JPH08225590A - １７−スピロメチレンラクトン又はラクトール基を有するステロイド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 プロゲステロンレセプターに対しては比較的
好ましい親和性を示し、好ましくない糖質コルチコイド
レセプターに対しては比較的低い親和性を示すステロイ
ドを提供する。 【解決手段】 式Ｉ： ［式中Ｒ_１はＯ，Ｈ_２等、Ｒ_２はＣ１−６アルキル等、
Ｒ_２′はＣ１−６アルキリデン基等、Ｒ_３はＨ等、Ｒ_４
はＣ１−６アルキル、Ｒ_５，Ｒ_６はＨ，Ｃ１−６アルキ
ル等、Ｘは（ＣＨ_２）_ｎ等、ＹはＯ等を示す］で表され
る、１７−スピロメチレンラクトン基を有するステロイ
ド、その製造方法ならびに当該化合物を含む黄体ホルモ
ン活性を有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１７−スピロメチ
レンラクトン又はラクトール基を有するステロイド、そ
の製造方法、該ステロイドを含む医薬組成物、及び該ス
テロイドの避妊薬製造のための使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】１７−スピロメチレンラクトン基を有す
るステロイドは当業界では公知であり、即ちヨーロッパ
特許出願公開第５５８，４１６号に開示されている。こ
のようなステロイドは、様々なレセプターとの結合親和
性により評価され得る様々なホルモン活性を有し得る。
ヨーロッパ特許出願公開第５５８，４１６号の１７−ス
ピロメチレンラクトンステロイドでレセプター結合の研
究が実施され、該ステロイドのホルモン活性は実証され
た。これらのステロイドは、顕著な抗糖質コルチコイド
活性及び抗プロゲストゲン活性を示し、更にはアンドロ
ゲン又は抗アンドロゲン特性、糖質コルチコイド特性及
びプロゲストゲン特性を示し得る。これらのステロイド
が、プロゲステロンレセプターよりも糖質コルチコイド
レセプターに対して高い結合親和性を有し、またこのよ
うな解離のために選択的抗糖質コルチコイドステロイド
となることが更に実証された。ヨーロッパ特許出願公開
第５５８，４１６号のステロイドは、メチレン基がカル
ボニル基と並置した５員１７−スピロメチレンラクトン
基を有する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、多数の
治療用途では、糖質コルチコイド活性は望ましくない副
作用であると考えられており、そこで糖質コルチコイド
活性がないか又は弱い選択的プロゲストゲン化合物であ
るステロイドが必要となる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】糖質コルチコイドレセプ
ターよりもプロゲステロンレセプターに対して比較的高
い所望のレセプター親和性を有する新規な１７−スピロ
メチレンラクトン及びラクトールステロイドが知見され
た。このように、これらの新規ステロイドは選択的プロ
ゲステロンレセプター結合親和性を示す。更には、該ス
テロイドのプロゲステロンレセプター結合親和性は、構
造的に関連する既知のステロイドの場合よりも遥かに高
い。該ステロイドは、６員又は７員スピロラクトン又は
ラクトール基を有し、メチレン基がカルボニル（又はヒ
ドロキシメチレン）基と２個又は３個のメチレン基だけ
離れている既知の１７−スピロメチレンラクトンステロ
イドとは構造的に異なる。驚くべきことに、これらのス
テロイドは、非常に弱い糖質コルチコイド活性又は抗糖
質コルチコイド活性を示す。

【０００５】本発明のステロイドはその選択性のため
に、治療での使用に非常に適しており、（抗）糖質コル
チコイド活性による副作用は実質的に低減すると考えら
れる。

【０００６】本発明のステロイドは、式Ｉ：

【０００７】

【化３】

【０００８】［式中、Ｒ₁はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，Ｏ
Ｒ）又はＮＯＲであり、ＲはＨ、（１−６Ｃ）アルキル
及び（１−６Ｃ）アシルの中から選択され、Ｒ₂はＨ、
任意にハロゲンで置換された（１−６Ｃ）アルキル、任
意にハロゲンで置換された（２−６Ｃ）アルケニル、任
意にハロゲンで置換された（２−６Ｃ）アルキニル又は
ハロゲンであり、Ｒ₂’はＨであるか、Ｒ₂’とＲ₂が一
緒になって（１−６Ｃ）アルキリデン基もしくは（２−
６Ｃ）アルケニリデン基となるか、又はＲ₂’とＲ₃が一
緒になって結合となり、Ｒ₃はＲ₂’と一緒になって結合
となる場合を除いてＨであり、Ｒ₄は（１−６Ｃ）アル
キルであり、Ｘは（ＣＨ₂）_n又は（Ｃ_nＨ_2n-2）（式
中、ｎは２又は３である）であり、これは任意にヒドロ
キシ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）
アシル、（７−９Ｃ）フェニルアルキルで置換され、こ
のフェニル基は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）
アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されてもよ
く、Ｒ₅及びＲ₆の一方は水素、他方は水素又は（１−６
Ｃ）アルキルであり、ＹはＯ又は（Ｈ，ＯＨ）であり、
破線は任意の結合を示し、４−５結合、５−１０結合及
び９−１０結合の少なくとも１つは二重結合である］で
表される、１７−スピロメチレンラクトン又はラクトー
ル基を有するステロイドである。

【０００９】

【発明の実施の形態】式Ｉ（式中、Ｒ₁はＯであり、Ｒ₄
はメチルであり、ＹはＯであり、ｎは２である）で表さ
れる１７−スピロメチレンラクトンステロイドが好まし
い。

【００１０】式Ｉ（式中、Ｒ₁はＯであり、Ｒ₂は（１−
６Ｃ）アルキル又は（２−６Ｃ）アルキニルであり、Ｒ
₂’及びＲ₃はＨであり、Ｒ₄はメチルであり、Ｒ₅及びＲ
₆は水素であり、Ｘは（ＣＨ₂）₂であり、ＹはＯであ
り、Ｄ環の破線は結合ではなく、他の破線は４−５結合
である）で表されるステロイドが更に好ましい。

【００１１】最も好ましい１７−スピロメチレンラクト
ンステロイドは、（１１β，１７α）−１１−エチル−
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，
２０−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン、及び
（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
１１−（１−プロピニル）−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトンである。

【００１２】（１−６Ｃ）アルキルという用語は、１〜
６個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を意味す
る。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有
し、最も好ましいアルキル基はエチル及びメチルであ
る。

【００１３】（２−６Ｃ）アルケニルという用語は、少
なくとも１個の二重結合と２〜６個の炭素原子を有する
分枝鎖又は非分枝鎖アルケニル基を意味する。好ましい
アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有し、例えばビニ
ルやプロペニルである。

【００１４】（２−６Ｃ）アルキニルという用語は、少
なくとも１個の三重結合と２〜６個の炭素原子を有する
分枝鎖又は非分枝鎖アルキニル基を意味する。好ましい
アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する。例はエチ
ニルや１−プロピニルである。

【００１５】（１−６Ｃ）アルキリデンという用語は、
１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルキ
リデン基を意味する。好ましいアルキリデン基は１〜４
個の炭素原子を有し、メチレンが最も好ましい。

【００１６】（２−６Ｃ）アルケニリデンという用語
は、２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖ア
ルケニリデン基を意味する。好ましいアルケニリデン基
は２〜４個の炭素原子を有し、例えばエテニリデンであ
る。

【００１７】（１−６Ｃ）アシルという用語は、１〜６
個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸から誘導される
アシル基を意味する。アセチルが最も好ましいアシル基
である。

【００１８】ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素を意味する。塩素が好ましいハロゲンであ
る。

【００１９】本発明のプロゲストゲンステロイドを哺乳
動物、特にヒトや動物の避妊薬として使用することがで
きる。本発明の化合物は更に、プロゲストゲンについて
知られている通常の活性を示す。例えば、該化合物を使
用して、月経疾病やホルモン依存性腫瘍を治療すること
ができ、ホルモン転換治療にも適用できる。

【００２０】式Ｉのステロイドは、前述のよく知られた
方法により製造され、類似ステロイドの製造に使用され
得る。

【００２１】本発明のある種のステロイドの適切な製造
方法は、式ＩＩ：

【００２２】

【化４】

【００２３】（式中、Ｒ₁’はＯ、（Ｈ，Ｈ）又は
（Ｈ，ＯＲ）であり、ＲはＨ、（１−６Ｃ）アルキル及
び（１−６Ｃ）アシル、又はこれらの保護された誘導体
の中から選択され、Ｒ₂はＨ、任意にハロゲンで置換さ
れた（１−６Ｃ）アルキル、任意にハロゲンで置換され
た（２−６Ｃ）アルケニル、任意にハロゲンで置換され
た（２−６Ｃ）アルキニル又はハロゲンであり、Ｒ₂’
はＨであるか、Ｒ₂’とＲ₂が一緒になって（１−６Ｃ）
アルキリデン基もしくは（２−６Ｃ）アルケニリデン基
となるか、又はＲ₂’とＲ₃が一緒になって結合となり、
Ｒ₃はＲ₂’と一緒になって結合となる場合を除いてＨで
あり、Ｒ₄は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ₅及びＲ₆
の一方は水素、他方は水素又は（１−６Ｃ）アルキルで
あり、各Ｑは独立してＨ、（１−６Ｃ）アルキル及び
（７−９Ｃ）フェニルアルキルの中から選択され、この
フェニル基は（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されてもよく、
ｎは２又は３であり、破線は任意の結合を示し、４−５
結合、５−６結合、５−１０結合及び９−１０結合の少
なくとも１つは二重結合である）で表される化合物を酸
化により、１７−スピロメチレンラクトン基を有するス
テロイドに変換し、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）である化合物に任
意に還元し、その後任意に存在する保護基を除去し、次
いで任意に式Ｉ（式中、Ｒ₁はＯである）の化合物を、
対応する化合物（式中、Ｒ₁はＮＯＲであり、Ｒの意味
は先に定義した通りである）に変換することを特徴とす
る。

【００２４】式ＩＩの化合物は、対応する１７−ケトス
テロイドから製造することができる。これらの１７−ケ
トステロイドは、ドイツ特許第２，８０５，４９０号に
開示された又はＶａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ等，Ｓｔｅ
ｒｏｉｄｓ，３０巻，４８１−５１０（１９７７）に記
載された方法により製造され得る。前記１７−ケトステ
ロイドを２−メタル化−５−（保護ヒドロキシ）−１−
ペンテン又は２−メタル化−６−（保護ヒドロキシ）−
１−ヘキセン（例えば２−リチオ−５−トリメチルシリ
ルオキシ−１−ペンテン又は２−リチオ−６−トリメチ
ルシリルオキシ−１−ヘキセン）と縮合し、次いで保護
基を除去すると、式ＩＩの化合物が得られる。

【００２５】適切な保護基は当業界では公知であり、例
えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１）に記載されている。

【００２６】適切に保護されたカルボン酸誘導体（例え
ばオルトエステル）、又は適切に保護されたアルデヒド
（例えば４，５−ジヒドロ−２−（３’−リチオブト−
３’−エン−１’−イル）−１，３−ジオキソラン）を
付加することもできる。あるいは、アルコールの金属塩
を使用することができ、即ち保護基は存在しない。メタ
ル化のために、金属有機化学で公知の金属（例えばリチ
ウム、亜鉛、マグネシウム、セリウム）又は技術を使用
することができ、芳香族ラジカル−アニオン化合物（例
えばリチウムナフタレナイド）を使用することもでき
る。アルケン部分の活性化基は臭素又はヨウ素のような
ハロゲンであってもよいし、トリアルキルスズ基又はト
リアルキルゲルマニウム基のような置換金属であっても
よい。このようにして得られる中間体は、１７，２４−
ジヒドロキシ−２１−ノルコラン−２０−オンの適切に
保護された誘導体を、カルボニル基をアルキリデン基に
変換し得る試薬（例えば当業界で知られているウィッテ
ィッヒ、ホルナー、ピーターソン又は類似試薬）で処理
して製造することもできる。

【００２７】３−ケトン官能基の保護基としては、環状
アセタール（例えば１，２−エタンジイルアセタール、
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイルアセター
ル）、又は非環状アセタール即ちチオアセタールが特に
有用である。当業界で公知の類似基（例えばエノールエ
ーテル）を使用することもできる。当業界で公知の酸化
剤（例えばセライト上の炭酸銀や酸化クロム（ＶＩ））
を用いて、１７，２４−ジヒドロキシコランを本発明の
δラクトンに、又は１７，２５−ジヒドロキシ−２６，
２７−ジノルコレスタンを本発明のεラクトンに変換す
ることができる。多くの場合、反応の順番を変えること
ができ、例えばＣ−３のカルボニル基を脱保護する前に
１７，２４−ジオールをラクトンに酸化させることがで
きる。ラクトール（ＹはＨ，ＯＨである）は、当業界で
公知の方法により、例えばＳｗｅｒｎ酸化により式ＩＩ
の化合物を部分酸化させて製造することができる。

【００２８】保護ＯＨという用語は、例えばＴ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎが開示しているように、ヒドロキシ基の通常の
保護方法で保護されたヒドロキシ基を意味する。

【００２９】あるいは、本発明のステロイドは、式ＩＩ
Ｉ：

【００３０】

【化５】

【００３１】（式中、Ｒ₁’、Ｒ₂、Ｒ₂’、Ｒ₃、Ｒ₄、
Ｒ₅、Ｒ₆、ｎ、Ｑ及び破線の意味は式ＩＩの化合物につ
いて定義した通りであり、Ｌは離脱基である）で表され
る化合物を、塩基触媒作用閉環により１７−スピロメチ
レンラクトン基を有するステロイドに変換し、次いで任
意にアルキル化、フェニルアルキル化、アシル化、ハロ
ゲン化し、次いで任意に脱ハロゲン化水素し及び／又は
Ｙが（Ｈ，ＯＨ）である化合物に還元し、その後任意に
存在する保護基を除去し、次いで任意に式Ｉ（Ｒ₁はＯ
である）の化合物を、先に定義したような対応する化合
物（Ｒ₁はＮＯＲである）に変換することにより製造す
ることができる。

【００３２】塩基触媒作用閉環は、好ましくはエーテル
（例えばテトラヒドロフラン等）中にて、ナトリウム又
はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は他の束
縛塩基（ｈｉｎｄｅｒｅｄ ｂａｓｅ）により実施する
ことができる。

【００３３】式ＩＩＩの化合物は、対応する１７−ケト
ステロイドから製造することができる。これらの１７−
ケトステロイドは、ドイツ特許第２，８０５，４９０号
に開示された又はＶａｎ ｄｅｎ Ｂｒｏｅｋ等，Ｓｔ
ｅｒｏｉｄｓ ３０巻，４８１−５１０（１９７７）に
記載の方法により得られ得る。前記１７−ケトステロイ
ドを２−メタル化−３，３−ジアルコキシ−１−プロペ
ン又は２−メタル化−４，４−ジアルコキシ−１−ブテ
ン（例えば２−リチオ−３，３−ジエトキシ−１−プロ
ペン又は２−リチオ−４，４−ジエトキシ−１−ブテ
ン）と縮合し、次いでジアルキルアセタール官能基を選
択的に加水分解し、得られたアルデヒドを還元すると、
１７−ヒドロキシ−２０−（ヒドロキシメチル）プレグ
ン−２０−エン又は１７，２３−ジヒドロキシ−１９，
２４−ジノルコル−２０−エン誘導体が製造され得る。
１７−ヒドロキシ基を適切なエステル（例えばアセテー
ト）にエステル化する。例えばトシルクロライドとの反
応によりトシレートを生成し、他のヒドロキシ基を離脱
基に変換する。

【００３４】適切な離脱基は、例えばＡ．Ｌ．Ｔｅｒｎ
ａｙ：ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ（第２版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｄｅｒｓ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ，１９７９，１５８及び１７０−１７２ペ
ージ参照）のように、当業界では公知である。好ましい
離脱基は、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン及び
特にトシルオキシ基である。

【００３５】アルキル化及びフェニルアルキル化は、当
業界で公知の方法により、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド（ＬＤＡ）又はカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド等を用いて実施することができる。

【００３６】アルケニルハロゲナイドから２−メタル化
ジアルコキシアルケンを製造するには、金属有機化学で
公知の金属（例えばアルキルリチウムや、前述の金属）
又は技術を使用することができる。アルデヒド官能基の
保護基としては、前述の環状アセタールや非環状アセタ
ール（例えばジメチルアセアールもしくはチオアセター
ル）又は当業界で公知の類似基を使用することができ
る。更には、アルケン部分の活性化基は、臭素又はヨウ
素のようなハロゲンであってもよいし、トリアルキルス
ズ基又はトリアルキルゲルマニウム基のような置換金属
であってもよい。

【００３７】適切に保護された２−メタロ−２−プロペ
ン−１−オールをエストラン−１７−オンに付加し、次
いでヒドロキシ基を脱保護して、１７−ヒドロキシ−２
０−（ヒドロキシメチル）プレグン−２０−エンを合成
することもできる。オルト酢酸トリアルキル又はオルト
プロピオン酸トリアルキル中で、酸性触媒（例えばオキ
シ塩化リン又は蓚酸）を用いて、１７−ヒドロキシ−２
０−（ヒドロキシメチル）プレグン−２０−エンを対応
する１７−モノ−アセテート又は１７−モノ−プロピオ
ネートに変換することができる。本発明のある種のラク
トンは、１７−ヒドロキシコラ−２０，２２−ジエン−
２４−オイック酸δラクトンを選択的に還元して製造す
ることもできる。あるいは、前記ラクトンは、例えば該
ラクトンの２１−、２２−もしくは２３−ブロモ誘導体
の還元的脱ハロゲン化により、又は還元し易い類似置換
基（例えば［（４−メチルフェニル）スルホニルオキ
シ］基）を同様に除去することにより製造することがで
きる。同様の手順を使用し、ハロゲン化及び／又は不飽
和１７−ヒドロキシコル−２０−エン−２４−カルボン
酸εラクトンの還元によりεラクトンを生成することが
できる。本発明のラクトンは、１７−ヒドロキシコラン
−２４−オイック酸のラクトン化により、又は前記酸の
エステル（例えばアセテート、ｔ−ブチル又はトリアル
キルシリルエステル）のラクトン化により製造すること
もできる。ラクトンは、１７−ヒドロキシ−２４−ノル
コラ−２３，２３−ジカルボン酸、又は該酸のモノもし
くはジエステル、又は１７−ヒドロキシコラノ−２４−
ニトリルもしくは２３−シアノ−１７−ヒドロキシコラ
ン−２４−オイック酸もしくはそのエステルから製造す
ることもできる。εラクトンは、１７−ヒドロキシコラ
ン−２４−カルボン酸又は該酸のエステルから同様の手
順で製造してもよいし、１７−ヒドロキシコラン−２
４，２４−ジカルボン酸又は該酸のモノもしくはジエス
テルから製造してもよいし、１７−ヒドロキシコラン−
２４−カルボニトリル又は２４−シアノ−１７−ヒドロ
キシコラン−２４−カルボン酸もしくはそのエステルか
ら製造してもよい。

【００３８】式Ｉ（式中、ｎは２であり、ＹはＯであ
る）のステロイドは、２４−オキソ基を有する式ＩＩの
化合物のアルデヒド類似体のヘミアセタール（本発明の
ラクトール）を酸化して製造することもできる。

【００３９】本発明の化合物は、好ましくは１日当たり
０．０００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの用量をヒトに溶腸
又は非経口投与することができる。化合物を、例えば標
準的な参考文献：Ｇｅｎｎａｒｏ等，Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ（１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，１９９０，特に第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔ
ｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載され
ているような医薬的に適した添加剤と混合し、これを圧
縮して固形剤（例えば丸剤、錠剤）にしてもよいし、加
工してカプセル剤又は坐剤にしてもよい。医薬的に適し
た液体を用いて、化合物を、溶液、懸濁液、乳濁液形態
の注射剤として、又はスプレー（例えば経鼻スプレー）
として適用することもできる。薬剤（例えば錠剤）を製
造するには、従来の添加剤（例えば充填剤、着色料、ポ
リマー結合剤等）の使用が考えられる。一般には、活性
化合物の機能を阻害しない医薬的に許容可能な全ての添
加剤を使用することができる。組成物と共に投与できる
適切なキャリヤーにはラクトース、デンプン、セルロー
ス誘導体等、又はこれらの混合物が含まれ、適量が使用
される。

【００４０】

【実施例】以下の実施例により本発明を更に詳しく説明
する。

【００４１】実施例１ 以下の方法により、３−エトキシエストラ−３，５−ジ
エン−１７−オンから（１７α）−１７−ヒドロキシ−
３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトンを製造した： ｉ）２−ブロモ−５−トリメチルシリルオキシ−１−ペ
ンテン（１６．６ｇ）の乾燥エーテル（２８０ｍｌ）溶
液を−７８℃に冷却し、８８ｍｌのｔ−ブチルリチウム
溶液（ペンタン中１．７Ｍ）を滴下添加した。１５分
後、前述のステロイド１４．９ｇを添加した。次いで、
この混合物を２時間かけて０℃に暖めた。その後、反応
混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、エーテ
ルで３度抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、所望の（１７α）−３−エトキ
シ−２４−トリメチルシリルオキシ−１９−ノルコラ−
３，５，２０−トリエン−１７−オール２３ｇを得た。
これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【００４２】ｉｉ）４６０ｍｌのアセトンと２３ｍｌの
６Ｎ塩酸との混合物中の前記生成物（２３ｇ）の溶液
を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を添加し、アセトンを減圧下で除去し
た。残留物を酢酸エチルで３度抽出し、合わせた抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて、
９．０７ｇの（１７α）−１７，２４−ジヒドロキシ−
１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−３−オンを得た。

【００４３】ｉｉｉ）３５ｍｌのアセトンと１４ｍｌの
水との混合物中の前記工程で得られたジオール（２．４
６ｇ）の冷却溶液に、硫酸中の三酸化クロム８Ｎ溶液
６．８ｍｌを滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次いでこれをチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液に注入
し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物をチオ硫
酸ナトリウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液及びブラインで続けて洗浄した。この溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムク
ロマトグラフィーにかけて、所望の（１７α）−１７−
ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−
ジエン−２４−オイック酸δラクトン０．６６ｇを得
た。融点２０７．８℃；［α］_D ²⁰＝−２５．５°（ｃ
＝１、クロロホルム）。

【００４４】実施例２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を製造した： ａ）１３−エチルゴン−５−エン−３，１７−ジオン環
状３−（１，２−エタンジイルアセタール）から（１７
α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
１８，１９−ジノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オ
イック酸δラクトン。融点＞２５０℃；［α］_D ²⁰＝−
１５．８°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００４５】ｂ）１１−メチレンエストル−５−エン−
３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタンジイルアセ
タール）から（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メ
チレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエ
ン−２４−オイック酸δラクトン。融点２３９℃；
［α］_D ²⁰＝＋８１．２°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００４６】ｃ）（１１β）−１１−メチルエストル−
５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタン
ジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１７−ヒ
ドロキシ−１１−メチル−３−オキソ−１９−ノルコラ
−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融
点２１９℃；［α］_D ²⁰＝＋１１．９°（ｃ＝１、クロ
ロホルム）。

【００４７】ｄ）１１−メチレンエストル−５，１５−
ジエン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタンジ
イルアセタール）から（１７α）−１７−ヒドロキシ−
１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，１
５，２０−トリエン−２４−オイック酸δラクトン。融
点１６８．５℃；［α］_D ²⁰＝＋５０．２°（ｃ＝１、
クロロホルム）。

【００４８】ｅ）（１１β）−１１−メチルエストル−
４−エン−１７−オンから（１１β，１７α）−１７−
ヒドロキシ−１１−メチル−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融点１８４．
２℃；［α］_D ²⁰＝＋１３．２°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

【００４９】ｆ）（１１β）−１１−クロロエストル−
５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタン
ジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１１−ク
ロロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ
−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融
点１９２．８℃；［α］_D ²⁰＝＋６１．２°（ｃ＝１、
クロロホルム）。

【００５０】ｇ）（１１β）−１１−エテニルエストル
−５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタ
ンジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１１−
エテニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル
コラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン。融点２２６℃；［α］_D ²⁰＝＋４５．２°（ｃ＝
１、クロロホルム）。

【００５１】ｈ）（１１β）−１１−エチニルエストル
−５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタ
ンジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１１−
エチニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル
コラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン。融点２１３℃；［α］_D ²⁰＝＋３９．９°（ｃ＝
１、ジオキサン）。

【００５２】ｉ）（１１β）−１１−（１−プロピニ
ル）エストル−５−エン−３，１７−ジオン環状３−
（１，２−エタンジイルアセタール）から（１１β，１
７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１１−（１−
プロピニル）−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２
４−オイック酸δラクトン。融点１４７．７℃；［α］
_D ²⁰＝＋７１．５°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００５３】ｊ）（１１β）−１１−（２−プロペニ
ル）エストル−５−エン−３，１７−ジオン環状３−
（１，２−エタンジイルアセタール）から（１１β，１
７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１１−（２−
プロペニル）−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２
４−オイック酸δラクトン。融点２１４℃；［α］_D ²⁰
＝＋９°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００５４】ｋ）１１−エテニリデンエストル−５−エ
ン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタンジイル
アセタール）から（１７α）−１１−エテニリデン−１
７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２
０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融点２１７
℃；［α］_D ²⁰＝＋１８１．６°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

【００５５】ｌ）エストラ−５，１１−ジエン−３，１
７−ジオン環状３−（１，２−エタンジイルアセター
ル）から（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
１９−ノルコラ−４，１１，２０−トリエン−２４−オ
イック酸δラクトン。融点１９０℃；［α］_D ²⁰＝＋
０．９°（ｃ＝０．５３、クロロホルム）。

【００５６】ｍ）６−メチルエストル−５−エン−３，
１７−ジオン環状３−（１，２−エタンジイルアセター
ル）から（６α，１７α）−１７−ヒドロキシ−６−メ
チル−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン
−２４−オイック酸δラクトン。融点１９６℃；［α］
_D ²⁰＝−６１．８°（ｃ＝０．５、クロロホルム）。

【００５７】ｎ）（１１β）−１１−クロロメチルエス
トル−５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−
エタンジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１
１−クロロメチル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１
９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δ
ラクトン。融点１９８℃。

【００５８】ｏ）（１１β）−１１−エチルエストル−
５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタン
ジイルアセタール）から（１１β，１７α）−１１−エ
チル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ
−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融
点２２４℃；［α］_D ²⁰＝−２．１°（ｃ＝１、クロロ
ホルム）。

【００５９】ｐ）（１１β）−１１−エチルエストル−
４−エン−１７−オンから（１１β，１７α）−１１−
エチル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。融点１８５
℃；［α］_D ²⁰＝−２．６°（ｃ＝０．１、クロロホル
ム）。

【００６０】実施例３ 以下に示す段階的酸化方法により、（１７α）−１７−
ヒドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノル
コラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン
（実施例２）を（１７α）−１７，２４−ジヒドロキシ
−１１−メチレン−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン
−３−オンからも製造した： ｉ）塩化オキサリル（０．７６１ｍｌ）の乾燥ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（０．
９６ｍｌ）を−６０℃で添加した。１５分間撹拌した後
に、（１７α）−１７，２４−ジヒドロキシ−１１−メ
チレン−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−３−オン
（１．１１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を滴
下し、撹拌を１時間継続した。トリエチルアミン（６ｍ
ｌ）を添加し、反応混合物を３０分かけて０℃に暖め
た。撹拌を更に３０分継続し、混合物を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽
出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
より、（１７α，２４Ｘｉ）−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−
ジエン−２４−アール環状２４，１７−ヘミアセタール
０．５０ｇを得た。融点９５℃。

【００６１】ｉｉ）前記工程で得られたステロイド
（０．０５０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液に二クロム酸ピリジニウム（０．６６ｇ）を添
加した。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を１０
０ｍｌの水に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。抽出物を水（３度）及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにより、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１
１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２４−オイック酸δラクトン０．０３０ｇを
得た。

【００６２】実施例４ （１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−３−
オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オ
イック酸δラクトンを更に、以下のような代替法により
１１−メチレンエストル−５−エン−３，１７−ジオン
環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）から製造
した： ｉ）２−ブロモ−３，３−ジエトキシプロペン（７８．
３８ｇ）（Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１
８９８，３１，１０１５参照）の乾燥ＴＨＦ（７５０ｍ
ｌ）溶液を−６０℃に冷却し、２３４ｍｌのｎ−ブチル
リチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を滴下添加した。
１５分後、前記ステロイド（８２．０ｇ）のＴＨＦ（１
０００ｍｌ）溶液を滴下添加した。温度を２時間かけて
０℃に上げ、その後５００ｍｌの塩化アンモニウム飽和
水溶液を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で濃縮した。このようにして得られた未精製物質
を再度前記手順で処理した。（１７α）−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−５，２
０−ジエン−２０−カルボキサルデヒドジエチルアセタ
ール１３７．６ｇが得られ、これ以上精製せずに次の工
程で使用した。

【００６３】ｉｉ）前記工程で得られた生成物１３０．
７ｇを１３０７ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。ｐ−トル
エンスルホン酸（７．８６ｍｌの１Ｎ水溶液）を添加
し、この混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、反
応混合物を、水素化リチウムアルミニウム（２７ｇ）の
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）氷冷懸濁液に滴下した。０℃で
１時間の後、硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止さ
せた。酢酸エチルを添加し、混合物をセライトで濾過し
た。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残留物を結晶化により精製して、所望の（１７α）
−１７−ヒドロキシ−２０−（ヒドロキシメチル）−１
１−メチレン−１９−ノルプレグナ−５，２０−ジエン
−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタール６２．
７ｇを得た。

【００６４】ｉｉｉ）２００ｍｌの乾燥酢酸エチルと、
２００ｍｌのオルト酢酸トリメチルと、１．０ｍｌのオ
キシ塩化リンとの混合物中の前記ジオール（３８．６
ｇ）溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混
合物を１０００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１０００ｍ
ｌの水を添加し、撹拌を更に３０分間継続した。混合物
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、水性層を酢
酸エチルで３度抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、
（１７α）−１７−アセトキシ−２０−（ヒドロキシメ
チル）−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−５，２
０−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタ
ール４７．１５ｇを得た。これをそれ以上精製せずに次
の工程で使用した。

【００６５】ｉｖ）前記工程で得たモノエステル（４
７．１５ｇ）の乾燥ピリジン（８０ｍｌ）溶液を水浴中
で冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４０
ｇ）を添加し、この混合物を４時間撹拌した。次いで、
混合物を２０００ｍｌの水に注入し、得られた懸濁液を
１時間撹拌した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水性
相を同一溶媒で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（１７α）−１７−
アセトキシ−１１−メチレン−２０−［［［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１９−ノ
ルプレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール５５．０ｇを得た。これをそれ
以上精製せずに次の工程で使用した。

【００６６】ｖ）カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（６０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５００ｍｌ）溶液を−
３０℃に冷却した。前記工程で得られたトシレート（５
５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を添加し、この混合
物を−３０℃で３０分間撹拌した。５００ｍｌの塩化ア
ンモニウム飽和水溶液を添加して反応を停止させ、この
混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、生成物を酢
酸エチル中に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、２４．５２ｇの（１
７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノ
ルコラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ンを得た。

【００６７】ｖｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程で得られたラクトン５．００ｇ
を、３．３４ｇの所望の（１７α）−１７−ヒドロキシ
−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，
２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに変換し
た。

【００６８】実施例５ 実施例４の手順と同様の手順で以下の生成物を製造し
た： ａ）エストル−４−エン−１７−オンから（１７α）−
１７−ヒドロキシ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン
−２４−オイック酸δラクトン。融点１７６℃。

【００６９】ｂ）（１１β）−１１−（１−プロピニ
ル）エストル−４−エン−１７−オンから（１１β，１
７α）−１７−ヒドロキシ−１１−（１−プロピニル）
−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック
酸δラクトン。融点２１２℃；［α］_D ²⁰＝＋１３．９
°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００７０】ｃ）（７α）−７−メチルエストル−５
（１０）−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−
エタンジイルアセタール）から（７α，１７α）−１７
−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキソ−１９−ノルコ
ラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン。
融点１９７℃；［α］_D ²⁰＝０°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

【００７１】実施例６ 以下の方法により、（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトン（実施例４、工程ｖ）から、
（１７α，２３Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレ
ン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−
２３−カルボン酸δラクトンを製造した： ｉ）ジイソプロピルアミン（０．５０６ｍｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（１５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、２．２５ｍ
ｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を
滴下添加した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌
し、次いで−７８℃に冷却した。前述のステロイド
（１．２３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、撹
拌を１５分間継続した。ヨードメタン（０．９３ｍｌ）
を添加し、混合物を２時間かけて０℃に暖めた。塩化ア
ンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中
に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（１７α，２
３Ｓ）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノ
ルコラ−５，２０−ジエン−２３−カルボン酸δラクト
ン１．２２ｇを得た。これをそれ以上精製せずに次の工
程で使用した。

【００７２】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程の生成物１．２２ｇを０．６７
ｇの（１７α，２３Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−メ
チレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエ
ン−２３−カルボン酸δラクトンに変換した。融点１８
７℃；［α］_D ²⁰＝＋９２°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

【００７３】実施例７ 実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、（１７
α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノ
ルコラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン（実施例４、工程ｖ）から、（１７α，２３Ｓ）−１
７−ヒドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−２４−
フェニル−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２３−
カルボン酸δラクトンを製造した。融点１７７℃；
［α］_D ²⁰＝＋５８．８°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００７４】実施例８ 以下の方法により、（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトン（実施例４、工程ｖ）から、
（１７α，２３Ｓ）−２３−クロロ−１７−ヒドロキシ
−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，
２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを製造し
た。

【００７５】ｉ）ジイソプロピルアミン（５．０４ｍ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却
し、２２．５ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン
中１．６Ｎ）を滴下添加した。この混合物を−１０℃で
１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。前述のス
テロイド（１２．３ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を
滴下添加し、撹拌を１５分間継続した。得られた溶液
を、−７８℃に予冷した四塩化炭素（４６．２ｇ）のＴ
ＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に５分で移した。撹拌を１時間
継続した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成
物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て、（１７α，２３Ｓ）−２３，２５，２５，２５−テ
トラクロロ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９，
２６，２７−トリノルコレスタ−５，２０−ジエン−２
４−オン６．１２ｇと、（１７α）−２３，２３−ジク
ロロ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノ
ルコラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン０．２４ｇと、（１７α，２３Ｓ）−２３−クロロ−
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１
７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−
５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン０．４
３ｇと、（１７α，２３Ｒ）−２３−クロロ−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−
ジエン−２４−オイック酸δラクトン０．４５ｇとを得
た。

【００７６】ｉｉ）（１７α，２３Ｓ）−２３，２５，
２５，２５−テトラクロロ−３，３−［１，２−エタン
ジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メ
チレン−１９，２６，２７−トリノルコレスタ−５，２
０−ジエン−２４−オン（６．１２ｇ）のトルエン（９
０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）
溶液を還流下で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を
塩化アンモニウム飽和水溶液に注入した。水性層を酢酸
エチルで抽出し、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させて、（１７α，２３Ｓ）−２３
−クロロ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノ
ルコラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン４．５７ｇを得た。これをそれ以上精製せずに次の工
程で使用した。

【００７７】ｉｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記工程の生成物１．００ｇを、０．
６７ｇの（１７α，２３Ｓ）−２３−クロロ−１７−ヒ
ドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコ
ラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに
変換した。融点２２３℃；［α］_D ²⁰＝＋６５．７°
（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００７８】実施例９ 実施例１の工程ｉｉの手順と同様の手順を用いて、（１
７α，２３Ｒ）−２３−クロロ−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトン（実施例８、工程ｉ）から、
（１７α，２３Ｒ）−２３−クロロ−１７−ヒドロキシ
−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，
２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを製造し
た。融点２１９℃；［α］_D ²⁰＝＋１１２°（ｃ＝１、
クロロホルム）。

【００７９】実施例１０ 以下の方法により、（１７α，２３Ｓ）−２３−クロロ
−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−
５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン（実施
例８、工程ｉｉ）から、（１７α）−２３，２３−ジク
ロロ−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ
−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック
酸δラクトンを製造した： ｉ）ジイソプロピルアミン（１．１７ｍｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（７０ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、５．１６ｍｌ
のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を滴
下添加した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、
次いで−７８℃に冷却した。前記ステロイド（３．０６
ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を滴下添加し、撹拌を１
５分間継続した。四塩化炭素（２２．３２ｇ）を５分で
添加し、混合物を１５分かけて０℃に暖めた。撹拌を更
に１５分間継続し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加
し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。残留生成物をカラムクロマトグラフィーに
かけて、（１７α）−２３，２３−ジクロロ−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−
ジエン−２４−オイック酸δラクトン１．７１ｇを得
た。

【００８０】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程の生成物０．８５ｇを、０．７
７ｇの（１７α）−２３，２３−ジクロロ−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ
−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに変
換した。融点２３０℃；［α］_D ²⁰＝＋８０°（ｃ＝
１、クロロホルム）。

【００８１】実施例１１ 以下の方法により、（１７α）−１７−ヒドロキシ−２
０−（ヒドロキシメチル）−１１−メチレン−１９−ノ
ルプレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（実施例４、工程ｉｉ）から、
（１７α，２３Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレ
ン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−
２３−カルボン酸δラクトンを製造した： ｉ）２０ｍｌの乾燥ＴＨＦと、２０ｍｌのオルトプロピ
オン酸トリメチルと、０．１８ｍｌのオキシ塩化リンと
の混合物中の前記ジオール（７．７２ｇ）溶液を室温で
１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２００ｍｌの水
に注入し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。生成物
を酢酸エチルに取り込み、水性相を同一溶媒で抽出し
た。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィーにより、（１７α）−２０−（ヒドロキシメチル）
−１１−メチレン−１７−（１−オキソプロポキシ）−
１９−ノルプレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状
１，２−エタンジイルアセタール６．７９ｇを得た。

【００８２】ｉｉ）実施例４の工程ｉｖ）の手順と同様
の手順に従って、前記工程のステロイド６．７９ｇを、
８．９０ｇの（１７α）−１１−メチレン−２０−
［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メ
チル］−１７−（１−オキソプロポキシ）−１９−ノル
プレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−エ
タンジイルアセタールに変換した。これをそれ以上精製
せずに次の工程で使用した。

【００８３】ｉｉｉ）３００ｍｌの乾燥ジメトキシエタ
ンと３２ｍｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド溶液（ＴＨＦ中１Ｎ）との混合物を−３０℃に冷却
した。前記工程で得られたトシレート（４．７７ｇ）の
ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液を滴下添加し、この
混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウ
ム飽和水溶液１００ｍｌを添加して反応を停止させた。
混合物を室温で１５分間撹拌し、ジメトキシエタン及び
ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮して、（１７α，２３Ｒ）−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−
ジエン−２３−カルボン酸δラクトン３．４８ｇを得
た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【００８４】ｉｖ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程の生成物１．３６ｇを、０．８
４ｇの（１７α，２３Ｒ）−１７−ヒドロキシ−１１−
メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０−ジ
エン−２３−カルボン酸δラクトンに変換した。融点１
９８℃；［α］_D ²⁰＝＋９８．５°（ｃ＝１、クロロホ
ルム）。

【００８５】実施例１２ 以下の方法により、（１７α）−１１−メチレン−２０
−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］
メチル］−１７−（１−オキソプロポキシ）−１９−ノ
ルプレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（実施例１１、工程ｉｉ）か
ら、（１７α）−１７−ヒドロキシ−２３−メチル−１
１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２３−カルボン酸δラクトンを製造した： ｉ）１１０ｍｌの乾燥ジメトキシエタンと１２．８ｍｌ
のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（Ｔ
ＨＦ中１Ｎ）との混合物を−３０℃に冷却した。前記ト
シレート（１．９１ｇ）のジメトキシエタン（１８ｍ
ｌ）溶液を滴下添加し、この混合物を−３０℃で３０分
間撹拌した。ヨードメタン（１．９９ｍｌ）を滴下添加
し、反応混合物を２時間で０℃に暖めた。塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を添加し、ジメトキシエタン及びＴＨＦ
を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して、１．４３ｇ（１００％）の（１７α）
−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
１７−ヒドロキシ−２３−メチル−１１−メチレン−１
９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２３−カルボン酸δ
ラクトンを得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で
使用した。

【００８６】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉに記載の手順と
同様の手順に従って、前記ステロイド１．４３ｇを、
０．９５ｇの（１７α）−１７−ヒドロキシ−２３−メ
チル−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−
４，２０−ジエン−２３−カルボン酸δラクトンに変換
した。融点２３５℃；［α］_D ²⁰＝＋８３．７°（ｃ＝
１、クロロホルム）。

【００８７】実施例１３ 以下の方法により、（１７α，２３Ｒ）−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−
ジエン−２３−カルボン酸δラクトン（実施例１１、工
程ｉｉｉ）から、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０，
２２−トリエン−２３−カルボン酸δラクトンを製造し
た： ｉ）ジイソプロピルアミン（０．６７２ｍｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、３．００ｍ
ｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を
滴下添加した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌
し、次いで−７８℃に冷却した。前記ステロイド（１．
７０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下添加し、撹拌
を１５分間継続した。四臭化炭素（１．５９ｇ）のＴＨ
Ｆ（８ｍｌ）溶液を滴下添加し、混合物を２時間かけて
０℃に暖めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、
生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して、１．９３ｇの（１７α，２３Ｓ）−２３−ブロ
モ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］
−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ
−５，２０−ジエン−２３−カルボン酸δラクトンを得
た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【００８８】ｉｉ）３８ｍｌのトルエンと３．８ｍｌの
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
との混合物中の前記工程で得られたブロモステロイド
（１．９０ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１．３８
ｇの（１７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１
９−ノルコラ−５，２０，２２−トリエン−２３−カル
ボン酸δラクトンを得た。これをそれ以上精製せずに次
の工程で使用した。

【００８９】ｉｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記ステロイド１．３８ｇを、０．７
４ｇの（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン
−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０，２２−トリ
エン−２３−カルボン酸δラクトンに変換した。融点＞
２３０℃；［α］_D ²⁰＝＋６８．５°（ｃ＝１、クロロ
ホルム）。

【００９０】実施例１４ 以下の方法により、（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルプレグナ−５，２０−ジエン−
２０−カルボキサルデヒドジエチルアセタール（実施例
４、工程ｉ）から、（１７α，２２Ｒ）−２２−エチル
−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−１
９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δ
ラクトンを製造した。

【００９１】ｉ）前記ステロイド６．８８ｇを６９ｍｌ
の乾燥ＴＨＦに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸
（０．４１４ｍｌの１Ｎ水溶液）を添加し、この混合物
を室温で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を、４
０ｍｌの臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中
３Ｎ）と１００ｍｌのＴＨＦとの氷冷混合物中に滴下し
た。反応混合物を２時間撹拌し、次いで塩化アンモニウ
ム飽和水溶液で反応停止させた。生成物を酢酸エチル中
に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにより、３．３１ｇの（１７α，２２Ｒ）−１７，２
２−ジヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−
５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジイル
アセタールを得た。

【００９２】ｉｉ）実施例４の工程ｉｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記ステロイド４．９７ｇを５．７２
ｇの（１７α，２２Ｒ）−１７−アセトキシ−２２−ヒ
ドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０
−ジエン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセター
ルに変換した。これをそれ以上精製せずに次の工程で使
用した。

【００９３】ｉｉｉ）前記工程で得られたモノエステル
（２．２８ｇ）の乾燥ピリジン（１６ｍｌ）溶液を水浴
中で冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．２
７ｇ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。
次いでこれを３２０ｍｌの水に注入し、得られた懸濁液
を１時間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に取り込み、
水性層を同一溶媒で抽出した。合わせた有機相を炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物
（１７α，２２Ｒ）−１７−アセトキシ−１１−メチレ
ン−２２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−３−オン
環状１，２−エタンジイルアセタール（３．１３ｇ）を
そのまま次の工程で使用した。

【００９４】ｉｖ）実施例４の工程ｖの手順と同様の手
順に従って、前記工程のトシレート３．１３ｇを、０．
７２ｇの（１７α，２２Ｒ）−２２−エチル−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−
ジエン−２４−オイック酸δラクトンに変換した。

【００９５】ｖ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の手
順に従って、前記工程のステロイド０．７２ｇを、０．
４４ｇの（１７α，２２Ｒ）−２２−エチル−１７−ヒ
ドロキシ−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコ
ラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに
変換した。融点１７２℃；［α］_D ²⁰＝＋１８６°（ｃ
＝１、クロロホルム）。

【００９６】実施例１５ 以下の方法により、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１
１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０
−ジエン−２４−オイック酸δラクトン（実施例２）か
ら、（３β，１７α）−３，１７−ジヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトンを製造した：前記ステロイド
（２．５２ｇ）の乾燥ジグリム（６９ｍｌ）溶液にホウ
水素化ナトリウム（０．５２２ｇ）を添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌した。０℃で冷却した後に、酢
酸水溶液（１０％）で反応を停止させた。得られた混合
物を２４０ｍｌの水に注入し、生成物をジエチルエーテ
ル中に抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮して、還元生成物のエピマー
混合物を得た。カラムクロマトグラフィーにより３β−
ヒドロキシ異性体を単離して、０．４０ｇの（３β，１
７α）−３，１７−ジヒドロキシ−１１−メチレン−１
９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δ
ラクトンを得た。融点２１１℃；［α］_D ²⁰＝＋１９．
８°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【００９７】実施例１６ 以下の方法により、（１７α）−１７−ヒドロキシ−２
０−（ヒドロキシメチル）−１１−メチレン−１９−ノ
ルプレグナ−５，２０−ジエン−３−オン環状１，２−
エタンジイルアセタール（実施例４、工程ｉｉ）から、
（３β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−
１１−メチレン−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−
２４−オイック酸δラクトン（ａ）、及び（３β，１７
α）−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチレ
ン−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイッ
ク酸δラクトン（ｂ）を製造した： ｉ）９０ｍｌのメタノールと４．６ｍｌの６Ｎ塩酸との
混合物中の前記ステロイド（４．５９ｇ）溶液を室温で
２時間撹拌した。水（９０ｍｌ）を添加し、得られた懸
濁液を濾過し、残留物を水で洗浄した。残留物を乾燥す
ると、３．８６ｇの（１７α）−１７−ヒドロキシ−２
０−（ヒドロキシメチル）−１１−メチレン−１９−ノ
ルプレグナ−４，２０−ジエン−３−オンが得られた。
これをそのまま次の工程で使用した。

【００９８】ｉｉ）前記工程で得られた生成物（３．１
７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１７６ｇ）の
アセトン（９３ｍｌ）溶液を室温で４８時間撹拌した。
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して反応混合物を
中和し、減圧下でアセトンを除去した。残留物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２．５１ｇの（１
７’β）−２，２−ジメチル−５，１１’−ジメチレン
スピロ［１，３−ジオキサン−４，１７’−エストル
［４］エン］−３’−オンを得た。これをそのまま次の
工程で使用した。

【００９９】ｉｉｉ）前記工程で得られたステロイド
（２．５１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、水素
化リチウムアルミニウム（１．２５ｇ）のＴＨＦ（５０
ｍｌ）氷冷懸濁液に滴下した。０℃で１時間の後、硫酸
ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。酢酸エチル
を添加し、この混合物をセライトで濾過した。濾液を減
圧下で濃縮して、（３’β，１７’β）−２，２−ジメ
チル−５，１１’−ジメチレンスピロ［１，３−ジオキ
サン−４，１７’−エストル［４］エン］−３’−オー
ルと（３’α，１７’β）−２，２−ジメチル−５，１
１’−ジメチレンスピロ［１，３−ジオキサン−４，１
７’−エストル［４］エン］−３’−オールとの８５：
１５混合物２．５３ｇを得た。これをそのまま次の工程
で使用した。

【０１００】ｉｖ）２６．４ｍｌのピリジンと１３．２
ｍｌの無水酢酸との混合物中の前記工程の生成物（２．
５３ｇ）の溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応
混合物を３００ｍｌの水に注入し、得られた懸濁液を３
０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に取り込み、水
性層を同一溶媒で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（３’β，１７’
β）−２，２−ジメチル−５，１１’−ジメチレンスピ
ロ［１，３−ジオキサン−４，１７’−エストル［４］
エン］−３’−オールアセテートと（３’α，１７’
β）−２，２−ジメチル−５，１１’−ジメチレンスピ
ロ［１，３−ジオキサン−４，１７’−エストル［４］
エン］−３’−オールアセテートとの８５：１５混合物
２．７３ｇを得た。これをそのまま次の工程で使用し
た。

【０１０１】ｖ）工程ｉの手順と同様の手順に従って、
前記工程の生成物２．７３ｇを、（３β，１７α）−３
−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレ
グン−４−エン−１７，２１−ジオールと（３α，１７
α）−３−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１９−
ノルプレグン−４−エン−１７，２１−ジオールとの
６：４混合物２．２２ｇに変換した。これをそのまま次
の工程で使用した。

【０１０２】ｖｉ）実施例４の工程ｉｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記工程の生成物２．２２ｇを１７−
ヒドロキシ基でアセチル化して、１．０４ｇの（３β，
１７α）−３−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１
９−ノルプレグン−４−エン−１７，２１−ジオール１
７−アセテートと、０．７５ｇの（３α，１７α）−３
−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレ
グン−４−エン−１７，２１−ジオール１７−アセテー
トとを得た。

【０１０３】ｖｉｉａ）実施例４の工程ｉｖの手順と同
様の手順に従って、１．０４ｇの（３β，１７α）−３
−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレ
グン−４−エン−１７，２１−ジオール１７−アセテー
トを、１．２４ｇの（３β，１７α）−３−メトキシ−
１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレグナ−４，２
０−ジエン−１７，２１−ジオール１７−アセテート２
１−（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換した。
これをそのまま次の工程で使用した。

【０１０４】ｖｉｉｉａ）実施例４の工程ｖに記載した
手順と同様の手順に従って、前記工程の生成物１．２４
ｇを、０．６６ｇの（３α，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−
４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに変換
した。融点１２１℃；［α］_D ²⁰＝＋１５．３°（ｃ＝
１、クロロホルム）。

【０１０５】ｖｉｉｂ）実施例４の工程ｉｖの手順と同
様の手順に従って、０．７５ｇの（３α，１７α）−３
−メトキシ−１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレ
グン−４−エン−１７，２１−ジオール１７−アセテー
トを、０．９７ｇの（３α，１７α）−３−メトキシ−
１１，２０−ジメチレン−１９−ノルプレグナ−４，２
０−ジエン−１７，２１−ジオール１７−アセテート２
１−（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換した。
これをそのまま次の工程で使用した。

【０１０６】ｖｉｉｉｂ）実施例４の工程ｖの手順と同
様の手順に従って、前記工程の生成物０．９７ｇを、
０．５３ｇの（３α，１７α）−１７−ヒドロキシ−３
−メトキシ−１１−メチレン−１９−ノルコラ−４，２
０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンに変換した。
融点１５０℃；［α］_D ²⁰＝＋７６°（ｃ＝１、クロロ
ホルム）。

【０１０７】実施例１７ 以下の方法により、エストラ−５（１０），９（１１）
−ジエン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタン
ジイルアセタール）から、（１１β，１７α）−１１−
エチル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコ
ラ−４，９，２０−トリエン−２４−オイック酸δラク
トンを製造した： ｉ）実施例１の工程ｉの手順と同様の手順に従って、前
記ステロイド２９．７ｇを、出発材料と（１７α）−１
７−ヒドロキシ−２４−トリメチルシリルオキシ−１９
−ノルコラ−５（１０），９（１１），２０−トリエン
−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールとの混
合物４２．０７ｇに変換した。これをそのまま次の工程
で使用した。

【０１０８】ｉｉ）１１０ｇのシリカと、９．８ｍｌの
蓚酸飽和水溶液と、３１０ｍｌのジクロロメタンとの混
合物を１０分間撹拌した。前記工程の生成物（４２．０
７ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液を添加し、
撹拌を更に２０分間継続した。炭酸水素ナトリウム（５
ｇ）を添加し、この混合物をセライトで濾過した。残留
物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、
８．２２ｇの（１７α）−１７，２４−ジヒドロキシ−
１９−ノルコラ−５（１０），９（１１），２０−トリ
エン−３−オン環状１，２−エタンジイルアセタールを
得た。

【０１０９】ｉｉｉ）前記工程の生成物（８．２２ｇ）
のジクロロメタン（１１３ｍｌ）溶液に、０．５１ｍｌ
のピリジン、１．９２ｍｌの２，２，２−トリフルオロ
アセトフェノン及び２７．７ｍｌの過酸化水素水溶液
（３０％）を添加した。室温で７０時間撹拌した後に、
反応混合物を３００ｍｌの水に注入した。水性層をジク
ロロメタンで抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液及びブラインで繰り返し洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマト
グラフィーにより、３．２６ｇの（５α，１０α，１７
α）−５，１０−エポキシ−１７，２４−ジヒドロキシ
−１９−ノルコラ−９（１１），２０−ジエン−３−オ
ン環状１，２−エタンジイルアセタールを得た。

【０１１０】ｉｖ）−２０℃に冷却した、前記ステロイ
ド（３．２６ｇ）と臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体
（０．４７ｇ）との混合物に、１６ｍｌの臭化エチルマ
グネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｎ）を滴下し
た。−２０℃で１時間撹拌した後に、塩化アンモニウム
飽和水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル中
に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して、３．０５ｇの（５α，１
１β，１７α）−１１−エチル−５，１７，２４−トリ
ヒドロキシ−１９−ノルコラ−９，２０−ジエン−３−
オン環状１，２−エタンジイルアセタールを得た。これ
をそのまま次の工程で使用した。

【０１１１】ｖ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の手
順に従って、前記工程のステロイド３．０５ｇを、１．
３８ｇの（１１β，１７α）−１１−エチル−１７，２
４−ジヒドロキシ−１９−ノルコラ−４，９，２０−ト
リエン−３−オンに変換した。

【０１１２】ｖｉ）二クロム酸ピリジニウム（２３．１
ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（８４ｍｌ）溶液に、
前記工程の生成物（１．３８ｇ）の同一溶媒（３５ｍ
ｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌
し、次いで１２００ｍｌの水に注入した。生成物を酢酸
エチル中に抽出し、合わせた抽出物を水（３度）及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより、０．７８ｇ
の（１１β，１７α）−１１−エチル−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，９，２０−トリ
エン−２４−オイック酸δラクトンを得た。融点２０７
℃；［α］_D ²⁰＝−１８５°（ｃ＝１、クロロホル
ム）。

【０１１３】実施例１８ 実施例４の工程ｉの手順と同様の手順でエストル−５−
エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２−エタンジイ
ルアセタール）から製造した（１７α）−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１９−ノルプレグナ−５，２０−ジエン−２０
−カルボキサルデヒドジエチルアセタールから、以下の
方法により（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１９−ノルコラ−４，２０，２２−トリエン−２４−
オイック酸δラクトンを製造した： ｉ）１６．３０ｇの（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−５，２０−ジエン−２０−カルボキサ
ルデヒドジエチルアセタールを１８０ｍｌの乾燥ＴＨＦ
に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．１０ｍｌの
１Ｎ水溶液）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成物を
酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、
１２．５３ｇの（１７α）−３，３−［１，２−エタン
ジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１９−ノ
ルプレグナ−５，２０−ジエン−２０−カルボキサルデ
ヒドを得た。これをそのまま次の工程で使用した。

【０１１４】ｉｉ）３０ｍｌのジクロロメタンと４．４
ｍｌのピリジンとの混合物中の前記工程の生成物（２．
０ｇ）の氷冷溶液に、クロロトリメチルシラン（３．４
ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌
し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入した。
生成物をジクロロメタン中に抽出し、抽出物をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て、２．５９ｇの（１７α）−３，３−［１，２−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−１７−トリメチルシリルオ
キシ−１９−ノルプレグナ−５，２０−ジエン−２０−
カルボキサルデヒドを得た。これをそのまま次の工程で
使用した。

【０１１５】ｉｉｉ）ジイソプロピルアミン（１．３２
ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却
し、６．１０ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン
中１．６Ｎ）を滴下添加した。この混合物を−１０℃で
１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ｔ−ブチ
ルアセテート（１．２８ｍｌ）を滴下添加し、撹拌を３
０分間継続した。前記工程の生成物（２．０７ｇ）のＴ
ＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下添加し、反応混合物を更に
２．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添
加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、０．
５２ｇの１，１−ジメチルエチル（１７α，２２Ｓ）−
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−２
２−ヒドロキシ−１７−トリメチルシリルオキシ−１９
−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４−オエートと、
２．０２ｇの１，１−ジメチルエチル（１７α，２２
Ｒ）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−２２−ヒドロキシ−１７−トリメチルシリルオ
キシ−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４−オエ
ートを得た。

【０１１６】ｉｖ）前記工程の主生成物（２．０２ｇ）
の乾燥メタノール（１．４ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１
２．３ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム粉末（０．５４６
ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物
を酢酸水溶液（５０％）で中和し、１５０ｍｌの水に注
入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより、０．５０３
ｇの（１７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルコラ−
５，２０，２２−トリエン−２４−オイック酸δラクト
ンと、０．２５５ｇの（１７α，２２Ｒ）−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７，２２
−ジヒドロキシ−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−
２４−オイック酸δラクトンとを得た。

【０１１７】ｖ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の手
順に従って、前記工程の主生成物０．４５３ｇを、０．
４０２ｇの（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１９−ノルコラ−４，２０，２２−トリエン−２４−
オイック酸δラクトンに変換した。融点＞２５０℃；
［α］_D ²⁰＝−２９．６°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム）。

【０１１８】実施例１９ 実施例１の工程ｉｉの手順と同様の手順に従って、（１
７α，２２Ｒ）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７，２２−ジヒドロキシ−１９−ノル
コラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン
（実施例１８、工程ｉｖ）から、（１７α，２２Ｒ）−
１７，２２−ジヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコ
ラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを
製造した。融点２３５℃。

【０１１９】実施例２０ 以下の方法により、１，１−ジメチルエチル（１７α，
２２Ｓ）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−２２−ヒドロキシ−１７−トリメチルシリルオ
キシ−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４−オエ
ート（実施例１８、工程ｉｉｉ）から、（１７α，２２
Ｓ）−１７，２２−ジヒドロキシ−３−オキソー１９−
ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラク
トンを製造した： ｉ）前記ステロイド（２．１５ｇ）の乾燥メタノール
（１．５ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液に、水
酸化カリウム粉末（０．５８０ｇ）を添加した。室温で
７５分間撹拌した後に、反応混合物を１５０ｍｌの水に
注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水性
相を酢酸水溶液（５０％）で（ｐＨ３に）酸性化し、次
いでジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタ
ン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
て、１．２０ｇの（１７α，２２Ｓ）−３，３−［１，
２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７，２２−ジヒ
ドロキシ−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４−
オイック酸を得た。これをそのまま次の工程で使用し
た。

【０１２０】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従い、溶媒としてはＴＨＦを用いて、前記工程の
生成物１．２０ｇを、０．４５５ｇの（１７α，２２
Ｓ）−１７，２２−ジヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラク
トンに変換した。融点２２９℃；［α］_D ²⁰＝＋５８．
４°（ｃ＝０．５、クロロホルム）。

【０１２１】実施例２１ 実施例４に記載の手順と同様の手順を用いて製造した
（１７α）−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）］−１７−ヒドロキシ−１９−ノルコラ−５，２
０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンから、以下の
方法により（１７α）−２３−ブロモ−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０，２２−ト
リエン−２４−オイック酸δラクトンを製造した： ｉ）実施例１３の工程ｉの手順と同様の手順に従って、
前記ラクトン１０．０５ｇを、４．１７ｇの（１７α）
−２３，２３−ジブロモ−３，３−［１，２−エタンジ
イルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１９−ノル
コラ−５，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン
に変換した。

【０１２２】ｉｉ）実施例１３の工程ｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記工程のステロイド４．１７ｇを
１．３０ｇの（１７α）−２３−ブロモ−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒド
ロキシ−１９−ノルコラ−５，２０，２２−トリエン−
２４−オイック酸δラクトンに変換した。

【０１２３】ｉｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様
の手順に従って、前記工程の生成物１．３８ｇを、１．
１７ｇの（１７α）−２３−ブロモ−１７−ヒドロキシ
−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０，２２−トリ
エン−２４−オイック酸δラクトンに変換した。融点２
０９℃；［α］_D ²⁰＝−７１．４°（ｃ＝０．５、クロ
ロホルム）。

【０１２４】実施例２２ 以下の方法により、（１７α）−３−エトキシ−２４−
トリメチルシリルオキシ−１９−ノルコラ−３，５，２
０−トリエン−１７−オール（実施例１、工程ｉ）か
ら、（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９
−ノルコラ−４，６，２０−トリエン−２４−オイック
酸δラクトンを製造した： ｉ）８．２ｇのテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン
と、１８ｍｌのメタノールと、４３ｍｌのジクロロメタ
ンと、１．０ｍｌの水と、１．７ｍｌの酢酸と、０．１
８ｍｌのピリジンとの混合物に、前記ステロイド（１
１．４ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を強く撹
拌しながら添加した。７５分間撹拌した後に、水酸化ナ
トリウム（３．２５ｇ）及びヒドロ亜硫酸ナトリウム
（３．２５ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を添加し、撹拌を
３０分間継続した。生成物をジクロロメタン中に抽出
し、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（２
Ｎ）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによ
り、２．３９ｇの（１７α）−１７，２４−ジヒドロキ
シ−１９−ノルコラ−４，６，２０−トリエン−３−オ
ンを得た。

【０１２５】ｉｉ）実施例１７の工程ｖｉの手順と同様
の手順に従って、前記工程のステロイド２．３９ｇを、
１．７０ｇの（１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１９−ノルコラ−４，６，２０−トリエン−２４−
オイック酸δラクトンに変換した。融点２３０℃；
［α］_D ²⁰＝−９４．８°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【０１２６】実施例２３ 以下の方法により、（７α）−７−メチルエストル−５
（１０）−エン−３，１７−ジオン３−（ジメチルアセ
タール）から、（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−
７−メチル−３−オキソ−１９−ノルコラ−５（１
０），２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを製
造した： ｉ）実施例１の工程ｉの手順と同様の手順に従って、前
記ステロイド３０．０ｇを、出発材料と（７α，１７
α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−２４−トリメチ
ルシリルオキシ−１９−ノルコラ−５（１０），２０−
ジエン−３−オンジメチルアセタールとの混合物４５．
１ｇに変換した。これをそのまま次の工程で使用した。

【０１２７】ｉｉ）前記工程のステロイド（４５．１
ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２８ｍｌ）氷冷溶液に、２５６ｍ
ｌのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１
Ｎ）を添加した。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌
し、次いで２Ｌの水に注入した。生成物を酢酸エチル中
に抽出し、合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
より、１５．５５ｇの（７α，１７α）−１７，２４−
ジヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルコラ−５（１
０），２０−ジエン−３−オンジメチルアセタールを得
た。

【０１２８】ｉｉｉ）２００ｍｌのジクロロメタンと４
０ｍｌのピリジンとの混合物を水浴中で冷却した。酸化
クロム（ＶＩ）（２４．８ｇ）を注意しながら添加し、
この混合物を１０分間撹拌した。１ｍｌのピリジンと２
５０ｍｌのジクロロメタンとの混合物中の前記工程の生
成物（７．０ｇ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。次いで、これを亜硫酸水素ナトリウム
水溶液（１０％）に注入し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィーにより、５．４７ｇの
（７α，１７α）−１７−ヒドロキシ−３，３−ジメト
キシ−７−メチル−１９−ノルコラ−５（１０），２０
−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを得た。

【０１２９】ｉｖ）前記工程の生成物（１．３６ｇ）の
エタノール（２７ｍｌ）溶液に、蓚酸二水和物（０．０
７０ｇ）の水溶液（７．０ｍｌ）を添加した。反応混合
物を３０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１
ｍｌ）を添加し、この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液に注入した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合
わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに
より、１．０３ｇの（７α，１７α）−１７−ヒドロキ
シ−７−メチル−３−オキソ−１９−ノルコラ−５（１
０），２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトンを得
た。融点７７℃；［α］_D ²⁰＝＋５３°（ｃ＝１、クロ
ロホルム）。

【０１３０】実施例２４ 以下の方法により、（１１β，１７α）−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ−１１−（１−プロピニル）−１９−
ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラク
トン（実施例２参照）から、（１１β，１７α）−１７
−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシイミノ）−１１−（１
−プロピニル）−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−
２４−オイック酸δラクトンを製造した：前記ラクトン
（１．９５ｇ）のピリジン（８．５ｍｌ）溶液に、３．
８０ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで１５０ｍｌに水に注
入した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１．９
４ｇの（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−
（ヒドロキシイミノ）−１１−（１−プロピニル）−１
９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δ
ラクトンをＥ／Ｚエピマーの４５：５５混合物として得
た。融点＞２５０℃；［α］_D ²⁰＝＋１７３．６°（ｃ
＝０．５、クロロホルム）。

【０１３１】実施例２５ 以下の方法により、（１１β，１７α）−１７−ヒドロ
キシ−１１−メチル−３−オキソ−１９−ノルコラ−
４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクトン（実施
例２参照）から、（３Ｅ，１１β，１７α）−３−（ア
セトキシイミノ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−
１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸
δラクトン（ａ）、及び（３Ｚ，１１β，１７α）−３
−（アセトキシイミノ）−１７−ヒドロキシ−１１−メ
チル−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイ
ック酸δラクトン（ｂ）を製造した：前記ラクトン
（２．４ｇ）のピリジン（１２ｍｌ）溶液に、５．０４
ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。次いで、反
応混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を
１５０ｍｌの氷水に注入し、３０分間撹拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、残留物を水で完全に洗浄し、減圧
下、５０℃で乾燥した。生成物を、２４ｍｌのピリジン
と１２ｍｌの無水酢酸との混合物中に取り込んだ。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、その後８００ｍｌの氷水
に注入した。得られた沈殿物を収集し、減圧下で乾燥し
た。このようにして得られた固体をカラムクロマトグラ
フィーにかけて、０．８５ｇの（３Ｅ，１１β，１７
α）−３−（アセトキシイミノ）−１７−ヒドロキシ−
１１−メチル−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２
４−オイック酸δラクトン（融点１９４℃；［α］_D ²⁰
＝＋６３．６°（ｃ＝１、クロロホルム））、及び０．
２９ｇの（３Ｚ，１１β，１７α）−３−（アセトキシ
イミノ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−１９−ノ
ルコラ−４，２０−ジエン−２４−オイック酸δラクト
ン（融点１８２℃；［α］_D ²⁰＝＋１２２．３°（ｃ＝
１、クロロホルム））を得た。

【０１３２】実施例２６ 以下の方法により、（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトン（実施例４、工程ｖ）から、
（１７α，２３Ｚ）−１７，２４−ジヒドロキシ−１１
−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，２０，
２３−トリエン−２３−カルボン酸δラクトンを製造し
た： ｉ）ジイソプロピルアミン（１．６８ｍｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（２４ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、７．５ｍｌの
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を滴下
添加した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次
いで−７８℃に冷却した。前記ステロイド（１．６４
ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下添加し、撹拌を１
５分間継続した。ギ酸エチル（２．２４ｍｌ）を添加
し、混合物を２時間かけて０℃に暖めた。塩化アンモニ
ウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出
した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２．０９ｇの（１７
α，２３Ｚ）−３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−１７，２４−ジヒドロキシ−１１−メチ
レン−１９−ノルコラ−５，２０，２３−トリエン−２
３−カルボン酸δラクトンを得た。これをそれ以上精製
せずに次の工程で使用した。

【０１３３】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程の生成物２．０９ｇを、０．３
９ｇの（１７α，２３Ｚ）−１７，２４−ジヒドロキシ
−１１−メチレン−３−オキソ−１９−ノルコラ−４，
２０，２３−トリエン−２３−カルボン酸δラクトンに
変換した。融点＞１０５℃（分解）。

【０１３４】実施例２７ 以下の方法により、（１７α）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−１９−ノルコラ−５，２０−ジエン−２４
−オイック酸δラクトン（実施例４、工程ｖ）から、
（１７α，２３Ｘｉ）−１７−ヒドロキシ−１１−メチ
レン−３，２４−ジオキソ−１９，２６，２７−トリノ
ルコレスタ−４，２０−ジエン−２３−カルボン酸δラ
クトンを製造した： ｉ）ジイソプロピルアミン（１．２６ｍｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（１８ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、５．６３ｍｌ
のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｎ）を滴
下添加した。この混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、
次いで−７８℃に冷却した。前記ステロイド（１．２３
ｇ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を滴下添加し、撹拌を１
５分間継続した。塩化アセチル（０．８５２ｍｌ）を添
加し、混合物を２時間かけて０℃に暖めた。塩化アンモ
ニウム飽和水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽
出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２．１０ｇの（１
７α，２３Ｘｉ）−３，３−［１，２−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−
２４−オキソ−１９，２６，２７−トリノルコレスタ−
５，２０−ジエン−２３−カルボン酸δラクトンを得
た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

【０１３５】ｉｉ）実施例１の工程ｉｉの手順と同様の
手順に従って、前記工程の生成物２．１０ｇを、０．３
３ｇの（１７α，２３Ｘｉ）−１７−ヒドロキシ−１１
−メチレン−３，２４−ジオキソ−１９，２６，２７−
トリノルコレスタ−４，２０−ジエン−２３−カルボン
酸δラクトンに変換した。融点１９０℃。

【０１３６】実施例２８ 実施例１に記載の方法で、（１１β）−１１−メチルエ
ストル−５−エン−３，１７−ジオン環状３−（１，２
−エタンジイルアセタール）及び２−ブロモ−６−トリ
メチルシリルオキシ−１−ヘキセンから、（１１β，１
７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチル−３−オキソ
−１９−ノルコラ−４，２０−ジエン−２４−カルボン
酸εラクトンを製造した。融点２３０．１℃。

【０１３７】実施例２９ 本発明の化合物のレセプター結合親和性 本発明の化合物のプロゲステロン親和性を、ヒト乳腫瘍
細胞（ＭＣＦ−７細胞）内に存在する細胞質プロゲステ
ロンレセプターについて測定し（インキュベーション時
間１６時間、温度４℃）、（Ｅ．Ｗ．Ｂｅｒｇｉｎｋ
等，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９巻，
１５６３−１５７０（１９８３）に記載の手順により得
られる）（１６α）−１６−エチル−２１−ヒドロキシ
−１９−ノルプレグン−４−エン−３，２０−ジオンの
親和性と比較した。

【０１３８】本発明の化合物の糖質コルチコイド親和性
を、インタクトヒト多発性骨髄腫細胞（ＩＭ−９細胞）
内に存在する糖質コルチコイドレセプターについて測定
し（インキュベーション時間１時間、温度３７℃）、
（Ｈ．Ｊ．Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ等，Ｊ．Ｓｔｅｒ
ｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３１巻，５６７−５７１
（１９８８）に記載の手順により得られる）デキサメサ
ゾンの親和性と比較した。

【０１３９】本発明の化合物とプロゲステロンレセプタ
ー（ＰＲ）及び糖質コルチコイドレセプター（ＧＲ）と
のレセプター結合親和性、並びにその比率（ＰＲ／Ｇ
Ｒ）を表Ｉに示す。

【０１４０】

【表１】

【０１４１】

【表２】

【０１４２】本発明の化合物をヨーロッパ特許出願公開
第５５８，４１６号（１５ページ）の従来技術の化合物
と比較した。

【０１４３】

【表３】

【０１４４】＊ヨーロッパ特許出願公開第５５８，４１
６号の１５ページのＰＲ及びＧＲデータ、０℃でインキ
ュベーション時間は２４時間）。

【０１４５】

【発明の効果】結論 ：本発明の化合物は、従来技術の化合物よりもＰＲ
／ＧＲ比が遥かに高く、比率は通常、ＰＲ／ＧＲ比が１
未満の従来技術の化合物とは対照的に１よりも大きい。
このことは、従来技術の化合物が、プロゲステロンレセ
プターよりも糖質コルチコイドレセプターに対して比較
的高いレセプター結合親和性を示すのに対し、本発明の
化合物は、プロゲステロンレセプターに対しては比較的
好ましい親和性を示し、好ましくない糖質コルチコイド
レセプターに対しては比較的低い親和性を示すことを意
味している。プロゲステロンレセプターとの親和性が比
較的低い化合物は適切なプロドラッグとなり得る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ₁はＯ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＲ）又はＮＯ
   Ｒであり、ＲはＨ、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６
   Ｃ）アシルの中から選択され；Ｒ₂はＨ、任意にハロゲ
   ンで置換された（１−６Ｃ）アルキル、任意にハロゲン
   で置換された（２−６Ｃ）アルケニル、任意にハロゲン
   で置換された（２−６Ｃ）アルキニル又はハロゲンであ
   り；Ｒ₂’はＨであるか、Ｒ₂’とＲ₂が一緒になって
   （１−６Ｃ）アルキリデン基もしくは（２−６Ｃ）アル
   ケニリデン基となるか、又はＲ₂’とＲ₃が一緒になって
   結合となり；Ｒ₃はＲ₂’と一緒になって結合となる場合
   を除いてＨであり；Ｒ₄は（１−６Ｃ）アルキルであ
   り；Ｒ₅及びＲ₆の一方は水素、他方は水素又は（１−６
   Ｃ）アルキルであり；Ｘは（ＣＨ₂）_n又は（Ｃ
   _nＨ_2n-2）（式中、ｎは２又は３である）であり、これ
   は任意にヒドロキシ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキ
   ル、（１−６Ｃ）アシル、（７−９Ｃ）フェニルアルキ
   ルで置換され、このフェニル基は、（１−６Ｃ）アルキ
   ル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲン
   で置換されてもよく；ＹはＯ又は（Ｈ，ＯＨ）であり；
   破線は任意の結合を示し、４−５結合、５−１０結合及
   び９−１０結合の少なくとも１つは二重結合である］で
   表される、１７−スピロメチレンラクトン基を有するス
   テロイド。
2. 【請求項２】 Ｒ₁がＯであり、Ｒ₄がメチルであり、Ｙ
   がＯであり、ｎが２である請求項１に記載のステロイ
   ド。
3. 【請求項３】 Ｒ₁がＯであり、Ｒ₂が（１−６Ｃ）アル
   キル又は（２−６Ｃ）アルキニルであり、Ｒ₂’及びＲ₃
   がＨであり、Ｒ₄がメチルであり、Ｒ₅及びＲ₆が水素で
   あり、Ｘが（ＣＨ₂）₂であり、ＹがＯであり、Ｄ環の破
   線が結合ではなく、他の破線が４−５結合である請求項
   ２に記載のステロイド。
4. 【請求項４】 式：（１１β，１７α）−１１−エチル
   −１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノルコラ−
   ４，２０−ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトン又は
   （１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
   １１−（１−プロピニル）−１９−ノルコラ−４，２０
   −ジエン−２４−オイック酸δ−ラクトンで表される請
   求項１に記載のステロイド。
5. 【請求項５】 式ＩＩＩ： 【化２】 （式中、Ｒ₁’はＯ、（Ｈ，Ｈ）又は（Ｈ，ＯＲ）であ
   り、ＲはＨ、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）ア
   シル、又はこれらの保護された誘導体の中から選択さ
   れ；Ｒ₂はＨ、任意にハロゲンで置換された（１−６
   Ｃ）アルキル、任意にハロゲンで置換された（２−６
   Ｃ）アルケニル、任意にハロゲンで置換された（２−６
   Ｃ）アルキニル又はハロゲンであり；Ｒ₂’はＨである
   か、Ｒ₂’とＲ₂が一緒になって（１−６Ｃ）アルキリデ
   ン基もしくは（２−６Ｃ）アルケニリデン基となるか、
   又はＲ₂’とＲ₃が一緒になって結合となり；Ｒ₃はＲ₂’
   と一緒になって結合となる場合を除いてＨであり；Ｒ₄
   は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ₅及びＲ₆の一方は水
   素、他方は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；各Ｑ
   は独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル及び（７−９
   Ｃ）フェニルアルキルの中から選択され、このフェニル
   基は（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、
   ヒドロキシ又はハロゲンで置換されてもよく；ｎは２又
   は３であり；Ｌは離脱基であり；破線は任意の結合を示
   し、４−５結合、５−６結合、５−１０結合及び９−１
   ０結合の少なくとも１つは二重結合である）で表される
   化合物を、塩基触媒作用閉環により１７−スピロメチレ
   ンラクトン基を有するステロイドに変換し、次いで任意
   にアルキル化、フェニルアルキル化、アシル化、ハロゲ
   ン化し、次いで任意に脱ハロゲン化水素し及び／又は式
   ＩのＹが（Ｈ，ＯＨ）である化合物に還元し、その後任
   意に存在する保護基を除去し、次いで任意に式Ｉ（Ｒ₁
   はＯである）の化合物を、先に定義したような対応する
   化合物（Ｒ₁はＮＯＲである）に変換することを特徴と
   する式Ｉで表される請求項１に記載のステロイドの製造
   方法。
6. 【請求項６】 請求項１から４のいずれか一項に記載の
   ステロイドと医薬的に許容可能な添加剤とを含んでなる
   医薬組成物。
7. 【請求項７】 治療で使用するための請求項１から４の
   いずれか一項に記載のステロイド。
8. 【請求項８】 黄体ホルモン活性を有する医薬品の製造
   のための請求項１から４のいずれか一項に記載のステロ
   イドの使用。
9. 【請求項９】 請求項１から４のいずれか一項に記載の
   ステロイドを哺乳動物に投与する避妊方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から４のいずれか一項に記載
    のステロイドを動物に投与する避妊方法。