JPH08225575A - ヘテロ環化合物およびその製造法および使用法 - Google Patents

ヘテロ環化合物およびその製造法および使用法

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JPH08225575A
JPH08225575A JP7274104A JP27410495A JPH08225575A JP H08225575 A JPH08225575 A JP H08225575A JP 7274104 A JP7274104 A JP 7274104A JP 27410495 A JP27410495 A JP 27410495A JP H08225575 A JPH08225575 A JP H08225575A
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azabicyclo
oxy
octyl
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チャールズ・アーサー・アルト
Leander Merritt
リーンダー・メリット
Charles H Mitch
チャールズ・ハワード・ミッチ
Gary Anthony Rhodes
ゲイリー・アンソニー・ロードズ
Roger Lewis Robey
ロジャー・ルイス・ロビー
Meter Eldon Eugene Van
エルドン・ユージーン・バン・メーター
John Stanley Ward
ジョン・スタンリー・ワード
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 本発明は医療的に活性なアザ環系またはアザ
双環系化合物、その製法およびその化合物を含む医薬組
成物に関する。 【解決手段】 式Ｉ： ［式中、Ｇは１−アサビシクロ［２，２，２］オクト−
３−イル基１−アサビシクロ［３，２，１］オクト−６
−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−
イル基等であり、Ｒは水素原子、アミノ基、アルコキシ
基、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基等であり、Ｗは酸
素原子または硫黄原子である］で示される新規化合物は
ムスカリン様コリン作動系の機能不全に起因する中枢神
経系の疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は治療的に活性なアザ
環化合物またはアザ双環化合物、これらの製造法とこれ
ら化合物と担体とを含む医薬的使用または獣医薬的使用
のための組成物とに関する。これらの新規化合物は哺乳
類の前脳および海馬の認識機能の刺激剤として、特にア
ルツハイマー病の処置において有用である。
【０００２】
【従来の技術】西洋諸国では一般健康状態が改善された
結果、老齢関連疾患が過去よりずっと普遍的となり、将
来はさらに普遍化するものと信じられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】老齢関連症候の一つは
認識機能の減退である。この症候はアルツハイマー病と
して知られる病理生理学的疾患において、特に顕著であ
る。この病気は無名質の一部である基底核におけるムス
カリン様コリン作動性ニューロンの９０％に達する変性
に関連しており、もしくは、おそらく起因している。こ
れらのニューロンは前頭葉前部皮質および海馬に投射
し、前脳ならびに海馬の認識機能、すなわち学習、連
想、連合および認知機能に一般的な刺激効果を持つ。
【０００４】コリン作動性ニューロンは変性しても、前
脳と海馬とにおける後シナプシス・ムスカリン様受容体
はまだ存在するのがアルツハイマー病の特徴である。そ
れ故に、ムスカリン様コリン作動剤はアルツハイマー病
の処置において進行の阻止と老人の認識機能改善とのた
めに有用である。この発明の化合物は鎮痛剤としても有
用であって、それ故、激痛を伴う症状の処置に有用であ
る。
【０００５】さらに、この発明の化合物は緑内症、精神
病、躁病、両相性うつ病、精神分裂病または精神分裂型
症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、脳虚血および胃腸
運動性障害の処置に有用である。新規ムスカリン様コリ
ン作動性化合物を提供するのが本発明の目的の一つであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は次
式Ｉ’で示されるヘテロ環化合物またはその医薬的に許
容しうる塩または溶媒和物である：
【化４】 ［式中、Ｗは酸素または硫黄である。Ｒは水素、アミ
ノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−
ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア
ルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）、−
Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12
−（シクロアルキルアルキル）である。ここに、Ｒ4は
Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ15−アルキニルであり、いずれも要すればハロゲン、
−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシの１
個またはそれ以上で置換されていてもよく、このフェニ
ルまたはフェノキシは要すればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、
−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2で置換されて
いてもよいものとする。またはＲはフェニルまたはベン
ジルオキシカルボニルであって、いずれも要すれば、ハ
ロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−Ｃ
ＳＮＨ2で置換されていてもよいものとする。またはＲ
は−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5ＺＹ、
−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4または−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4である。
ここにＺは酸素または硫黄である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニ
ルである。Ｙは５員−または６員−ヘテロ環基である。
【０００７】Ｇは下記アザ環系またはアザ双環系の一つ
から選択される：
【化５】 またはＧは要すれば置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルであ
るか、または要すれば置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−
アルキルであることができる。ここに置換基は−ＮＲ6
Ｒ7である。Ｒ6とＲ7とは独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6−アル
キルであるか、またはＲ6とＲ7とが窒素原子と結合して
４員−ないし６員−環を形成してもよい。Ｒ1およびＲ2
は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ5−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキ
シであるか、または−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−Ｏ
Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシまたはフェニルで
置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキルである。Ｒ3は水素、Ｃ1
〜Ｃ5−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ
5−アルキニルである。ｎは０、１または２である。ｍ
は０、１または２である。ｐは０、１または２である。
ｑは１または２である。ｒは０、１または２である。-
- - - - - - は一重結合または二重結合である。
【０００８】但し、Ｗが酸素で、Ｇがアルキルである時
には、Ｒは水素、アミノ、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−
ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−
シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキ
ル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｚ−
Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）、フェニルま
たはベンジルオキシカルボニルから構成される群から選
択され、これらはいずれも要すればハロゲン、−ＣＮ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ
3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2で置換され
ていてもよいものであるか、またはＲは−ＯＲ5Ｙ、−
ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5−Ｚ−Ｙ、−Ｏ−
Ｒ5−Ｚ−Ｒ4または−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4である。ここに
Ｚは酸素または硫黄である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルまたはＣ2〜Ｃ15−アルキニ
ルである］
【０００９】また、本発明は式ＩＩＩで示される化合
物：
【化６】 ［式中、ＰはＲ9ＳＯ2またはハロゲンである。Ｒ9はＣ1
〜Ｃ8−アルキルまたはアリールである。Ｒは前記と同
意義である］とＧ−（ＣＨ2）r−Ｗ−ｈ+［式中、ｈ+は
アルコキシド金属である。Ｇ、Ｗおよびｒは前記と同意
義である］とを反応させることを含む前記化合物の製造
法に関する。
【００１０】本発明のさらに別の側面は式ＩＶ：
【化７】 で示される新規化合物を提供し、また、ＰがＣｌである
式ＩＩＩで示される化合物：
【化８】 とＲ8Ｎ［（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ）（Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ｓ
ｉ）］［式中、Ｒは前記と同意義である。Ｒ8はＬｉ、
ＮａまたはＫである。Ｓｉはシリルである。Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15'は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、アリールおよびアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから
構成される群から独立に選択される。Ｒ15およびＲ16は
水素、Ｒ10Ｒ11Ｒ12ＳｉおよびＲ13Ｒ14Ｒ15Ｓｉから構
成される群から独立に選択される。Ｒは水素、アミノ、
ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−Ｓ
Ｒ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアル
キル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ
−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−
（シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択
される。ここにＲ4はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15
−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニルであり、いずれ
も要すればハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニル
またはフェノキシの１個またはそれ以上で置換されてい
てもよく、このフェニルまたはフェノキシは要すればハ
ロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−Ｃ
ＳＮＨ2で置換されていてもよいものとする。またはＲ
はフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、い
ずれも要すればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｃ
ＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2で置換されていてもよいもの
とするか、またはＲは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5
ＺＹ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4または−Ｓ−
Ｒ5−Ｚ−Ｒ4である。ここにＺは酸素または硫黄であ
る。Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニルである。Ｙは５員−または
６員−ヘテロ環基である。但し、Ｒが水素、アミンまた
はハロゲンである時には、Ｒ16は（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ）
および（Ｒ13Ｒ14Ｒ15'Ｓｉ）から構成される群から選
択されるものとする］とを反応させることを含む式ＩＶ
で示される化合物の製造法を提供する。
【００１１】最後に、本発明は式Ｖで示される化合物ま
たはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を提供す
る：
【化９】 ［式中、Ｗ’はＯ、ＳおよびＳＯ2から構成される群か
ら選択される。Ｒ17はＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、
Ｒ19置換アルキルおよびＲ19置換アリールから構成され
る群から選択される。Ｒ19は直線状または分枝状Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル、直線状または分枝状Ｃ2〜Ｃ6−アルケ
ニル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ
ゲン（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＯ2Ｒ20、Ｃ2〜Ｃ10−
アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2アミノ、Ｎ
Ｏ2、ＳＲ20、ＯＲ20、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3
〜Ｃ8−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｃ5〜
Ｃ8−シクロアルケニル、置換Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケ
ニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル−（Ｃ1〜Ｃ3）アル
キルおよびＣ7〜Ｃ16−アリールアルキルから構成され
る群から選択される。Ｒ20は水素とＣ1〜Ｃ4−アルキル
とから構成される群から独立に選択される。 ここにＲ19置換基は可能な炭素原子のいずこにも結合し
うる。Ｒ18はＲ4ＳＯ2、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。但
し、Ｗ’がＯであり、ＲがＣ1〜Ｃ5−アルキルまたはア
リールである時は、Ｒ18はＲ4ＳＯ2、ＢｒおよびＩから
選択される］
【００１２】本発明は本発明各化合物の各立体異性体な
らびに純ジアステレオマー、純エナンチオマーおよびラ
セミ体にも及ぶことと理解されるべきものである。
【００１３】本発明はさらに式ＩＩで示される中間体：
【化１０】 ［式中、Ｐ、Ｒ4、Ｇ、ｒおよびＷは前記と同意義であ
る］または前記式ＩＩＩで示される中間体の製法であっ
て、（ＣＮ）2とＲ4−Ｓ−ＨまたはＧ（ＣＨ2）r−Ｗ−
Ｈとを反応させて、生成した化合物に次にＳ2Ｃｌ2を反
応させて、式ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を形成
することを含む方法に関する。
【００１４】ここに用いる用語「処置すること」には生
理的および／または心理的症状の予防または一端発症し
た身体的および／または心理的症状の改善または除去ま
たはこのような症状に特徴的な症候の軽快を含む。ここ
に用いるＧ置換基について、−（ＣＨ2）r−Ｗ−チアジ
アゾール部分はアザ環またはアザ双環系のいずれの炭素
原子にも結合することができる。さらに、Ｇ置換基のＲ
1およびＲ2は−（ＣＨ2）r−Ｗ−チアジアゾール部分の
付着点を含むいずれの位置にも存在しうる。ここに用い
るＧ置換基について、句「Ｒ6とＲ7とは窒素原子ととも
に要すれば４員−から６員−環を形成する」はＲ6とＲ7
とは各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルであり、ここ
にＲ6基とＲ7基とは要すれば結合して窒素を含む４員−
環から６員−環を形成しうることを意味する。例えば、
要すれば結合した基は、これに限定するものではない
が、次の基を含む：
【化１１】 ここに用いる句「ムスカリン様コリン作動性受容体に作
用するもの」はムスカリン様コリン作動性受容体を阻害
するか、またはこの受容体を調節する化合物を含むもの
とする。この句は化合物がムスカリン様コリン作動性受
容体において作動薬、部分的作動薬および／または拮抗
剤として作用する時に観察される効果を含むものとす
る。
【００１５】ここに用いる用語「アルコキシド金属」は
アルコキシド形成用に適する金属を意味する。このアル
コキシド金属は、これに限定するものではないが、Ｌｉ
+、Ｋ+、Ｎａ+、Ｃｓ+およびＣａ++を含む。特に好適な
アルコキシド金属はＬｉ+、Ｋ+およびＮａ+を含む。こ
こで用いる用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ
を意味する。特に好適なハロゲンはＣｌ、ＢｒおよびＩ
を含む。ここに用いる句「から選択されるもの１個また
はそれ以上」は、さらに好ましくは置換基１〜３個を示
するものとする。この用語はさらに好ましくは置換基１
〜２個を示すものとする。ここに用いる用語「Ｃ1〜
Ｃn'−アルキル」はｎ'が２から１５までであることも
できが、分枝状または直線状アルキル基であって、炭素
原子１個から指定数までを持つものを示す。典型的Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル基は、これに限定するものではない
が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、２級−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどを含む。ここに用いる用語「Ｃ2〜
Ｃn'−アルケニル」はｎ'が３から１０までであること
もできるが、オレフィン的に不飽和の分枝状または直線
状基であって、炭素原子２個から指定数と二重結合少な
くとも１個とを持つものを示す。この基の例はこれに限
定するものではないが、１−プロペニル、２−プロペニ
ル（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）、１，３−ブタジエニル
（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−ブテニル（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、ヘキセニル、ペンテニルなどを
含む。
【００１６】用語「Ｃ2〜Ｃ5−アルキニル」は不飽和の
分枝状または直線状基であって、炭素原子２個から５個
と三重結合少なくとも１個とを持つものを示す。この基
の例はこれに限定するものではないが、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１
−ペンチニルなどを含む。用語「ハロゲン（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル」および「ハロゲン（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」
は独立に選択されたハロゲン原子１個またはそれ以上を
可能な炭素原子の１個またはそれ以上に結合して持つア
ルキル置換基またはアルケニル置換基を示す。これらの
用語は、これに限定するものではないが、クロロメチ
ル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１，１，１
−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチ
ル、１，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
エチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１−プ
ロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモ−１−プロ
ペニル、３−クロロブチル、３−クロロ−２−ブテニ
ル、２，３−ジクロロブチル、１−クロロエチレニル、
２−クロロエチレニル、５−フルオロ−３−ペンテニ
ル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル、３−ク
ロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、１，１−
ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジ
クロロエチル、１，４−ジクロロブチル、３−ブロモペ
ンチル、１，３−ジクロロブチル、１，１−ジクロロプ
ロピルなどを含む。
【００１７】用語「Ｃ2〜Ｃ10−アルカノイル」は式：
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ9）アルキルで表される基を示す。典
型的なＣ2〜Ｃ10−アルカノイル基はアセチル、プロパ
ノイル、ブタノイルなどを含む。用語「（Ｃ1〜Ｃ6アル
キル）アミノ」はモノアルキルアミノ基を示す。このよ
うな基の例はメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、（ｎ−プロピル）アミ
ノ、（イソプロピル）アミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｔ
−ブチルアミノなどである。用語「Ｃ3〜Ｃn−シクロア
ルキル」であって、ｎ＝４〜８であるものは、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを示す。用語
「置換（Ｃ5〜Ｃn'）シクロアルキル」は水素、Ｃ1〜Ｃ
6−アルキル、ＮＯ2、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、ハロゲン（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6
−アルケニル、ＣＯＯＲ20、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）ア
ミノ、−ＳＲ20および−ＯＲ20から構成される群から独
立に選択された置換基１個から４個でシクロアルキル基
が置換されていてもよい前記シクロアルキル基を示す。
ここにＲ20はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケ
ニルおよびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群か
ら選択される。
【００１８】用語「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（Ｃ1
〜Ｃ3）アルキル」は末端炭素にＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル基が置換したアルキル基を示す。典型的なシクロア
ルキルアルキル基にはシクロヘキシルエチル、シクロヘ
キシルメチル、３−シクロペンチルプロピルなどを含
む。用語「Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル」は炭素原子５
個から８個を持ち、オレフィン的不飽和環を示す。この
ような基には、これに限定するものではないが、シクロ
ヘキシル−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シク
ロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
シクロヘキシル−１，４−ジエニル、シクロヘプチル−
１，４−ジエニル、シクロオクチル−１，３，５−トリ
エニルなどを含む。用語「置換（Ｃ5〜Ｃ8）シクロアル
ケニル」は、シクロアルケニル基が水素、Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル、ＮＯ2、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、ハロゲン（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−ア
ルケニル、ＣＯＲ20、Ｃ2〜Ｃ10−アルカノイル、Ｃ7〜
Ｃ16−アリールアルキル、ＣＯＯＲ20、（Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル）アミノ、−ＳＲ20および−ＯＲ20から構成され
る群から独立に選択した置換基１個から４個で置換され
ていてもよい前記シクロアルケニル基を示す。ここにＲ
20はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルおよ
びＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群から選択さ
れる。用語「Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル−（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル」は末端炭素原子にＣ5〜Ｃ8−シクロア
ルケニル基を置換したＣ1〜Ｃ3−アルキル基を示す。
【００１９】ここに用いる句「５員−または６員−ヘテ
ロ環基」はＮ、ＯまたはＳ原子またはその組合せを１個
から４個を含む基を意味するが、このヘテロ環基は要す
れば炭素原子または窒素原子にＣ1〜Ｃ6−アルキル、−
ＣＦ3、フェニル、ベンジルまたはチエニルで置換され
ていてもよく、またはこのヘテロ環基中の炭素原子が酸
素原子とともにカルボニルを形成していてもよく、また
はこのヘテロ環基は要すればフェニル基と縮合していて
もよい。句「５員−または６員−ヘテロ環基」は、これ
に限定するものではないが、ヘテロ原子１個を持つ５員
−ヘテロ環（たとえば、チオフェン、ピロール、フラ
ン）、１，２−または１，３−位にヘテロ原子２個を持
つ５員−ヘテロ環（たとえば、オキサゾール、ピラゾー
ル、イミダゾール、チアゾール、プリン）、ヘテロ原子
３個を持つ５員−ヘテロ環（たとえば、トリアゾール、
チアジアゾール）、ヘテロ原子３個を持つ５員−ヘテロ
環、ヘテロ原子１個を持つ６員−ヘテロ環（たとえば、
ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナンスリン、
５，６−シクロヘプテノピリジン）、ヘテロ原子２個を
持つ６員−ヘテロ環（たとえば、ピリダジン、シンノリ
ン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリ
ン）、ヘテロ原子３個を持つ６員−ヘテロ環（たとえ
ば、１，３，５−トリアジン）、およびヘテロ原子４個
を持つ６員−ヘテロ環を含む。チオフェン、ピリジンお
よびフランは殊に好適である。ここに使用する用語「カ
ルボキシ」は当業者が理解している通常の意味を持つ置
換基を示すが、結合点はその基の炭素原子または酸素原
子でありうるものとする。
【００２０】ここに使用する用語「アリール」は、たと
えばフェニルまたはナフチルのように、芳香族炭化水素
から原子１個の除去によって誘導される有機基を意味す
る。もっとも好ましくは、アリールはＣ6〜Ｃ10−アリ
ールであって、このアリール環系はアルキル置換基を含
み、炭素原子６個から１０個を含むものであって、たと
えば、フェニル、３，３−ジメチルフェニル、ナフチル
などである。このアリール残基は直線状または分枝状の
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル１個または２個により置換されう
る。用語「アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル」はアルキル
基を通して親基に付着しているアリール基のいずれかを
示す。ここに用いる用語「燐（ＩＩＩ）化合物」はこの
用語の分野で受け入れられている意味を持つ。例えば、
この用語は、これに限定するものではないが、トリフェ
ニルホスフィン、トリ（ｐ−トルイル）ホスフィン、ト
リブチルホスフィン、トリ（ｐ−ジメチルアミノフェニ
ル）ホスフィン、トリエチルホスフィンおよびトリメチ
ルホスフィンを含む。当業者は化学者が通常に入手でき
る方法と参考文献とを用いて適当な他の燐（ＩＩＩ）化
合物も選択することができる。ここに用いる用語「アゾ
ジカルボン酸のジエステル」はこの用語の分野で受け入
れられている意味を持つ。例えば、この用語は、決して
これに限定するものではないが、アゾジカルボン酸ジエ
チル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジ
イソプロピルおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを
含む。熟練した当業者は化学者が通常に入手できる方法
と参考文献とを用いて適当な他のアゾジカルボン酸ジエ
ステルに決定することもできる。
【００２１】医薬的に許容しうる塩の例には塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩または同様な医薬的に許容しうる無機酸または有機酸
付加塩のような無機酸および有機酸の付加塩を含み、当
業者公知のＪｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、２頁（１９７７
年）に列挙された医薬的に許容しうる塩を含む。この発
明の化合物は当業者に公知の方法を使用して標準的低分
子量溶媒とともに溶媒和物を形成しうる。
【００２２】この発明の化合物は反応式Ｉに示した化学
的工法を用いて製造できる。式示工法の出発物質は購入
できるか、または当業者公知の方法を用いて製造しう
る。 反応式Ｉ
【化１２】 反応式Ｉで用いるＲ、ｈ+およびＧは前記と同意義であ
る。反応式Ｉで用いる用語「Ｈａｌ」はＣｌ、Ｂｒおよ
びＲ9ＳＯ2を示す。反応式Ｉの工法用に好適な酸化剤は
オキソンと過沃素酸ナトリウムとを含む。オキソンは反
応式Ｉの工法用に特に好適な酸化剤である。反応式Ｉ
で、ＯＲ基がＲ4で置換されている式３の化合物は当業
者公知の方法を用いて製造できる。例えば米国特許第５
０４３３４５号参照。
【００２３】さらに、式Ｉで示される化合物は次の反応
式ＩＩに図示する工法を用いて製造しうる。 反応式ＩＩ
【化１３】 反応式ＩＩで使用するＱはＮ、ＯまたはＳである。Ｒ24
は水素、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7から構成される群から
選択される。Ｒ25はＳＯＲ4およびＳＯ2Ｒ4から構成さ
れる群から選択される。その他の意味は前記と同意義で
ある。
【００２４】式Ｉで示される別の化合物は反応式ＩＩＩ
により図示される工法を用いて製造しうる。 反応式ＩＩＩ
【化１４】 反応式ＩＩＩで使用するＨａｌ、Ｗ、ｒおよびＧは前記
と同意義である。反応式ＩＩＩにおいて、Ｒ22およびＲ
23は水素、Ｒ6およびＲ7から構成される群から独立に選
択される。
【００２５】本発明のある中間体は反応式ＩＶに図示す
る工法を用いて製造しうる。 反応式ＩＶ
【化１５】 反応式ＩＶで用いるＲ8、Ｓｉ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15'、Ｒ15およびＲ16は前記と同意義であ
る。例えば、Ｒ8Ｎ（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ）（Ｒ13Ｒ14Ｒ
15'Ｓｉ）はこれに限定するものではないが、リチウム
ビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−２−プロ
ピルシリル）アミド、ナトリウムビス（エチルジメチル
シリル）アミド、カリウムビス（１−プロピルエチルメ
チルシリル）アミド、リチウムビス（トリフェニルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリフェニルメチルシリ
ル）アミド、カリウムビス（２ーブチル−２−プロピル
メチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−２−プロ
ピルシリル）（２−ブチルジエチルシリル）アミド、ナ
トリウム（トリメチルシリル）（トリフェニルシリル）
アミド、カリウム（ジメチルフェニルシリル）（エチル
ジメチルシリル）アミドなどでありうる。化合物１０か
ら化合物１１を製造するのに反応式ＩＩＩの工法を用い
る時は、もっとも好ましくはＲ15とＲ16とは各々水素で
ある。中間体１０は標準的ニトロソ化操作を用いてニト
ロソ化しうる。好適なニトロソ化剤は亜硝酸イソアミル
であるが、しかしながら他の既知ニトロソ化剤も適切で
ある。反応式ＩＩＩで用いる用語「Ｃｕ（Ｂｒ、Ｉ）」
は臭化第一銅、臭化第二銅または沃化第一銅を示す。当
業者は臭化第一銅、臭化第二銅または沃化第一銅試薬が
反応式ＩＩＩに図示する工法の生成物における置換基を
決定するものであることを認識すると思われる。
【００２６】この発明のある化合物はさらに好ましくは
ヒドロキシアルキルアミン（Ｇが前記と同意義を持つＧ
−ＯＨ）を燐（ＩＩＩ）化合物およびアゾジカルボン酸
ジエステルとの存在下に用いて１，２，５−チアジアゾ
リルオキシアルキルアミンを得る工法により反応式Ｖに
図示するようにして製造しうる。 反応式Ｖ
【化１６】 基Ｇは前記と同意義である。Ｒ’は水素、ハロゲン、Ｎ
Ｒ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2
Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シク
ロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアル
キルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキ
ル）から構成される群から選択される。Ｒ4はいずれも
要すればハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルま
たはフェノキシから構成される群から独立に選択した置
換基１個またはそれ以上で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−
アルキニルから構成される群から選択される。このフェ
ニルまたはフェノキシは要すれば、ハロゲン、−ＣＮ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ
3または−ＣＦ3から構成される群から独立に選択した置
換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。ある
いはＲ’はフェニルまたはベンジルオキシカルボニルで
あり、これらはいずれも要すればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ3
および−ＣＦ3から構成される群から独立に選択した置
換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。ある
いはＲ’は−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、
−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ
−Ｒ4から構成される群から選択される。Ｚは酸素また
は硫黄である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15
−アルケニルおよびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成さ
れる群から選択される。Ｙは５員−または６員−ヘテロ
環基である。Ｒ1'はフェニル、Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、
Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ5−ルキニルおよび（Ｎ
Ｒ2'）3から構成される群から選択される。Ｒ2'とＲ3'
とは水素、Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ5−アルキニルであるか、またはハロゲンお
よびフェニルから構成される群から選択した置換基１個
またはそれ以上で置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキルから構
成される群から独立に選択される。Ｗは酸素または硫黄
である。Ｒ6とＲ7とは独立にＣ1〜Ｃ6−アルキルである
か、Ｒ6とＲ7とは窒素原子とともに要すれば４員−から
６員−環を形成する。Ｒ1とＲ2とは水素、Ｃ1〜Ｃ15−
アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ5-アルキニル、C1
〜Ｃ10−アルコキシであるか、または−ＣＯＲ6'、ハロ
ゲンおよびフェニルから構成される群から独立に選択さ
れた置換基１個またはそれ以上で置換されたＣ1〜Ｃ5−
アルキルから構成される群から独立に選択される。Ｒ6'
は水素またはＣ1〜Ｃ3−アルキルである。Ｒ3はＣ1〜Ｃ
5−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニルおよびＣ2〜Ｃ5−
アルキニルから構成される群から選択される。ｎは０、
１または２である。ｍは０、１または２である。ｐは
０、１または２である。ｑは１または２である。ｒは
０、１または２である。- - - - - は一重結合または二
重結合である。好適なＲ1'基はフェニル、Ｃ1〜Ｃ5−ア
ルキルおよび（ＮＲ2'）3を含む。反応式ＩＶの工法は
Ｇ基中の水酸基を持つ炭素で立体化学の反転法を提供す
るので殊に有利である。
【００２７】反応式ＶＩに図示される他の新工法は３，
４−ジヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールの燐
（ＩＩＩ）化合物存在下のＧが前記と同意義であるＧ−
ＯＨおよびアゾジカルボン酸ジエステルとから単離はし
ないがヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールエーテ
ルＩ''を得る反応、続いてＩ''をＲ4が前記と同意義で
あるＲ4ＯＨ、燐（ＩＩＩ）化合物およびアゾジカルボ
ン酸ジエステルとの反応によるムスカリン様作動剤およ
び拮抗剤として有用な３，４−ジヒドロキシ−１，２，
５−チアジアゾールジエーテルを得る反応からなる一連
の反応である。反応式ＶＩに図示した置換基は前記と同
意義である（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＆・Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅｓ、１９６９年、１巻、２５５〜２５８頁参照）。 反応式ＶＩ
【化１７】 あるいは、アルコール添加順序を上記のように反転させ
て、単離はしないがヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾールエーテルＩＩを得て、これを続いて同一の最終ム
スカリン様活性化合物に変換する。
【００２８】反応式ＶＩＩにより図示される工法はフェ
ノールまたはヒドロキシヘテロアリール化合物と化合物
ＩＩＩとの燐（ＩＩＩ）化合物およびアゾジカルボン酸
ジエステル存在下に化合物ＩＶを得る反応を含む。 反応式ＶＩＩ
【化１８】 化合物ＩＩＩにおいて、Ｇ（ＣＨ2）rＷは前記と同意義
である。Ｒ6'はＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−
ＳＯ2Ｒ7、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−
（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シク
ロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキル
アルキル）から構成される群から選択される。Ｒ7はＣ1
〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15
−アルキニルから構成される群から選択される。いずれ
も要すればハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニル
またはフェノキシから構成される群から独立に選択した
置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。こ
のフェニルまたはフェノキシは要すればハロゲン、−Ｃ
Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−Ｏ
ＣＦ3または−ＣＦ3から構成される群から選択された置
換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。但
し、Ｒ6'のアルキル原子少なくとも１個はヒドロキシで
置換されているか、あるいはＲ6'は−ＯＲ8Ｙ、−ＳＲ8
Ｙ、−ＯＲ8−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ8ＺＹ、−Ｏ−Ｒ8−Ｚ−
Ｒ7および−Ｓ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7から構成される群から選
択される置換基であって、ここに各−ＯＲ8Ｙ、−ＳＲ8
Ｙ、−ＯＲ8ＺＹ、−ＳＲ8ＺＹ、−Ｏ−Ｒ8ＺＲ7および
−ＳＲ8ＺＲ7はアルキルヒドロキシルで置換されてい
る。Ｙは５員−または６員−ヘテロ環基である。Ｚは酸
素または硫黄である。Ｒ8はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2
〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニルである。
アリールおよびヘテロアリールは要すればハロゲン、−
ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホン、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルスルホキシド、−ＯＣＦ3、ＮＯ2、
Ｎ（Ｒ7）2および−ＣＦ3から構成される群から独立に
選択される置換基１個またはそれ以上で置換されてお
り、ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳ原子またはその
組合せ１個から４個を含む５員−または６員−ヘテロ環
である。
【００２９】本発明の別の工法は反応式ＶＩＩＩで図示
され、３−ハロ−４−アルキルチオ−１，２，５−チア
ジアゾールを双極性非プロトン溶媒の存在または不在下
においてアルカリ金属水酸化物水で処理することによる
３−ヒドロキシ−４−アルキルチオ−１，２，５−チア
ジアゾールの合成である。この反応式で、Ｈａｌは前記
と同意義であり、Ｍはアルカリ金属であり、ＷはＯまた
はＳである。 反応式ＶＩＩＩ
【化１９】 ＲRは水素、Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ
12−（シクロアルキルアルキル）、Ｒ4−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10
−シクロアルキルおよびＲ4−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−（シクロ
アルキルアルキル）である。Ｒ4はＣ1〜Ｃ15−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニルか
ら構成される群から選択される。これらはいずれも、要
すればハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルまた
はフェノキシから構成される群から独立に選択された置
換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。この
フェニルまたはフェノキシはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは−ＣＦ3から構成さ
れる群から選択された置換基１個またはそれ以上で置換
されていてもよい。あるいはＲRはフェニルまたはベン
ジルオキシカルボニルであり、これらはいずれも要すれ
ばハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シおよび−ＣＦ3から構成される群から選択された置換
基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。あるい
はＲRはＲ4−ＯＲ5Ｙ、Ｒ4−ＳＲ5Ｙ、Ｒ4−ＯＲ5−Ｚ
−Ｙ、Ｒ4−Ｓ−Ｒ5ＺＹ、Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4また
はＲ4−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4である。Ｚは酸素または硫黄
である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アル
ケニルおよびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群
から選択される。Ｙは５員−または６員−ヘテロ環基で
ある。Ｒ6およびＲ7は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル
であるか、またはＲ6とＲ7とは要すれば窒素原子ととも
に４員−から６員−環を形成する。Ｒ1およびＲ2は独立
に水素、Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ5−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシで
あるか、または−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ、ハ
ロゲン、−ＮＨ2、カルボキシまたはフェニルで置換さ
れたＣ1〜Ｃ5−アルキルである。Ｒ6'は水素またはＣ1
〜Ｃ3−アルキルである。ＷはＯまたはＳである。Ｈａ
ｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉから選択され、もしもＷがＯで
あれば、Ｈａｌは−ＳＯ2Ｒ4'でありうる。Ｒ4'はＣ1〜
Ｃ3−アルキルまたはフェニルである。
【００３０】化合物（１１）は１，２，５−チアジアゾ
ール化合物の製造用中間体として有用である。当業者は
中間体１１が反応式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの工法で図示
されているように１，２，５−チアジアゾール化合物製
造用に有用であることを認識すると思われる。
【００３１】Ｇ置換基が保護基によって保護された第二
級窒素を含む時には、その保護基は当業者に公知の標準
的方法を用いることによって除去しうる。殊に好適な保
護基はカーバメート基である。保護基に関して殊に有用
な参考文献の一つはＧｒｅｅｎｅ「有機合成における保
護基」（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
・Ｙｏｒｋ、１９８１年）である。反応剤の濃度は重要
な問題ではない。当業者は所期の反応速度と生成物収率
とを達成するために反応剤の濃度を変えることができ
る。記載した工法を実施するための反応時間の長さは重
要な問題ではない。化学ではいつでもそうであるよう
に、反応速度は温度や製造すべき化合物自体のような種
々の因子に依存する。反応の経過は薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および核磁気共
鳴スペクトル術（ＮＭＲ）のような方法を用いて反応完
結度を検出しながら追跡することができる。実験者は反
応時間を延長する工法を用いて最高収率を得うる。ある
いは、実験者は経済的な完結に達した点で反応を中止す
ることによって最大の効率を得ることを望んでもよい。
【００３２】以下の工程における段階の生成物が油状物
である時には、これを標準的方法により単離しうる。こ
のような方法は蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、
ＨＰＬＣなどを含む。
【００３３】ここに用いる用語「ムスカリン様コリン作
動性系の機能不全」は熟練した当業者に受け入れられる
意味を持つものとする。例えばこの用語は、これに限定
するものではないが、緑内症、精神病、精神分裂病また
は精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかんおよび
胃腸運動性障害のような症状を示すものとする。このよ
うな病状の他のものにはアルツハイマー病および失禁を
含む。
【００３４】本発明化合物の薬理学的性質は3Ｈ−オキ
ソトレモリン−Ｍ（3Ｈ−オキソ）の特異的結合阻害能
の測定によって示すことができる。Ｂｉｒｄｓｄａｌ
ｌ，Ｎ．Ｊ．Ｍ．、Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．およびＢｕｒ
ｇｅｎ，Ａ．Ｓ．Ｖ．（１９８０年）「ラット脳の種々
の領域におけるムスカリン様受容体の性質」、Ｐｒｏ
ｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ（Ｓｅｒｉｅｓ・
Ｂ）２０７，１。3Ｈ−オキソは中枢神経系内のムスカ
リン様受容体を標識する（受容体の作動剤ドメインを優
先的に）。３種の異なる部位が3Ｈ−オキソにより標識
される。これらの部位は各々１．８、２０および３００
０ｎＭの親和性を持つ。本実験条件では高度および中庸
な親和性部位のみを用いて測定する。3Ｈ−オキソ結合
への化合物の阻害効果はムスカリン様アセチルコリン受
容体への親和性を反映する。
【００３５】特段の記載がない限り、すべての調製は０
〜４℃で実施した。雄性ウイスターラット（１５０〜２
５０ｇ）からの新鮮皮質（０．１〜１ｇ）をｐＨ７．４
の２０ｎＭ−Ｈｅｐｅｓ１０ｍＬ中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔ
ｕｒｒａｘホモゲナイザーを用いて５〜１０秒間ホモゲ
ナイズする。ホモゲナイザーを緩衝液１０ｍＬで洗浄
し、懸濁液を集め、４００００×ｇで１５分間遠心分離
する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各段階でペレ
ットを前と同様に緩衝液２×１０ｍＬ中でホモゲナイズ
して、４００００×ｇで１０分間遠心分離する。
【００３６】最終ペレットをｐＨ７．４の２０ｍＭ−Ｈ
ｅｐｅｓ（原組織のｇ当り、１００ｍＬ）中でホモゲナ
イズし、結合検定に使用する。０．５ｍＬ量を被検溶液
２５μＬおよび3Ｈ−オキソトレモリン２５μＬ（１．
０ｎＭ最終濃度）に加え、混合し、２５℃で３０分間イ
ンキュベートする。非特異的結合を被検物質としてアレ
コリン（１μｇ／ｍＬ最終濃度）を用いて三重に測定す
る。インキュベーション後、標本に氷冷緩衝液５ｍＬを
加え、Ｗｈａｔｍａｎ・ＧＦ／Ｃガラス繊維濾板上に吸
引しつつ直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄
する。濾板上の放射能活性量を通常の液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定する。特異的結合は全結合マイナ
ス非特異的結合である。
【００３７】被検物質を水１０ｍＬに溶解（必要なら蒸
気浴上で５分間以内加熱する）して２．２ｍｇ／ｍＬ濃
度とする。特異的結合の２５％〜７５％阻害が得られて
からＩＣ50の計算を行う。被検測定値はＩＣ50として与
えられる（3Ｈ−オキソの特異的結合を５０％阻止する
被検物質の濃度（ｎＭ））。 ＩＣ50＝（被検物質濃度）×（Ｃx／Ｃ0−Ｃx）ｎＭ ここにＣ0は対照検定における特異的結合である。Ｃxは
被検検定における特異的結合である（この計算には正常
な質量作用機構を仮定している）。
【００３８】さらに本発明化合物の薬理学的性質はラッ
トの大脳皮質膜への3ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、［Ｎ−
メチル−3Ｈ］）結合の阻害能を測定することによって
示すことができる。ピレンゼピンはムスカリン様受容体
のサブタイプに選択的に結合する。歴史的にこのタイプ
はＭ1−部位と呼ばれたが、ピレンゼピン感受性部位の
方がもっと適切である。ピレンゼピンはＭ1−部位に選
択的であるが、Ｍ2−部位とも反応する。
【００３９】特段の記載がない限り、すべての調製は０
〜４℃で実施した。雄性ウイスターラット（１５０〜２
００ｇ）からの新鮮皮質（０．１〜１ｇ）をｐＨ７．４
の２０ｎＭ−Ｈｅｐｅｓ１０ｍＬ中でＵｌｔｒａ−Ｔｕ
ｒｒａｘホモゲナイザーを用いて５〜１０秒間ホモゲナ
イズする。ホモゲナイザーを緩衝液２×１０ｍＬで洗浄
し、懸濁液を集め、４００００×ｇで１５分間遠心分離
する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各段階でペレ
ットを前と同様に緩衝液３×１０ｍＬ中でホモゲナイズ
して、４００００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペ
レットをｐＨ７．４の２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ（原組織の
ｇ当り、１００ｍＬ）中でホモゲナイズし、結合検定に
使用する。０．５ｍＬ量を被検溶液２５μＬおよび3Ｈ
ＰＲＺ２５μＬ（１．０ｎＭ最終濃度）に加え、混合
し、２０℃で６０分間インキュベートする。非特異的結
合を被検物質としてアトロピン（１μｇ／ｍＬ最終濃
度）を用いて三重に測定する。インキュベーション後、
標本に氷冷緩衝液５ｍＬを加え、Ｗｈａｔｍａｎ・ＧＦ
／Ｃガラス繊維濾板上に吸引しつつ直接注ぎ、直ちに氷
冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。濾板上の放射能活性量
を通常の液体シンチレーションカウンターで測定する。
特異的結合は全結合マイナス非特異的結合である。
【００４０】被検物質を水１０ｍＬに溶解して０．２２
ｍｇ／ｍＬ濃度とする。特異的結合の２５％〜７５％阻
害が得られてからＩＣ50の計算を行う。被検測定値はＩ
Ｃ50として与えられる（3ＨＰＲＺの特異的結合を５０
％阻止する被検物質の濃度（ｎＭ））。 ＩＣ50＝（被検物質濃度）×（Ｃx／Ｃ0−Ｃx）ｎＭ ここにＣ0は対照検定における特異的結合である。Ｃxは
被検検定における特異的結合である（この計算には正常
な質量作用機構を仮定している）。
【００４１】本発明化合物のいくつかを検定して得られ
た検定結果を次の表１に示す。
【表１】
【００４２】表２は本発明に属する式Ｉで示される前記
以外の化合物を例示する。
【表２】 ＊表中、各化合物の２行目に記載のＣ数は指定基のため
の環上の結合位置を示す。 ＊＊表中、ｐ／ｑ列は指定するＧ基のための該当する基
を示す。例えば、Ｇがｈｅｔ−７である時は、ｐ／ｑ列
はｑの基を示す。
【００４３】
【使用】本発明の化合物は広範な用量で有効である。例
えば、成人の処置において、約０．０５ｍｇから約１０
０ｍｇまでの日用量、好ましくは約０．１ｍｇから約１
００ｍｇまでの日用量を用いうる。最も好ましい日用量
は約０．１ｍｇから約７０ｍｇである。ムスカリン様コ
リン作動性系の機能不全に起因する中枢神経系における
疾患の患者のための治療法を選択するに当って、しばし
ば日用量約２０ｍｇから約７０ｍｇまでで開始し、症状
が安定化した時には日用量約０．１ｍｇから約１０ｍｇ
まで低下させることが必要になりうる。個々の用量は投
与形態、投与剤型、処置すべき対象および処置すべき対
象の体重、および担当医または処方者の選択および経験
に依存するものである。
【００４４】投与経路は、経口投与または非経口投与、
たとえば経直腸、経皮、デポ剤、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻内などのように活性化合物を適当な作用部位ま
たは所期の作用部位に効果的に輸送できるものであれば
いずれでもよいが、経口投与の方が好適である。
【００４５】
【製剤】典型的な組成物は式Ｉで示される化合物または
その医薬的に許容しうる酸付加塩を担体でありうる医薬
的に許容しうる添加剤とともに含むか、希釈剤であるか
または添加剤で希釈するか、あるいはカプセル、分包包
装剤、紙または他の容器の型であることのできる担体中
に封入する。製剤を製造するにあたっては、医薬的組成
物の通常の製造技術を利用しうる。例えば活性化合物は
通常、担体と混合するか、または担体で希釈し、または
アンプル、カプセル、分包包装、紙または他の容器であ
る担体に封入する。担体を希釈剤として役立てる時は、
これは活性物質のための基剤、添加剤または媒体として
作用する固体物質、半固体物質または液体物質でありう
る。活性化合物は顆粒状固体に吸着させ、また容器例え
ば分包包装に入れることができる。適当な担体の例は
水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポ
リヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、乳糖、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、
ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチ
ルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。この
製剤は湿潤剤、乳化剤および分散剤、保存剤、甘味剤お
よび矯味剤を含みうる。本発明の組成物は患者に投与後
に活性成分の速放性、徐放性または遅効性放出をするよ
うに当業界で公知の操作を採用することによって製剤化
することもできる。
【００４６】この医薬的製剤は殺菌し、また、もし要す
れば活性化合物とは有害に反応しない補助剤、乳化剤、
浸透圧調整用塩、緩衝液および／または着色剤などと混
合することができる。
【００４７】非経口投与のために殊に適当なものは注射
用溶液または、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油
に溶解した活性化合物と水溶液との懸濁液である。経口
投与のために、タルクおよび／または炭水化物担体また
は結合剤などのようなものを持つ錠剤、糖衣剤またはカ
プセル剤は殊に適当である。錠剤、糖衣剤またはカプセ
ル剤のために好ましい担体は乳糖、コーンスターチおよ
び／またはバレイショ澱粉を含む。甘い基剤を利用する
場合には、シロップ剤またはエリキシール剤も使用でき
る。
【００４８】一般に、単位用量当り医薬的に許容しうる
担体中に該化合物約０．１ｍｇから約１００ｍｇを含む
単位型で調剤される。この発明の化合物は動物に投与す
るためにも適当である。このような動物は馴化動物、例
えば家畜、実験動物および家庭ペット、および野生動物
のような非馴化動物を含む。さらに好適には、動物は脊
椎動物である。最も好ましくは、この発明の化合物を動
物に投与する。殊に好適なのは動物が家畜哺乳類または
ヒトである。最も好適な哺乳類はヒトである。この目的
のためにはこの発明の化合物を飼料添加物としても投与
しうる。
【００４９】この発明の操作をさらに完全に例示するた
めに、次の製剤例を記載する。これらの例は例示に過ぎ
ず、いかなる点でも発明範囲を限定することを意図する
ものではない。
【００５０】
【製剤例】製剤例１ この発明方法での使用に適する典型的な錠剤は通常技術
を用いて調製され、次のものを含みうる。
【００５１】製剤例２ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する： 量mg／錠 重量比％ （±）-エキソ-３-ブチルオキシ-４-（N-メチル-８- アザビシクロ［３．２．１］オクチル-３-オキシ）- １，２，５-チアジアゾール ０.１ ０.０５ 乾燥澱粉 ２００ ９５.２ ステアリン酸マグネシウム １０ ４.８ ２１０.１ １００ 前記成分を混合し、その２１０．１ｍｇ量を硬ゼラチン
カプセルに充填する。
【００５２】製剤例３ ５ｍＬ用量当り薬剤１ｍｇを含
む懸濁剤を次のように製造する： 薬剤を米局方４５番篩を通し、次にナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合して軟ペース
トとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を少量の
水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次に充
分な量の水を加えて所定容量とする。
【００５３】
【用途】本発明の中間体と製法とは有用なムスカリン様
受容体活性を持つ化合物を製造するために有用である。
本発明の化合物は有用なムスカリン受容体活性を持つ。
この発明の範囲内の一部の化合物と条件とは好適であ
る。次の条件、発明態様および表の形式で示した化合物
の特性は独立に組合わせて、種々の好適な化合物および
製造条件を達することができる。次に列挙する態様はこ
の発明の範囲限定を意図するものではない。
【００５４】式Ｉで示される化合物の一部が示す好適な
特徴は Ａ）ＷはＯである。 Ｂ）ｒは１または２である。 Ｃ）Ｇはｈｅｔ−１とｈｅｔ−５とから選択される。 Ｄ）Ｇは不飽和である。 Ｅ）Ｇはｈｅｔ−４である。 Ｆ）Ｇは環炭素原子７個と窒素原子１個とを持つアザ双
環系である。 Ｇ）Ｇはｈｅｔ−６である。 Ｈ）ｒは０である。 Ｉ）Ｒはハロゲン、−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5Ｚ
Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−ＯＲ5ＺＲ4、−ＳＲ5ＺＲ4、−Ｏ
Ｒ4および−ＳＲ4から選択される。
【００５５】Ｊ）ＷはＳである。 Ｋ）ｍは１である。 Ｌ）ｎは１である。 Ｍ）ｐは２である。 Ｎ）ＶはＯまたはＳである。 Ｏ）Ｇはｈｅｔ−２である。 Ｐ）Ｇは次のヘテロ環から選択される：
【化２０】 ［式中、−（ＣＨ2）r−Ｗ−基への結合位置は式示の通
りである］ Ｑ）Ｇ基は次の基から構成される群から選択される：
【化２１】 Ｒ）Ｇはアザ双環系ではない。 Ｓ）Ｇはｈｅｔ−３である。 Ｔ）ＲはＲ4がＣ1〜Ｃ3−アルキルであるＯＲ4ではな
い。 Ｕ）Ｒ4はＣ4〜Ｃ15−アルキルである。 Ｖ）Ｇはアザ環状またはアザ双環状基である。 Ｗ）Ｒは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5
ＺＹ、−ＯＲ4ＺＲ5または−ＳＲ4ＺＲ5から構成される
群から選択され、ここに、Ｚは酸素または硫黄であり、
Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルま
たはＣ2〜Ｃ15−アルキニルであり、ＹはＮ、Ｏまたは
Ｓ原子１個から４個までまたはその組合せを含む５員−
または６員−ヘテロ環基であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ15−アル
キル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキニル
である。
【００５６】特に好適な式Ｉで示される化合物はＡ−Ｅ
の特徴、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｍの特徴、Ｇ−Ｏの特徴、Ａ、
Ｈ、Ｒの特徴、Ｂ、Ｉ、Ｊの特徴、Ｊ、Ｋ、Ｓの特徴、
Ａ、Ｋ、Ｑの特徴、Ｊ、Ｐ、Ｌの特徴またはＦ、Ｇ−
Ｊ、Ｍの特徴を持つ。
【００５７】さらにこの発明の好適な製法および中間体
の特徴は Ａ）ＷはＯである。 Ｂ）Ｒ15およびＲ16の各々が水素ではない。 Ｃ）Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12の各々がメチルである。 Ｄ）Ｒはフェニル、ベンジルオキシカルボニル、−ＯＲ
5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5ＺＹ、−ＯＲ4
−Ｚ−Ｒ5または−Ｓ−Ｒ4−Ｚ−Ｒ5、−ＳＯＲ4、Ｃ3
〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキ
ルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよ
び−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）から
構成される群から選択され、ここに、Ｚは酸素または硫
黄であり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−ア
ルケニルまたはＣ2〜Ｃ15−アルキニルであり、Ｙは
Ｎ、ＯまたはＳ原子１個から４個までまたはその組合せ
を含む５員−または６員−ヘテロ環基であり、Ｒ4はＣ1
〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15
−アルキニルである。
【００５８】Ｅ）Ｒはハロゲン、−ＯＲ4および−ＳＲ4
から構成される群から選択される。 Ｆ）Ｇは環炭素原子６個および窒素原子１個を持つアザ
双環である。 Ｇ）Ｒ15およびＲ16は（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ）および（Ｒ
13Ｒ14Ｒ15'Ｓｉ）から構成される群から選択される。 Ｈ）Ｒ18はＲ4ＳＯ2である。 Ｉ）ＷはＳである。 Ｊ）Ｒは−ＯＲ、−ＳＲおよびＩの群から選択される。 Ｋ）Ｒ17はアルキルであるか、Ｒ19置換アルキルであ
る。 Ｌ）Ｗ’はＳまたはＳＯ2である。 Ｍ）化合物が式Ｖで示される時、Ｒ18はＲ4ＳＯ2、Ｂｒ
またはＩである。 Ｎ）ＲはＲ4はＣ1〜Ｃ3−アルキルであるＯＲ4ではな
い。 Ｏ）Ｒ4はＣ4〜Ｃ15−アルキルである。 Ｐ）Ｇはアザ環基またはアザ双環基である。 Ｑ）Ｒは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5
ＺＹ、−ＯＲ4ＺＲ5または−ＳＲ4−Ｚ−Ｒ5から構成さ
れる群から選択され、ここに、Ｚは酸素または硫黄であ
り、Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニ
ルまたはＣ2〜Ｃ15−アルキニルであり、ＹはＮ、Ｏま
たはＳ原子１個から４個までまたはその組合せを含む５
員−または６員−ヘテロ環基であり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ15−
アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ15−アルキ
ニルである。
【００５９】この発明の製法および中間体の特に好適な
特徴はＡ−Ｆの特徴、Ｂ、Ｃ、Ｅの特徴、Ｈ、Ｊ、Ｋの
特徴、Ｋ、Ｌ、Ｍの特徴またはＢ−Ｆ、Ｉの特徴であ
る。
【００６０】
【実施例】本発明を以下の実施例を参照してさらに詳細
に記載する。実施例は例示の目的のためにのみ提供する
ものであって、決して本発明の範囲を限定する意図で提
供したものであると理解すべきではない。実施例１ ３−クロロ−４−（１−ブチルチオ）−１，
２，５−チアジアゾール シアノーゲン（３６ｇ、０．６９モル）を−１０℃に維
持したエーテル（２５０ｍＬ）に通じた。この溶液にジ
エチルアミン（３ｍＬ）を滴加し、続いて温度が−５℃
を超えない速度で１−ブチルチオール（４７ｍＬ、０．
６４モル）を滴加した。反応物を０℃以下に５時間維持
し、続いて常温で一夜撹拌した。容器内温度が５０℃に
達するまでエーテルを反応物から蒸留した。反応物を常
温まで冷却し、次に一塩化硫黄（５５ｍＬ、０．６８８
モル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に滴加し、５℃に冷却
した。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物を氷
水浴で冷却し、温度を４０℃以下に維持しながらＨ2Ｏ
を注意深く添加して過剰の一塩化硫黄を分解した。液体
を半固体の硫黄沈殿からデカンテーションし、硫黄残渣
をヘキサンとかきまぜた。水性画分をヘキサン（３×）
で抽出し、抽出物を集め、これと撹拌物とをＨ2Ｏ、Ｎ
ａＨＣＯ3水、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発し
た。残渣を２ｍｍＨｇで蒸留して黄色液体（２４．６
ｇ）、ｂｐ．１０５〜１１０℃、（化合物１）を得た。
【００６１】実施例２ ３−クロロ−４−ブチルスルホ
ニル−１，２，５−チアジアゾール オキソン（商標）（１２ｇ、０．０１９５モル）のＨ2
Ｏ（６０ｍＬ）溶液を激しく撹拌しながら３−クロロ−
４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール（２．１
ｇ、０．０１モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加し
た。２４時間後にＴＨＦを蒸発、残渣をエーテル（３
×）で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発して透明な液体を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離する放射クロマトグラフィーは無色液体
（２．３ｇ）を得た。（化合物２）。実施例３ ３−クロロ−４−エチルチオ−１，２，５−
チアジアゾール シアノーゲン（３６ｇ、０．６９モル）を−１０℃に維
持したエーテル（２５０ｍＬ）に通じた。この溶液にジ
エチルアミン（３ｍＬ）を滴加し、続いて温度が−５℃
を超えない速度でエタンチオール（４７ｍＬ、０．６４
モル）を滴加した。反応物を０℃以下に５時間維持し、
続いて常温で一夜撹拌した。容器内温度が５０℃に達す
るまでエーテルを反応物から蒸留した。反応物を常温ま
で冷却し、次に一塩化硫黄（１２５ｍＬ、１．５６モ
ル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に滴加し、５℃まで冷
却した。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物を
ＥｔＯＨ−氷浴で冷却し、温度を３５℃以下に維持しな
がらＨ2Ｏを添加して過剰の一塩化硫黄を分解した。液
体を半固体の硫黄沈殿からデカンテーションし、硫黄残
渣をヘキサンとかきまぜた。水性画分をヘキサン（３
×）で抽出し、抽出物を集め、これと撹拌物とをＨ
2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水および食塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発した。褐色液体残渣を３ｍｍＨｇで蒸留して黄色
液体（８０．２ｇ）、ｂｐ．９１〜９６℃、（化合物
３）を得た。
【００６２】実施例４ ３−クロロ−４−エチルスルホ
ニル−１，２，５−チアジアゾール オキソン（商標）（８４ｇ、０．１３７モル）のＨ2Ｏ
（４００ｍＬ）溶液を激しく撹拌しながら３−クロロ−
４−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール（１２．
２ｇ、０．０６７モル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を
滴加した。一夜撹拌後、ＴＨＦを蒸発、残渣をエーテル
（３×）で抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水お
よび食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な液体
（１３．６ｇ）を得た。（化合物４）。実施例５ （±）−３−メトキシ−４−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（１．３６ｇ、０．０１０４モル）のＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（７．４ｍＬ、０．０１１８モル）で滴加処理した。
この溶液に３−メトキシ−４−メタンスルホニル−１，
２，５−チアジアゾール（２．０８ｇ、０．０１０７モ
ル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を４０
℃に２時間加熱し、次に常温で一夜撹拌した。溶媒を蒸
発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ
ルで抽出した。水性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄、乾燥し、溶媒を蒸発し
た。残渣を放射クロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＨ
−０．２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して透明な
油状物を得た。この油状物のＨＣｌ塩（０．８５ｇ）を
ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１９７
〜１９８℃。（化合物５）。
【００６３】実施例６ （±）−３−エトキシ−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（０．７５ｇ、０．００５９モル）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（３．７ｍＬ、０．００５９モル）で滴加処理した。
この溶液に３−エトキシ−４−メタンスルホニル−１，
２，５−チアジアゾール（１．０ｇ、０．００４８モ
ル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を添加し、反応物を６０
℃に５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性溶液
を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を得た。
この油状物のＨＣｌ塩（０．４７ｇ）を２−プロパノー
ルから結晶化した。ｍ．ｐ．２１２〜２１３℃。（化合
物６）。実施例７ （±）−３−プロピルオキシ−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（１．１ｇ、０．００８７モル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）
溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（５．０ｍＬ、０．００８モル）で滴加処理した。この
溶液に３−プロピルオキシ−４−メタンスルホニル−
１，２，５−チアジアゾール（１．３ｇ、０．００５９
モル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を６
０℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性溶
液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2
Ｏで洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を得
た。この油状物のＨＣｌ塩（０．５９ｇ）を２−プロパ
ノールから結晶化した。ｍ．ｐ．２１８〜２１９℃。
（化合物７）。
【００６４】実施例８ （±）−３−ブチルオキシ−４
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（２．２ｇ、０．０１６８モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）
溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１０．８ｍＬ、０．０１７３モル）で滴加処理した。
この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−
１，２，５−チアジアゾール（１．９８ｇ、０．０８４
モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を５
２℃に３．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ
−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水
性溶液を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を
Ｈ2Ｏで洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を
得た。この油状物のＨＣｌ塩（２．０ｇ）をＣＨＣｌ3
−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．２０
４〜２０５℃。（化合物８）。実施例９ （±）−３−ペンチルオキシ−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（０．７５ｇ、０．００５９モル）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（３．７ｍＬ、０．００５９モル）で滴加処理した。
この溶液に３−ペンチルオキシ−４−メタンスルホニル
−１，２，５−チアジアゾール（１．０ｇ、０．００４
モル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加、反応物を６０
℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性溶液
を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで
洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を得た。こ
の油状物のＨＣｌ塩（０．７５ｇ）をＥｔＯＡｃから結
晶化した。ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃（化合物９）。
【００６５】実施例１０ （±）−３−ヘキシルオキシ
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（２．２ｇ、０．０１６８モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）
溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（１０．８ｍＬ、０．０１７３モル）で滴加処理した。
この溶液に３−ヘキシルオキシ−４−メタンスルホニル
−１，２，５−チアジアゾール（２．２ｇ、０．００４
モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を５
２℃に３．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ
−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水
性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物をＨ
2Ｏで洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を得
た。この油状物のＨＣｌ塩（１．７６ｇ）をＥｔＯＡｃ
から結晶化した。ｍ．ｐ．１６５〜１６６℃。（化合物
１０）。実施例１１ （±）−３−（４−メチルペンチルオキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（０．７５ｇ、０．００５９モル）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（３．７ｍＬ、０．００５９モル）で滴加処理した。
この溶液に３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−メ
タンスルホニル−１，２，５−チアジアゾール（１．２
ｇ、０．００４５モル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添
加、反応物を６時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を１
Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。
水性溶液を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を
Ｈ2Ｏで洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を
得た。この油状物のＨＣｌ塩（１．１ｇ）をＥｔＯＡｃ
から結晶化した。ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。（化合物
１１）。
【００６６】実施例１２ （±）−３−クロロ−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（１．１ｇ、０．００８４モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）
溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（５．４ｍＬ、０．００８６モル）で滴加処理した。温
度が３２℃を超えない速度で、この溶液を３−クロロ−
４−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
（２．１ｇ、０．００８６モル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）
溶液に滴加した。３日間撹拌した後、反応物をＨ2Ｏ
（１０ｍＬ）で処理し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈
し、１Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。水性溶液を
エーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグ
ラフィー（２．５％ＥｔＯＨ−０．２５％ＮＨ4ＯＨ−
ＣＨＣｌ3）により精製して藁色の液体（１．１ｇ）を
得た。この油状物のシュウ酸塩（０．３９ｇ）をＭｅＯ
Ｈ−ＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１５４〜１５
６℃。（化合物１２）。
【００６７】（±）−３−クロロ−４−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾールの別途合成 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（１．２ｇ、０．００９２モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）
溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（５．９ｍＬ、０．００９５モル）で滴加処理した。溶
液を−８℃に冷却し、３ークロロ−４−エチルスルホニ
ル−１，２，５−チアジアゾール（１．８３ｇ、０．０
０８６モル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。１
５分後、冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物を
Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、エーテル（１００ｍＬ）
で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。水性
溶液をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出
した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して粗製物（化合物
１２）（１．０５ｇ）を褐色液体として得た。（±）−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾールの別途合成 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（１２．７ｇ、０．１モル）、トリエチルアミン（０．
３ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）の混合物を５
℃に冷却し、シアノーゲン（７．２５ｇ、０．１３９モ
ル）を混合物に通した。反応物をさらに１時間撹拌し、
一夜常温に戻した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＭＦ（２０
ｍＬ）に溶解し、溶液をＳ2Ｃｌ2（４７．３ｇ、０．３
５モル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に滴加し、これを氷
水浴中で冷却した。添加後、冷却を止めると反応物は３
２℃まで発熱した。５時間後、反応物を冷却し、Ｈ2Ｏ
を注意深く添加して過剰のＳ2Ｃｌ2を分解した。反応物
をさらにＨ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、水層を硫黄残
渣からデカンテーションした。硫黄残渣をＨ2Ｏ中でか
きまぜ、水層を集めて蒸発して１５０ｍＬとした。溶液
をエーテルで洗い、次に３０℃以下の温度に維持しなが
ら５０％ＮａＯＨで塩基性とした。混合物をＣＨＣｌ3
で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を完全に蒸発した。残
渣をエーテルに懸濁し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し
て化合物１２（１８．１ｇ）を黄色油状物として得た
が、これは徐々に固化した。
【００６８】実施例１３ （±）−３−プロピルチオ−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製化合物１２（１．６７ｇ、０．００６８モル）のＤ
ＭＦ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（１．８ｇ、０．００７５モル）少量づつで処理し
た。４０分後、１−ブロモプロパン（１．２５ｇ、０．
０１０モル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を
蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化、混合物をエーテ
ルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得た。
ＨＣｌ塩（１．２８ｇ）をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エ
ーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃。
（化合物１３）。
【００６９】実施例１４ （±）−３−ブチルチオ−４
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製化合物１２（１．８ｇ、０．００７３モル）のＤＭ
Ｆ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ
片（１．９４ｇ、０．００８１モル）少量づつで処理し
た。１時間後に１−ヨードブタン（２ｇ、０．０１１モ
ル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、
残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽
出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出
物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得た。ＨＣｌ塩
（１．８２ｇ）をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルか
ら結晶化した。ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃。（化合物１
４）。実施例１５ （±）−３−ペンチルチオ−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 粗製化合物１２（１．６７ｇ、０．００６８モル）のＤ
ＭＦ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（１．８ｇ、０．００７５モル）少量づつで処理し
た。１時間後、１−ブロモペンタン（１．５３ｇ、０．
０１０モル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を
蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエー
テルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得た。
ＨＣｌ塩（１．０７ｇ）をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エ
ーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１８６〜１８７℃。
（化合物１５）。
【００７０】実施例１６ （Ｓ）−３−ペンチルチオ−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−オール（２．０ｇ、０．０１５７モル）のＴＨＦ（４
０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、１．６Ｍ−ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１０ｍＬ、０．０１６モル）
を滴加した。得られた混合物を３−クロロエチルスルホ
ニル−１，２，５−チアジアゾール（３．３４ｇ、０．
０１５７モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液で処理し、１
６時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびエ
ーテル（１７０ｍＬ）で処理し、１Ｎ−ＨＣｌ（４３ｍ
Ｌ）で抽出した。水性画分をエーテルで洗い、塩基性と
してエーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発
して油状物（１．７ｇ）を得た。この油状物をＤＭＦ
（２５ｍＬ）に溶解し、新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（１．８３ｇ、０．００７６モル）少量づつで処理
し、加熱（４０℃）した。１．２５時間後、１−ブロモ
ペンタン（１．５８ｇ、０．０１０５モル）を添加し、
反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を
塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶
媒を蒸発して藁色液体を得、これを放射クロマトグラフ
ィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）
で精製した。ＨＣｌ塩（０．８７ｇ）をＣＨＣｌ3−Ｅ
ｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１９４〜
１９５℃。［α］D＝２５．４１°（ＥｔＯＨ）。（化
合物１６）。実施例１７ （±）−３−ヘキシルチオ−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 粗製化合物１２（１．８ｇ、０．００７３モル）のＤＭ
Ｆ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ
片（１．９４ｇ、０．００８１モル）少量づつで処理し
た。１時間後、１−ヨードヘキサン（２．３ｇ、０．０
１１モル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸
発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ
ルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得た。
ＨＣｌ塩（１．０ｇ）をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エー
テルから結晶化した。ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃。（化
合物１７）。
【００７１】実施例１８ （±）−３−（３，３−ジメ
チルブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 粗製（化合物１２）（１．０５ｇ、０．００４３モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−
９Ｈ2Ｏ片（１．２４ｇ、０．００５１モル）少量づつ
で処理した。１時間後、１−ブロモ−３，３−ジメチル
ブタン（１．１８ｇ、０．００７モル）を添加し、反応
物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌ
で酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を塩基
性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を
蒸発して藁色液体を得た。ＨＣｌ塩（０．４１ｇ）をＣ
ＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．
ｐ．１８９〜１９０℃。（化合物１８）。実施例１９
（±）−３−（２−（２−チエニルチオ）エチルチオ）
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．０ｇ、０．００４１モル）の
ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９
Ｈ2Ｏ片（１．１ｇ、０．００４５モル）少量づつで処
理した。１時間後、１−クロロ−２−（２−チエニルチ
オ）エタン（１．１ｇ、０．００６２モル）を添加し、
反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を
塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶
媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して
液体を得た。ＨＣｌ塩（０．８８ｇ）をエーテルから結
晶化した。ｍ．ｐ．１７９．５〜１８１℃。（化合物１
９）。
【００７２】実施例２０ （±）−３−（２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロピルチオ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（０．５ｇ、０．００２モル）のＤ
ＭＦ（１５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（０．５３ｇ、０．００２２モル）少量づつで処理
した。１時間後、１−メタンスルホニルオキシ−２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン（０．００３
モル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発
し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテル
で抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−
ＣＨＣｌ3）で精製して液体を得た。ＨＣｌ塩（０．０
１６ｇ）をエーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１３８〜
１４０℃。（化合物２０）。実施例２１ （±）−３−（３−（２−チエニル）プロ
ピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（０．６ｇ、０．００２４モル）の
ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９
Ｈ2Ｏ片（０．６ｇ、０．００２７モル）少量づつで処
理した。１時間後、１−クロロ−３−（２−チエニル）
プロパン（０．６ｇ、０．００３６モル）を添加し、反
応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を塩
基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０
％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して液
体を得た。ＨＣｌ塩（０．１６ｇ）をＥｔＯＨ−ＥｔＯ
Ａｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃。（化
合物２１）。
【００７３】実施例２２ （±）−３−ブチルチオ−４
−（（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
イル）メトキシ）−１，２，５−チアジアゾール ３−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン（１．４ｇ、０．０１モル）のＴＨＦ（３
０ｍＬ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（６．５ｍＬ、０．０１０４モル）で処理した。
混合物を１０℃に冷却し、３−クロロ−４−エチルスル
ホニル−１，２，５−チアジアゾール（２．２１ｇ、
０．０１０４モル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加し
た。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物をＨ2
Ｏで処理し、エーテルで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２５ｍ
Ｌ）で抽出した。酸性抽出物をエーテルで洗い、塩基性
とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発して橙色液体（１．８２ｇ）を得た。この液体をＤＭ
Ｆ（３２ｍＬ）に溶解し、新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９
Ｈ2Ｏ片（２．５ｇ、０．０１０４モル）少量づつで処
理した。５５分後、混合物を１−ヨードブタン（２．６
ｇ、０．０１４モル）で処理し、一夜４４℃に加熱し
た。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混
合物をＥｔＯＡｃ−エーテル（１：１）で抽出した。水
性画分を塩基性とし、エーテルで抽出した。エーテル層
を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィ
ー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で
精製して液体を得た。ＨＣｌ塩（０．８４ｇ）をＥｔＯ
Ａｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１７０〜１７
１℃（化合物２２）。実施例２３ （±）−エキソ−３−ペンチルチオ−４−
（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾールおよび（±）−エン
ド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール １−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
のエンド／エキソ混合物（１．９５ｇ、０．０１５３モ
ル、Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ，Ｌ．Ｈ．、Ｋａｉｓｅｒ，
Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２年、７
４巻、２２１５〜２２１８頁参照）のＴＨＦ（２５ｍ
Ｌ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（９．６ｍＬ、０．０１５３モル）で処理した。混合
物が常温まで冷却した時に、３ークロロ−４−エチルス
ルホニル−１，２，５−チアジアゾール（２．９６ｇ、
０．０１４モル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）を滴加し、反応
物を一夜撹拌した。反応物をＨ2Ｏで処理し、エーテル
で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（３２ｍＬ）で抽出した。酸性
抽出物を塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発して橙色液体（１．２５ｇ）を得た。こ
の液体をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、新たに粉砕した
Ｎａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（１．８２ｇ、０．００７６モル）
少量づつで処理した。４０分後、１−ブロモペンタン
（１．５５ｇ、０．０１０３モル）を添加し、反応物を
一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酸性化し、混合物
をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、エーテ
ルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を
放射クロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＨ−０．２５
％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製し、まずエキソ異性体
が液体として溶離した。ＨＣｌ塩（０．２６ｇ）はＥｔ
ＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃（化
合物２３）。続く溶離物はエンド異性体を液体として与
えた。ＨＣｌ塩（０．２３ｇ）はＥｔＯＡｃから結晶化
した。ｍ．ｐ．１９０〜１９３℃（化合物２４）。
【００７４】実施例２４ （±）−エンド−３−ブチル
オキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （±）−エンドおよび（±）−エキソ−１−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（０．５ｇ、
０．００４４モル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９
年、３４巻、３６７４〜３６７６頁参照）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却し、１．６Ｍ−ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（２．８ｍＬ、０．００４４
モル）で滴加処理した。冷却を止め、３−ブチルオキシ
−４−メタンスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
（１．４ｇ、０．００５９モル）を添加し、反応物を６
時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸
性化し、混合物をエーテルで抽出した。水溶液を塩基性
とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な液体を得た。放射ク
ロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ、０．５％ＮＨ4Ｏ
Ｈ、ＣＨＣｌ3）は標記化合物をＵＶ活性スポット２個
のうち極性の大きい方として溶離した。標記化合物のＨ
Ｃｌ塩（０．５ｇ）はＥｔＯＡｃからＨ2Ｏ４分の１モ
ルを持って結晶化した。ｍ．ｐ．１６１．５〜１６３℃
（化合物２５）。実施例２５ （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−
（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール （化合物２５）を単離したものからの混合画分の再クロ
マトグラフィー（５％ＥｔＯＨ、０．５％ＮＨ4ＯＨ、
ＣＨＣｌ3）は極性の小さいＵＶ活性物質を与えた。Ｈ
Ｃｌ塩（０．０３６ｇ）はＥｔＯＡｃからＨ2Ｏ４分の
１モルを持って結晶化した。ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃
（化合物２６）。
【００７５】実施例２６ （±）−３−ブチルオキシ−
４−（３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ＮａＨ（０．０６６ｇ、０．００２８モル）のＴＨＦ
（２５ｍＬ）懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバモイル−３
−ヒドロキシピロリジン（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１
５巻、５８７頁参照）（０．５ｇ、０．００２７モル）
で処理し、反応物を３０分間５０℃に加熱した。常温に
冷却した後、３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル
−１，２，５−チアジアゾール（０．５５ｇ、０．００
２７モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、反応物を
２．５時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を氷水で処理
し、混合物をエーテルで抽出した。抽出物を食塩水で洗
い、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をエーテル（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＨＣｌ気流をゆっくりと５分間通じた。
一夜撹拌後、反応物を冷水で抽出した。水層をエーテル
で洗い、塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を
食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を
得た。ＨＣｌ塩（０．４２ｇ）をＥｔＯＡｃから結晶化
した。ｍ．ｐ．１２７〜１２８℃（化合物２７）。実施例２７ （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−メ
チル−３−ピロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール １−メチル−３−ピロリジノール（０．６ｇ、０．００
５９モル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（３．１ｍＬ、０．００
５モル）で処理した。この溶液に３−ブチルオキシ−４
−メタンスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
（１．０ｇ、０．００４２モル）を添加し、反応物を一
夜還流した。溶媒を蒸発し、残渣を冷１Ｎ−ＨＣｌで酸
性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を塩基性と
し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水洗した。抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発して液体を得た。ＨＣｌ塩（０．７
ｇ）をＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１５７〜１
５８℃（化合物２８）。
【００７６】実施例２８ （±）−３−ブチルチオ−４
−（１−メチル−３−ピペリジルオキシ）−１，２，５
−チアジアゾール ３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１．１２ｇ、
０．００９５モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１．６
Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．９ｍＬ、
０．００９５モル）で処理した。混合物を８℃に冷却
し、３−クロロ−４−エチルスルホニル−１，２，５−
チアジアゾール（１．８３ｇ、０．００８６モル）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。冷却を止め、反応物
を一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、エーテルで希釈した。水層をエーテルで
洗い、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発して褐色の液体（１．９５ｇ）を得た。
この液体をＤＭＦ（３８ｍＬ）に溶解し、新たに粉砕し
たＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（２．９８ｇ、０．０１２４モ
ル）少量づつで処理した。１時間後、混合物を１−ヨー
ドブタン（３．１ｇ、０．０１６９モル）で処理し、６
４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで
酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水溶液を塩基
性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を
蒸発して橙色液体を得た。放射クロマトグラフィー
（２．５％ＥｔＯＨ−０．２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3）による精製は液体を与え、そのＨＣｌ塩（１．４
ｇ）はＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃（化合物２９）。実施例２９ ３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−
ピペリジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール ４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（１．１２ｇ、
０．００９５モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１．６
Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．９ｍＬ、
０．００９５モル）で処理した。混合物を８℃に冷却
し、３−クロロ−４−エチルスルホニル−１，２，５−
チアジアゾール（１．８３ｇ、０．００８６モル）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。冷却を止め、反応物
を一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、エーテルで希釈した。水性画分をエーテ
ルで洗い、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発して褐色の液体（１．５２ｇ）を得
た。この液体をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、新たに粉
砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（２．３２ｇ、０．００９７
モル）少量づつで処理した。５０分後、混合物を１−ヨ
ードブタン（２．４ｇ、０．０１３モル）を添加し、６
３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を希ＨＣｌで酸性
化し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性
とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発して液体１．３ｇを得た。そのＨＣｌ塩（１．３ｇ）
はＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１４
０〜１４２℃（化合物３０）。
【００７７】実施例３０ （Ｓ）−３−ブチルオキシ−
４−（１−メチル−２−ピロリジニルメトキシ）−１，
２，５−チアジアゾール （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（０．
８６ｇ、０．００７５モル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液
を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．
７ｍＬ、０．００７５モル）で処理した。この溶液に３
−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１，２，５−
チアジアゾール（１．２ｇ、０．００５モル）を添加
し、反応物を６．５時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣
を冷１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出
した。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発して液体を得た。ＨＣ
ｌ塩（０．７２ｇ）をＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．
ｐ．１１５〜１１６℃（化合物３１）。実施例３１ （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピ
ロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール （Ｓ）−１−ブチルオキシカルボニル−２−ピロリジン
メタノール（１．２１ｇ、０．００６モル）のＴＨＦ
（５ｍＬ）溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ
油懸濁液（０．２４ｇ、０．００６モル）に添加した。
１時間後、混合物を１時間穏やかに還流した。この溶液
に３−ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１，２，
５−チアジアゾール（１ｇ、０．００４２モル）を添加
し、反応物を一夜還流した。溶媒を蒸発し、残渣を冷Ｈ
2Ｏで処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を乾燥し、乾燥ＨＣｌ気流で３分間処理した。さらに１
時間後、溶媒を蒸発し、残渣を冷Ｈ2Ｏで処理し、混合
物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基性とし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥し、溶媒を
蒸発して液体を得た。このＨＣｌ塩（０．７２ｇ）をＥ
ｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．９９〜１００℃（化
合物３２）。
【００７８】実施例３２ ３−ブチルオキシ−４−（２
−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ２−ジメチルアミノエタノール（０．６７ｇ、０．００
７５モル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．７ｍＬ、０．００
７５モル）で処理した。この溶液に３−ブチルオキシ−
４−メタンスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
（１．２ｇ、０．００５モル）を添加し、反応物を６時
間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を冷１Ｎ−ＨＣｌで酸
性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基
性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発して透明な液体を得た。このＨＣｌ塩
（０．９４ｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体を
得た。ｍ．ｐ．９７〜９８℃。（化合物３３）。実施例３３ ３−ブチルチオ−４−（２−（ジエチルア
ミノ）エトキシ）−１，２，５−チアジアゾール ２−ジエチルアミノエタノール（１．１１ｇ、０．００
９５モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（５．９ｍＬ、０．００
９５モル）中に添加した。この混合物を８℃に冷却し、
３−クロロ−４−エチルスルホニル−１，２，５−チア
ジアゾール（１．８３ｇ、０．００８６モル）のＴＨＦ
（２０ｍＬ）溶液で滴加処理した。冷却を止め、反応物
を一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏで処理し、１Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化し、エーテルで希釈した。水性画分をエーテ
ルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発して褐色の液体（１．６ｇ）を得
た。この液体をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、新たに粉
砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（２．４３ｇ、０．０１０モ
ル）少量づつで処理した。５０分後、混合物を１−ヨー
ドブタン（２．５２ｇ、０．０１３７モル）で処理し、
４６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を希ＨＣｌで酸
性化し、混合物をエーテルで抽出した。水性画分を塩基
性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を
蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ
−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して液体を得
た。そのＨＣｌ塩（１．１５ｇ）はＥｔＯＡｃ−エーテ
ルから結晶化した。ｍ．ｐ．９５〜９７℃（化合物３
４）。
【００７９】実施例３４ ３−ブチルオキシ−４−（２
−（トリメチルアミノ）エトキシ）−１，２，５−チア
ジアゾール・ヨウ化物 （化合物３３）（ＨＣｌ塩０．５ｇ、０．００１８モル
から）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液をＣＨ3Ｉ（０．
３ｇ）で処理し、一夜撹拌した。沈殿を集め、ＥｔＯＡ
ｃで洗い、乾燥して白色固体（０．６４ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃（化合物３５）。実施例３５ ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチル
アミノ）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（０．５７
ｇ、０．００４モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を
１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５ｍ
Ｌ、０．００８モル）で処理した。この溶液に３−ブチ
ルオキシ−４−メタンスルホニル−１，２，５−チアジ
アゾール（０．７１ｇ、０．００３モル）を添加し、反
応物を２時間還流し、常温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発
し、残渣を冷１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ
ルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を
放射クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ
4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して赤褐色の液体を得た。Ｈ
Ｃｌ塩（０．２２ｇ）をＥｔＯＡｃから再結晶して白色
固体を得た。ｍ．ｐ．１０８〜１０９℃（化合物３
６）。
【００８０】実施例３６ ３−クロロ−４−（１−プロ
ピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール シアノーゲン（３４ｇ、０．６５モル）を−１０℃に維
持したエーテル（２５０ｍＬ）中に通した。この溶液に
ジエチルアミン（３ｍＬ）を滴加し、続いて１−プロパ
ンチオール（５７ｍＬ、０．６３モル）のエーテル（２
５ｍＬ）溶液を温度が−５℃を超過しない速度で滴加し
た。５時間後、冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。器
内温度が５０℃になるまでエーテルを反応物から蒸留し
た。反応物を常温まで冷却し、一塩化硫黄（１２５ｍ
Ｌ、１．５６モル）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液中に滴
加し、これを氷水浴で冷却した。冷却を止めると、反応
物は３５℃まで発熱し、再冷却して３０℃以下とし、次
に一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＨ氷中で冷却し、Ｈ2
Ｏ（２００ｍＬ）を温度が３０℃を超えないように注意
深く滴加して過剰の一塩化硫黄を分解した。混合物をヘ
キサンで抽出し、抽出物を食塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発した。残渣を１．５ｍｍＨｇで蒸留して黄色液体
（９８．６ｇ）を得た。ｂｐ．８４〜９４℃（化合物３
７）。実施例３７ （Ｒ）−３−ペンチルチオ−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール （Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−オール（３．０ｇ、０．０２３６モル）のＴＨＦ（４
０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、１．６Ｍ−ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１５ｍＬ、０．０２４モル）
を滴加した。得られた混合物を３−クロロ−４−エチル
スルホニル−１，２，５−チアジアゾール（５．０１
ｇ、０．０２３６モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で処理
し、２２時間撹拌した。反応物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、
エーテル（１７０ｍＬ）で処理し、１Ｎ−ＨＣｌ（３５
ｍＬ）で抽出した。水性画分をエーテルで洗い、塩基性
とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発して油状物（２．３５ｇ）を得た。この油状物をＤＭ
Ｆ（３５ｍＬ）に溶解し、新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９
Ｈ2Ｏ片（２．５３ｇ、０．０１０５モル）少量づつで
処理し、加熱（４０℃）した。１．２５時間後、１−ブ
ロモペンタン（２．１８ｇ、０．０１４５モル）を添加
し、反応物を３８℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残
渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出
した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得、これを放射ク
ロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ
−ＣＨＣｌ3）で精製した。ＨＣｌ塩（１．６８ｇ）を
ＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１９
５〜１９６℃。［α］D＝−２４．６°（ＥｔＯＨ）。
（化合物３８）。
【００８１】実施例３８ （±）−３−（４−メチルペ
ンチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．６５ｇ、０．００６７モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（１．８３ｇ、０．００７６モル）少量づ
つで処理した。１時間後、１−ブロモ−４−メチルペン
タン（１．７３ｇ、０．０１０５モル）を添加し、反応
物を４０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１
Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。
水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発して藁色液体を得、これを放射クロマト
グラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ3）で精製した。ＨＣｌ塩（０．７４ｇ）をＣＨＣ
ｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．
１８３〜１８５℃。（化合物３９）。実施例３９ （±）−３−（３−フェニルプロピルチ
オ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（０．９ｇ、０．００３７モル）の
ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ−
９Ｈ2Ｏ片（０．９７ｇ、０．００４モル）少量づつで
処理した。１時間後、１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ン（１．１１ｇ、０．０５６モル）を添加、反応物を５
０℃で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−
ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層
を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、
溶媒を蒸発して藁色液体を得、これを放射クロマトグラ
フィー（２．５％ＥｔＯＨ−０．２５％ＮＨ4ＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ3）で精製した。ＨＣｌ塩（０．４２ｇ）をＣＨ
Ｃｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．
ｐ．２１０〜２１２℃。（化合物４０）。
【００８２】実施例４０ （±）−３−（４−シアノベ
ンジルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．１５ｇ、０．００４７モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつ
で処理した。１時間後、臭化４−シアノベンジル（１．
８５ｇ、０．０９４モル）を添加し、反応物を２２時間
撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化
し、混合物をエーテルで抽出した。水層を塩基性とし、
エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して
藁色液体を得、これを放射クロマトグラフィー（５％Ｅ
ｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製した。
ＨＣｌ塩（０．１２ｇ）をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エ
ーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．２１１〜２１３℃。
（化合物４１）。実施例４１ （±）−３−（４−フルオロベンジルチ
オ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．１５ｇ、０．００４７モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつ
で処理した。１時間後、塩化４−フルオロベンジル
（１．３７ｇ、０．０９４モル）を添加し、反応物を２
２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで
酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。水層を塩基性
とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発して藁色液体を得、これを放射クロマトグラフィー
（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精
製した。ＨＣｌ塩（０．８９ｇ）をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡ
ｃ−エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．２３６〜２３７
℃。（化合物４２）。
【００８３】実施例４２ （±）−３−（２−フェニル
エチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．１５ｇ、０．００４７モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつ
で処理した。１時間後、反応物を−３０℃まで冷却し、
１−ブロモ−２−フェニルエタン（１．７５ｇ、０．０
９５モル）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液を滴加した。１時
間後冷却を止め、反応物を２２時間撹拌した。溶媒を蒸
発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテ
ルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を得、こ
れを放射クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％
ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製した。ＨＣｌ塩（０．５
３ｇ）をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１８１〜１８３℃。（化合物４３）。実施例４３ （±）−３−（２−フェニルオキシエチル
チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（１．１５ｇ、０．００４７モル）
のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつ
で処理した。１時間後、反応物を−５０℃まで冷却し、
１−ブロモ−２−フェニルオキシエタン（１．９０ｇ、
０．０９５モル）のＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液で滴加処理
した。１時間後冷却を止め、反応物を２２時間撹拌し
た。さらに−３０℃に冷却しつつ１−ブロモ−２−フェ
ニルオキシエタン（１．９０ｇ、０．０９５モル）のＤ
ＭＦ（５ｍＬ）溶液を２分して追加した。２時間後、溶
媒を蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物を
エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で
抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して藁色液体を
得、これを放射クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−
０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製した。ＨＣｌ塩
（１．２９ｇ）をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−エーテルから
結晶化した。ｍ．ｐ．１９３〜１９４℃。（化合物４
４）。
【００８４】実施例４４ エンド−３−ブチルオキシ−
４−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール トロピン（１．３６ｇ、０．００９４モル）のＴＨＦ
（２５ｍＬ）溶液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（５．９ｍＬ、０．０００９５モル）で滴加
処理した。この溶液に３−ブチルオキシ−４−メタンス
ルホニル−１，２，５−チアジアゾール（２．０４ｇ、
０．００８６モル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加
し、反応物を１９時間４０℃に加熱した。溶液をＨ2Ｏ
（４０ｍＬ）、５Ｎ−ＨＣｌ（５．５ｍＬ）およびエー
テル（１５０ｍＬ）で処理し、水層を分離し、塩基性と
した。水溶液をエーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶
媒を蒸発して透明な油状物を得た。この油状物を放射ク
ロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ
−ＣＨＣｌ3）で精製し、そのＨＣｌ塩（１．４９ｇ）
をＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化した。
ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃（化合物４５）。実施例４５ （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−
（６−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−３−オノキシ）−１，２，５−チアジアゾー
ル ＮａＨ（０．１１ｇ、０．００２７５モル）のＴＨＦ
（２５ｍＬ）懸濁液を（±）−エキソ−６−ヒドロキシ
トロピノン（１．３６ｇ、０．００９４モル）で処理
し、反応物を１時間５０℃に加熱した。この溶液に３−
ブチルオキシ−４−メタンスルホニル−１，２，５−チ
アジアゾール（０．５５ｇ、０．００２７モル）を添加
し、反応物を２時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を氷
水中に懸濁し、酸性化し、混合物をエーテルで抽出し
た。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し、抽出物を食
塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な油状物を得
た。この油状物を放射クロマトグラフィー（２．５％Ｅ
ｔＯＨ−０．２５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製し、
そのＨＣｌ塩（０．３２５ｇ）をＥｔＯＡｃから結晶化
した。ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（化合物４６）。
【００８５】実施例４６ （±）−エキソ−３−クロロ
−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールおよび（±）
−エンド−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール １−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
のエンド／エキソ混合物（１３ｇ、０．２１モル、Ｓｔ
ｅｒｎｂａｃｈ，Ｌ．Ｈ．、Ｋａｉｓｅｒ，Ｓ．、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２年、７４巻、２２
１５〜２２１８頁参照）、トリエチルアミン（０．３ｍ
Ｌ）およびＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）からなる溶液を３
℃に冷却し、シアノーゲン（７．７ｇ、０．１４８モ
ル）をこの溶液中に通した。１時間後、冷却を止め、反
応物をさらに３時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｓ2Ｃｌ2（４７．３ｇ、
０．３５モル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に滴加し、こ
れを氷水浴中で冷却した。冷却を止め、反応物を一夜撹
拌し、さらに冷却後、過剰のＳ2Ｃｌ2をＨ2Ｏで注意深
く分解した。混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈、水
溶液をデカンテーションし、硫黄残渣をＨ2Ｏでかきま
ぜた。水層を集め、容積１５０ｍＬまで濃縮し、ヘキサ
ンで抽出した。水溶液を冷却し、５０％ＮａＯＨで塩基
性とし、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出を乾燥し、溶媒を
完全に蒸発し、残渣をエーテルに懸濁して、濾過した。
溶媒を蒸発して褐色液体（１２．７６ｇ）を得、この
０．８ｇを放射クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨ−
１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）により精製した。エキソ異
性体が最初に溶離し、これをＨＣｌ塩（０．１ｇ）に変
換してアセトンから結晶化させた。ｍ．ｐ．２２６℃
（分解）。（化合物４７）。続く溶離物はエンド異性体
を与え、これもＨＣｌ塩（０．２ｇ）として２−プロパ
ノールから結晶化した。ｍ．ｐ．１９９．５〜２０１
℃。（化合物４８）。実施例４７ （±）−エンド−３−（４−シアノベンジ
ルチオ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （化合物４７）および（化合物４８）の粗製混合物
（２．３ｇ、０．００９４モル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）
溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（３．３６
ｇ、０．０１４モル）少量づつで処理した。２時間後、
反応物を−３０℃に冷却し、臭化４−シアノベンジル
（３．７ｇ、０．０１８９モル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）
溶液で滴加処理した。冷却を止め、１．５時間後に、反
応物を５Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸
発し、残渣をＣＨＣｌ3と水との混合物に溶解し、ＣＨ
Ｃｌ3抽出物を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィー
（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で
精製してエンド異性体を得た。このＨＣｌ塩（０．３１
ｇ）はＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−エーテルから結晶化し
た。ｍ．ｐ．２５０〜２５１℃（化合物４９）。
【００８６】実施例４８ ３−ブチルオキシ−４−（３
−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール ＮａＨ（０．２４ｇ、０．００６モル）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバモイル−３−ヒド
ロキシアゼチジン（１．１ｇ、０．００６モル）で処理
し、反応物を１時間撹拌し、続いて３−ブチルオキシ−
４−メタンスルホニル−１，２，５−チアジアゾール
（１．０ｇ、０．００４２モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶
液を添加した。反応物を４時間加熱還流し、溶媒を蒸発
し、残渣を氷水で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。抽出物を乾燥し、ＨＣｌ気流でゆっくりと３分間処
理した。０．５時間後、溶媒を蒸発、残渣を氷水で処理
し、溶液をエーテルで抽出した。水層を塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗い、乾燥し、
溶媒を蒸発して透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩（０．７
７ｇ）を２−プロパノールから結晶化した。ｍ．ｐ．１
６７〜１６８．５℃（化合物５０）。実施例４９ ３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニル
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ＮａＨ（０．２４ｇ、０．００６モル）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）懸濁液を１−ｔ−ブチルカルバモイル−３−ヒド
ロキシアゼチジン（１．６ｇ、０．００９２モル）で処
理し、反応物を１時間撹拌した。８℃に冷却後、３−ク
ロロ−４−エチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾ
ール（１．９６ｇ、０．００９２モル）のＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）溶液を添加し、反応物を３０分間撹拌し、冷却を３
０分間止め、反応物を４５分間３５℃に加熱した。加熱
を止め、反応物を一夜撹拌し、溶媒を蒸発した。残渣を
冷水に懸濁し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を
食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して赤褐色液体
（２．９８ｇ）を得た。この液体のＤＭＦ（３０ｍＬ）
溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（３．３ｇ、
０．０１３８モル）少量づつで処理した。１時間後、１
−ヨードブタン（２．１ｍＬ）を添加し、反応物を２時
間撹拌し、冷水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、溶液を乾燥ＨＣｌ気流で５分間処理した。１時間
後、反応物を氷水で処理し、有機溶媒を蒸発した。水層
をエーテルで抽出し、塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して赤褐色
の油状物を得、これを放射クロマトグラフィー（１０％
ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製した。
このＨＣｌ塩（０．４１ｇ）はＥｔＯＡｃから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１３８〜１３９℃（化合物５１）。
【００８７】実施例５０ （±）−トランス−３−ブチ
ルオキシ−４−（２−ジメチルアミノシクロペンチルオ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール ＮａＨ（０．２５ｇ、０．００６モル）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）懸濁液を（±）−トランス−ジメチルアミノシク
ロペンタノール（０．８ｇ、０．００６モル）で処理
し、反応物を１時間加熱還流し、続いて、３−ブチルオ
キシ−４−メタンスルホニル−１，２，５−チアジアゾ
ール（１．０ｇ、０．００４２モル）を添加し、加熱を
一夜継続した。溶媒を蒸発し、残渣を冷水に懸濁し、混
合物を酸性化した。溶液をエーテルで抽出し、塩基性と
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水
で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグ
ラフィー（１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3）で精製した。このＨＣｌ塩（０．９８ｇ）はＥｔ
ＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃（化
合物５２）。実施例５１ （±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロ
リジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール ＮａＨ（０．２２ｇ、０．００９モル）のＴＨＦ（３０
ｍＬ）懸濁液を（±）−１−ｔ−ブチルカルバモイル−
３−ヒドロキシピロリジン（１．７３ｇ、０．００９２
モル）で処理し、反応物を３５分間加熱還流した。１０
℃に冷却後、３−クロロ−４ーエチルスルホニル−１，
２，５−チアジアゾール（１．９６ｇ、０．００９２モ
ル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、冷却を止め、反
応物を１６時間３５℃に加熱した。反応物をＨ2Ｏで希
釈し、エーテルを添加し、エーテル抽出物を分離した。
エーテル抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発
して赤褐色液体（３．０５ｇ）を得た。この液体のＤＭ
Ｆ（４２ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ
片（３．３ｇ、０．０１３８モル）で処理した。１時間
後、１−ヨードブタン（３．４２ｇ、０．０１８６モ
ル）を添加し、反応物を１６時間４０℃で撹拌した。溶
媒を蒸発し、残渣を冷水で希釈し、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル層を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を
エーテルに溶解し、溶液を乾燥ＨＣｌ気流で５分間処理
した。６６時間後、反応物を氷水で処理し、有機溶媒を
蒸発した。水層をエーテルで抽出し、塩基性とし、エー
テルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発
して赤褐色液体を得て、これを放射クロマトグラフィー
（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精
製した。そのＨＣｌ塩（０．６７ｇ）はＥｔＯＡｃから
結晶化した。ｍ．ｐ．９９〜１００．５℃（化合物５
３）。
【００８８】実施例５２ １−クロロ−２−（２−チオ
−５−トリフルオロメチルチエニル）エタン ２−トリフルオロメチルチオフェン（１．２ｇ、０．０
１０５モル、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ・Ｃｈｅｍ．、１９
９０年、４６巻、４４５〜４５９頁）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）溶液を−４０℃に冷却しつつ、１．６Ｍ−ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（６．５ｍＬ、０．０１０３
モル）を滴加した。２時間後、反応物を−７８℃に冷却
し、Ｓ（０．３２ｇ、０．０１モル）を添加し、反応物
を２時間撹拌した。冷却を止め、温度が０℃に達した時
に、反応をＨ2Ｏと希ＮａＯＨで止めた。混合物をエー
テルで抽出し、水層を酸性化し、混合物をエーテルで抽
出した。最終エーテル抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して
物質２ｇを得た。これをＫＯＨ（０．６ｇ、０．０１１
モル）、Ｎ（ブチル）4ＨＳＯ4（０．３ｇ、０．００１
モル）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．４ｇ、
０．０１モル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に添
加し、反応物を常温で一夜撹拌した。混合物をＨ2Ｏ中
に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を
蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して液体（０．４２ｇ）
を得た。（化合物５４）。実施例５３ （±）−３−（２−（２−チオ−５−トリ
フルオロメチルチエニル）エチルチオ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 粗製化合物１２（０．３７ｇ、０．００１５モル）のＤ
ＭＦ（８ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ
片（０．４１ｇ、０．００１７モル）で処理した。１時
間後、１−クロロ−２−（２−チオ−５−トリフルオロ
メチルチエニル）エタン（０．４２ｇ、０．００１７モ
ル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、
残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽
出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出
物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフ
ィー（１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で
精製して液体を得た。そのシュウ酸塩（０．１０７ｇ）
は２−プロパノールから結晶化した。ｍ．ｐ．６５〜６
９℃（化合物５５）。
【００８９】実施例５４ ２−（５−（２−チエニル）
チオフェン）チオール ２−（２−チエニル）チオフェン（１０ｇ、０．０６０
２モル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）を−４０℃に冷却しつ
つ、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３
７．２ｍＬ、０．０５９５モル）を滴加した。２時間
後、反応物を−７８℃に冷却し、Ｓ（１．８ｇ、０．０
５７５モル）を添加し、反応物を２時間撹拌した。冷却
を止め、温度が０℃に達した時に、反応をＨ2Ｏと希Ｎ
ａＯＨとで止めた。混合物をエーテルで抽出し、水層を
酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。最終エーテル
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発して物質９．９ｇを得た。
（化合物５６）。実施例５５ （±）−３−（２−（５−（２−チエニ
ル）チエニル）チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ２−（５−（２−チエニル）チオフェン）チオール
（１．２ｇ、０．００６１モル）、カリウムｔ−ブトキ
シド（０．５ｇ、０．００４５モル）、痕跡の１８−ク
ラウン−６およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の混合物を１．５
時間撹拌した。この溶液に（化合物１２）（１．０ｇ、
０．００４１モル）を添加し、反応物を一夜還流した。
反応物をＨ2Ｏ中に注入し、エーテルで抽出し、抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ3）で精製し、シュウ酸塩（０．４１ｇ）をアセト
ンから結晶化した。ｍ．ｐ．２１５℃（分解）。（化合
物５７）。
【００９０】実施例５６ １−クロロ−２−（２−（５
−（２−チエニル）チエニル）チオ）エタン 粗製２−（５−（２−チエニル）チオフェン）チオール
（３ｇ、０．０１５２モル）をＫＯＨ（０．９３ｇ、
０．０１６６モル）、Ｎ（ブチル）4ＨＳＯ4（０．５１
ｇ、０．００１５モル）、１−ブロモ−２−クロロエタ
ン（２．２ｇ、０．０１５２モル）およびＴＨＦ（１０
０ｍＬ）の混合物に添加し、反応物を常温で一夜撹拌し
た。混合物をＨ2Ｏに注入し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽
出物を乾燥し、溶媒を蒸発して所期生成物（３．５ｇ）
を得た。（化合物５８）。実施例５７ （±）−３−（２−（２−（５−（２−チ
エニル）チエニル）チオ）エチルチオ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 粗製（化合物１２）（０．５ｇ、０．００２モル）のＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（０．５５ｇ、０．００２３モル）少量づつで処理
した。１時間後、１−クロロ−２−（２−（５−（２−
チエニル）チエニル）チオ）エタン（０．６ｇ、０．０
０２３モル）を添加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を
蒸発し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエー
テルで抽出した。水層を塩基性とし、エーテルで抽出し
た。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4Ｏ
Ｈ−ＣＨＣｌ3）で精製して液体を得た。このシュウ酸
塩（０．４３ｇ）はアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．
１０２〜１０５℃（化合物５９）。
【００９１】実施例５８ （±）−３−（２−チエニ
ル）チオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ２−チオフェンチオール（０．４２ｇ、０．００３６モ
ル）、Ｋ2ＣＯ3（０．５９ｇ、０．００４３モル）およ
びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を３時間６０℃に加熱し
た。この溶液に（化合物１２）（０．８９ｇ、０．００
３６モル）を添加し、反応物を一夜加熱した。反応物を
１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注入し、エーテルで抽出
し、水層を塩基性とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ−０．５
％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製した。このシュウ酸塩
（０．０９５ｇ）はアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．
１３３〜１３６℃。（化合物６０）。実施例５９ （±）−３−（３−Ｎ−（２−チアゾリド
ニル）プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 粗製（化合物１２）（０．５ｇ、０．００２モル）のＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（０．５５ｇ、０．００２３モル）少量づつで処理
した。１時間後、１−クロロ−３−Ｎ−（２−チアゾリ
ドン）プロパン（０．４１ｇ、０．００２３モル）を添
加し、反応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を１
Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出した。
水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製して
液体を得た。シュウ酸塩（０．１４８ｇ）はアセトン−
エーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．７０〜７５℃（化合
物６１）。
【００９２】実施例６０ （±）−エキソ−７−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−
エン−２−カルボン酸メチル ７−アセトキシ−７−シアノ−２−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−５−エン−２−カルボン酸メチル
（２．１ｇ、８．４ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９８９年、５４巻、２８９３頁）のエタノール
（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し
た。この混合物にＫＯＨ２．４ｇ（４２ミリモル）を添
加し、続いてＮａＢＨ4（０．６５ｇ、１７ミリモル）
を添加した。１５分後、氷浴を除き、反応物を１６時間
撹拌した。反応物にＨ2Ｏ２５ｍＬを加えて反応を止
め、次に減圧濃縮した。残渣にＨ2Ｏ２５ｍＬを添加
し、混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬづづで３回抽出した。
抽出物を集め、ＮａＣｌ／Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空
下に蒸発した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）してエキソ−７−ヒド
ロキシ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−５
−エン−２−カルボン酸メチル１．４７ｇおよびエンド
−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−５−エン−２−カルボン酸メチル１３５ｍｇを
得た。（化合物６２）。実施例６１ （±）−エキソ−６−ヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メ
チル エキソ−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−５−エン−２−カルボン酸メチル（１．
４７ｇ、８ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）お
よびメタノール（５０ｍＬ）の混合物をパールふりまぜ
機を用いて、５０ｐｓｉの水素により５時間室温で水素
化した。濾過して触媒を除き、真空蒸発して１．４３ｇ
を得た。（化合物６３）。
【００９３】実施例６２ （±）−３−ブチルチオ−４
−（エキソ−２−メトキシカルボニル−２−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−６−イルオキシ）−１，
２，５−チアジアゾール エキソ−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ、７．
１ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド（０．８０ｇ、
７．１ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に
３−クロロ−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
ール（１．５ｇ、７．１ミリモル）を添加した。室温で
２０時間撹拌後、混合物に食塩水５０ｍＬを添加し、溶
液をＥｔＯＡｃ５０ｍＬつづで５回抽出した。抽出物を
集め、ＮａＣｌ／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に蒸発し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）は１．４２ｇを与えた。（化合物６４）。実施例６３ （±）−３−ブチルチオ−４−（エキソ−
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イルオ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール ３−ブチルチオ−４−（エキソ−２−メトキシカルボニ
ル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−イ
ルオキシ）−１，２，５−チアジアゾールのＣＨ2Ｃｌ2
（１０ｍＬ）溶液に沃化トリメチルシリル（０．７０ｍ
Ｌ、４．９ミリモル）を添加した。室温で５時間撹拌
後、溶液を真空下に蒸発した。飽和ＮａＨＣＯ3１０ｍ
Ｌを添加し、溶液をＥｔＯＡｃ２０ｍＬづつで３回抽出
した。抽出物を集め、ＮａＣｌ／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
減圧蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ（１０
％ＥｔＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）して、得られ
た油状物をそのシュウ酸塩に変換した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃから再結晶して７８９ｍｇ（ｍ．ｐ．１４８〜１
５０℃）を得た。（化合物６５）。
【００９４】実施例６４ ３−アミノ−４−ブチルチオ
−１，２，５−チアジアゾール ３−クロロ−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
ール（１．０４ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、５
０ｍＬの反応器に入れた。混合物を０℃に冷却した。
１．０Ｍ−ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
のＴＨＦ溶液１０ｍＬを反応器中に滴加した。混合物を
０℃で撹拌した。反応が完了したら、水５０ｍＬを用い
て反応を止めた。ＨＣｌを用いて混合物のｐＨを２．０
に調整した。混合物を１５分間撹拌し、次にＮａＯＨを
用いてｐＨ＝１１に調整した。混合物をエーテルで抽出
した。有機層を集め、乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾
固した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで
精製した。収量：１．０７ｇ（６５％）。このＮ，Ｎ−
ビス（トリメチルシリル）−３−アミノ−４−ブチルチ
オ−１，２，５−チアジアゾールを３Ｎ−ＨＣｌに懸濁
し、約５０℃に加熱した。混合物を３時間撹拌した。Ｎ
ａＯＨを用いてｐＨを１１に調整した。ｔ−ブチルメチ
ルエステルを用いて混合物を抽出した。有機層を集め、
乾燥し、濾過して濃縮乾固した。収量：０．４３ｇ（４
５％）。（化合物６６）。実質的にここに記載した工法
を反復して所期の３−アミノ−４−ブチルチオ−１，
２，５−チアジアゾールを８２％の収率で得た。実施例６５ ３−ブロモ−４−ブチルチオ−１，２，５
−チアジアゾール ２５ｍＬ反応器に臭化第二銅０．４２ｇ、亜硝酸イソア
ミル０．２８ｍＬおよびアセトニトリル６ｍＬを入れ
た。混合物を６５℃に加熱した。このアセトニトリル混
合物を４ーアミノー３−ブチルチオ−１，２，５−チア
ジアゾール０．３０ｇを含むアセトニトリル溶液４ｍＬ
に添加した。混合物を３０分間６５℃で撹拌した。混合
物を室温まで冷却し、１Ｎ−ＨＣｌ５０ｍＬで反応を止
めた。有機層を集め、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
収量：０．３８ｇ（９４％）。得られた物質をカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製して物質０．３０ｇ（７
３％）を得た。（化合物６７）。実質的に前記した工法
は沃化第一銅（０．６１ｇ）を用いて完結すれば３−ヨ
ード−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾールを
与えた。収量：０．２３ｇ（４８％）。（化合物６
８）。
【００９５】実施例６６ （±）−３−（２，２，３，
３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−４−
［−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオ
キシ）］−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（１．６ｇ、０．０１４３モ
ル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオロブタノール（２ｍＬ、０．０１
６モル）で処理した。５分後、化合物１２（０．７５
ｇ、０．００３モル）を添加し、反応物を２時間撹拌
し、続いて１．５時間加熱還流した。常温で一夜撹拌し
た後、さらに１．５時間加熱還流し、溶媒を蒸発し、残
渣をＨ2Ｏに懸濁し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を乾燥、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラ
フィー（２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）
で精製して油状物を得た。半モルのＨ2Ｏを持つ塩酸塩
は羽毛状白色固体（０．４３ｇ）としてＥｔＯＡｃから
結晶化した。ｍ．ｐ．１６８．５〜１６９．５℃。（化
合物６９）。実施例６７ （±）−３−（１−ブチルチオ）−４−
［エンド−６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チルオキシ）］−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、０．００５５モ
ル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をエンド−１−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．６４
ｇ、０．００５モル）で処理した。５分後、３−クロロ
−４−（１−ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー
ル（１．２ｇ、０．００５７モル）を添加した。一夜撹
拌後、溶媒を蒸発し、残渣をＨ2Ｏで希釈し、酸性化
し、エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、抽出物を乾燥し、食塩水で洗い、乾燥し、
溶媒を蒸発した。残渣を放射クロマトグラフィー（２０
％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）で精製した。
ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃから結晶化して白色固体（０．６
８ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２０１〜２０２℃（分解）（化
合物７０）。
【００９６】実施例６８ （±）−３−（３−フェニル
プロピルチオ）−４−［エンド−６−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチルオキシ）］−１，２，５−チ
アジアゾール 化合物４８（０．９ｇ、０．００３７モル）のＤＭＦ
（２５ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片
（０．９７ｇ、０．００４モル）少量づつで処理した。
２時間後、反応物を１−ブロモ−３−フェニルプロパン
（１．１１ｇ、０．００５９モル）で滴加処理し、３．
２５時間撹拌し、続いて１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン（１．１１ｇ、０．００５９モル）のＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）溶液を追加して滴加した。一夜撹拌後、溶媒を蒸発
し、残渣をＨ2Ｏに懸濁し、酸性化し、混合物をエーテ
ルで抽出した。水層を塩基性とし、ＣＨＣｌ3で抽出
し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を放射クロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／
１５：３０：１）で精製して油状物を得た。ＨＣｌ塩
（０．４１ｇ）はＣＨＣｌ3−ＥｔＯＡｃ−エーテルか
ら結晶化した。ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（化合物７
２）。実施例６９ （±）−３−［３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピルチオ］−４−［−３−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−チア
ジアゾール 粗製化合物１２（１．１５ｇ、０．００４７モル）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2
Ｏ片（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつで処理し
た。１時間後、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロパン（１．６３ｇ、０．００９５モル）のＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を２．５日間撹拌し
た。次に反応物に１−クロロ−３−（４−フルオロフェ
ニル）プロパン（０．８１５ｇ、０．００４７モル）を
追加し、６時間３５℃に加熱した。溶媒を蒸発し、残渣
を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、混合物をエーテルで抽出し
た。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を
乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィー
（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５：３０：
１）で精製した。ＨＣｌ塩（０．１９ｇ）はＣＨＣｌ3
−ＥｔＯＡｃーエーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１８
９〜１９１℃（化合物７３）。
【００９７】実施例７０ （±）−３−｛３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルチオ｝−４
−［−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
オキシ）］−１，２，５−チアジアゾール 化合物１２（１．１５ｇ、０．００４７モル）のＤＭＦ
（２０ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片
（１．６８ｇ、０．００７モル）少量づつで処理した。
２時間後、反応物を−３５℃に冷却し、１−ブロモ−３
−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン
（２．５３ｇ、０．００９５モル）のＤＭＦ（３０ｍ
Ｌ）溶液で滴加処理し、反応物を２時間撹拌した。冷却
を止め、反応物を３．５時間撹拌し、再び−３５℃に冷
却した。反応物を次に１−ブロモ−３−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］プロパン（１．７５ｇ、０．
００４３モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を追加処理し、
反応物を一夜撹拌した。さらに１−ブロモ−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン（０．７５
ｇ、０．００２８モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で追加
し、撹拌を１．５時間継続した。溶媒を蒸発し、残渣を
Ｈ2Ｏに懸濁し、混合物をエーテルで抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィ
ー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ4ＯＨ／１５：３０：
１）で精製した。ＨＣｌ塩（０．３２ｇ）はＣＨＣｌ3
−ＥｔＯＡｃーエーテルから結晶化した。ｍ．ｐ．１８
２〜１８４℃（化合物７４）。実施例７１ ３−（１−ブチルアミノ）−４−［（＋，
−）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
オキシ）］−１，２，５−チアジアゾール 化合物１２（１．１５ｇ、０．００４７モル）および１
−ブチルアミン（２０ｍＬ）の混合物を２２時間還流し
た。溶媒を蒸発し、残渣をＨ2Ｏ中に懸濁し、混合物を
酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発した。
放射クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ
4ＯＨ／１５：３０：１）で精製し、ＨＣｌ塩に変換す
ると固体の部分的水和物（０．０４６ｇ）を与えた。
ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃（化合物７５）。
【００９８】実施例７２ シアノーゲンブチルオキシイ
ミド １−ブタノール（９２ｍＬ、１モル）およびトリエチル
アミン（３ｍＬ）の混液を−８℃に冷却し、シアノーゲ
ン（５８ｇ、１．１２モル）を温度を２℃以下に維持し
ながら徐々に溶液に通じた。反応混合物を次に７ｍｍＨ
ｇで蒸留して透明な液体（１１９．４ｇ）を得た。ｂ．
ｐ．４３〜４９℃。（化合物７６）。実施例７３ ３−クロロ−４−ブチルオキシ−１，２，
５−チアジアゾール ＤＭＦ（４００ｍＬ）と一塩化硫黄（２３０ｍＬ）との
溶液を５℃に冷却し、温度が１０℃を超えない温度で化
合物７６（１１９．４ｇ、０．９５モル）を滴加した。
冷却を止め、一夜撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却
し、３０℃を超えない温度でＨ2Ｏを滴加して過剰の一
塩化硫黄を分解した。液体を半固体硫黄沈殿からデカン
テーションして、硫黄残渣をヘキサンでかきまぜた。水
層をヘキサンで抽出（３×）し、集めた抽出物と物質と
をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を蒸発した。黄色の液状残渣を１４ｍｍＨｇで蒸留して
透明な液体（１５３ｇ）を得た。ｂ．ｐ．１２０〜１２
５℃。（化合物７７）。
【００９９】実施例７４ ３−メチルチオ−４−ブチル
オキシ−１，２，５−チアジアゾール 化合物７７（６ｇ、０．０３１モル）のＤＭＦ（７５ｍ
Ｌ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（８ｇ、０．０３４モル）を添加した。１
時間後、ＣＨ3Ｉ（３ｍＬ、０．０４８モル）を添加
し、反応物を３０分間撹拌した。反応物に氷水（１５０
ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出（３×）し
た。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し、溶媒を
蒸発して透明な液体（６．０４ｇ）を得た。（化合物７
８）。実施例７５ ３−メチルスルホニル−４−ブチルオキシ
−１，２，５−チアジアゾール オキソン（１８．４ｇ、０．０３モル）のＨ2Ｏ（１０
０ｍＬ）溶液に化合物７８（３ｇ、０．０１４７モル）
のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を滴加した。一夜撹拌後、有
機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）した。抽
出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒を蒸発し
た。残渣を放射クロマトグラフィーで精製し、５０％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離して無色透明な液体（２．９
３ｇ）を得、これは放置によって固化した。ｍ．ｐ．３
９〜４０℃。（化合物７９）。
【０１００】実施例７６ ３−メチルチオ−４−ヘキシ
ルオキシ−１，２，５−チアジアゾール ３−クロロ−４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジ
アゾール（ＣＡ、６０巻、２７９４ｅ、１９６４年）
（１．１ｇ、０．００５モル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶
液を急速に撹拌しつつ、粉砕したＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片
（１．５ｇ、０．００６２５モル）を添加した。一夜撹
拌後、ＣＨ3Ｉ（２ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間
撹拌した。反応物に氷水（１５０ｍＬ）を添加し、混合
物をエーテルで抽出（２×）した。抽出物をＨ2Ｏ（２
×）で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して透明な液体
（１．０２５ｇ）を得た。（化合物８０）。実施例７７ ３−メチルスルホニル−４−ヘキシルオキ
シ−１，２，５−チアジアゾール オキソン（１８．４ｇ、０．０３モル）のＨ2Ｏ（１０
０ｍＬ）溶液に化合物８０（３．４ｇ、０．０１４７モ
ル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。３日間撹拌
した後、有機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３
×）した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、
溶媒を蒸発した。残渣を放射クロマトグラフィーで精製
し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離して無色透明な
液体（３．５８ｇ）を得た。（化合物８１）。
【０１０１】実施例７８ シアノーゲンプロピルオキシ
イミド １−プロパノール（４０ｍＬ、０．５３６モル）および
トリエチルアミン（１．５ｍＬ）の混液を−８℃に冷却
し、シアノーゲン（３６ｇ、０．６９モル）を温度を２
℃以下に維持しながら溶液に徐々に通じた。反応混合物
を次に２０ｍｍＨｇで蒸留して透明な液体（５９ｇ）を
得た。ｂ．ｐ．６３〜６４℃。（化合物８２）。実施例７９ ３−クロロ−４−プロピルオキシ−１，
２，５−チアジアゾール ＤＭＦ（１８０ｍＬ）と一塩化硫黄（１２０ｍＬ、１．
５モル）との溶液を５℃に冷却し、温度が１０℃を超え
ないように化合物８２（５９ｇ、０．５２７モル）を滴
加した。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物を
氷水浴中で冷却し、３０℃を超えない温度でＨ2Ｏを滴
加して過剰の一塩化硫黄を分解した。液体を半固体硫黄
沈殿からデカンテーションして、硫黄残渣をヘキサンで
かきまぜた。水層をヘキサンで抽出（３×）し、集めた
抽出物と物質とをＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗
い、乾燥し、溶媒を蒸発した。黄色の液状残渣を１５ｍ
ｍＨｇで蒸留して透明な液体（７９．９ｇ）を得た。
ｂ．ｐ．１０３〜１０６℃。（化合物８３）。
【０１０２】実施例８０ ３−メチルチオ−４−プロピ
ルオキシ−１，２，５−チアジアゾール 化合物８３（１１．１ｇ、０．０６２モル）のＤＭＦ
（１５０ｍＬ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕し
たＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（１６．４ｇ、０．０６８モル）
を添加した。１時間後、ＣＨ3Ｉ（６ｍＬ、０．０９６
モル）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物に
氷水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出
（３×）した。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発して透明な液体（１１．０２ｇ）を得
た。（化合物８４）。実施例８１ ３−メチルスルホニル−４−プロピルオキ
シ−１，２，５−チアジアゾール オキソン（２０ｇ、０．０３２５モル）のＨ2Ｏ（１０
０ｍＬ）溶液に化合物８４（３ｇ、０．０１５８モル）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。一夜撹拌後、有
機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）した。抽
出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒を蒸発し
て透明な油状物を得た。残渣を放射クロマトグラフィー
で精製し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離して無色
透明な液体（３．０９ｇ）を得、放置によって固化し
た。ヘキサンから再結晶して白色固体を得た。ｍ．ｐ．
３０〜３１℃（化合物８５）。
【０１０３】実施例８２ シアノーゲンメトキシイミド メタノール（２５ｍＬ、０．６１８モル）およびトリエ
チルアミン（１．５ｍＬ）の混液を−８℃に冷却し、シ
アノーゲン（３８ｇ、０．７３モル）を温度を２℃以下
に維持しながら徐々に溶液に通じた。反応混合物を次に
４５ｍｍＨｇで蒸留して透明液体（５１ｇ）を得た。
ｂ．ｐ．４８〜５３℃。（化合物８６）。実施例８３ ３−クロロ−４−メトキシ−１，２，５−
チアジアゾール ＤＭＦ（１８０ｍＬ）と一塩化硫黄（１２０ｍＬ、１．
５モル）との溶液を５℃に冷却し、温度が１５℃を超え
ない温度で化合物８６（５１ｇ、０．６０７モル）を滴
加した。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応物を
氷水浴中で冷却し、３０℃を超えない温度でＨ2Ｏを添
加して過剰のモノ塩化硫黄を分解した。溶液をさらにＨ
2Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、留出物が殆ど均質になる
まで水蒸気蒸留した。留出物をヘキサンで抽出（３×）
し、集めた抽出物をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗
い、乾燥し、液量２００ｍＬまで溶媒を蒸発した。熱時
濾過した混合物を冷却して白色結晶（５３ｇ）を得た
（化合物８７）。
【０１０４】実施例８４ ３−メチルチオ−４−メトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール 化合物８７（９．４ｇ、０．０６２３モル）のＤＭＦ
（１５０ｍＬ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕し
たＮａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（１６．４ｇ、０．０６８モル）
を添加した。１時間後、ＣＨ3Ｉ（６ｍＬ、０．０９６
モル）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物に
氷水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出
（３×）した。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥
し、溶媒を注意深く蒸発して透明な液体（４．４ｇ）を
得た。（化合物８８）。実施例８５ ３−メチルスルホニル−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾール オキソン（３４ｇ、０．０５５２モル）のＨ2Ｏ（１７
０ｍＬ）溶液に化合物８８（４．４ｇ、０．０２７モ
ル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴加した。５時間撹拌
後、有機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）し
た。抽出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒を
蒸発して羽毛状白色固体を得た。エーテルから再結晶し
て白色固体（２．７６ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１１０．５
〜１１１．５℃（化合物８９）。
【０１０５】実施例８６ ３−クロロ−４−ペンチルオ
キシ−１，２，５−チアジアゾール １−ペンタノール（６０ｍＬ、０．５５モル）とトリエ
チルアミン（１．５ｍＬ）との混液を−８℃に冷却し、
温度を２℃以下に維持しながらこの溶液にシアノーゲン
（３６ｇ、０．６９モル）を徐々に通じた。反応物を−
５℃でさらに１時間撹拌し、次にＤＭＦ（１８０ｍＬ）
および一塩化硫黄（１２０ｍＬ、１．５モル）の溶液を
５℃に冷却し、ＤＭＦ溶液の温度を１０℃を超えない温
度に維持した。冷却を止め、一夜撹拌した。反応物を氷
水浴中で冷却し、３０℃を超えない温度でＨ2Ｏを滴加
して過剰の一塩化硫黄を分解した。液体を半固体硫黄沈
殿からデカンテーションして、硫黄残渣をヘキサンでか
きまぜた。水層をヘキサンで抽出（３×）し、集めた抽
出物と物質とをＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗い、
乾燥し、溶媒を蒸発した。黄色液状残渣を９ｍｍＨｇで
蒸留して透明な液体（９２．７ｇ）を得た。ｂ．ｐ．１
２９〜１３５℃。（化合物９０）。実施例８７ ３−メチルチオ−４−ペンチルオキシ−
１，２，５−チアジアゾール 化合物９０（１２．８ｇ、０．０６モル）のＤＭＦ（１
５０ｍＬ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕したＮ
ａ2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（１６．４ｇ、０．０６８モル）を添
加した。１時間後、ＣＨ3Ｉ（６ｍＬ、０．０９６モ
ル）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物に氷
水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出
（３×）した。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発して透明な液体（１２．６ｇ）を得た。
（化合物９１）。
【０１０６】実施例８８ ３−メチルスルホニル−４−
ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール オキソン（７２ｇ、０．１１７モル）のＨ2Ｏ（３５０
ｍＬ）溶液に化合物９１（１２．４ｇ、０．０５６９モ
ル）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を滴加した。一夜撹拌
後に、有機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）
した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒
を蒸発して無色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンで溶離して無色透明な液体（１３ｇ）を得た。（化合
物９２）。実施例８９ ３−クロロ−４−エトキシ−１，２，５−
チアジアゾール エタノール（６０ｍＬ、１．０２モル）とトリエチルア
ミン（１．５ｍＬ）との混液を−８℃に冷却し、シアノ
ーゲン（５９ｇ、１．１３モル）を温度を２℃以下に維
持しながら徐々に溶液に通じた。反応物を次にＤＭＦ
（２７５ｍＬ）と一塩化硫黄（２２５ｍＬ、２．８１モ
ル）との混液に滴加し、これを５℃に冷却し、ＤＭＦ溶
液の温度を１０℃を超えない温度に維持した。冷却を止
め、反応物を一夜撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却
し、３０℃を超えない温度でＨ2Ｏを滴加して過剰のモ
ノ塩化硫黄を分解した。溶液をさらにＨ2Ｏ（４００ｍ
Ｌ）で希釈し、留出物が殆ど均質になるまで水蒸気蒸留
した。留出物をヘキサンで抽出（３×）し、集めた抽出
物をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食塩水で洗い、乾燥し、溶
媒を注意して蒸発した。液体残渣を２１ｍｍＨｇで蒸留
して透明な液体（１５４．３ｇ）を得た。ｂ．ｐ．８８
〜９３℃（化合物９３）。
【０１０７】実施例９０ ３−メチルチオ−４−エトキ
シ−１，２，５−チアジアゾール 化合物９３（１６．５ｇ、０．１モル）のＤＭＦ（２５
０ｍＬ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕したＮａ
2Ｓ−９Ｈ2Ｏ片（２７ｇ、０．１１３モル）を添加し
た。１時間後、ＣＨ3Ｉ（９．５ｍＬ、０．１５３モ
ル）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物に氷水
（４００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出（３
×）した。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸発して透明な液体（１２．５ｇ）を得た。（化
合物９４）。実施例９１ ３−メチルスルホニル−４−エトキシ−
１，２，５−チアジアゾール オキソン（９０ｇ、０．１４６モル）のＨ2Ｏ（４３５
ｍＬ）溶液に化合物９４（１２．５ｇ、０．０７１モ
ル）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を滴加した。一夜撹拌
後、有機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）し
た。抽出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒を
蒸発して白色固体を得た。エーテルから再結晶して白色
固体（９．９ｇ）を得た。ｍ．ｐ．９４〜９５℃（化合
物９５）。
【０１０８】実施例９２ ３−クロロ−４−（４−メチ
ルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール ４−メチルペンタン−１−オール（２５ｍＬ、０．２４
５モル）とトリエチルアミン（１ｍＬ）との混液を−８
℃に冷却し、温度を２℃以下に維持しながら、この混液
にシアノーゲン（１４ｇ、０．２７モル）を徐々に通じ
た。反応物をさらに１時間−５℃で撹拌し、次にＤＭＦ
（７５ｍＬ）と一塩化硫黄（４９ｍＬ）との混液に滴加
し、これを５℃に冷却し、温度が１０℃を超えない温度
に維持した。冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。反応
物を氷水浴中で冷却し、３５℃を超えない温度でＨ2Ｏ
を滴加して過剰のモノ塩化硫黄を分解した。液体を半固
体の硫黄沈殿からデカンテーションし、硫黄残渣をヘキ
サン中でかきまぜた。水層をヘキサンで抽出（３×）
し、集めた抽出物と物質とをＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水、食
塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発した。黄色の液体残渣
を４．５ｍｍＨｇで蒸留して透明な液体（４０．４５
ｇ）を得た。ｂ．ｐ．１２０〜１２４℃（化合物９
６）。実施例９３ ３−メチルチオ−４−（４−メチルペンチ
ルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物９６（２２ｇ、０．１モル）のＤＭＦ（２５０ｍ
Ｌ）溶液を急速に撹拌しつつ、新たに粉砕したＮａ2Ｓ
−９Ｈ2Ｏ片（２７ｇ、０．１１３モル）を添加した。
１時間後、ＣＨ3Ｉ（９．５ｍＬ、０．１５３モル）を
添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物に氷水（３
００ｍＬ）を添加し、混合物をヘキサンで抽出（３×）
した。抽出物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し、溶媒
を蒸発して透明な液体（２１．６ｇ）を得た。（化合物
９７）。
【０１０９】実施例９４ ３−メチルスルホニル−４−
（４−メチルペンチルオキシ）−１，２，５−チアジア
ゾール オキソン（１１９ｇ、０．１９３モル）のＨ2Ｏ（６０
０ｍＬ）溶液に化合物９７（２１．６ｇ、０．０９３モ
ル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴加した。一夜撹拌
後に、有機層を蒸発し、残渣をエーテルで抽出（３×）
した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄（２×）し、乾燥し、溶媒
を蒸発して無色油状物を得た。残渣をＨＰＬＣにより精
製（８Ｌ勾配、ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンまで）して無色透明な液体（１９．７ｇ）を得た。
（化合物９８）。実施例９５ ３−（１−ブチルオキシ）−４−［エンド
−（±）−６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チルオキシ）］−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、０．００５５モ
ル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液をエンド−（＋，−）−
１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
（０．６４ｇ、０．００５モル）で処理した。５分後、
３−クロロー４−（１−ブチルオキシ）−１，２，５−
チアジアゾール（１．５ｇ、０．００７２モル）を添加
した。一夜撹拌後、溶媒を蒸発し、残渣をＨ2Ｏで希釈
し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性と
し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、食塩水で洗
い、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を放射クロマトグラ
フィー（２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3）
で精製した。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃから結晶化して白色
固体（０．２１ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃
（分解）（化合物７１）。
【０１１０】実施例９６ （±）−３−（２−メチルチ
オエチル）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ３−（２−メチルチオエチル）−４−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール（０．４５ｇ）とトリフェニル
ホスフィン（０．７ｇ）との溶液を氷水で冷却しつつ、
ジアゾジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）を滴加し
た。添加した後、（±）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−オール（０．３３ｇ）を添加し、冷
却を止め、反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残
渣を水に懸濁し、混合物を酸性化し、エーテルで洗っ
た。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィ
ーで精製し、１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3で溶離し、生成物をＨＣｌ塩に変換した。アセトン
から再結晶して白色固体（０．６ｇ）を得た。ｍ．ｐ．
１７７〜１７８℃（化合物９９）。
【０１１１】下記の化合物は実質的に化合物９９と同様
にして合成した。実施例９７ （±）−３−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（０．２
８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．７ｇ）、ジアゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）および（±）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（０．３３ｇ）は（±）−３−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールの塩酸塩を与えた。ｍ．ｐ．２４０℃
（分解）。（０．３６ｇ）。（化合物１００）。
【０１１２】実施例９８ （±）−３−ヘキシル−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール ３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（０．９３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．
３１ｇ）、ジアゾジカルボン酸ジエチル（０．８ｍＬ）
および（±）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−オール（０．６４ｇ）は（±）−３−ヘキシル
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール塩酸塩を与え
た。ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃（分解）。（１．１１
ｇ）。（化合物１０１）。実施例９９ （±）−３−ブチルスルホニル−４−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を（±）−１−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−オール（１．３ｇ）で処理した。１０分
後、反応物を氷水で冷却、化合物１（２．３ｇ）を一度
に添加した。冷却を止め、２時間後に溶液を４時間加熱
還流した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、混合物を
酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗い、乾燥
し、溶媒を蒸発して化合物１４（１．９５ｇ）を得た。
油状物を希０．５Ｎ−ＨＣｌ（１７ｍＬ）に溶解し、氷
水で冷却し、オキソン（６ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液を
５分間に添加した。冷却を止め、４時間後に過剰の酸化
剤をＮａＨＳＯ3で分解した。反応物を氷水で冷却し、
５Ｎ−ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発して（±）
−３−ブチルスルホニル−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールを黄色油状物（１．６ｇ）として得た。
ＨＣｌ塩は２−プロパノールから白色固体として結晶化
した。ｍ．ｐ．１８０〜１８１℃（分解）（化合物１０
２）。
【０１１３】実施例１００ （±）−３−プロピルスル
ホニル−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０２のものと実質的に同じ操作を用いて、
（±）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−オール（４ｇ）と化合物３７（４．９ｇ）とから
（±）−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール（４．２ｇ）を赤褐色液体として得
たが、これは放置により固化した。ｍ．ｐ．７７〜７８
℃。（化合物１０３）。実施例１０１ （±）−３−（４，４，４−トリフルオ
ロブチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール ４，４，４−トリフルオロブタノール（０．７５ｇ）の
ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、カリウムｔ−
ブトキシド（０．６５ｇ）を添加した。５分後に、化合
物１０２（０．６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加、
反応物を１時間撹拌した。反応を５Ｎ−ＨＣｌ（１．５
ｍＬ）で止め、溶媒を蒸発した。残渣を水に懸濁し、エ
ーテルで抽出した。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射ク
ロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ
4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して透明油状物を得た。ＨＣｌ
塩をＥｔＯＡｃ−エーテルから再結晶して白色固体
（０．４３ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃。
（化合物１０４）。
【０１１４】次の化合物は実質的に同様にして製造し
た。実施例１０２ （±）−３−（２−ブチニルオキシ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−ブチノール（０．４５ｇ）と化合物１０２
（０．６ｇ）とから、クロマトグラフィー後に（±）−
３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール（０．４５ｇ）をＨＣｌ塩として得、こ
れは２−プロパノールから結晶化した。ｍ．ｐ．２００
〜２０１℃。（化合物１０５）。実施例１０３ （±）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、シクロプロピルメタノール（０．５ｍＬ）と化
合物１０２（０．６ｇ）とから、クロマトグラフィー後
に、（±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール（０．４９ｇ）をＨ
Ｃｌ塩として得、これをアセトンから結晶化させた。
ｍ．ｐ．２１７〜２１８℃（化合物１０６）。
【０１１５】実施例１０４ （±）−３−（３−フェニ
ルプロピニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−フェニルプロピノール（０．８５ｇ）と化
合物１０２（０．６６ｇ）とから、クロマトグラフィー
後に（±）−３−（３−フェニルプロピニルオキシ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾールをＨＣｌ塩
（０．６６ｇ）として得、これをエーテル−ＣＨＣｌ3
から結晶化した。ｍ．ｐ．１８４〜１８６℃（化合物１
０７）。実施例１０５ （±）−３−（３−ブテニルオキシ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−ブテノール（０．５ｍＬ）と化合物１０２
（０．６ｇ）とから、クロマトグラフィー後に（±）−
３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール（０．４７ｇ）をＨＣｌ塩として得、こ
れはアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．１９８〜１９９
℃（化合物１０８）。
【０１１６】実施例１０６ （±）−３−（トランス−
２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、トランス−２−ブテノール（０．４５ｇ）と化
合物１０２（０．６ｇ）とから、クロマトグラフィー後
に（±）−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．５１ｇ）を
ＨＣｌ塩として得、これは２−プロパノールから結晶化
した。ｍ．ｐ．１８２．５〜１８４℃（化合物１０
９）。実施例１０７ （±）−３−（シス−２−ブテニルオキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、シス−２−ブテノール（０．４５ｇ）と化合物
１０２（０．６ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール（０．３４ｇ）をＨＣｌ
塩として得、これはアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．
１７８〜１７９℃（化合物１１０）。
【０１１７】実施例１０８ （±）−３−（２−メトキ
シエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−メトキシエタノール（０．４５ｇ）と化合
物１０２（０．５ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール（０．３２ｇ）をＨＣｌ塩
として得、これはアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．１
３１〜１３４℃（化合物１１１）。実施例１０９ （±）−３−（２−フェノキシエトキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−フェノキシエタノール（０．５５ｇ）と化
合物１０２（０．４ｇ）とから、（±）−３−（２−フ
ェノキシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾールをＨＣｌ塩（０．４３ｇ）として得、これはエ
ーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化した。ｍ．ｐ．２１３〜
２１５℃（化合物１１２）。
【０１１８】実施例１１０ （±）−３−（３−ブチノ
キシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−ブチノール（０．２７ｇ）と化合物１０２
（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に（±）−
３−（３−ブチノキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．１９ｇ）として得、こ
れはエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化した。ｍ．ｐ．２
０７〜２０８℃（化合物１１３）。実施例１１１ （±）−３−（２−シクロプロピルエト
キシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−シクロプロピルエタノール（０．５２ｇ）
と化合物１０２（０．５ｇ）とから、クロマトグラフィ
ー後に（±）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．４８ｇ）
をＨＣｌ塩として得、これはアセトンから結晶化した。
ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃（化合物１１４）。
【０１１９】実施例１１２ （±）−３−（２−（メチ
ルチオ）エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（メチルチオ）エタノール（０．５２ｍ
Ｌ）と化合物１０２（０．５ｇ）とから、クロマトグラ
フィー後に（±）−３−（２−（メチルチオ）エトキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．４
ｇ）をＨＣｌ塩として得、これはアセトンから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃（化合物１１５）。実施例１１３ （±）−３−（３−クロロプロポキシ）
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−クロロプロパノール（０．５ｍＬ）と化合
物１０２（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール（０．２５ｇ）をＨＣｌ塩
として得、これはアセトン−ＥｔＯＡｃから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃（化合物１１６）。
【０１２０】実施例１１４ （±）−３−（４−フルオ
ロブチルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、４−フルオロブタノール（０．６ｇ）と化合物
１０２（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（４−フルオロブチルオキシ）−４−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール（０．３４ｇ）をＨＣｌ
塩として得、これはアセトン−ＥｔＯＡｃから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１８０．５〜１８１．５℃（化合物１１
７）。実施例１１５ （±）−３−（２−［４−クロロフェノ
キシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（４−クロロフェノキシ）エタノール
（０．７７ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とから、ク
ロマトグラフィー後に（±）−３−（２−［４−クロロ
フェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．４４ｇ）として得て、
これをエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化させた。ｍ．
ｐ．２２４〜２２６℃（化合物１１８）。
【０１２１】実施例１１６ （±）−３−（３−［２−
メトキシ−５−ピリジル］プロピルオキシ）−４−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−（２−メトキシ−５−ピリジル）プロパノ
ール（０．７５ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とか
ら、クロマトグラフィー後に（±）−３−（３−［２−
メトキシ−５−ピリジル］プロピルキシ）−４−（１−
アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．４８ｇ）
として得、これはエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化し
た。ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃（化合物１１９）。実施例１１７ （±）−３−（トランス−３−クロロ−
２−プロペニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作で
あるが、但し反応を−１５℃で行って、トランス−３−
クロロ−２−プロペノール（０．５ｇ）と化合物１０２
（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に（±）−
３−（トランス−３−クロロ−２−プロペニルオキシ）
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．３３
ｇ）をＨＣｌ塩として得、これはアセトンから結晶化し
た。ｍ．ｐ．１７６．５〜１７７．５℃（化合物１２
０）。
【０１２２】実施例１１８ （±）−３−（２−［４−
フルオロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）エタノール
（０．５３ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とから、ク
ロマトグラフィー後に（±）−３−（２−［４−フルオ
ロフェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．４３ｇ）として得、こ
れはエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化した。ｍ．ｐ．１
８７〜１８９℃（化合物１２１）。実施例１１９ （±）−３−（４−ペンテニルオキシ）
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、４−ペンテノール（０．６ｍＬ）と化合物１０
２（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に（±）
−３−（４−ペンテニルオキシ）−４−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール（０．３７ｇ）をＨＣｌ塩として
得、これはＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ．ｐ．１６５
〜１６６℃（化合物１２２）。
【０１２３】実施例１２０ （±）−３−（３−フルオ
ロプロピルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３−フルオロプロパノール（０．４ｇ）と化合
物１０２（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（３−フルオロプロピルオキシ）−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール（０．３ｇ）をＨＣ
ｌ塩として得、これはアセトンから結晶化した。ｍ．
ｐ．２０６〜２０７℃（化合物１２３）。実施例１２１ （±）−３−（シクロブチルメトキシ）
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、シクロブチルメタノール（０．６ｍＬ）と化合
物１０２（０．４ｇ）とから、クロマトグラフィー後に
（±）−３−（シクロブチルメトキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール（０．３３ｇ）をＨＣｌ塩
として得、これはアセトンから結晶化した。ｍ．ｐ．２
１２〜２１３℃（化合物１２４）。
【０１２４】実施例１２２ （±）−３−（３，３，
３，２，２−ペンタフルオロプロピルオキシ）−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、３，３，３，２，２−ヘプタフルオロプロパノ
ール（０．６９ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とか
ら、クロマトグラフィー後に（±）−３−（３，３，
３，２，２−ヘプタフルオロプロピルオキシ）−４−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．４
４ｇ）として得、これはエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶
化した。ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃（化合物１２５）。実施例１２３ （±）−３−（２−［フェニルチオ］エ
トキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（フェニルチオ）エタノール（０．７１
ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とから、クロマトグラ
フィー後に（±）−３−（２−［フェニルチオ］エトキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールをＨＣｌ
塩（０．３７ｇ）として得、これをエーテル−ＣＨＣｌ
3から結晶化させた。ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃（化合
物１２６）。
【０１２５】実施例１２４ （±）−３−（２−［１−
ナフチルオキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（１−ナフチルオキシ）エタノール（０．
８３９ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とから、クロマ
トグラフィー後に（±）−３−（２−［１−ナフチルオ
キシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ールをＨＣｌ塩（０．５１ｇ）として得、これをエーテ
ル−ＣＨＣｌ3から結晶化させた。ｍ．ｐ．２２３〜２
２５℃（化合物１２７）。実施例１２５ （±）−３−（２−［４−ブロモフェノ
キシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１０４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて、２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール
（０．９７ｇ）と化合物１０２（０．４ｇ）とから、ク
ロマトグラフィー後に（±）−３−（２−［４−ブロモ
フェノキシ］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールをＨＣｌ塩（０．５３ｇ）として得て、
これをエーテル−ＣＨＣｌ3から結晶化させた。ｍ．
ｐ．２２３〜２２４℃（化合物１２８）。
【０１２６】実施例１２６ （±）−３−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール エチレングリコール（９ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ）との溶液を化合物１０２（０．８ｇ）で
処理した。一夜撹拌後、反応物を５５℃に１時間加熱し
た。次に反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。抽出物を食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発し
て透明な液体を得た。液体を放射クロマトグラフィーで
精製し、２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で
溶離し、エーテルから結晶化して白色固体（０．４５
ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１１９．５〜１２０．５℃（化合
物１２９）。実施例１２７ ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１（２０．９ｇ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および
２Ｎ−ＮａＯＨ（２０５ｍＬ）の溶液を一夜加熱還流し
た。溶液を１５℃に冷却し、濃塩酸を添加してｐＨ１と
した。固体を集め、水洗し、乾燥して固体（１７．６８
ｇ）を得た。ヘプタンからの再結晶は白色結晶を与え
た。ｍ．ｐ．７２〜７２．５℃（化合物１３０）。
【０１２７】実施例１２８ （±）−エキソ−３−ブチ
ルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール トリフェニルホスフィン（０．７ｇ）と化合物１３０
（０．５ｇ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷水で冷却
した。ジアゾジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）を滴
加し、続いて（±）−エンド−３−ヒドロキシ−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２９ｇ）を添
加した。冷却を止め、１時間後に溶媒を留去した。残渣
を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層
を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥
し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィーで精
製し、５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で
溶離して透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩（０．４４ｇ）
はＥｔＯＡｃから白色結晶として結晶化した。ｍ．ｐ．
１４７〜１４８℃。（化合物１３１）。実施例１２９ （±）−３−（２−［３−｛１，２，５
−チアジアゾリルオキシ｝］エトキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ）と３−ヒドロキ
シ−１，２，５−チアジアゾール（０．１４ｇ）とのＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷水で冷却した。ジアゾジカル
ボン酸ジエチル（０．２１ｇ）を滴加し、続いて（±）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール（０．３５ｇ）を添加した。冷
却を止め、反応物を１時間撹拌し、溶媒を留去した。残
渣を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水
層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩
水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマト
グラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ
−ＣＨＣｌ3で溶離して透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩
（０．３４ｇ）をアセトンから白色粉末として結晶化し
た。ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃。（化合物１３２）。
【０１２８】実施例１３０ （±）−エキソ−３−ブチ
ルオキシ−４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール エキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３
−オール（０．４ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９
９４年、５９巻、１７７１頁）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶
液を氷水で冷却し、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン（３．５ｍＬ）溶液で滴加処理した。冷却を止
め、１５分後、化合物７９（０．６５ｇ）を添加した。
さらに４５分後、反応物を一夜還流した。溶媒を蒸発
し、残渣を水に懸濁し、混合物を酸性化し、エーテルで
抽出した。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグ
ラフィーで精製し、５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ
−ＣＨＣｌ3で溶離し、続いて１０％ＥｔＯＨ−１％Ｎ
Ｈ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して透明な油状物を得た。Ｈ
Ｃｌ塩はＥｔＯＡｃ−エーテルから羽毛状白色結晶
（０．４ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．１１６〜１１
７℃。（化合物１３３）。実施例１３１ （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−
ピペリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール （±）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（０．５ｇ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を１．６Ｍ−ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（４．６ｍＬ）で滴加処理した。
１時間後、化合物７９（０．６ｇ）を添加し、反応物を
６．５時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を冷水に懸濁
し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性と
し、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸
発し、残渣を放射クロマトグラフィーで精製し、１０％
ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して透明な
油状物を得た。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃから白色固体
（０．３８ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．１２４〜１
２５℃。（化合物１３４）。
【０１２９】実施例１３２ ３−ブチルオキシ−４−
（シス−１Ｒ−２−アミノシクロペンタンオキシ）−
１，２，５−チアジアゾール シス−１Ｒ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩
（０．３５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を氷水で冷
却しつつ、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（３．２ｍＬ）を添加した。冷却を止め、３０分後、
化合物７９（０．３ｇ）を添加し、反応物を１時間加熱
還流した。さらに化合物７９（０．３ｇ）を添加し、反
応物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁
し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性と
し、ＣＨＣｌ3で抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発
し、残渣を放射クロマトグラフィーで精製し、１０％Ｅ
ｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して藁色の油
状物を得た。ＨＣｌ塩はエーテルから赤褐色固体（０．
１９ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．１０５〜１０６．
５℃。（化合物１３５）。実施例１３３ （±）−エンド−３−ヘキシルオキシ−
４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．６５ｇ）のＴＨＦ（１５
ｍＬ）溶液を（±）−エンド−１−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−６−オール（０．６４ｇ）で処理し
た。１０分後、３−クロロ−４−ヘキシルオキシ−１，
２，５−チアジアゾール（１．４ｇ）を添加し、反応物
を３日間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁
し、混合物を酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩
基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発した。残渣を放射クロマトグラフィーで精製し、
２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して
透明な油状物（０．５ｇ）を得た。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡ
ｃから白色固体として結晶化した。ｍ．ｐ．１６０〜１
６１℃。（化合物１３６）。エンド−１−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−６−オールのエナンチオマー
光学分割物は、光学分割したケトン（引用ノボ社特許参
照）の還元によって製造した。
【０１３０】実施例１３４ （５Ｓ，６Ｓ）−エンド−
３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール カリウムｔ−ブトキシド（０．６５ｇ）のＴＨＦ（２５
ｍＬ）溶液を（５Ｓ，６Ｓ）−エンド−１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．６５ｇ）
で処理した。５分後、反応物を氷水で冷却し、化合物１
（１．２ｇ）を添加した。冷却を止め、反応物を一夜撹
拌した。溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁し、混合物を
酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残
渣を放射クロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＨ
−２％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して油状物を得た。
ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃから羽毛状白色結晶（０．５９
ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．２０１℃。［α］D＝
１１．４４°（ＥｔＯＨ）。（化合物１３７）。実施例１３５ （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−ブチルチ
オ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−
６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１３７の製造用に記載した操作を用いて、（５
Ｒ，６Ｒ）−エンド−１−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−６−オール（０．６５ｇ）、カリウムｔ−ブ
トキシド（０．６５ｇ）および化合物１（１．２ｇ）は
３３４５５９のＨＣｌ塩の羽毛状白色結晶（０．６２
ｇ）を与えた。ｍ．ｐ．２０１〜２０２℃。［α］D＝
−１２．３３°（ＥｔＯＨ）。（化合物１３８）。
【０１３１】実施例１３６ １−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−６，８−ジエン−５−オン ４−（Ｎ−ピロロ）ブタン酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３５巻、３９０
５頁参照）（３．６４ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）
溶液を１Ｍ−ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2溶液（６０ｍＬ）で
滴加処理した。３０分後、水（５０ｍＬ）で反応を止
め、ＮａＨＣＯ3水で中和した。有機層を分離し、Ｎａ
ＨＣＯ3水、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発した。
残渣を１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから３０％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサンまでの勾配を用いるＨＰＬＣで精製して油
状物（５．２ｇ）を得た。（化合物１３９）。実施例１３７ （±）−シス＋トランス−１−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナン−５−オール 化合物１３９（５．２ｇ）、５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（１．
３ｇ）およびＥｔＯＨ（９５ｍＬ）の混合物を６０ｐｓ
ｉのＨ2で２時間処理した。さらに５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3
（１．３ｇ）を追加し、水素化を一夜継続した。触媒を
除き、溶媒を蒸発して油状物（４．２ｇ）を得たが、こ
れは対応するアルコールに一致する質量スペクトルを示
した。ｍ／ｅ＝１４１。（化合物１４０）。
【０１３２】実施例１３８ （±）−トランス−３−ブ
チルチオ−４−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニ
ル−５−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１４０（０．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を
カリウムｔ−ブトキシド（０．６ｇ）で処理した。５分
後、化合物１（１．１ｇ）を添加し、反応物を１時間撹
拌し、次に１時間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を
氷水に懸濁し、混合物を酸性化した。エーテルで抽出
後、水層を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマ
トグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4
ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離して油状物を得た。ＨＣｌ塩は
ＥｔＯＡｃから白色固体（０．２１ｇ）として結晶化し
た。ｍ．ｐ．１６２〜１６３℃。（化合物１４１）。実施例１３９ （±）−シス−３−ブチルチオ−４−
（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル−５−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１４１の精製用クロマトグラフィーをさらに溶離
すると別の透明油状物を得た。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃか
ら白色固体（０．１８ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．
１２５〜１２６℃。（化合物１４２）。
【０１３３】実施例１４０ （±）−トランス−３−ブ
チルチオ−４−（２−ジメチルアミノシクロペンチルオ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を（±）−トランス−２−ジメチルアミノシク
ロペンタノール（０．８ｇ）で処理した。１０分後、反
応物を氷水で冷却し、化合物１（１．２５ｇ）を添加し
た。冷却を止めて反応物を一夜撹拌した。２時間加熱還
流後、溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁し、混合物を酸
性化した。混合物をエーテルで抽出し、水層を塩基性と
した。ＥｔＯＡｃによる抽出、抽出物の乾燥、溶媒の蒸
発および１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で
溶離する放射クロマトグラフィーによる精製は赤褐色の
液体を与えた。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃ−エーテルから白
色固体（０．５５ｇ）として結晶化した。ｍ．ｐ．１２
４〜１２５℃。（化合物１４３）。実施例１４１ ３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を２−ジメチルアミノエタノール（０．５ｍ
Ｌ）で処理した。５分後、化合物１（１．０５ｇ）を添
加し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸
濁し、混合物を酸性化した。混合物をエーテルで抽出
し、次に水層を塩基性とした。ＥｔＯＡｃによる抽出、
抽出物の乾燥、溶媒の蒸発および５％ＥｔＯＨ−０．５
％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離する放射クロマトグラフ
ィーによる残渣の精製は油状物を与えた。ＨＣｌ塩はＥ
ｔＯＡｃから白色固体（０．４７ｇ）として結晶化し
た。ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃。（化合物１４４）。
【０１３４】実施例１４２ （±）−トランス−３−ブ
チルチオ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−４−ヒド
ロキシピロリジン−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ＮａＯＨ（０．１２ｇ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合
物を化合物１３０（０．９５ｇ）で処理し、反応物を１
時間撹拌した。溶液を３，４−エポキシ−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキシピロリジン（０．８ｇ）で処理し、溶液を
一夜６０℃に加熱した。反応温度を次に１１０℃まで
７．５時間上げた。溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁
し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出を水と食塩水
で洗い、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を５０
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する放射クロマトグラフ
ィーにより精製して油状物（０．４４ｇ）を得た。（化
合物１４５）。実施例１４３ （±）−トランス−３−ブチルチオ−４
−（４−ヒドロキシピロリジン−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１４５（０．４４ｇ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）
との溶液を氷水で冷却しつつ、乾燥ＨＣｌ気流を２分間
通じた。冷却を止めて、５分後に溶媒を蒸発した。残渣
を冷水に溶解し、エーテルで抽出し、水層を塩基性とし
た。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒
を蒸発し、残渣を２０％ＥｔＯＨ−２％ＮＨ4ＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ3で溶離する放射クロマトグラフィーで精製して
白色固体を得た。ＨＣｌ塩をアセトン−エーテルから結
晶化して白色固体（０．２３ｇ）を得た。ｍ．ｐ．１０
６〜１０８℃。（化合物１４５）。
【０１３５】実施例１４４ （±）−エンド−３−ブチ
ルオキシ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール カリウムｔ−ブトキシド（０．６２ｇ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液を（±）−エンド−１−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−６−オール（０．６４ｇ）で処理し
た。５分後、反応物を氷水で冷却し、化合物７７（１．
５ｇ）を添加し、冷却を止め、反応物を一夜撹拌した。
溶媒を蒸発し、残渣を氷水に懸濁し、混合物を酸性化
し、エーテルで抽出した。水層を塩基性とし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放
射クロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＨ−２％
ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離した。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡ
ｃから白色固体（０．２１ｇ）として結晶化した。ｍ．
ｐ．１７２〜１７３℃。（化合物１４７）。実施例１４５ （±）−３−（４−フェニルブチルチ
オ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物４０の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および１−ヨード−４
−フェニルブタン（４．９２ｇ）はエーテル−ＥｔＯＡ
ｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化するＨＣｌ塩（０．５９ｇ）
として３−（４−フェニルブチルチオ）−４−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾールを得た。ｍ．ｐ．１３６〜
１３９℃。（化合物１４８）。
【０１３６】実施例１４６ （±）−３−（３−フェニ
ル−２−プロペニルチオ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物４４の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および臭化シンナミル
（３．７３ｇ）はエーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3か
ら結晶化するＨＣｌ塩（０．０９５ｇ）として（±）−
３−（３−フェニル−２−プロペニルチオ）−４−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾールを得た。ｍ．ｐ．２１１
〜２１３℃。（化合物１４９）。実施例１４７ （±）−３−（３−［４−フルオロフェ
ニル］プロパン−３−オン−チオ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物４０の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および１−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）プロパン−３−オン（３．
５２ｇ）はエーテル−ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶
化するＨＣｌ塩（０．３７５ｇ）として（±）−３−
（３−［４−フルオロフェニル］プロパン−３−オン−
チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールを得
た。ｍ．ｐ．２０３〜２０４℃。（化合物１５０）。
【０１３７】実施例１４８ （±）−３−（３−［Ｎ−
フェノチアジニル］プロピルチオ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１３の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および１−ブロモ−３
−（Ｎ−フェノチアジニル）プロパン（１．２５ｇ）は
ＥｔＯＡｃから結晶化するＨＣｌ塩（０．３５ｇ）とし
て（±）−３−（３−［Ｎ−フェノチアジニル］プロピ
ルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールを得
た。ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃。（化合物１５１）。実施例１４９ （±）−３−（３−［４−フルオロフェ
ニル］−３−［４−フルオロフェノキシ］プロピルチ
オ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１３の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および１−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−３−（４ーフルオロフェ
ノキシ）プロパン（２．６ｇ）はＥｔＯＡｃ−エーテル
から結晶化するシュウ酸塩（０．４２ｇ）として（±）
−３−（３−［４−フルオロフェニル］−３−［４−フ
ルオロフェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾールを得た。ｍ．ｐ．８７〜９６
℃。（化合物１５２）。
【０１３８】実施例１５０ （±）−３−（３−フェニ
ル−３−［４−トリフルオロメチルフェノキシ］プロピ
ルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１３の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）および１−クロロ−３
−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）プロパン（２．０ｇ）はＣＨＣｌ3−エーテルから
結晶化するシュウ酸塩（０．１９８ｇ）として（±）−
３−（３−フェニル−３−［４−トリフルオロメチルフ
ェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールを得た。ｍ．ｐ．７４〜８３℃。（化合
物１５３）。実施例１５１ （±）−３−（４，４，４−トリフルオ
ロブチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１３の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）およびブロモ−４，
４，４−トリフルオロブタン（１．８１ｇ）はＣＨＣｌ
3−エーテルから結晶化するＨＣｌ塩（１．４３ｇ）と
して（±）−３−（４，４，４−トリフルオロブチチ
オ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールを得た。
ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃。（化合物１５４）。
【０１３９】実施例１５２ （±）−３−（３−［３−
ピリジル］プロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１３の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物１２（１．１５ｇ）およびブロモ−３−
（３−ピリジル）プロパン（１．４２ｇ）はＣＨＣｌ3
−エーテル−ＥｔＯＡｃから結晶化するＨＣｌ塩（０．
９２ｇ）として（±）−３−（３−［３−ピリジル］プ
ロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール
を得た。ｍ．ｐ．２０２〜２０４℃。（化合物１５
５）。実施例１５３ （±）−エンド−３−（２−フェノキシ
エチルチオ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］
オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物７２の製造に用いたものと実質的に同じ操作を用
いて、化合物４８（１．１５ｇ）およびブロモ−２−フ
ェノキシエタン（３．８ｇ）はＣＨＣｌ3−エーテル−
ＥｔＯＡｃから結晶化するＨＣｌ塩（０．１１ｇ）とし
て（±）−エンド−３−（２−フェノキシエチルチオ）
−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールを得た。ｍ．
ｐ．１４４〜１４６℃。（化合物１５６）。
【０１４０】（±）−エキソ−６−ヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メ
チルの別途合成 （±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−５−エン− ７−オン−２−カルボン酸メチル 水酸化カリウム（３９．９ｇ／７１２ミリモル）を７−
アセトキシ−７−シアノ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−５−エン−２−カルボン酸メチル（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、５４巻、２８９３
頁）（３５．６ｇ／１４２ミリモル）、エタノール（４
５０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）の溶液に添加した。２
時間室温で撹拌した。エタノールを蒸発で除去、次に水
性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥、次に蒸発した。１０〜１００％酢酸エ
チル−ヘキサンで溶離するシリカゲル分取ＨＰＬＣによ
る精製で（±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−５−エン−７−オン−２−カルボン酸メ
チル（９．２ｇ／５０．８ミリモル）を与えた。（±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−６−オン− ２−カルボン酸メチル （±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−５−エン−７−オン−２−カルボン酸メチル
（９．２ｇ／５０．８ミリモル）を５％パラジウム炭
（０．５ｇ）でメタノール（１５０ｍＬ）中、３５ＰＳ
ＩＧで１時間室温で水素化した。触媒を濾去し、濾液を
蒸発して（±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−６−オン−２−カルボン酸メチル（９
ｇ）を得た。
【０１４１】（±）−エキソ−６−ヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オク タン−２−カルボン酸メ
チル 水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ／３６．１ミリモ
ル）を（±）−エキソ−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−６−オン−２−カルボン酸メチル（６ｇ
／３２．８ミリモル）、三塩化セリウム七水和物（１
３．４ｇ／３６．１ミリモル）およびメタノール（５５
ｍＬ）の混合物中に０℃で添加した。室温で一夜撹拌し
た。反応物を蒸発し、残渣を水に取り、次に酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次
に蒸発した。残渣をシリカゲル上２５％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して（±）−エキソ−６−ヒドロキシ−２−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチル
（３．６ｇ／１９．５ミリモル）を得た。（±）−エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ
［２．２．２］オク タン−２−カルボン酸メチル （±）−エキソ−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルと化合
物６２である（±）−エンド−６−ヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メ
チルとの分離は１０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
の勾配で溶離するシリカゲルＨＰＬＣにより行った。
【０１４２】実施例１５４ （±）−エキソ−３−プロ
ピルチオ−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 水素化ナトリウム（１９．５ミリモル）を（±）−エキ
ソ−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸メチル（３．６ｇ／１９．５
ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液中
に室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、反応物
に３−クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジ
アゾール（３．８ｇ／１９．５ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加し、室温で１６時間撹
拌した。反応物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に蒸発し
た。残渣を５から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るシリカゲル分取ＨＰＬＣで精製して［エキソ］（±）
−エキソ−３−プロピルチオ−４−（２−メトキシカル
ボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−６
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（２．１ｇ／
６．１ミリモル）を得た（化合物１５７）。実施例１５５ （±）−エキソ−３−プロピルスルホニ
ル−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール オキソン（商標）（７．６ｇ／１２．４ミリモル）の水
（３０ｍＬ）溶液を（±）−エキソ−３−プロピルチオ
−２−目とキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール（２．１ｇ／６．１ミリモル）、水（１０ｍ
Ｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に添
加した。室温で１６時間撹拌した。反応物をジエチルエ
ーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次に蒸発して（±）−エキソ−３−プ
ロピルスルホニル−４−（２−メトキシカルボニル−２
−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール（２．４ｇ）を得た（化
合物１５８）。
【０１４３】実施例１５６ （±）−エキソ−３−
（４，４，４−トリフルオロブチルオキシ）−４−（２
−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 水素化ナトリウム（４．１ミリモル）を４，４，４−ト
リフルオロブタノールのテトラヒドロフラン（３５ｍ
Ｌ）溶液に室温で添加した。２時間撹拌した後、（±）
−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−メトキ
シカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（１．
０ｇ／２．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍ
Ｌ）溶液中に添加した。反応物を１６時間撹拌した。反
応物を食塩水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して［エキソ］（±）
−エキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチルオキ
シ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザビシク
ロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール（１．０ｇ／２．５ミリモル）を得た
（化合物１５９）。実施例１５７ （±）−エキソ−３−（４，４，４−ト
リフルオロブチルオキシ）−４−（２−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 沃化トリメチルシリル（０．４ｍＬ／３．０ミリモル）
を（±）−エキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブ
チルオキシ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール（１．０ｇ／２．５ミリモ
ル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加した。反
応物を１６時間還流し、次にメタノール（２５ｍＬ）中
に注入し、室温で１５分間撹拌し、次に蒸発した。残渣
をシリカゲル放射クロマトグラフィーで精製し、２％エ
タノール／１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で
溶離して（±）−エキソ−３−（４，４，４−トリフル
オロブチルオキシ）−４−（２−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾールを得、これをシュウ酸塩として単離して２５１
ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１１５〜１２０℃。（化合物１６
０）。
【０１４４】実施例１５８ （±）−エキソ−３−（ヘ
キシルオキシ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．
２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６０の製造に用いたものと実質的に同じ操作
で、４，４，４ートリフルオロブタノールに代えてヘキ
サノールを用いて（±）−エキソ−３−（ヘキシルオキ
シ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールのシュウ
酸塩を得た。ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃。（化合物１６
１）。実施例１５９ （±）−エンド−３−（４，４，４−ト
リフルオロブチルオキシ）−４−（２−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６０の製造に用いたものと実質的に同じ操作を
用いて（±）−エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルか
ら（±）−エンド−３−（４，４，４−トリフルオロブ
チルオキシ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール
を得た。この化合物はシュウ酸塩として単離した。ｍ．
ｐ．１５１〜１５３℃。（化合物１６２）。
【０１４５】実施例１６０ （±）−エキソ−３−（２
−［フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（２−メ
トキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］オ
クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 硫化ナトリウム九水和物（１ｇ／４．１ミリモル）を
（±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−
メトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−６−オキシ）１，２，５−チアジアゾール
（１．３ｇ／３．５ミリモル）のジメチルホルムアミド
（２５ｍＬ）溶液に１００℃で添加した。２時間撹拌
後、反応物に２−ブロモエチル・４−フルオロフェニル
エーテル（０．９ｇ／４．２ミリモル）のジメチルホル
ムアミド（５ｍＬ）溶液を添加した。１００℃で１時
間、次に室温で１６時間撹拌した。反応物を食塩水に注
入し、次に酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。
有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に蒸
発した。残渣をシリカゲル放射クロマトグラフィーによ
り精製し、３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して
（±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エ
チルチオ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール（０．９ｇ／２．１ミリモル）
を得た。（化合物１６３）。実施例１６１ （±）−エキソ−３−（２−［フルオロ
フェノキシ］エチルチオ）−４−（２−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 沃化トリメチルシリル（０．４ｍＬ／２．５ミリモル）
を（±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］
エチルチオ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール（０．９ｇ／２．１ミリモ
ル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加した。反
応物を１６時間還流し、次にメタノール（２５ｍＬ）中
に注入し、室温で１５分間撹拌し、次に蒸発した。残渣
をシリカゲル放射クロマトグラフィーで精製し、２％エ
タノール／１０％トリエチルアミンの酢酸エチル溶液で
溶離して（±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノ
キシ］エチルチオ）−４−（２−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾールを得、これをシュウ酸塩として単離して２２２
ｍｇを得た。ｍ．ｐ１４５〜１４９℃を得た。（化合物
１６４）。
【０１４６】実施例１６２ （±）−エンド−３−プロ
ピルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （±）−エンド−１−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン−６−オール（５．１ｇ）をカリウムｔ−ブトキシ
ド（５．４ｇ、４８ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）
溶液に添加し、氷水浴で冷却した。化合物３７（８．０
ｇ、４１ミリモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹
拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物１０．０ｇを得
た。０．５％水酸化アンモニウムを含む５％エタノール
／クロロホルムで溶離するＨＰＬＣは（±）−エンド−
３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ールを油状物として与えた。７１％。（化合物１６
５）。実施例１６３ （±）−エンド−３−プロピルスルホニ
ル−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−
６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （±）−エンド−３−プロピルチオ−４−（１−アザビ
シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール（５．７ｇ）の１Ｎ−ＨＣｌ
（２４ｍＬ）溶液を氷水で冷却し、オキソン（３６．８
ｇ）のＨ2Ｏ（７５ｍＬ）溶液を５分間にわたって滴加
した。冷却を止め、５時間後、ＮａＨＳＯ3で過剰の酸
化剤を分解した。反応物を氷中に注入、ｐＨを１２に調
整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水洗
し、溶媒を乾燥し、溶媒を蒸発して分析純の（±）−エ
ンド−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾールを油状物（４．６ｇ）として得た。
（化合物１６６）。
【０１４７】実施例１６４ （±）−エンド−３−
（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール ４，４，４−トリフルオロブタノール（０．３２ｇ）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷水で冷却し、カリウムｔ−
ブトキシド（０．４ｇ）で処理した。化合物１６６
（０．４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応物に滴加
し、混合物を１時間撹拌した。反応物を冷水で希釈し、
ｐＨを１２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を乾燥ＨＣｌの
エーテル溶液で処理し、生じた結晶を集め、エーテルで
洗い、乾燥して白色固体（０．１６ｇ）を得た。ｍ．
ｐ．１５５〜１５６℃。（化合物１６７）。４，４，４
−トリフルオロブタノールに代えて適当なアルコールを
用いる実質的に同じ操作により下記の化合物を製造し
た。実施例１６５ （±）−エンド−３−（２−ブチニルオ
キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−ブチノールとからＨＣｌ塩として８
９％収率で得た。ｍ．ｐ．２００〜２０１℃。（化合物
１６８）。
【０１４８】実施例１６６ （±）−エンド−３−（ト
ランス−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール 化合物１６６とトランス−２−ブテノールとからＨＣｌ
塩として５４％収率で得た。ｍ．ｐ．１６０〜１６１
℃。（化合物１６９）。実施例１６７ （±）−エンド−３−（２−メチルチオ
エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オ
クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−メチルチオエタノールとからＨＣｌ
塩として８５％収率で得た。ｍ．ｐ．１６９〜１７０
℃。（化合物１７０）。
【０１４９】実施例１６８ （±）−エンド−３−（２
−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エト
キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−（４−メチル−１，３−チアゾール
−５−イル）エタノールとからＨＣｌ塩として７３％収
率で得た。ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃。（化合物１７
１）。実施例１６９ （±）−エンド−３−（４−メチルチオ
ベンジルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と４−メチルチオベンジルアルコールとか
らＨＣｌ塩として２８％収率で得た。ｍ．ｐ．１５５〜
１５６℃。（化合物１７２）。
【０１５０】実施例１７０ （±）−エンド−３−（２
−チエニルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と２−チオフェンメタノールとからＨＣｌ
塩として２９％収率で得た。ｍ．ｐ．１３４〜１３５
℃。（化合物１７３）。実施例１７１ （±）−エンド−３−（２−シクロヘキ
セニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と２−シクロヘキセノールとからＨＣｌ塩
として５５％収率で得た。ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。
（化合物１７４）。
【０１５１】実施例１７２ （±）−エンド−３−（３
−ペンチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と３−ペンチノールとからＨＣｌ塩として
４０％収率で得た。ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃。（化合
物１７５）。実施例１７３ （±）−エンド−３−（３−ヘキシニル
オキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と３−ヘキシノールとからＨＣｌ塩として
２７％収率で得た。ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃。（化合
物１７６）。
【０１５２】実施例１７４ （±）−エンド−３−（３
−クロロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と３−クロロプロパノールとからＨＣｌ塩
として４８％収率で得た。ｍ．ｐ．１３１〜１３２℃。
（化合物１７７）。実施例１７５ （±）−エンド−３−［２−（２−ナフ
タリル）エトキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と２−（２−ナフタリル）エタノールとか
らＨＣｌ塩として３４％収率で得た。ｍ．ｐ．１３４〜
１３９℃。（化合物１７８）。
【０１５３】実施例１７６ （±）−エンド−３−（４
−メチル−３−ペンテニルオキシ）−４−（１−アザビ
シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１６６と４−メチル−３−ペンテノールとからＨ
Ｃｌ塩として９８％収率で得た。ｍ．ｐ．１１３〜１１
４℃。（化合物１８０）。実施例１７７ （±）−エンド−３−（シス−２−ブテ
ニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］
オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６とシス−２−ブテノールとからＨＣｌ塩と
して３７％収率で得た。ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃。
（化合物１８１）。
【０１５４】実施例１７８ （±）−エンド−３−（シ
クロプロピルメトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６とシクロプロピルメタノールとからＨＣｌ
塩として５０％収率で得た。ｍ．ｐ．１６５〜１６６
℃。（化合物１８２）。実施例１７９ （±）−エンド−３−（２−メトキシエ
トキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−メトキシエタノールとからＨＣｌ塩
として２５％収率で得た。ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃。
（化合物１８３）。
【０１５５】実施例１８０ （±）−エンド−３−（３
−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と３−ブテノールとからＨＣｌ塩として２
０％収率で得た。ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃。（化合物
１８４）。実施例１８１ （±）−エンド−３−（２−シクロプロ
ピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と２−シクロプロピルエタノールとからＨ
Ｃｌ塩として７６％収率で得た。ｍ．ｐ．１５２〜１５
３℃。（化合物１８５）。
【０１５６】実施例１８２ （±）−エンド−３−（３
−ブチニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と３−ブチノールとからＨＣｌ塩として６
５％収率で得た。ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃。（化合物
１８６）。実施例１８３ （±）−エンド−３−（４，４，４，
３，３，２，２−ヘプタフルオロブトキシ）−４−（１
−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）
−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と４，４，４，３，３，２，２−ヘプタフ
ルオロブタノールとからＨＣｌ塩として２３％収率で得
た。ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃。（化合物１８７）。
【０１５７】実施例１８４ （±）−エンド−３−［２
−（３−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］−４
−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）エタノールとからＨＣｌ塩として３８％収率で得
た。ｍ．ｐ．１１８〜１２０℃。（化合物１８８）。実施例１８５ （±）−エンド−３−［２−（２−チエ
ニル）エトキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と２−（２−チエニル）エタノールとから
ＨＣｌ塩として６３％収率で得た。ｍ．ｐ．１１９〜１
２０℃。（化合物１８９）。
【０１５８】実施例１８６ （±）−エンド−３−
（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロポキシ）−
４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と３，３，３，２，２−ペンタフルオロプ
ロパノールとからＨＣｌ塩として７７％収率で得た。
ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃（化合物１９０）。実施例１８７ （±）−エンド−３−（２−フェノキシ
エトキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オ
クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−フェノキシエタノールとからＨＣｌ
塩として８０％収率で得た。ｍ．ｐ．１６５〜１６６℃
（化合物１９１）。
【０１５９】実施例１８８ （±）−エンド−３−（４
−ｎ−ブチルベンジルオキシ）−４−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール 化合物１６６と４−ｎ−ブチルベンジルアルコールとか
らＨＣｌ塩として１８％収率で得た。ｍ．ｐ．１６８〜
１６９℃（化合物１９２）。実施例１８９ （±）−エンド−３−［３−（４−メト
キシフェニル）プロポキシ］−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と３−（４−メトキシフェニル）プロパノ
ールとからＨＣｌ塩として５４％収率で得た。ｍ．ｐ．
１６１〜１６２℃（化合物１９３）。
【０１６０】実施例１９０ （±）−エンド−３−（４
−フルオロベンジルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と４−フルオロベンジルアルコールとから
ＨＣｌ塩として７１％収率で得た。ｍ．ｐ．１６３〜１
６４℃（化合物１９４）。実施例１９１ （±）−エンド−３−（２，４−ジフル
オロベンジルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と２，４−ジフルオロベンジルアルコール
とからＨＣｌ塩として１７％収率で得た。ｍ．ｐ．１６
８〜１６９℃（化合物１９５）。
【０１６１】実施例１９２ （±）−エンド−３−［４
−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ］−４−
（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と４−トリフルオロメチトキシベンジルア
ルコールとからＨＣｌ塩として８％収率で得た。ｍ．
ｐ．１８５〜１８６℃（化合物１９６）。実施例１９３ （±）−エンド−３−（４−フルオロブ
トキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と４−フルオロブタノールとからＨＣｌ塩
として５６％収率で得た。ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃
（化合物１９７）。
【０１６２】実施例１９４ （±）−エンド−３−（４
−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−４−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール 化合物１６６と４−ｔ−ブチルベンジルアルコールとか
らＨＣｌ塩として４０％収率で得た。ｍ．ｐ．１９２〜
１９４℃（化合物１９８）。実施例１９５ （±）−エンド−３−（１−シクロプロ
ピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と（±）−１−シクロプロピルエタノール
とからＨＣｌ塩として３９％収率で得た。ｍ．ｐ．１７
１〜１７２℃（化合物１９９）。
【０１６３】実施例１９６ （±）−エンド−３−（２
−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と２−シクロプロピルエタノールとからＨ
Ｃｌ塩として１５％収率で得た。ｍ．ｐ．１３９〜１４
１℃（化合物２００）。実施例１９７ （±）−エンド−３−（３−メチル−２
−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１６６と３−メチル−２−ブテノールとからＨＣ
ｌ塩として６０％収率で得た。ｍ．ｐ．１４９〜１５０
℃（化合物２０１）。
【０１６４】実施例１９８ （±）−エンド−３−（４
−シクロヘキシルブトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と４−シクロヘキシルブタノールとからＨ
Ｃｌ塩として９％収率で得た。ｍ．ｐ．１３０〜１３２
℃（化合物２０２）。実施例１９９ （±）−エンド−３−（３−ブチン−２
−オキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オ
クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と（±）−３−ブチン−２−オールとから
ＨＣｌ塩として５８％収率で得た。ｍ．ｐ．１７９〜１
８０℃（化合物２０３）。
【０１６５】実施例２００ （±）−エンド−３−（３
−メチル−３−フェニルブトキシ）−４−（１−アザビ
シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１６６と３−メチル−３−フェニルブタノールと
からＨＣｌ塩として３４％収率で得た。ｍ．ｐ．１４５
〜１４７℃（化合物２０４）。実施例２０１ （±）−エンド−３−（３−フルオロプ
ロポキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オ
クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と３−フルオロプロパノールとからＨＣｌ
塩として７２％収率で得た。ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃
（化合物２０５）。
【０１６６】実施例２０２ （±）−エンド−３−［３
−（２−チエニル）プロポキシ］−４−（１−アザビシ
クロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール 化合物１６６と３−（２−チエニル）プロパノールとか
ら７５％収率で得た。ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃（化合
物２０６）。
【０１６７】実施例２０３ （±）−３−（２−［４−
フルオロフェノキシ］エチルチオ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物４４の製造で用いたものと実質的に同じ操作を用
いて化合物１２（１．１５ｇ）と１−ブロモ−（４−フ
ルオロフェノキシ）エタン（３．６５ｇ）とは（±）−
３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エチルチオ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾールをエーテル−Ｅ
ｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3から結晶化するＨＣｌ塩（１．５
５ｇ）として得た。ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃（化合物
２０７）。
【０１６８】実施例２０４ （±）−３−（２−メチル
チオエチル）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ３−（２−メチルチオエチル）−４−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール（０．４５ｇ）とトリフェニル
ホスフィン（０．７ｇ）との溶液を氷水で冷却し、ジア
ゾジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）を滴加した。添
加後、（±）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−オール（０．３３ｇ）を添加し、冷却を止め、
反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸
濁し、混合物を酸性化し、エーテルで洗った。水溶液を
塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、
溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィーで精製
し、１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶離
し、生成物をＨＣｌ塩に変換した。アセトンからの再結
晶は白色結晶０．６ｇを与えた。ｍ．ｐ．１７７〜１７
８℃。（化合物２０８）。
【０１６９】以下の化合物は化合物２０８と実質的に同
様にして合成した。実施例２０５ （±）−３−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール ３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（０．２
８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．７ｇ）、ジアゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）および（±）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール
（０．３３ｇ）は（±）−３−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールの塩酸塩（０．３６ｇ）を与えた。ｍ．
ｐ．２４０℃（分解）。（化合物２０９）。
【０１７０】実施例２０６ （±）−３−ヘキシル−４
−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール ３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア
ゾール（０．９３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．
３１ｇ）、ジアゾジカルボン酸ジエチル（０．８ｍＬ）
および（±）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−オール（０．６４ｇ）は（±）−３−ヘキシル
−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールの塩酸塩
（１．１１ｇ）を与えた。ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃
（分解）。（化合物２１０）。実施例２０７ ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１（２０．９ｇ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および
２Ｎ−ＮａＯＨ（２０５ｍＬ）の溶液を一夜還流した。
溶液を１５℃に冷却し、ｐＨ１になるまで濃ＨＣｌを添
加した。固体を集め、水洗し、乾燥して固体（１７．６
８ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶して白色結晶を得
た。ｍ．ｐ．７２〜７２．５℃。（化合物２１１）。
【０１７１】実施例２０８ （±）−３−（２−［３−
｛１，２，５−チアジアゾリルオキシ｝］エトキシ）−
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ）と３−ヒドロキ
シ−１，２，５−チアジアゾール（０．１４ｇ）とのＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷水で冷却した。ジアゾジカル
ボン酸ジエチル（０．２１ｇ）を滴加し、続いて（±）
−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール（０．３５ｇ）を添加した。冷
却を止め、反応物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発した。残
渣を水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層
を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマト
グラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＨ−１％ＮＨ4ＯＨ
−ＣＨＣｌ3で溶離して透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩
はアセトンから白色粉末（０．３４ｇ）として結晶化し
た。ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃。（化合物２１２）。実施例２０９ （±）−エキソ−３−ブチルチオ−４−
（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキ
シ）−１，２，５−チアジアゾール トリフェニルホスフィン（０．７ｇ）と３１７２６０
（０．５ｇ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を氷水で冷却
した。ジアゾジカルボン酸ジエチル（０．４ｍＬ）を滴
加し、続いて（±）−エンド−３−ヒドロキシ−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２９ｇ）を添
加した。冷却を止め、１時間後、溶媒を蒸発した。残渣
を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水性
画分を塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾
燥し、溶媒を蒸発し、残渣を放射クロマトグラフィーで
精製し、５％ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3
で溶離して透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩はＥｔＯＡｃ
から白色結晶（０．４４ｇ）として結晶化した。ｍ．
ｐ．１４７〜１４８℃。（化合物２１３）。
【０１７２】実施例２１０ （±）−エンド−３−［２
−（４−クロロフェニル）エトキシ］−４−（１−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−（４−クロロフェニル）エタノール
とから５０％収率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１３６〜
１３８℃。（化合物２１４）。実施例２１１ （±）−エンド−３−［２−（４−フル
オロフェニル）エトキシ］−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と２−（４−フルオロフェニル）エタノー
ルとから６１％収率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１３５
〜１３６℃。（化合物２１５）。
【０１７３】実施例２１２ （±）−エンド−３−［２
−（３−メチルフェニル）エトキシ］−４−（１−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−（３−メチルフェニル）エタノール
とから５７％収率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１１４〜
１１５℃。（化合物２１６）。実施例２１３ （±）−エンド−３−（２−フェニルエ
トキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オク
チル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と２−フェニルエタノールとから７０％収
率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃。（化
合物２１７）。
【０１７４】実施例２１４ （±）−エンド−３−［２
−（３−チエニル）エトキシ］−４−（１−アザビシク
ロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール 化合物１６６と２−（３−チエニル）エタノールとから
６２％収率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１４２〜１４４
℃。（化合物２１８）。実施例２１５ （±）−エンド−３−ベンジルオキシ−
４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６とベンジルアルコールとから７１％収率で
得た。ＨＣｌ塩、ｍ．ｐ．１８０〜１８１℃。（化合物
２１９）。
【０１７５】実施例２１６ （±）−エンド−３−（４
−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−４−（１−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−
１，２，５−チアジアゾール 化合物１６６と４−トリフルオロメチルベンジルアルコ
ールとから７６％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．ｐ．
１７４〜１７５℃。（化合物２２０）。実施例２１７ （５Ｓ，６Ｓ）−エンド−３−（４−フ
ルオロベンジルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール （５Ｓ，６Ｓ）−化合物１６６と４−フルオロベンジル
アルコールとから３３％収率で得た。ＨＣｌ塩、ｍ．
ｐ．１８１〜１８２℃。（化合物２２１）。
【０１７６】実施例２１８ （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−
３−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（１−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール （５Ｒ，６Ｒ）−化合物１６６と４−フルオロベンジル
アルコールとから６８％収率で得た。マレイン酸塩、
ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃（化合物２２２）。実施例２１９ （５Ｓ，６Ｓ）−エンド−３−（４−ト
リフルオロメトキシベンジルオキシ）−４−（１−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール （５Ｓ，６Ｓ）−化合物１６６と４−トリフルオロメト
キシベンジルアルコールとから５２％収率で得た。ＨＣ
ｌ塩、ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃。（化合物２２３）。
【０１７７】実施例２２０ （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−
３−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−４
−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
キシ）−１，２，５−チアジアゾール （５Ｒ，６Ｒ）−化合物１６６と４−トリフルオロメト
キシベンジルアルコールとから７１％収率で得た。マレ
イン酸塩、ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃。（化合物２２
４）。実施例２２１ （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−（２−シ
クロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール （５Ｒ，６Ｒ）−化合物１６６と２−シクロプロピルエ
タノールとから８４％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．
ｐ．１１１〜１１２℃。（化合物２２５）。
【０１７８】実施例２２２ （５Ｓ，６Ｓ）−エンド−
３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾール （５Ｓ，６Ｓ）−化合物１６６と２−シクロプロピルエ
タノールとから７８％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．
ｐ．１０９〜１１０℃。（化合物２２６）。実施例２２３ （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−（３−メ
チル−２−ブテニルオキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール （５Ｒ，６Ｒ）−化合物１６６と３−メチル−２−ブテ
ノールとから８１％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．
ｐ．１４１〜１４２℃。（化合物２２７）。
【０１７９】実施例２２４ （±）−エンド−３−（２
−シクロプロピリデンエトキシ）−４−（１−アザビシ
クロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，
５−チアジアゾール 化合物１６６と２−シクロプロピリデンエタノールとか
ら６７％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．ｐ．１００〜
１０１℃。（化合物２２８）。実施例２２５ （±）−エンド−３−（３−シクロプロ
ピルプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．
１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
ール 化合物１６６と３−シクロプロピルプロパノールとから
６２％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．ｐ．１１４〜１
１５℃。（化合物２２９）。
【０１８０】実施例２２６ （±）−エンド−３−（１
−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ
［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾール 化合物１６６と１−シクロプロピルエタノールとから７
８％収率で得た。マレイン酸塩、ｍ．ｐ．１６１〜１６
２℃。（化合物２３０）。実施例２２７ （±）−エキソ−３−（１−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５
−チアジアゾール 化合物１３１と同様にして製造した。（±）−エキソ−
３−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−
オキシ）−１，２，５−チアジアゾールを３−ヒドロキ
シ−１，２，５−チアジアゾール（０．１４ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（０．３５ｇ）、ジアゾジカルボン
酸ジエチル（０．２１ｍＬ）と（±）−エンド−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（０．
１５ｇ）から塩酸塩（０．０９６ｇ）として得た。ｍ．
ｐ．２２３℃（分解）。（化合物２３１）。
【０１８１】実施例２２８ （±）−３−（３−［３−
トリフルオロメチル−４−クロロフェニル］プロポキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０３の製造に用いたものと同じ操作を用いて、
（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）プロ
パノールと化合物１０２とからクロマトグラフィー後に
（±）−３−（３−［３−トリフルオロメチル−４−ク
ロロフェニル］プロポキシ）−４−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
チアジアゾールを塩酸塩として得た。ｍ．ｐ．１４４〜
１４６℃。（化合物２３２）。実施例２２９ （±）−３−（３−フェニルプロポキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール 化合物１０３の製造に用いたものと同じ操作を用いて、
３−フェニルプロパノールと化合物１０２とからクロマ
トグラフィー後に（±）−３−（３−フェニルプロポキ
シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールをＨＣｌ
塩として得た。ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃。（化合物２
３３）。
【０１８２】実施例２３０ （Ｒ）−３−（２−シクロ
プロピルエトキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
アゾール 化合物１１４の製造に用いたものと同じ操作を用いて、
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−オールとから製造した化合物１０２と２−シクロプロ
ピルエタノールとからクロマトグラフィー後に（Ｒ）−
３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−（１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
２，５−チアジアゾールをアセトンから結晶化するＨＣ
ｌ塩として得た。ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃。（化合物
２３４）。実施例２３１ ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−１，
２，５−チアジアゾール 化合物９３（８．２ｇ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１００ｍ
Ｌ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を一夜加熱還流し
た。反応物を冷却し、エーテルで抽出した。水性画分を
濃ＨＣｌで酸性化し、氷水で３０分間冷却した。得られ
た混合物から固体を濾取し、少量の冷水で洗浄して白色
結晶（４．４ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶して白色
鱗片状晶を得た。ｍ．ｐ．１０４．５〜１０５．５℃。
（化合物２３５）。
【０１８３】実施例２３２ ３−プロピルチオ−４−ヒ
ドロキシ−１，２，５−チアジアゾール ３−クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジア
ゾール（化合物３７）（１０ｇ）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１
００ｍＬ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を２４時間
加熱還流した。溶液を冷却し、エーテルで抽出した。水
性画分を濃ＨＣｌで酸性化し、氷水で３時間冷却した。
得られた固体を集め、少量の冷水で洗浄して白色結晶
（８．１５ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶して白色結
晶を得た。ｍ．ｐ．８４〜８５℃。（化合物２３６）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＥＤ 31/435 ＡＡＥ 31/435 ＡＡＥ 31/445 ＡＡＦ 31/445 ＡＡＦ 31/46 ＡＣＪ 31/46 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 285/10 Ｃ０７Ｄ 285/10 417/12 ２０５ 417/12 ２０５ ２０７ ２０７ ２１１ ２１１ 451/02 451/02 453/02 453/02 453/06 453/06 471/08 471/08 //(Ｃ０７Ｄ 417/12 205:04 285:10） (Ｃ０７Ｄ 417/12 207:06 285:10） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:14 285:10） (72)発明者 リーンダー・メリット アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、コーチマン・ドライブ 3514番 (72)発明者 チャールズ・ハワード・ミッチ アメリカ合衆国47203インディアナ州コロ ンブス、グローブ・パークウェイ3210番 (72)発明者 ゲイリー・アンソニー・ロードズ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、トゥウィッケナム6273番 (72)発明者 ロジャー・ルイス・ロビー アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ブレントリッジ・パークウェ イ4831番 (72)発明者 エルドン・ユージーン・バン・メーター アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、ヘックマン・ウェイ5153番 (72)発明者 ジョン・スタンリー・ワード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー241番

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉで示される化合物またはその４級化
    型またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物： 【化１】 ［式中、Ｗは酸素または硫黄である。Ｒは水素、アミ
    ノ、ハロゲン、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−
    ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア
    ルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）、−
    Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12
    −（シクロアルキルアルキル）から構成される群から選
    択される。Ｒ4はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−ア
    ルケニルおよびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される
    群から選択され、いずれも要すればハロゲン、−Ｃ
    Ｆ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成
    される群から独立に選択された置換基１個またはそれ以
    上で置換されていてもよく、このフェニルまたはフェノ
    キシは要すればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｃ
    ＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2から構成される群から独立に
    選択された置換基１個またはそれ以上で置換されていて
    もよいものとする。またはＲはフェニルまたはベンジル
    オキシカルボニルであり、いずれも要すればハロゲン、
    −ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
    −ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2か
    ら構成される群から独立に選択された置換基１個または
    それ以上で置換されていてもよいものとする。またはＲ
    は−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5ＺＹ、
    −Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4から構成
    される群から選択される。Ｚは酸素または硫黄である。
    Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルま
    たはＣ2〜Ｃ15−アルキニルである。Ｙは５員−または
    ６員−ヘテロ環基である。Ｇは下記アザ環系またはアザ
    双環系の一つから選択される： 【化２】 またはＧは要すれば置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8−シ
    クロアルキルであり、そのシクロアルキル置換基はＲ1
    およびＲ2から選択されるものであるか、または要すれ
    ば置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであって、
    その置換基は−ＮＲ6Ｒ7である。Ｒ6とＲ7とは水素およ
    びＣ1〜Ｃ6−アルキルから構成される群から独立に選択
    されるか、またはＲ6とＲ7とは要すれば窒素原子ととも
    に４員−ないし６員−環を形成してもよい。Ｒ1とＲ2と
    は水素、Ｃ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ5−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシお
    よびＣ1〜Ｃ5−アルキルであって−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、
    ＣＨ2−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシおよびフ
    ェニルから構成される群から独立に選択される置換基で
    置換されているもの、から構成される群から独立に選択
    される。Ｒ6'は水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルである。
    Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニ
    ルおよびＣ2〜Ｃ5−アルキニルから構成される群から選
    択される。ｎは０、１または２である。ｍは０、１また
    は２である。ｐは０、１または２である。ｑは１または
    ２である。ｒは０、１または２である。- - - - - - は
    一重結合または二重結合である。但し、Ｗが酸素で、Ｇ
    がアルキルである時には、 Ｒは水素、アミノ、ＮＨＲ6、ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−Ｏ
    Ｒ4、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3〜Ｃ10−シ
    クロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキ
    ル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルおよび−Ｚ−
    Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキルアルキル）、フェニルま
    たはベンジルオキシカルボニルから構成される群から選
    択され、これらはいずれも要すればハロゲン、−ＣＮ、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ
    3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2から構成さ
    れる群から独立に選択される置換基１個またはそれ以上
    で置換されていてもよく、 またはＲは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−Ｓ
    Ｒ5ＺＹ、−ＯＲ5ＺＲ4および−ＳＲ5ＺＲ4から構成さ
    れる群から選択され、 Ｚは酸素または硫黄であり、 Ｒ5はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルお
    よびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群から選択
    される］。
  2. 【請求項２】 次の化合物から構成される群から選択さ
    れる請求項１の化合物またはその医薬的に許容しうる
    塩： （±）−３−メトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−エトキシ−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−プロピルオキシ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ペンチルオキシ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−（４−メチルペンチルオキシ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （Ｓ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−（３，３−ジメチルブチルチオ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−チエニルチオ）エチルチオ）
    −４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ
    ロピルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾー
    ル、 （±）−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−
    ４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
    オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−イル）メトキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビ
    シクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビ
    シクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピロリジニルオ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−３−ピ
    ロリジニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（１−メチル−３−ピペ
    リジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（１−メチル−４−ピペリジルオ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（１−メチル−２−ピ
    ロリジニルメトキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （Ｓ）−３−ブチルオキシ−４−（２−ピロリジニルメ
    トキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エト
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（２−（ジエチルアミノ）エトキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（トリメチルアミノ）エ
    トキシ）−１，２，５−チアジアゾール・ヨウ化物、 ３−ブチルオキシ−４−（２−（ジメチルアミノ）エチ
    ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール、 （Ｒ）−３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−（４−メチルペンチルチオ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−シアノベンジルチオ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェニルエチルチオ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェニルオキシエチルチオ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 エンド−３−ブチルオキシ−４−（Ｎ−メチル−８−ア
    ザビシクロ［３．２．１］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（６−（Ｎ−
    メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３
    −オノキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−エンド−３−クロロ−４−（１−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−シアノベンジルチオ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルオキシ−４−（２−ジメ
    チルアミノシクロペンチルオキシ）−１，２，５−チア
    ジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（３−ピロリジニルオキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−チオ−５−トリフルオロメチ
    ルチエニル）エチルチオ）−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）
    チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（２−（５−（２−チエニル）チエ
    ニル）チオ）エチルチオ）−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−３−（２−（５−（２−チエニル）チエニル）
    チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピ
    ルチオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルチオ−４−（エキソ−２−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタン−６−イルオキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
    ルオロブチルオキシ）−４−［３−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−チア
    ジアゾール、 （±）−３−（１−ブチルチオ）−４−［エンド−６−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニルプロピルチオ）−４−［エ
    ンド−６−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    オキシ）］−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル
    チオ］−４−［−３−（１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクチルオキシ）］−１，２，５−チアジアゾー
    ル、 （±）−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］プロピルチオ｝−４−［−３−（１−アザビシク
    ロ［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−チ
    アジアゾールおよび３−（１−ブチルアミノ）−４−
    ［−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオ
    キシ）］−１，２，５−チアジアゾール。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物であって、式中Ｇがも
    し炭素原子７個から１１個および環窒素原子を持ち、環
    窒素原子がＷ基から環炭素原子２個または３個離れてい
    る飽和アザ双環系基であるならば、 ＲはＲ4、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ12−
    （シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3〜Ｃ10−シク
    ロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4〜Ｃ12−（シクロアルキル
    アルキル）から構成される群から選択され、 Ｒ4は要すれば置換されたＣ5〜Ｃ15−アルキル、要すれ
    ば置換されたＣ2〜Ｃ1 5−アルケニルおよび要すれば置
    換されたＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群から
    選択され、この置換基はハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、
    Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から独
    立に選択された置換基１個またはそれ以上であり、この
    フェニルまたはフェノキシは要すればハロゲン、−Ｃ
    Ｎ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−Ｏ
    ＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2から構
    成される群から選択された置換基１個またはそれ以上で
    置換されていてもよいか、 またはＲ4は置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであって、置換基
    は−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−
    ＣＳＮＨ2から構成される群から選択され、 またはＲは−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2または−Ｃ
    ＳＮＨ2で置換されている置換フェニルであるか、 またはＲは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−Ｓ
    Ｒ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4または−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ
    4であるか、 またはＲは要すればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−
    ＣＯＮＨ2または−ＣＳＮＨ2で置換されていてもよいベ
    ンジルオキシカルボニルである。
  4. 【請求項４】 次の化合物から構成される群から選択さ
    れた請求項１の化合物： （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 ３−ブチルスルホニル−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
    ５−チアジアゾール、 （±）−３−（４，４，４−トリフルオロブチルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
    −３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−ブチニルオキシ）−４−（１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニルプロピニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−ブテニルオキシ）−４−（１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（トランス−２−ブテニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−メトキシエトキシ）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−フェノキシエトキシ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−ブチノキシ）−４−（１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，
    ５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−クロロプロポキシ）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−フルオロブチルオキシ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−クロロフェノキシ］エトキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
    −３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［２−メトキシ−５−ピリジル］プ
    ロピルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 （±）−３−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル
    オキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エトキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
    −３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−ペンテニルオキシ）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フルオロプロピルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（シクロブチルメトキシ）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３，３，３，２，２−ペンタフルオロプ
    ロピルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 （±）−３−（２−［フェニルチオ］エトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［１−ナフチルオキシ］エトキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−ブロモフェノキシ］エトキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル
    −３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシ
    クロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，
    ５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［３−｛１，２，５−チアジアゾリ
    ルオキシ｝］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−ブチルオキシ−４−（７−アザビ
    シクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ブチルオキシ−４−（３−ピペリジニルオ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 ３−ブチルオキシ−４−（シス−１Ｒ−２−アミノシク
    ロペンタンオキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−ヘキシルオキシ−４−（１−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （５Ｓ，６Ｓ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−
    アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （５Ｒ，６Ｒ）−エンド−３−ブチルチオ−４−（１−
    アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビ
    シクロ［４．３．０］ノニル−５−オキシ）−１，２，
    ５−チアジアゾール、 （±）−シス−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシク
    ロ［４．３．０］ノニル−５−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（２−ジメチ
    ルアミノシクロペンチルオキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 ３−ブチルチオ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（Ｎ−ｔ−ブ
    チルカルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−３−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−トランス−３−ブチルチオ−４−（４−ヒドロ
    キシピロリジン−３−オキシ）−１，２，５−チアジア
    ゾール、 （±）−エンド−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４−フェニルブチルチオ）−４−（１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニル−２−プロペニルチオ）−
    ４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
    オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］プロパン
    −３−オン−チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−（３−［Ｎ−フェノチアジニル］プロピル
    チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［４−フルオロフェニル］−３−
    ［４−フルオロフェノキシ］プロピルチオ）−４−（１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）
    −１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−フェニル−３−［４−トリフルオロ
    メチルフェノキシ］プロピルチオ）−４−（１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）
    −４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（３−［３−ピリジル］プロピルチオ）−
    ４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−
    オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−フェノキシエチルチオ）−
    ４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−
    オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−プロピルチオ−４−（２−メトキ
    シカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（２−
    メトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．２］
    オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾー
    ル、 （±）−エキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチ
    ルオキシ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチ
    ルオキシ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（ヘキシルオキシ）−４−（２−
    アザビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４，４，４−トリフルオロブチ
    ルオキシ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エ
    チルチオ）−４−（２−メトキシカルボニル−２−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エキソ−３−（２−［フルオロフェノキシ］エ
    チルチオ）−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−プロピルチオ−４−（１−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，
    ２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−プロピルスルホニル−４−（１−
    アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４，４，４−トリフルオロブト
    キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
    ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−ブチニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（トランス−２−ブテニルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−メチルチオエトキシ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−（４−メチル−１，３−チ
    アゾール−５−イル）エトキシ）−４−（１−アザビシ
    クロ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，
    ５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−メチルチオベンジルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−チエニルメトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロヘキセニルオキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ペンチニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ヘキシニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−クロロプロポキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［２−（２−ナフタリル）エトキ
    シ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−クロロ−α−シクロプロピ
    ルベンジルオキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−エンド−３−（４−メチル−３−ペンテニルオ
    キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
    ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（シス−２−ブテニルオキシ）−
    ４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−
    オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（シクロプロピルメトキシ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−メトキシエトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブテニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロプロピルエトキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブチニルオキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４，４，４，３，３，２，２−
    ヘプタフルオロブトキシ）−４−（１−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［２−（３−トリフルオロメチル
    フェニル）エトキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−エンド−３−［２−（２−チエニル）エトキ
    シ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３，３，３，２，２−ペンタフ
    ルオロプロポキシ）−４−（１−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−エンド−３−（２−フェノキシエトキシ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−ｎ−ブチルベンジルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［３−（４−メトキシフェニル）
    プロポキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］
    オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾー
    ル、 （±）−エンド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２，４−ジフルオロベンジルオ
    キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
    ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［４−（トリフルオロメトキシ）
    ベンジルオキシ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．
    １］オクチル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 （±）−エンド−３−（４−フルオロブトキシ）−４−
    （１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オキ
    シ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−ｔ−ブチルベンジルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（１−シクロプロピルエトキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（２−シクロヘキシルエトキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−メチル−２−ブテニルオキ
    シ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（４−シクロヘキシルブトキシ）
    −４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−ブチン−２−オキシ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−メチル−３−フェニルブト
    キシ）−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチ
    ル−６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−（３−フルオロプロポキシ）−４
    −（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ
    キシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−エンド−３−［３−（２−チエニル）プロポキ
    シ］−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    −６−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−［４−フルオロフェノキシ］エチル
    チオ）−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（２−メチルチオエチル）−４−（１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−
    １，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチ
    ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール、 （±）−３−ヘキシル−４−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジ
    アゾール、 ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジ
    アゾール、 （±）−３−（２−［３−｛１，２，５−チアジアゾリ
    ルオキシ｝］エトキシ）−４−（１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−
    チアジアゾールおよび（±）−エキソ−３−ブチルチオ
    −４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３
    −オキシ）−１，２，５−チアジアゾール。
  5. 【請求項５】 式Ｖで示される化合物またはその医薬的
    に許容しうる塩または溶媒和物： 【化３】 ［式中、Ｗ’はＯ、ＳおよびＳＯ2から構成される群か
    ら選択される。Ｒ17はＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、
    Ｒ19置換アルキルおよびＲ19置換アリールから構成され
    る群から選択される。Ｒ19は直線状または分枝状Ｃ1〜
    Ｃ6−アルキル、直線状または分枝状Ｃ2〜Ｃ6−アルケ
    ニル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ
    ゲン（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ＣＯＲ20、Ｃ2〜Ｃ10−
    アルカノイル、ＣＯ2Ｒ20、（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）2ア
    ミノ、ＮＯ2、ＳＲ20、ＯＲ20、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアル
    キル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
    ル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、置換Ｃ5〜Ｃ8−シク
    ロアルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル−（Ｃ1〜
    Ｃ３）アルキルおよびＣ７〜Ｃ16−アリールアルキルか
    ら構成される群から選択される。Ｒ20は水素とＣ1〜Ｃ4
    −アルキルとから構成される群から独立に選択される。
    ここに、Ｒ19置換基はいずれの可能な炭素原子にも結合
    しうる。Ｒ18はＲ4ＳＯ2、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
    Ｒ4はＣ1〜Ｃ15−アルキル、Ｃ2〜Ｃ15−アルケニルお
    よびＣ2〜Ｃ15−アルキニルから構成される群から選択
    されるが、各々は要すればハロゲン、−ＣＦ3、−Ｃ
    Ｎ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群か
    ら独立に選択される置換基１個またはそれ以上で置換さ
    れていてもよく、このフェニルまたはフェノキシは要す
    ればハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
    −アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2およ
    び−ＣＳＮＨ2から構成される群から独立に選択される
    置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。但
    し、Ｗ’がＯで、ＲがＣ1〜Ｃ5−アルキルまたはアリー
    ルである時には、Ｒ18はＲ4ＳＯ2、ＢｒおよびＩから選
    択されるものとする］。
  6. 【請求項６】 次の化合物から構成される群から選択さ
    れる化合物である請求項５の化合物： ３−クロロ−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 ３−クロロ−４−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 ３−クロロ−４−（１−プロピルチオ）−１，２，５−
    チアジアゾール、 ３−ブロモ−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 ３−ヨード−４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ
    ール、 ３−クロロ−４−エチルスルホニル−１，２，５−チア
    ジアゾールおよび３−クロロ−４−ブチルスルホニル−
    １，２，５−チアジアゾール。
  7. 【請求項７】 活性成分として請求項１から４までのい
    ずれかの化合物とともに、それのための医薬的に許容し
    うる担体、添加剤または希釈剤を１個またはそれ以上含
    む医薬的製剤。
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