JPH08245583A - 新規環状第四級アンモニウム塩およびその製造方法 - Google Patents
新規環状第四級アンモニウム塩およびその製造方法Info
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- JPH08245583A JPH08245583A JP5455095A JP5455095A JPH08245583A JP H08245583 A JPH08245583 A JP H08245583A JP 5455095 A JP5455095 A JP 5455095A JP 5455095 A JP5455095 A JP 5455095A JP H08245583 A JPH08245583 A JP H08245583A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 尿閉や排尿困難を治療し得る薬物を提供す
る。 【構成】 一般式（１） 〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙは陰
イオンを表す〕で表される環状第四級アンモニウム塩，
それらの製造方法ならびに当該第四級アンモニウム塩を
含有する，コリン作動薬として有用な薬剤組成物。
る。 【構成】 一般式（１） 〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙは陰
イオンを表す〕で表される環状第四級アンモニウム塩，
それらの製造方法ならびに当該第四級アンモニウム塩を
含有する，コリン作動薬として有用な薬剤組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な環状第四級アンモ
ニウム塩誘導体に関するものであり、さらに特定すれ
ば、本発明はムスカリン受容体作動物質としての環状第
四級アンモニウム塩に関するものである。
ニウム塩誘導体に関するものであり、さらに特定すれ
ば、本発明はムスカリン受容体作動物質としての環状第
四級アンモニウム塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】尿閉や排尿困難は患者の社会生活を著し
く阻害し、その生活の質を低下させる疾患であるが治療
薬として有用な薬物は見いだされてはいなかった。
く阻害し、その生活の質を低下させる疾患であるが治療
薬として有用な薬物は見いだされてはいなかった。
【０００３】コリン作動活性を有する第四級インドリウ
ム塩としては特公昭４５−４０３１７号公報に記載され
た化合物があるが、効力的に満足できるものではない。
また、特開平３−２５５０６８号公報にも第四級インド
リウム塩の報告があるが、同化合物の有する薬理作用は
コリン拮抗作用であり、尿失禁、頻尿に対する治療効果
を目的とするものである。
ム塩としては特公昭４５−４０３１７号公報に記載され
た化合物があるが、効力的に満足できるものではない。
また、特開平３−２５５０６８号公報にも第四級インド
リウム塩の報告があるが、同化合物の有する薬理作用は
コリン拮抗作用であり、尿失禁、頻尿に対する治療効果
を目的とするものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は尿閉や排尿困
難を治療し得る薬物を提供するためのものである。
難を治療し得る薬物を提供するためのものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、環状アンモニウム塩に着目し、鋭意研究
を重ねてきた結果、特定の新規な環状第四級アンモニウ
ム塩が優れたコリン作動作用を有することを見いだし本
発明を完成するに至った。
解決するため、環状アンモニウム塩に着目し、鋭意研究
を重ねてきた結果、特定の新規な環状第四級アンモニウ
ム塩が優れたコリン作動作用を有することを見いだし本
発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１０】
【０００８】〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を
表し、Ｙは陰イオンを表す〕で表される新規な環状第四
級アンモニウム塩、該化合物および薬剤上許容される担
体を含有するコリン作動薬として有用な薬剤組成物並び
に該化合物および薬剤上許容される担体を含有するコリ
ン作動薬として有用な薬剤組成物に関するものである。
表し、Ｙは陰イオンを表す〕で表される新規な環状第四
級アンモニウム塩、該化合物および薬剤上許容される担
体を含有するコリン作動薬として有用な薬剤組成物並び
に該化合物および薬剤上許容される担体を含有するコリ
ン作動薬として有用な薬剤組成物に関するものである。
【０００９】本発明の一般式においてＲ1として示され
る炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の直鎖または枝分かれ状
の炭素数１から６のアルキル基が挙げられる。
る炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ヘキシル等の直鎖または枝分かれ状
の炭素数１から６のアルキル基が挙げられる。
【００１０】また、本発明の一般式においてＹとして示
される陰イオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨ
ウ素イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンス
ルホン酸イオン等が挙げられる。
される陰イオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨ
ウ素イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンス
ルホン酸イオン等が挙げられる。
【００１１】本発明において、一般式（１）
【００１２】
【化１１】
【００１３】〔式中Ｒ1 およびＹは前記定義に同じ〕で
表される環状第四級アンモニウム塩は、一般式（２）
表される環状第四級アンモニウム塩は、一般式（２）
【００１４】
【化１２】
【００１５】〔式中Ｒ1 は前記定義に同じ〕で表わされ
るインドリン誘導体に、一般式（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を反応さ
せることにより製造することができる。
るインドリン誘導体に、一般式（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を反応さ
せることにより製造することができる。
【００１６】反応は、アセトン、エタノール、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒中あるいは無溶媒で、−２０℃から１５０
℃で、好ましくは０℃から１００℃で実施され得る。
ン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒中あるいは無溶媒で、−２０℃から１５０
℃で、好ましくは０℃から１００℃で実施され得る。
【００１７】また、本発明において、前記一般式（１）
で表される環状第四級アンモニウム塩は、化学式（４）
で表される環状第四級アンモニウム塩は、化学式（４）
【００１８】
【化１３】
【００１９】で表されるインドリン誘導体に一般式
（５） Ｒ1 Ｙ （５） 〔式中Ｒ1 およびＹは前記定義に同じ〕で表される化合
物を反応させることにより製造することができる。
（５） Ｒ1 Ｙ （５） 〔式中Ｒ1 およびＹは前記定義に同じ〕で表される化合
物を反応させることにより製造することができる。
【００２０】反応は、アセトン、エタノール、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒中あるいは無溶媒で、−２０℃から１５０
℃で、好ましくは０℃から１００℃で実施され得る。
ン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
等の有機溶媒中あるいは無溶媒で、−２０℃から１５０
℃で、好ましくは０℃から１００℃で実施され得る。
【００２１】さらに、本発明において一般式（６）
【００２２】
【化１４】
【００２３】〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される環
状第四級アンモニウム塩は、化学式（７）
状第四級アンモニウム塩は、化学式（７）
【００２４】
【化１５】
【００２５】で表されるインドリン誘導体に一般式
（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を塩基の
存在下に反応させることによって製造することができ
る。
（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を塩基の
存在下に反応させることによって製造することができ
る。
【００２６】反応は水、エタノール等の溶媒中、塩基と
して水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の存在下に、０℃から１５０℃で、好ましくは２０
℃から１００℃で実施され得る。
して水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の存在下に、０℃から１５０℃で、好ましくは２０
℃から１００℃で実施され得る。
【００２７】なお、本発明の環状第四級アンモニウム塩
誘導体においては、不斉炭素を有する化合物については
光学異性体が存在するが、これらの異性体および混合物
は何れも本発明に包含されるものである。
誘導体においては、不斉炭素を有する化合物については
光学異性体が存在するが、これらの異性体および混合物
は何れも本発明に包含されるものである。
【００２８】本発明の新規化合物の投与形態としては、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、またはシロッ
プ剤等による経口投与または注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、またはシロッ
プ剤等による経口投与または注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
【００２９】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００３０】（実施例１）２，３−ジヒドロ−１，１−ジメチル−４−メトキシ−
１Ｈ−インドリウム ヨージド ２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．０ｍ
ｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍｌ）を
混合し、５０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を一晩
放置後析出した結晶を濾過し、エタノールから再結晶し
１．１ｇの目的物を無色粉末として、収率３４％で得
た。 融点 １７４〜１７６℃ 元素分析値（％） Ｃ11Ｈ16ＩＮＯ（３０５．１４） 計算値（％） Ｃ：４３．３０ Ｈ：５．２８
Ｎ：４．５９ 実測値（％） Ｃ：４３．１９ Ｈ：５．２６
Ｎ：４．５０1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）
3.25(2H,t,J=7.1Hz)、3.49(6H,s)、3.89(3H,s)、4.17(2H,
t,J=7.1Hz)、7.19(1H,d,J=8.3Hz)、7.44(1H,d,J=8.3Hz)、
7.54(1H,t,J=8.3Hz)。
１Ｈ−インドリウム ヨージド ２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
（１．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．０ｍ
ｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍｌ）を
混合し、５０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を一晩
放置後析出した結晶を濾過し、エタノールから再結晶し
１．１ｇの目的物を無色粉末として、収率３４％で得
た。 融点 １７４〜１７６℃ 元素分析値（％） Ｃ11Ｈ16ＩＮＯ（３０５．１４） 計算値（％） Ｃ：４３．３０ Ｈ：５．２８
Ｎ：４．５９ 実測値（％） Ｃ：４３．１９ Ｈ：５．２６
Ｎ：４．５０1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）
3.25(2H,t,J=7.1Hz)、3.49(6H,s)、3.89(3H,s)、4.17(2H,
t,J=7.1Hz)、7.19(1H,d,J=8.3Hz)、7.44(1H,d,J=8.3Hz)、
7.54(1H,t,J=8.3Hz)。
【００３１】（実施例２）２，３−ジヒドロ−１，１−ジメチル−５−メトキシ−
１Ｈ−インドリウム ヨージド ２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
（２．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５．
３ｍｌ）、１０％水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を
混合し、１時間加熱環流した。反応液を一晩０℃にて放
置後反応液を濃縮し、エタノールから再結晶し１．１ｇ
の目的物を微黄色粉末として、収率２２％で得た。 融点１９８〜２０１℃ 元素分析値（％） Ｃ11Ｈ16ＩＮＯ（３０５．１４） 計算値（％） Ｃ：４３．３０ Ｈ：５．２８
Ｎ：４．５９ 実測値（％） Ｃ：４３．０３ Ｈ：５．２０
Ｎ：４．６１1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）
3.34(2H,t,J=7.1Hz)、3.45(6H,s)、3.81(3H,s)、4.15(2H,
t,J=7.1Hz)、7.06(1H,d,J=8.8Hz)、7.10(1H,s)、7.75(1H,
d,J=9.3Hz)。
１Ｈ−インドリウム ヨージド ２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
（２．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５．
３ｍｌ）、１０％水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を
混合し、１時間加熱環流した。反応液を一晩０℃にて放
置後反応液を濃縮し、エタノールから再結晶し１．１ｇ
の目的物を微黄色粉末として、収率２２％で得た。 融点１９８〜２０１℃ 元素分析値（％） Ｃ11Ｈ16ＩＮＯ（３０５．１４） 計算値（％） Ｃ：４３．３０ Ｈ：５．２８
Ｎ：４．５９ 実測値（％） Ｃ：４３．０３ Ｈ：５．２０
Ｎ：４．６１1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）
3.34(2H,t,J=7.1Hz)、3.45(6H,s)、3.81(3H,s)、4.15(2H,
t,J=7.1Hz)、7.06(1H,d,J=8.8Hz)、7.10(1H,s)、7.75(1H,
d,J=9.3Hz)。
【００３２】実験例１：コリン作動活性測定 コリン作動活性の測定は、モルモット回腸を用いたマグ
ヌス試験（“医薬品開発基礎講座Ｖ．７ 薬効の評価
（１） 薬理試験法（中）”、編集代表 津田恭介，野
上寿、ｐ７６３〜７７６）により評価を行った。結果を
表１に示した。
ヌス試験（“医薬品開発基礎講座Ｖ．７ 薬効の評価
（１） 薬理試験法（中）”、編集代表 津田恭介，野
上寿、ｐ７６３〜７７６）により評価を行った。結果を
表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】表１の結果から明らかなように、本発明の
環状第四級アンモニウム塩のコリン作動活性は対照物質
に比べ優れていた。
環状第四級アンモニウム塩のコリン作動活性は対照物質
に比べ優れていた。
【００３５】
【発明の効果】本発明の新規環状第四級アンモニウム塩
は、優れたコリン作動活性を有し、尿閉、排尿困難等の
治療、消化管機能低下改善、慢性胃炎、弛緩性便秘症の
治療等の医薬用途に有用である。
は、優れたコリン作動活性を有し、尿閉、排尿困難等の
治療、消化管機能低下改善、慢性胃炎、弛緩性便秘症の
治療等の医薬用途に有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙは陰
イオンを表す〕で表される環状第四級アンモニウム塩。 - 【請求項２】 一般式（１） 【化２】 〔式中Ｒ1 およびＹは前記定義に同じ〕で表される環状
第四級アンモニウム塩を製造するにあたり、一般式
（２） 【化３】 〔式中Ｒ1 は前記定義に同じ〕で表されるインドリン誘
導体に一般式（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を反応さ
せることを特徴とする環状第四級アンモニウム塩の製造
方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化４】 〔式中Ｒ1 およびＹは前記定義に同じ〕で表される環状
第四級アンモニウム塩を製造するにあたり、化学式
（４） 【化５】 で表されるインドリン誘導体に一般式（５） Ｒ1 Ｙ （５） 〔式中Ｒ1 およびＹは前述の通り〕で表される化合物を
反応させることを特徴とする環状第四級アンモニウム塩
の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（６） 【化６】 〔式中Ｙは前述の通り〕で表される環状第四級アンモニ
ウム塩を製造するにあたり、化学式（７） 【化７】 で表されるインドリン誘導体に一般式（３） ＭｅＹ （３） 〔式中Ｙは前記定義に同じ〕で表される化合物を反応さ
せることを特徴とする環状第四級アンモニウム塩の製造
方法。 - 【請求項５】 一般式（１） 【化８】 〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙは陰
イオンを表す〕で表される環状第四級アンモニウム塩お
よび薬剤上許容される担体を含有するコリン作動薬とし
て有用な薬剤組成物。 - 【請求項６】 一般式（１） 【化９】 〔式中Ｒ1 は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙは陰
イオンを表す〕で表される環状第四級アンモニウム塩お
よび薬剤上許容される担体を含有する排尿障害治療薬用
の薬剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5455095A JPH08245583A (ja) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | 新規環状第四級アンモニウム塩およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5455095A JPH08245583A (ja) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | 新規環状第四級アンモニウム塩およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245583A true JPH08245583A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=12973801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5455095A Pending JPH08245583A (ja) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | 新規環状第四級アンモニウム塩およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08245583A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018391A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Drugs for improving vesical excretory strength |
| US8252814B2 (en) | 1998-09-30 | 2012-08-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
-
1995
- 1995-03-14 JP JP5455095A patent/JPH08245583A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018391A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Drugs for improving vesical excretory strength |
| AU758802B2 (en) * | 1998-09-30 | 2003-03-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Drugs for improving vesical excretory strength |
| EP1604653A1 (en) * | 1998-09-30 | 2005-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| EP1891954A3 (en) * | 1998-09-30 | 2009-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| US8252814B2 (en) | 1998-09-30 | 2012-08-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
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