位置の−ＯＨ官能基を遊離するように実施され、この官 能化ステップでは硫酸化されるべき位置に一〇−アセチル基から成る半固定基を 含むような誘導体が使用され、遊離されるべき一〇Ｈ基に対応する位置にベンジ ル基から成る半固定基が存在しており、基本単位Ａの２位はＮ３又は−ＮＨ−７ タルイミドの如き基で置換されており、基本単位Ｕの６位には、アルキル基特に メチル基によって保護されたカルボキシル基が存在していることを特徴とする請 求の範囲１乃至１４のいずれかに記載の方法。 １７、官能化ステップが、 一ブロック用−〇−アセチル基の除去後のスルフェート基の選択的導入と、 −インジル基によってブロックされた一ＯＨ基の遊離と、−ベンジル基の除去と −Ｎ−アセチル基の形成又はＮ−スルフェート基の形成と、−カルボキシル基の 遊離と、 一カルボキシル基の塩化とを含んでおり、−前記スルフェート基の選択的導入は 、好ましくは室温より低温時に約Ｏ℃で水酸化ナトリウムの如き強塩基によって 環化反応を惹起し、得られた加水分解生成物にアルキル化剤を作用させて加水分 解の際に除去された保護アルキル基をカルボキシル基に導入し、このアルキル化 後に硫酸化処理を行なって加水分解により空位になりアルキル化剤の作用後にも 空位に維持された位置にスルフェート基を導入することによって行なわれ、硫酸 化処理が、硫酸化剤としてトリメチルアミン／ＳＯ３−の如き錯体を用い、溶媒 特にジメチルホルムアミドの如き溶媒中で好ましくは室温より高温、一般には約 ５０℃で１２時間の反応持続時間に対応するように行なわれ、−ベンジル基の除 去には接触水素添加を用いるのが有利であり、スルフェート基の維持と窒素含有 基からアミン官能基への変換との双方に適合し得る条件で、好ましくは、ｐｄ／ Ｃ型の触媒を存在させ水素圧下で水を加えた有機溶媒特にアルコール溶媒中で行 なわれ、−Ｎ−アセチル基の形成が水素添加反応後の生成物にアセチル化剤例え ば無水酢酸を作用させて行なわれ、この反応は、璃基性ｐＨ特にｐＨ約８の水性 媒体中で行なわれるのが有利であり、Ｎ−スルフェート基の形成は前記同様の硫 酸化剤を用い、９より大きいｐｎ、好ましくは９−１０のオーダのｐｎで行なわ れ、 一カルボキシル基の遊離は強塩基の添加によって行なわれ、−カルボキシル基の 塩化は、例えば、所望カチオン特にナムな含む交換衝脂を用いて行なわれること を特徴とする請求の範囲１６に記載の方法。 １８、請求の範囲１乃至１７のいずれかに記載の方法に於ける中間体を構成する オリゴ糖類。 （Ａ−ｕ）ｎ又は（Ｕ−Ａ）ｎ　（ｎが１乃至６〕をベースとする鎖を含んでお り、これらの二元基本単位は、（１）完全に保護されていて還元末端をもつ基本 単位のアノマー炭素に反応性基を有するかもしくは非還元末端をもつ基本単位に 唯１つの遊離−〇　Ｈ基を有しており、この−〇Ｈ基は基本単位Ａの３．４もし くは６位に存在し基本単位Ｕの２，３もしくは４位に存在している構造を有する か、又は、（２）グリコシレージョンステップ後に得られるような完全に保護さ れた基本単位から構成されているか、又は、（３）１つ以上の遊離−ＯＨ基を含 む物質であり、これらの中間オリゴ糖類は場合によっては、その簿造中に連続す る１つ以上の基本単位Ｘ又はｙを含むか及び／又は１つ以上の中性糖及び／又は 複数のデオキシ糖を含むことを特徴とする請求の範囲１８に記載のオリゴ糖類。 ２０、硫酸デルマタン、硫酸コンドロイチン、コンドロイチン又はコンドロジン 断片の構造を有しており、結合ｚ１・・・・・・３ｘ。 の範囲１９に記載のオリゴ糖類。 有しており、この基本単位は弐（１） Ｒ１Ｎ 〔式中、 一互いに等しいか又は異なる基Ｒ１は、場合によってはＲおり、 −Ｔは、仮保獲基を又は固定基ｐ又は水素原子を示しており、 −Ｎは、アミン又はアミン誘導体の前躯体たる窒素含有基を示しており、 −Ｒは、脂肪族又は芳香族基、特に炭素原子１〜４のアルキル基を示すか、ＯＲ がハロゲン化物の如き反応基を示すか、又は、Ｒがアルキル基を示しており、 −Ｍは、酸官能基をブロックする基を示しており、これらの種々の記号は前出と 同義である〕 で示される構造を有し、好ましくは式（１）乃至（■ＯＰ 〔式中、種々の記号は前出と同義〕で示される構造を有しており、式（ＩＩ）乃 至（■の記号が単独又は組合せられて以下の定義、即ち、 一−Ｍは水素原子又はアルキル基特にメチル基、−ｓｐはアシル基特にアセチル 基、 −ｐは置換アルキル基特にベンジル基、−Ｒは、　又は　アシル基特にアセチル 基、アルキル基特にメチル基、置換アルキル基特にベンジル基、又は、−ＯＲが ハロゲン特に臭化物又はイミドイル基であり、−Ｎはアジド基又はフタルイミド イル基であり、−Ｔは、アシル基特にアセチル基もしくはハロゲン化アシル基特 にモノクロロー、トリクロロアセチル基を示す基ｔを示すか、又は置換アルキル 基特に任意に／ｌラメトキシをもつベンジル基を示す基ｐを示すか、又は水素原 子を示すことを特徴とする請求の範囲りＯに記載のオリゴ糖類。 〃　保護基が合成中に一部除去されており特にｓｐ　基に代えて−ＯＨ基を含む ことを特徴とする請求の範囲１９に記載の中間体オリゴ糖類。 ％　−三糖構造、特に式（■乃至（韻 〔式中、種々の記号は前出と同義である〕。 で示される三糖構造を有するか、又は、−四糖構造、特に、式 〔式中、種々の記号は前出と同義〕で示される四糖構造を含むことを特徴とする 中間体オリゴ糖類。 ！ＬＢ、−ＯＨ基の１つ以上又は場合によっては全部が合成中に遊離されており 、及び／又は１つ以上の官能基を含んでおり、これらの官能基が好ましくはエス テルから構成されて特に無機アニオンの形状、特に硫酸エステル又はリン酸エス テルの形状で存在しており、これらの官能基が第一アルコール及び／又は第二ア ルコール及び／又は第一アミンの１つ以上の官能基に担持されていることを特徴 とする請求の範囲／７乃至〃のいずれかに記載の生成物に対応するオリゴ糖類。 ：）４．−６位及び／又は３位がエステル、好ましくは無機又は有機のカチオン 特に金属カチオン特にアルカリ金属カチオン時アンモニウムから誘導されたカチ オンの形状のエステルで置換されており同時に好ましくは２位に第一アミノ官能 基、好ましくはスルフェート又はアシル基特にアセチル基の如き基で置換された 第一アミノ官能基を有する基本単Ｕ　ｘを含むオリゴ糖類であり、更に、 一遊離カルポキシル基を有するか又は前記の如き無衆もしくは有機カチオンとの 塩の形状のカルボキシル基を有するか又は前記の如く保護されたカルボキシル基 を有する基本単位ドロキシル官能基が遊離しているか、又はアルキル型の固定基 特にメチル基によって保護されていることを特徴とする請求の範囲ユ３に記載の オリゴ糖類。 ２　式Ｉ乃至Ｘで示される生成物に於いて、式中の−ｓｐ基が、アニオンで喧ａ されており、また好ましくは−ＮＨ−アシル基、％１ｃ−ＮＨ−アセチル又は− ＮＨ３Ｏ５−基を基本単位に含むことを特徴とする請求の範囲２３に記載のオリ ゴ糖類。 ユ６．　ｏｐ基に置換した遊ａ−ｏＨ基を含んでおり、場合によってはスルフェ ート基の一部が一〇Ｈ基で置換されていることを特徴とする請求の範囲１９乃至 ２Ｓのいずれかに記載のオリゴ種類。 ２７　生物試薬又は標準化合物としての請求の範囲１′で乃至２７に記載のオリ ゴ糖類の［受用。 ２？　請求の範囲ムに記載の生物学的に活性のオリゴ、糖類の有効量を不活性ベ ヒクルと共に含むことを特徴とする薬剤組成物。