JP2000501097A

JP2000501097A - ヘテロ環式化合物およびそれらの使用

Info

Publication number: JP2000501097A
Application number: JP9520621A
Authority: JP
Inventors: ミッチ，チャールズ・エイチ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-11-29
Filing date: 1996-11-26
Publication date: 2000-02-02
Also published as: CA2238555A1; EP0776896A1; AU1141497A; WO1997019669A2; WO1997019669A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療上活性なヘテロ環式化合物、およびその化合物を含んでなる医薬組成物に関する。新規化合物は、ムスカリン様コリン作動性システムの機能不全により引き起こされる、中枢神経系における疾患を処置する際に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ヘテロ環式化合物およびそれらの使用本発明は、治療上活性なアザ二環式化合物、並びにその化合物および担体を含んでなる、薬学的または獣医学的使用のための組成物に関する。その新規化合物は、哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として、特にアルツハイマー病の処置において有用である。西欧諸国においては、一般的に改善された健康状況により、初老と関係のある疾患が、過去より現在、ずっとより一般的であり、将来、さらにより一般的となるようである。初老と関係のある症状の１つは、認識機能の減退である。この症状は、アルツハイマー病として知られている病態生理学的疾患において特に顕著である。この疾患は、無名質の一部である、基底核におけるコリン作動性ニューロンの９０％までの変性と関連があり、そしてまた、大部分がそのことにより引き起こされるようである。これらのニューロンは、前前頭皮質および海馬に突出し、前脳の、さらにはまた、海馬の認識機能、すなわち、学習、連想、統合、および認識に対する一般的な刺激効果を有する。アルツハイマー病の特徴は、コリン作動性ニューロンが変性するが、前脳および海馬におけるシナプス後受容体はそのまま存在することである。従って、コリン作動性アゴニストは、アルツハイマー病の処置において、その進行を止める際に、そして初老の人々の認識機能を改善する際に有用である。本発明の化合物はまた、有用な鎮痛薬でもあり、従って、重篤な疼痛状態の処置において有用である。さらにまた、本発明の化合物は、緑内障、精神病、躁病、双極性障害、精神分裂病または精神分裂病型状態、うつ病、膀胱機能不全、不安、睡眠障害、てんかん、および胃腸運動性障害の処置において有用である。本発明の目的は、新たなムスカリン様コリン作動性化合物を提供することである。本発明の新規化合物は、式Ｉ：［式中、Ｗは酸素または硫黄であり；Ｒは水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルヘテロ環およびヘテロ環よりなる群から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1- ₁₀ −アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁵は水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリールであり、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-15 −アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1-10−アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、置換されているＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、およびＣ_2-15−アルキニルよりなる群から選択され；Ｇは次のアザ環式もしくはアザ二環式環系：の１つから選択されるか；またはＧは場合により置換されていることのあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルもしくは場合により置換されていることのあるＣ_1-6−アルキル（ここで、その置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり得；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷は窒素原子と一緒になって、４〜６員環を場合により形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ₂ _-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＲ⁶'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルで置換されているＣ_1-5−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、またはＣ_2-5−アルキニルであり；Ｒ⁶'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｐは０、１、または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１、または２であり； -------は単結合または二重結合である］を有するヘテロ環式化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。本発明はさらに、式Ｉの化合物、および１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得る希釈剤、担体、または賦形剤を含んでなる製剤を提供する。本発明は、コリン作動性ムスカリン受容体システムの機能不全と関連のある状態を処置する方法を提供する。本発明の化合物を使用して処置することができる、そのような状態には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認識機能不全、重篤な疼痛状態、緑内障、精神病、精神分裂病、膀胱機能不全、不安、睡眠障害、およびムスカリン受容体の変調と関連のある、他のそのような状態が含まれる。本発明は、本発明の化合物の各々の立体異性体型、さらにはまた、式Ｉの化合物の純粋なジアステレオマー型、純粋なエナンチオマー型、およびラセミ体型にまで及ぶことを理解すべきである。本明細書中で使用する「処置する」という用語には、身体的および／または精神的状態の予防、または一度確立された身体的および／または精神的状態の進展の改善もしくは排除、またはそのような状態の特徴的な症状の軽減が含まれる。本明細書中で使用するＧ置換基に関して、そのアザ二環式部分は、アザ環式またはアザ二環式環のいずれかの炭素原子で結合することができる。さらに、Ｇ置換基のＲ¹およびＲ²は、アザ二環式部分の結合点を含め、いずれの位置に存在していてもよい。薬学的に許容され得る塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩といったような無機および有機酸付加塩、または同様の薬学的に許容され得る無機もしくは有機酸付加塩が含まれ、また当業者に知られている、Ｊournal of Ｐharmaceutical Ｓcience 、６６、２（１９７７）に載っている薬学的に許容され得る塩が含まれる。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して、標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書中で使用するＧ置換基に関して、そのナンバリングは、次の通りである。本明細書中で使用するαという用語は、Ｇ置換基のＮ原子から１つ離れた位置である、Ｇ置換基上での位置を示す。例えば、次の図（１Ｅ）において、２および６の位置は両方ともαと考えられる。γという用語は、Ｎ原子の向かい側である、Ｇ置換基上での位置を示す。例えば、その図（１Ｅ）において、４の位置は γと考えられる。同様に、βは、その図において、３および５の位置を示す。本明細書中で使用するＧ置換基に関して、「Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子と一緒になって、４〜６員環を場合により形成することがある」という言葉は、Ｒ⁶およびＲ⁷が各々独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；そのＲ⁶およびＲ⁷基が場合により結合して、窒素が含まれる４〜６員環を形成し得ることがあることを意味する。例えば、場合により結合していることがある基には、限定されるものではないが、が含まれる。本明細書中で使用する「ムスカリン様コリン作動性受容体と相互作用する」という言葉には、ムスカリン様コリン作動性受容体をブロックする、またはそのような受容体を変調する(modulate)化合物が含まれる。同様に、「ニコチン様コリン作動性受容体と相互作用する」という用語には、その受容体をブロックする、または変調する化合物が含まれる。その言葉には、化合物がコリン作動性受容体でアゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして作用する場合に観察される効果が含まれる。本明細書中で使用する「アルコキシド金属」という用語は、アルコキシド形成に適当な金属を意味する。そのようなアルコキシド金属には、限定されるものではないが、Ｌi⁺、Ｋ⁺、Ｎa⁺、Ｃs⁺、およびＣa⁺⁺が含まれる。特に好ましいアルコキシド金属には、Ｌi⁺、Ｋ⁺、およびＮa⁺が含まれる。本明細書中で使用する「ハロゲン」という用語は、Ｃl、Ｂr、Ｆ、およびＩを意味する。特に好ましいハロゲンには、Ｃl、Ｂr、およびＩが含まれる。本明細書中で使用する「Ｃ₁−Ｃ_n’アルキル」（ここで、ｎ'は２〜１５であり得る）という用語は、１個〜指定された数の炭素原子を有する、分枝鎖状または直鎖状のアルキル基を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「置換されている(Ｃ₅−Ｃ_n')アルキル」という用語は、先に記載したようなアルキル基を示し、ここで、そのアルキル基は、水素、アリール、置換されているアリール、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、ハロゲン(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ハロゲン(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＯ₂Ｒ²⁰、(Ｃ₁− Ｃ₆アルキル)アミノ、−ＳＲ²⁰、およびＯＲ²⁰(ここで、Ｒ²⁰はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、アリール、置換されているアリール、およびＣ_2-15 −アルキニルよりなる群から選択される）よりなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用する「Ｃ₂−Ｃ_n’アルケニル」（ここで、ｎ'は３〜１０であり得る）という用語は、２個〜指定された数の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を有する、オレフィン性不飽和の分枝鎖状または直鎖状の基を表す。そのような基の例には、限定されるものではないが、１−プロペニル、２−プロペニル(−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂)、１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂)、１−ブテニル(−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃)、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれる。「Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル」という用語は、２個〜５個の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を有する、不飽和の分枝鎖状または直鎖状の基を示す。そのような基の例には、限定されるものではないが、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル等が含まれる。「ハロゲン(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」および「ハロゲン(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル」という用語は、１個またはそれ以上の利用可能な炭素原子において結合した、１個またはそれ以上の独立して選択されるハロゲン原子を有する、アルキルまたはアルケニル置換基を示す。これらの用語には、限定されるものではないが、クロロメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、１,１,２−トリフルオロエチル、１,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２− トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１−プロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモ− １−プロペニル、３−クロロブチル、３−クロロ−２−ブテニル、２,３−ジクロロブチル、１−クロロエチレニル、２−クロロエチレニル、５−フルオロ−３ −ペンテニル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル、３−クロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、１,１−ジクロロエチル、１,２−ジクロロエチル、２,２−ジクロロエチル、１,４−ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１ ,３−ジクロロブチル、１,１−ジクロロプロピル等が含まれる。「Ｃ₂−Ｃ₁₀アルカノイル」という用語は、式Ｃ(Ｏ）(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキルの基を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₁₀アルカノイル基には、アセチル、プロパノイル、ブタノイル等が含まれる。「(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ」という用語は、モノアルキルアミノ基を示す。そのような基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、n− プロピルアミノ、(n−プロピル)アミノ、(イソプロピル)アミノ、n−プロピルアミノ、t−ブチルアミノ等である。「Ｃ₃−Ｃ_nシクロアルキル」（ここで、ｎ＝４−８）という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを表す。「置換されている(Ｃ₅−Ｃ_n')シクロアルキル」という用語は、先に記載したようなシクロアルキル基を示し、ここで、そのシクロアルキル基は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、ハロゲン(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ハロゲン(Ｃ₂ −Ｃ₆)アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＯ₂Ｒ²⁰、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ、−ＳＲ²⁰、およびＯＲ²⁰（ここで、Ｒ²⁰はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、およびＣ_2-15−アルキニルよりなる群から選択される）よりなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基で置換されていてもよい。「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」という用語は、末端炭素がＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル基で置換されているアルキル基を表す。典型的なシクロアルキルアルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３− シクロペンチルプロピル等が含まれる。「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル」という用語は、５個〜８個の炭素原子を有する、オレフィン性不飽和の環を表す。そのような基には、限定されるものではないが、シクロヘキシル−１,３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシル−１,４−ジエニル、シクロヘプチル−１,４−ジエニル、シクロオクチル-１,３,５−トリエニル等が含まれる。「置換されている(Ｃ₅−Ｃ₈)シクロアルケニル」という用語は、先に記載したようなシクロアルケニル基を示し、ここで、そのシクロアルケニル基は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、ハロゲン(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ハロゲン( Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＯＲ²⁰、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇−Ｃ₁₆アリールアルキル、ＣＯ₂Ｒ²⁰、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ、−ＳＲ²⁰ 、および−ＯＲ²⁰よりなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基で置換されていてもよい。ここで、Ｒ²⁰はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルよりなる群から選択される。「Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルケニル−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」という用語は、末端炭素がＣ₅−Ｃ₈シクロアルケニル基で置換されているＣ₁−Ｃ₃アルキル基を表す。本明細書中で使用する「ヘテロ環」という言葉は、１個〜４個のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子またはその組み合わせを含む基を意味し、このヘテロ環式基は、炭素または窒素原子がＣ_1-6−アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、ベンジル、もしくはチエニルで場合により置換されていることがあるか、またはそのヘテロ環式基における炭素原子は酸素原子と一緒になって、カルボニル基を形成するか、またはこのヘテロ環式基は、フェニル基と場合により縮合していることがある。「ヘテロ環」という言葉には、限定されるものではないが、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環(例えば、チオフェン、ピロール、フラン)；１,２または１,３の位置に２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環(例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン)；３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ環(例えば、トリアゾール、チアジアゾール)；３−ヘテロ原子を有する５員のヘテロ環；１個のヘテロ原子をもつ６員のヘテロ環(例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５,６−シクロヘプテノピリジン)；２個のヘテロ原子をもつ６員のヘテロ環(例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン)；３個のヘテロ原子をもつ６員のヘテロ環(例えば、１,３,５−トリアジン)；および４個のヘテロ原子をもつ６員のヘテロ環が含まれる。チオフェン、ピリジン、およびフランが特に好ましい。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルヘテロ環」という用語は、(例えば、限定されるものではないが、Ｗ置換基で)核分子に結合したアルキル基、およびアルキル基の遠位末端(distal end)で結合したヘテロ環を意味する。一例は、Ｗ−ＣＨ₂−チオフェンである；しかし、その用語は、決して、このたった１つの態様に限定されるものではない。「ヘテロアリール」という用語は、１個〜４個のＮ、Ｏ、もしくはＳ原子またはその組み合わせを含む、５または６員のヘテロ環である基を示す。本明細書中で使用する「カルボキシ」という用語は、当業者により理解される一般的な意味を有する置換基を示し、ここで、結合点は、その基の炭素または酸素原子を介するものであり得る。本明細書中で使用する「アリール」という用語は、芳香族炭化水素から１個の原子の除去により誘導される有機基を意味する；例えば、フェニルまたはナフチル。最も好ましくは、アリールは、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリールを示し、ここで、幾つかのアルキル置換を含め、そのアリール環系は、６個〜１０個の炭素原子を含んでなる；例えば、フェニル、３,３−ジメチルフェニル、ナフチル等。そのアリール基は、１つまたは２つの直鎖状または分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₆アルキルで置換されていてもよい。「アリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」という用語は、アルキル基によって親部分に結合した、いずれかのアリール基を示す。「置換されているアリール」は、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1-10−アルコキシよりなる群から選択される１つ〜３つの置換基で置換されていてもよいアリール基を示す。本明細書中で使用する「保護基」という用語は、当業者により理解される意味を有する。１つの有用な参考文献は、Ｇreene、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan ic Ｓynthesis （Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons、Ｎew Ｙork、１９８１）である。本発明の化合物は、次の方法を使用して製造することができる。[Ｒは先に定義した通りである]。 [Ｗ'はＯまたはＳであり；ＷおよびＲは先に定義した通りである]。［Ｗ'はＯまたはＳであり；ＷおよびＲは先に記載した］。本発明の不飽和化合物は、次のスキームを使用して製造することができる。［ＲおよびＷは先に定義した］。本発明の化合物は、先に記載したようにして、またそのスキームに説明した化学方法を使用することにより製造することができる。説明した方法のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている方法を使用して製造することができる。本明細書中で使用する「ムスカリン様コリン作動性システムの機能不全」という用語は、当業者に容認された意味を有する。同様に、「ニコチン様コリン作動性システムの機能不全」という用語は、当業界で認められた意味を有する。例えば、その用語は、何ら限定されるものではないが、緑内障、精神病、精神分裂病または精神分裂病型状態、うつ病、睡眠障害、てんかん、および胃腸運動性障害といったような状態を示す。他のそのような状態には、アルツハイマー病および失禁が含まれる。本発明の化合物の薬理学的特性は、³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ(³Ｈ−オキソ) の特異的結合を阻害する、それらの能力を測定することにより説明することができる。Ｂirdsdall Ｎ.Ｊ.Ｍ.、Ｈulme Ｅ.Ｃ.、およびＢurgen Ａ.Ｓ.Ｖ.（１９８０）。「Ｔhe Ｃharacter of Ｍuscarinic Ｒeceptors in Ｄifferent Ｒegio ns of the Ｒat Ｂrain」。Ｐroc．Ｒoy．Ｓoc．Ｌondon（Ｂシリーズ）２０７，１。 ³Ｈ−オキソは、ＣＮＳにおけるムスカリン受容体(その受容体のアゴニストドメインが好ましい)を標識する。３つの異なった部位を³Ｈ−オキソで標識する。これらの部位は各々、１.８、２０、および３０００nＭの親和性を有する。本発明の実験条件を使用して、親和性の高い、および中程度の部位のみを決定する。 ³Ｈ−オキソ結合に対する化合物の阻害効果は、ムスカリン様アセチルコリン受容体に対する親和性を反映する。特にことわらない限り、調製は全て０−４℃で行う。Ｕltra−Ｔurrax ホモジナイザーを用いて、雄のＷistarラット(１５０−２５０ｇ)から得られた新鮮な皮質(０.１−１ｇ)を２０nＭＨepes(pＨ：７.４)１０ml中で５−１０秒間ホモジナイズする。そのホモジナイザーを緩衝液１０mlで濯いで、合わせた懸濁液を４０,０００×ｇで１５分間遠心分離する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各々の工程において、そのペレットを前回のように緩衝液２×１０ml中でホモジナイズして、４０,０００×ｇで１０分間遠心分離する。その最終ペレットを２０mＭＨepes(pＨ：７.４)(もとの組織１ｇあたり１００ml)中でホモジナイズして、結合アッセイに使用する。０.５mlのアリコートを試験溶液２５μlおよび³Ｈ−オキソトレモリン(１.０nＭ、最終濃度)２５μlに加え、混合して、２５℃で３０分間インキュベートする。試験物質としてアレコリン(１μg／ml、最終濃度)を使用して、非特異的結合を３回測定する。インキュベーション後、試料を氷冷緩衝液５mlに加え、吸引下にＷhatman ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上へ直接注いで、直ちに氷冷緩衝液５mlで２回洗浄する。そのフィルター上の放射能の量を従来の液体シンチレーション計数により測定する。特異的結合は、(全体の結合)−(非特異的結合)である。試験物質を２.２mg／mlの濃度で水１０mlに溶解する(必要ならば、蒸気浴で５分未満加熱する)。ＩＣ₅₀の計算の前に、特異的結合の阻害が２５−７５％得られなければならない。その試験値は、ＩＣ₅₀(³Ｈ−オキソの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度(nM))として与えられるであろう。ＩＣ₅₀＝(適用した試験物質濃度)×(Ｃ_x／Ｃ₀−Ｃ_x)nM ［式中、Ｃ₀は対照アッセイにおける特異的結合であり；そしてＣ_xは試験アッセイにおける特異的結合である］。 (その計算は、正常な質量作用速度論を仮定する)。さらにまた、本発明の化合物の薬理学的特性はまた、ラット大脳皮質膜への³ ＨＰＲＺ(ピレンゼピン、［Ｎ−メチル−³Ｈ］)結合を阻害する、それらの能力を測定することにより説明することもできる。ピレンゼピンは、ムスカリン受容体のサブタイプへ選択的に結合する。歴史的には、そのタイプは、Ｍ₁部位と名付けられているが、ピレンゼピン感受性部位がより適当であろう。Ｍ₁部位に選択的であるが、ピレンゼピンはまた、Ｍ₂部位とも相互作用する。特にことわらない限り、調製は全て０−４℃で行う。Ｕltra−Ｔurrax ホモジナイザーを用いて、雄のＷistarラット(１５０−２５０ｇ)から得られた新鮮な皮質(０.１−１ｇ)を２０mＭＨepes(pＨ：７.４)１０ml中で５−１０秒間ホモジナイズする。そのホモジナイザーを緩衝液２×１０mlで濯いで、合わせた懸濁液を４０,０００×ｇで１５分間遠心分離する。ペレットを緩衝液で３回洗浄する。各々の工程において、そのペレットを前回のように緩衝液３×１０ml中でホモジナイズして、４０,０００×ｇで１０分間遠心分離する。その最終ペレットを２０mＭＨepes(pＨ：７.４)(もとの組織１ｇあたり１００ml)中でホモジナイズして、結合アッセイに使用する。０.５mlのアリコートを試験溶液２５μlおよび³ＨＰＲＺ(１.０nＭ、最終濃度)２５μlに加え、混合して、２０℃で６０分間インキュベートする。試験物質としてアトロピン(１.０μ g／ml最終濃度)を使用して、非特異的結合を３回測定する。インキュベーション後、試料を氷冷緩衝液５mlに加え、吸引下にＷhatman ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上へ直接注いで、直ちに氷冷緩衝液５mlで２回洗浄する。そのフィルター上の放射能の量を従来の液体シンチレーション計数により測定する。特異的結合は、(全体の結合)−(非特異的結合)である。試験物質を０.２２mg／mlの濃度で水１０mlに溶解する。ＩＣ₅₀の計算の前に、特異的結合の阻害が２５−７５％得られなければならない。その試験値は、ＩＣ₅₀(³ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度(nＭ))として与えられるであろう。ＩＣ₅₀＝(適用した試験物質濃度)×(Ｃ_x／Ｃ₀−Ｃ_x）nＭ［式中、Ｃ₀は対照アッセイにおける特異的結合であり；そしてＣ_xは試験アッセイにおける特異的結合である］。 (その計算は、正常な質量作用速度論を仮定する)。本発明の幾つかの化合物を試験することにより得られた試験結果は、次の表１から明らかであろう。本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日あたり約０.０５〜約１００mg、好ましくは約０.１〜約１００mg の用量を使用するのがよい。最も好ましい用量は、１日あたり約０.１mg〜約７０mgである。ムスカリン様コリン作動性システムの機能不全により引き起こされる、中枢神経系における疾患を患っている患者のためのレジメを選択する際には、１日あたり約２０〜約７０mgの用量で始め、その状態が制御(control)下にある場合には、その用量を１日あたり約０.１〜約１０mg程度まで少なく減らすことが必要であり得ることが多い。正確な用量は、投与方法、投与する形態、処置すべき患者、処置すべき患者の体重、並びに担当の医者または指定の世話人(pre scribing caregiver)の好みおよび経験に依存するであろう。投与経路は、経口または非経口(例えば、直腸、経皮、デポー(depot)、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内)といったような、活性化合物を適当な、または所望の作用部位へ有効に送達する、いずれの経路であってもよく、経口経路が好ましい。典型的な組成物には、担体となり得る、薬学的に許容され得る賦形剤、もしくは希釈剤と共に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る酸付加塩が含まれ、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態になり得る担体内に充填する。組成物を製造する際には、医薬組成物の製造に関する従来技術を使用することができる。例えば、活性化合物を、通常、担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態になり得る担体内に充填するであろう。担体が希釈剤として働く場合、それは、活性化合物に対してビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の物質であり得る。活性化合物は、顆粒状固体容器、例えば、サシェに吸着させることができる。適当な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンである。その製剤にはまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料も含まれ得る。本発明の製剤は、当業界で周知の方法を利用することにより、患者に投与した後、活性成分を即座に、持続的に、または遅延して放出するよう製剤化してもよい。その医薬品製剤を滅菌して、所望ならば、活性化合物と有害に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液および／または着色物質等と混合することができる。非経口適用には、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む、注射用溶液または懸濁液、好ましくは水溶液が特に適当である。タルクおよび／または炭水化物担体もしくは結合剤等剤を有する錠剤、糖衣剤、またはカプセル剤が経口適用に特に適当である。錠剤、糖衣剤、またはカプセル剤に好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプン、および／またはジャガイモデンプンが含まれる。甘味化(sweetened)ビヒクルを利用することができる場合には、シロップまたはエリキシルを使用することができる。一般的に、その化合物は、単位用量あたり、薬学的に許容され得る担体中に約０.１〜約１００mg含んでなる単位形態で計量分配する。本発明の操作をより完全に説明するために、次の製剤例を与える。実施例は、説明するためだけのものであって、本発明の範囲を何ら限定しようと意図するものではない。製剤例１この方法での使用に適当な、典型的な錠剤は、従来技術を使用して製造することができ、以下のものを含み得る。製剤例２次の成分を使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに２１０.１mg量を充填する。製剤例３５ml用量につき、薬剤を各々１mg含む懸濁液剤を次のように製造する。薬剤をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、そのペーストに撹拌しながら加える。次いで、十分水を加えて、必要な容量とする。本発明の化合物は、動物への投与に適当であり得る。そのような動物には、飼い慣らされている動物、例えば、家畜、実験動物、および家庭内ペット、並びに野生動物のような、飼い慣らされていない動物の両方が含まれる。より好ましくは、その動物は脊椎動物である。最も好ましくは、本発明の化合物を哺乳動物に投与する。その動物が、飼い慣らされている哺乳動物またはヒトであることが特に好ましい。最も好ましい哺乳動物はヒトである。そのような目的には、本発明の化合物を飼料添加物として、またはバルク形態で投与することができる。本発明の化合物は、有用なムスカリン受容体活性を有する。本発明の範囲内の、ある化合物および条件が好ましい。表にして載せる、次の条件、本発明の態様、および化合物の特徴を独立して組み合わせて、様々な好ましい化合物および方法条件にすることができる。次の本発明の態様の表は、本発明の範囲を何ら限定しようと意図するものではない。式Ｉの化合物の幾つかの好ましい特徴は、Ａ）ＷがＳである；Ｂ）ｒが１または２である；Ｃ）二環式環が飽和である；Ｄ）Ｒ⁵がＨである；Ｅ）Ｒがアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルである；Ｆ）Ｒがアルキルで置換されているフェニルであり、ここで、そのフェニル置換基がＣＮ、ＣＦ₃、およびＦから選択される；Ｇ）Ｒがアルキルで置換されているチアゾールであり、ここで、そのチアゾール置換基がＣＮ、ＣＦ₃、およびＦから選択される；そしてＨ）Ｒ⁴が置換されているＣ₁−Ｃ₃アルキルであり、ここで、そのアルキルが水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ハロゲン(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、ハロゲン( Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ、アリール、置換されているアリール、−ＳＲ²⁰、およびＯＲ²⁰(ここで、Ｒ²⁰はＣ_1-1 ₅ −アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニル、アリール、および置換されているアリールよりなる群から選択される）よりなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基で置換されている；である。さらに、特に好ましいＧ基には、次のヘテロ環：［式中、−(ＣＨ₂)_r−Ｗ−基への結合点は、示した通りである］が含まれる。そこで、次の実施例に関して、本発明をさらに詳細に記載するであろう。その実施例は、説明を目的として与えるものであって、本発明の範囲を限定するものとして何ら解釈すべきではない。製造例１１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン（１Ａ）の合成メタノール(１５０ml)中、−７８℃で、ピリジン(３１.６ｇ／４００mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(１６.０ｇ／４２０mmol)の混合物に、クロロギ酸メチル(３０.９ml／４００mmol)をシリンジによって加えた。２時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、次いで、ジエチルエーテル(３×３００ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルを使用しての分取クロマトグラフィーにより精製して、１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン，１Ａ(２０.２ｇ／１３０mmol)を得た。２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７− エン（１Ｂ）の合成トルエン中の１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン，１Ａ(１８ｇ／１２９mmol)およびアクリル酸メチル(３８ml／６４６mmol)の溶液を３日間還流した。アクリル酸メチル(３８ml／６４６mmol)をさらに加えて、２４時間還流した。反応物を蒸発させて、残留物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル) ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン，１Ｂ(５ｇ)を得た。製造例２１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン（１Ａ）の合成メタノール(１５０ml)中、−７８℃で、ピリジン(３１.６ｇ／４００mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(１６.０ｇ／４２０mmol)の混合物に、クロロギ酸メチル(３０.９ml／４００mmol)をシリンジによって加えた。２時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、次いで、ジエチルエーテル(３×３００ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルを使用しての分取クロマトグラフィーにより精製して、１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン，１Ａ(２０.２ｇ／１３０mmol)を得た。２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７− エン（１Ｂ）の合成トルエン中の１−(メトキシカルボニル)−１,２−ジヒドロピリジン，１Ａ(２０.２ｇ／１３０mmol)およびアクリル酸メチル(５５.９ｇ／６５０mmol)の溶液を３日間還流した。反応物を蒸発させて、残留物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン，１Ｂ(７.０ｇ／３１.１mmol)を得た。２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]− オクタン（１Ｃ）の合成ＭeＯＨ(９０ml)中、５％Ｐd／Ｃ(０.７ｇ)を用いて、２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−２−エン，１Ｂ(７.０ｇ／３１.１mmol)を６０ＰＳＩＧの水素下に室温で５時間処理した。触媒を濾過により除去して、２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｃ(５.５ｇ、２４.２mmol)を得た。実施例１２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７− エン（１Ｄx）の合成ＴＨＦ(１５０ml)中の２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２ .２.２]オクテ−７−エン，１Ｂ(５.０ｇ／２２.０mmol)の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド(２４.４mmol)を加えた。その溶液を１時間撹拌し、その後、その溶液に、ＴＨＦ(２５ml)中の３−クロロ−４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール(５.４ｇ／２４.４mmol)を滴加した後、−７８℃ で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。その反応をブラインでクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３ −イル)−２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン，１Ｄx(９ｇ)を得た。２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７− エン（１Ｆx）の合成３ＮＮaＯＨ(水性)(１００ml)およびＭeＯＨ(２００ml)中の２−アザ−６−( ４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン，１Ｄx(９ｇ)の溶液を１６時間還流した。メタノールを蒸発させた後、残留物を水性ＨＣlで酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させて、中間体の酸を得た。ＤＭＦ(１０ml)中のその酸(１.５ｇ／３.８mmol)の溶液を５時間還流した。反応物を蒸発させて、２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｆxを得た。２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン(１Ｇx)の合成塩化メチレン(２ml)中の２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ− ７−エン，１Ｆx(２１４mg／０.６mmol)およびヨードトリメチルシラン(０.１ml 、０.７３mmol)の溶液を室温で４時間撹拌した。その反応物に、飽和ＮaＨＣＯ₃ (水性)を加えた後、これを塩化メチレン(３×１０ml)で抽出した。抽出物をＮa Ｃl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の生成物を得た。その油状物質を、クロロホルム中の水酸化アンモニウム／エタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２ ,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン，１Ｇxを得た。２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２−メチルビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エンのジアステレオマーの混合物をシュウ酸塩として単離して、標記化合物（化合物１）(融点＝８０−８２℃)を得た。実施例２２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エンの合成２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン(融点＝１９６−１９８℃)を実施例１に記載した方法と同じ一般的方法により製造した。実施例３２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｄ）の合成ＴＨＦ(１００ml)中の２−アザ−２,６−(ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２ .２.２]オクタン，１Ｃ(５.０ｇ／２２.０mmol)の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド(２４.２mmol)を加えた。その溶液を１.５時間撹拌し、その後、その溶液に、ＴＨＦ(２５ml)中の３−クロロ−４−ブチルオキシ−１, ２,５−チアジアゾール(４.７ｇ／２４.２mmol)を滴加した後、−７８℃で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。その反応を水でクエンチした後、酢酸エチル(３×２５０ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ− ３−イル)−２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｄ( ８.４ｇ)を得た。２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− ( メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｆ）の合成３ＮＮaＯＨ(水性)(１００ml)およびＭeＯＨ(２００ml)中の２−アザ−６−( ４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｄ(８.４ｇ)の溶液を５時間還流した後、室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させた後、残留物を水性ＨＣlで酸性にし、次いで、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。抽出物を蒸発させて、中間体の酸を得た。ＤＭＦ(５５ml)中のその酸(６.３ｇ／１７.１mmol)の溶液を５時間還流した。反応物を蒸発させて、２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２ ,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｆ(５.５ｇ)を得た。実施例４２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｇ）および２−アザ−６− ( ４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｈ）の合成塩化メチレン(３５ml)中の２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｆ(５.５ｇ／１７.１mmol)およびヨードトリメチルシラン(２.９ml／２０. ５mmol)の溶液を室温で５時間撹拌した。その反応物に、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性) を加えた後、これを塩化メチレン(２×５０ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎ a₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の油状物質５.６ｇを得た。その油状物質を、酢酸エチル中の５％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｇおよび２−アザ−６−( ４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２ .２.２]オクタン，１Ｈのエンドおよびエキソジアステレオマーを得た。エンド２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物３(融点＝１３５−１３６℃)８０３mgを得た。エンド２−アザ−６−(４−ブチルオキシ −１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物４(融点＝１１８−１２０℃)２４５mgを得た。エキソ２ −アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ [２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物５(融点＝１５４−１５５℃)１８２mgを得た。エキソ２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５− チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物６(融点＝１４７−１４９℃)５９mgを得た。注：１Ｈの形成は、反応物を５時間後に蒸発させた後、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性)を加えて、酢酸エチルで抽出することにより阻害される。実施例５エンド２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例４で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エンド２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物７）(融点＝１１４−１１７℃)を製造した。実施例６エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例４で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エキソ２ −アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物８）(融点＝１３３−１３５℃)を製造した。実施例７２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２，６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｉ）の脱カルボキシル２−アザ−６−(４−チオブチル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２,６ −ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｉ）を、２−アザ− ６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｄ）と同じ一般的方法により製造した。２−アザ−６−(４−チオブチル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｉ(０.８ｇ／２ .０mmol)、塩化リチウム(１７０mg／４.０mmol)、水(５４mg／３.０mmol)、およびＤＭＦ(５ml)の混合物を５時間還流した。反応物を水に注ぎ入れた後、酢酸エチル(３×７５ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル) −２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｊ(０.４g)を得た。２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｇy）の合成塩化メチレン(３０ml)中の２−アザ−６−(４−チオブチル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｊ(１.０ｇ／２.９mmol)およびヨードトリメチルシラン(０.５ml／３.４mmol) の溶液を室温で７時間撹拌した。その反応物を回転蒸発器で濃縮した。その反応物に、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性)を加えた後、これを塩化メチレン(３×７５ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の生成物を得た。その油状物質を、クロロホルム中の水酸化アンモニウム／エタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エキソおよびエンド２−アザ−６−(４−チオブチル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[ ２.２.２]オクタン，１Ｇyを各々３６０mgおよび４０２mg得た。エンド２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２. ２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物９(融点＝１２０−１２４℃) を得た。エキソ２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物１０(融点＝１６８−１７１℃)を得た。実施例８エンド２−アザ−６−(４−プロピルチオ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例７で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エンド２−アザ−６−(４−プロピルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ [２.２.２]オクタン（化合物１１）(融点＝１２６−１２８℃)を製造した。実施例９エンド２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例７で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エンド２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[ ２.２.２]オクタン（化合物１２）(融点＝１７０−１７２℃)を製造した。実施例１０エキソ２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例７で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エキソ２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[ ２.２.２]オクタン（化合物１３）(融点＝１５７−１５８℃)を製造した。実施例１１エキソ２−アザ−６−(４−メチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例７で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エキソ２ −アザ−６−(４−メチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２. ２.２]オクタン（化合物１４）(融点＝２０８−２１１℃)を製造した。実施例１２２−アザ−６−(４−プロパンスルホニル−１,２,５−チアジアジ−３− イル)−２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成メタノール(１０ml)、水(２５ml)、および１ＮＨＣl(水性)(１０ml)中の、エンドおよびエキソ異性体の混合物としての２−アザ−６−(４−チオプロピル− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの溶液を氷浴中で冷却した。その反応物に、水(５０ml)中のオキソン(商標)(９.６ｇ／１５.６m mol)を滴加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を蒸発させた後、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性)に入れて、クロロホルム(３×１００ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、２−アザ−６−(４−プロパンスルホニル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｋ(３.６ｇ)を得た。２−アザ−６−(４−ペンチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)− ２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成ＤＭＦ(８ml)中の２−アザ−６−(４−プロパンスルホニル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｋ(０.７ｇ／２.０mmol)の溶液に、１００℃で、硫化ナトリウム九水和物(０.５ｇ／２.０mmol)を加えた。その反応物を３時間撹拌し、その後、その反応物に、ＤＭＦ(２ml)中の１−ブロモペンタン(０.３ml／２.０mmol)を加えた。１００℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応物を水に注ぎ入れた後、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、油状物質０.８ｇを得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エンドおよびエキソ２−アザ−６−(４−ペンチルチオ− １,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２. ２]オクタン，１Ｌ(３０９mg)を得た。２−アザ−６−(４−ペンチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｇz）の合成塩化メチレン(５ml)中の２−アザ−６−(４−ペンチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｌ(３００mg／０.９mmol)およびヨードトリメチルシラン(０.２ml／１.０mmol )の溶液を室温で７時間撹拌した。その反応物を回転蒸発器で濃縮した。その反応物に、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性)を加えた後、これを塩化メチレン(３×２５ml)で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の生成物を得た。その油状物質を、酢酸エチル中のトリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エキソおよびエンド２−アザ−６ −(４−ペンチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｇzを各々３８mgおよび６２mg得た。エンド２−アザ−６−(４−チオペンチル−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物１５(融点＝８８−８９℃)を得た。エキソ２ −アザ−６−(４−ペンチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[ ２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物１６(融点＝１３８−１４１℃)を得た。実施例１３実質的には、実施例１２で記載した方法を使用して、次の化合物：エキソ２−アザ−６−(４−((４−メチルペンチル)チオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物１７）(融点＝１５７−１５８℃)；エンド２−アザ−６−(４−((４−メチルペンチル)チオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物１８）(融点＝８７−９０ ℃)；エンド２−アザ−６−(４−メチルチオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物１９）(融点＝１８４−１８５℃)；エンド２−アザ−６−(４−((４,４,４−トリフルオロブチル)チオ)−１,２, ５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２０）(融点＝１５１−１５３℃)；２−アザ−６−(４−(((４−トリフルオロメチル)フェニル)メチルチオ)−１, ２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２１）(融点＝６７−７５℃)；エキソ２−アザ−６−(４−(((４−トリフルオロメチル)フェニル)メチルチオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２２）(融点＝１７５−１７７℃)；エンド２−アザ−６−(４−((４−シアノフェニル)メチルチオ)−１,２,５− チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２３）(融点＝６８ −７４℃)；エキソ２−アザ−６−(４−((４−シアノフェニル)メチルチオ)−１,２,５− チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２４）(融点＝１８７−１８８℃)；エンド２−アザ−６−(４−((５−シアノチエニ−２−イル)メチルチオ)−１ ,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２５）(融点＝６５−６９℃)；エキソ２−アザ−６−(４−((５−シアノチエニ−２−イル)メチルチオ)−１ ,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２６）(融点＝１５５−１５８℃)；エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル )ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２７）(融点＝８８−９０℃)；エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル )ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２８）(融点＝１４２−１４４℃)；エキソ２−アザ−６−(４−(３−チエニルプロピルチオ）−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物２９）(融点＝１２４− １２６℃)；を製造した。実施例１４２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成ＴＨＦ(２０ml)中の１−ペンタノール(１.２ｇ／１４mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(８.４mmol)を加えた。その反応物を２時間還流した後、そのアルコキシドに、ＴＨＦ(５ml)中の２−アザ−６−(４−プロパンスルホニル−１,２, ５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン(２.８mmol)を加えた。一晩還流し続けた。その反応を飽和ＮaＣl(水性)でクエンチした後、酢酸エチル (３×７５ml)で抽出した。有機抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、油状物質１.１ｇを得た。その油状物質を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより精製して、２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メトキシカルボニル)ビシクロ [２.２.２]オクタン(６００mg／１.７mmol)を得た。２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３− イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（１Ｇa）の合成塩化メチレン(１５ml)中の２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｍ(０.４７ｇ／１.３mmol)およびヨードトリメチルシラン(０.２２ml／１.６m mol)の溶液を室温で７時間撹拌した。その反応物を回転蒸発器で濃縮した。その反応物に、飽和ＮaＨＣＯ₃(水性)を加えた後、これを塩化メチレン(３×２５ml) で抽出した。抽出物をＮaＣl／Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた後、蒸発させて、粗製の生成物を得た。その油状物質を、酢酸エチル中のトリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エキソおよびエンド２−アザ− ６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン，１Ｇaを各々８２mgおよび１２２mg得た。エンド２−アザ−６−(４− ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物３０(融点＝１２６−２７℃)を得た。エキソ２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[ ２.２.２]オクタンをシュウ酸塩として単離して、化合物３１(融点＝１２４−１３０℃)を得た。実施例１５エンド２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例１４で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エンド２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)−１,２,５ −チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物３２）(融点＝１８７−１９０℃)を製造した。実施例１６エキソ２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタンの合成実質的には、実施例１４で記載した方法と同じ一般的方法を使用して、エキソ２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)−１,２,５ −チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン（化合物３３）(融点＝２２４−２２５℃)を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｗは酸素または硫黄であり；Ｒは水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルヘテロ環およびヘテロ環よりなる群から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1- ₁₀ −アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁵は水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリールであり、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-15 −アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1-10−アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、置換されているＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、およびＣ_2-15−アルキニルよりなる群から選択され；Ｇは次のアザ環式もしくはアザ二環式環系：の１つから選択されるか；またはＧは場合により置換されていることのあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルもしくは場合により置換されていることのあるＣ_1-6−アルキル（ここで、その置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり得；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷は窒素原子と一緒になって、４〜６員環を場合により形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ₂ _-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＲ⁶'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルで置換されているＣ_1-5−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、またはＣ_2-5−アルキニルであり；Ｒ⁶'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｐは０、１、または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１、または２であり； -------は単結合または二重結合である］の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。２．ＷがＳである、請求項１に記載の化合物。３．ＷがＯであり、Ｒ⁵が水素である、請求項１に記載の化合物。４．Ｒがアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒがベンジルまたは置換されているベンジルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。６．Ｒがチオフェンメチルまたは置換されているチオフェンメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。７．Ｇが、よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。８．化合物が、２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２ ,６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン；２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクテ−７−エン；２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２, ６−ジメトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；２−アザ−６−(４−ブチルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２− メチルビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メチルビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−ブチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−プロピルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル )ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−プロポキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−メチルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン；２−アザ−６−(４−プロパンスルホニル−１,２,５−チアジアジ−３−イル) −２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−((４−メチルペンチル)チオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−((４−メチルペンチル)チオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−メチルチオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル) ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−((４,４,４−トリフルオロブチル)チオ)−１,２, ５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；２−アザ−６−(４−(((４−トリフルオロメチル)フェニル)メチルチオ)−１, ２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−(((４−トリフルオロメチル)フェニル)メチルチオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−((４−シアノフェニル)メチルチオ)−１,２,５− チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−((４−シアノフェニル)メチルチオ)−１,２,５− チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−((５−シアノチエニ−２−イル)メチルチオ)−１ ,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−((５−シアノチエニ−２−イル)メチルチオ)−１ ,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル )ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−ヘキシルチオ−１,２,５−チアジアジ−３−イル )ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−(３−チエニルプロピルチオ)−１,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；２−アザ−６−(４−ペントキシ−１,２,５−チアジアジ−３−イル)−２−メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エンド２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；エキソ２−アザ−６−(４−((４−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ)− １,２,５−チアジアジ−３−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン；よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。９．式Ｉ：［式中、Ｗは酸素または硫黄であり；Ｒは水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルヘテロ環およびヘテロ環よりなる群から選択され、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、− ＣＮ、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1- ₁₀ −アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁵は水素、Ｒ⁴、Ｇ、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−(シクロアルキルアルキル)、アリールであり、これらは各々、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｃ_1-15 −アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニル、およびＣ_1-10−アルコキシよりなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上で場合により置換されていることがあり；Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、置換されているＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、およびＣ_2-15−アルキニルよりなる群から選択され；Ｇは次のアザ環式もしくはアザ二環式環系：の１つから選択されるか；またはＧは場合により置換されていることのあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルもしくは場合により置換されていることのあるＣ_1-6−アルキル（ここで、その置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり得；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキルであるか；またはＲ⁶およびＲ⁷は窒素原子と一緒になって、４〜６員環を場合により形成することがあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ₂ _-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＯＲ⁶'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルで置換されているＣ_1-5−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、またはＣ_2-5−アルキニルであり；Ｒ⁶'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；ｎは０、１、または２であり；ｍは０、１、または２であり；ｐは０、１、または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１、または２であり； -------は単結合または二重結合である］の化合物を製造する方法であって、式II''：［式中、Ｒ⁵'は保護基である］の化合物を脱保護することを含んでなる方法。１０．１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤と共に、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。１１．ムスカリン受容体の機能不全と関連のある状態の処置のための薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。１２．請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含む、ムスカリン様コリン作動性受容体の変調と関連のある状態の処置に適した医薬品製剤。１３．ムスカリン様コリン作動性システムの機能不全により引き起こされる、中枢神経系における疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、薬学的に有効な量の、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法。１４．ムスカリン受容体の変調と関連のある状態を処置する際に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物。