JPS6036483A - 置換ベンズイミダゾール - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の分野
本発明は置換ベンズイミダゾールに関する。さらに詳し
くは、本発明は胃の抗分泌剤および細胞保護剤として有
用な新規置換２−〔単環縮合〔３゜４−１４，５−およ
び５．６−）ピリジルアルキレンスルフィニル〕ベンズ
イミダゾールを包含する。 発明の背景 胃腸管の炎症症状は炎症、ことに、浮腫、特徴的炎症細
胞（すなわち、白血球、組織法および大食球）および、
場合によシ、表面上皮の壊死および潰瘍化の存在によっ
て特徴づけられる。これらの炎症症状は、胃腸管中に存
在し、その表面を攻撃し、炎症応答を生じさせることの
知られている種々の作因によって起ることが知られてい
る。かかる作因には微生物（ウィルスおよび菌類）、細
菌ｊ７ｉ素、ある種の製剤（抗生物質および抗炎症ステ
ロイド）および化学物質（胆汁酸塩、７力性家庭用化学
品）が包含される。胃酸自体も胃内壁を攻撃し、炎症状
態を生じさせる。 ある種の胃賜管病、ことに胃病の予防まだは治療の１つ
の手段は胃酸分泌を抑制することである。 胃粘膜障壁の統合性か危くなる状態では、胃酸分泌が炎
症および潰瘍化になる上皮細胞のルＴ爛をもたらす。か
かる面倒な胃酸誘発作用の抑制は胃酸分泌を抑制する医
薬の投与により行なうことができる。 かかる胃酸分泌の抑制に有効な薬剤の一群は胃抗分泌プ
ロヌタグランジンである。これらの物質は胃酸分泌を抑
制して胃および十二指肌潰瘍を治療するうえで有効であ
ることが知られている〔例えば、米国特許第３９０３２
９７号（Ｒｏｂｅｒｔ。 ’ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ １’ｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎ
ｄ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆ Ｇａ５ｔｒｉｃ Ｈ
ｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇａ５ｔｒｉｃ
Ｄｕｏｄｅｎａｌ Ｕｌｃｅｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎＡｎａｌｏｇｓ“）およびＲｏｂ
ｅｒｔ 、’ Ａｎｔ １ｓｃｃｒｅｔｏｒｙＰｒｏｐ
ｅｒｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ 、Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ５７ｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ
ｔｌｌｅ Ｗｏｒｃｃｓｔｅｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｌ ５− ｌ ７０ｃｔｏｂｅｒｌ ９５７ 、 Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｃｎｃｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐａｇｅ
４７（１９７８）参照〕。抗分泌剤のもう１つ重要な群
はメチアミド（ｍｅｔ ｉａｍｉｄｅ）および、もつと
も重要なシメチジ＞ （ｃｉｍｃｔｉｄｉｎｅ） 、す
なわち、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ′−Ｃ２−ＣＣ
（５−メチル−１１−ｉ−イミダゾ−）ｖ−４−イル）
メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンＣＭｃｒｃｋ Ｉｎ
ｄｅｘ 。 ９ ｔｈ Ｅｄ、 、Ａｐｐｅｎｄｉｘ、ｐａｇｅ Ａ
ＰＰ−１（１９７６）および円＋ｙｓｉｃｉａｎ ’ｓ
Ｄｅｓｋ ＩＬｅｆｅｒｅｎｃｅ ３５ ｔｈＥ（］
、、１８］２−１８１４（１９８２）参照〕を包含する
ヒスタミンＩ−Ｊ、受容体拮抗剤である。 胃腸管病の治療のもう１つの方法は細胞保護によるもの
である。従来から、ある種の薬剤が胃腸管における細胞
保護効果を発揮させるのに有用であることが知られてい
る。この細胞保護効果はそれらの化合物に胃腸管におけ
る非外傷的誘発性、非新生物性炎症症状の治療まだは予
防能力を生じさせる。プロスタグランジンのがかる細胞
保護効果を記１匿した文献に米国特許第４０８３９９８
号（Ｒｏｂｃｒｃ、＋ＶＴｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉ
ｎｆｌ、ａｍ＋ｎａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓ ｏ［Ｍ
ａｍｍａｌｉａｎ Ｌａｒｇｅ ＩｎｔｅｓｔｉｎｅＷ
ｉｉｈ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｒｌｄｉｎｓ“。 １９７８年４月１１日発行）、米国特許第４０８１５５
３号（ＲｏｂｃｒＬ、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｃｃｔ １ｖｃ
１’ｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉ
ｎ ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｉｓｅａｓｅｓ“、１９７
８年３月２８日発行）および米国特許第４０９７６０３
号（Ｒｏｂｅｒｔ 、 ’Ｇａ５ｔｒｉｃＣｙＬｏｐｒ
ｏｔｃｃＬｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ−ＡｎＬｉｓｃｃ
ｒｅＬｏｒｙｌ）ｏｓｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ“、１９７８年６月２７日発行）がある。胃
の細胞保護は胃の抗分泌とは関連のない独立した薬理学
的性質である〔例えは、米国特許第４０９７６０３号（
ＩＬｏｌ〕ｃｒＬ 。 ’Ｇａ５ｔｒｉｃ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｗ
ｉｔｂ Ｎｏｎ−Ａｎｔｉｓｅｃｒｅｃｏｒｙ Ｄｏｓ
ｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ“）、Ｒｏ
ｂｅｒｔ、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｃｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ“、 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ ７７ ： ７６１−７６７ （１、９７
９）、Ｒｏｂｅｒｔ、’Ｃｕｒｒｅｎｔ山５ｔｏｒｙ
ｏｒＣｙｔｏｐｒｏｃｅｃｔｉｏｎ’ 、Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ ２１ （ＳｕＰＰ）： ８９ （１
９８１）およびＩ（ｏｂｃｒＬ ｃｔ ａｌ、。 ’Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ １ｎＲａｔｓ”、 Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、７７ ： ４３３−４４５（１９
７９）参照〕。すなわち、胃抗分泌剤である化合物が細
胞作護剤ではないかもしれないし、また、その逆の場合
もありうる。 先行文献 米国特許第４０４５５６３号は胃酸分泌抑制効果を有す
るある種の置換２−〔ピリジルアルキレンスルフィニル
〕ベンズイミダゾールを開示している。米国特許第４２
５５４３１号は胃酸分泌抑制に有用なある種の２−（２
−ベンズイミダゾリル）ピリジンを開示している。さら
に、米国特許第４３５９４６５号はある種の異項環アル
キルスルフィニルベンズイミダソールの細胞保護的使用
を開示している。 発明の概要 本発明は、ことに、式■（後記構造式表参照、以下、各
＃４造式はいずれも該表中に示す）で示される化合物を
提供するものである。 式中、Ｘは （ａ）＝Ｓまだは （ｂ）＝ＳＯ。 Ａおよび１１ニ同一または異なって、 （ａ）水素、 （１）） −ＯＲ１。 （ｃ） −ＣＯＲ１、 （ｃＪ）−ＣＯ２Ｒ１または （ｅ）−ＧＯ２Ｍ； 内ハ炭素数１〜４のアルキル； Ｍは医薬上許容されるカチオン： Ｄは式■、■または■で示される二環式置換も（−■は （ａ） −〇− （ｂ）＝ｓまたは （ｃ） −ＣＨ２； ｎはＯまたは１ を意味する。 炭素数１〜４のアルキルにはメチル、エチル、プロピル
、ブチルおよびその異性形が包含される。 本発明の化合物は医薬上許容される塩の形でも存在でき
る。これらの塩は、少なくとも１つのＡおよびＢがＣＯ
２Ｍ（Ｍは医薬上許容されるカチオン）のときに形成さ
れる。かかるカチオンには医薬上許容される金属カチオ
ン、アンモニウム、アミンカチオンまだは第４級アンモ
ニウムカチオンが包含される。 ことに好ましい金属カチオンはアルカリ金属由来のもの
、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムおよび
アルカリ出金属由来のもの、例えば、マグネシウムおよ
びカルシウムであるが、他の金属のカチオン、例えば、
アルミニウム、亜鉛および鉄も本発明範囲のものである
。 医薬上許容されるアミンカチオンは第１級、第２級また
は第３級アミン由来のものである。適当なアミンの例と
しては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプロピ
ルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、
ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ジシクロヘギシルアミン、ベンジル
アミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン
、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエ
チレントリアミンなど炭素敵影ノ１８までの脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族アミン、異項環アミン、例えは、ピペ
リジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびそ
れらの低級アルキル誘導体、例えば、１−メチルピペリ
ジン、４−エチルモルホリン、■−イソプロピルピロリ
ジン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンなど、水可溶性または親水
性基含有アミン、例えば、モノ−、ジーおよびトリエタ
ノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−
アミノ−２−エチル−１゜３−プロパンジオール、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノール
アミン、Ｎ −（ｐ−ｔ−アミルフエニ／Ｌ７）ジェタ
ノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ
−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェニルエフェ
ドリン、エピネフリン、プロ力インなどが挙げられる。 さらに、有用なアミン塩には塩基性アミノ酸塩、例えば
、リジンおよびアルギニンが包含される。 医薬上許容される第４級アンモニウムカチオンの例はテ
トラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、
ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチル
アンモニウムなどでアル。 本発明の化合物の命名はケミカルアブヌトラクツの命名
法（Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆＣ
ｈｃｍｉｃａｌ Ｓｕｌ〕５ｔａｎｃｃｓ ｆｏｒ Ｃ
ｂｅｍｉｃａｌＡｂｓｃｒａｃｔｓ ｃｌｕｒｉｎｇ
ｔｈｅ Ｎ１ｎｔｈ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅＰｅｒｉｏ
ｄ （１９７２−１９７６）、Ｖｏｌ、７６Ｉｎｄｅｘ
Ｇｕｉｄｅ、 ５ｅｃｔｉｏｎ ＩＶのリプリント参
照〕に従って行なっている。 本発明の化合物を、胃抗分泌活性を示す１つ以」この標
準的実験室テストで試験した。その結果、＋ ＋ 本発明の化合物は、胃（１−Ｉ −Ｋ ） Ａ Ｔ Ｐ
アーゼを＋ 富化した摘出ブタ胃粘膜によってＩ（−依存Ａ Ｔ Ｌ
）加水分解の抑制剤として有効であることが証明された
。この系で、２−（（６−アザクロマン−５−イル）メ
チル〕スルフイニ）Ｌ７−５−メトキシベンズイミダゾ
ール（後記実施例６）がもつとも有効で、１×］０ モ
ルのＥ Ｄ ！５ｏを有することが示＋ ＋ された。ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ（１−１−Ｋ
） ＡＴＩ’アーゼ不活化テストにおいて、２−Ｃ（６
−アザクロマン−５−イル）メチル〕スルフィニルー５
−メトキシベンズイミダゾ−）Ｖ （後記実施例６）が
もつとも有効で、皮下投与により、１■／に！７のＥＤ
５０ を有することが示された。さらに、本発明の化合
物はラットにおける皮下および十二指腸内投与の両方に
おいて胃酸分泌の抑制剤として活性であることが示され
た。これらのテスト系において、もつとも有効であるこ
とが判明しだ２−〔（６−７ザクロマンー５−イル）メ
チル〕スルフイニ）Ｖ−５−メトキシベンズイミダゾー
ル（実施例６）はラット胃抗分泌分析において、十二指
腸内投与で０．７ｎＶ／ＫｇのＥＤ５０を有していた。 ２−〔（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−
１−イル〕メチル〕スルフィニアＩ／−５−メトキシベ
ンズイミダゾール（天雄側４）は皮下投与て１．８ｍｙ
／ Ｋ９のＥ Ｄ５０を示しだ。本発明の化合物はウサ
ギの摘出胃腺における酸分泌の抑制剤として活性である
ことが示された。この系において、２−〔（５、６，７
，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル〕
スルフイニ）Ｖ−５−メトキシベンズイミダゾール（実
施例４）がもつとも有効で、８×１０−７モルのＩＩ）
５０を有することが示された。 本発明の化合物のある種のものは非経口投与（例えは、
皮下投与）した場合に持続活性を示すために好ましい。 例えば、２− （（５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイミ
ダゾールおよび２−１ｍ（５−チア−５，６，７，８−
テトラヒドロイソキノリン−１−イルメチル）ヌルフィ
ニル〕ベンズイミダ゛ノ゛′−ルはｌＱ＋Ｉη／ Ｋ！
？の用量で皮下投与した場合、各々、４日および２日の
Ｌ１／２でラットの胃（Ｉ−Ｉ −１−Ｋ ）Ａ Ｔ
Ｐアーゼ活性を抑制した。 一般に、本発明の好まＩ７い化合物は、ＡおよびＩ３が
水素、Ｘが一＝ＳＯ，Ｄが式１１の二環式間換占にであ
る式１の化合物である。 本発明の化合物の全てが胃抗分泌剤として有用である。 本発明の化合物は胃抗分泌目的に、経（」、非経口（例
えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内）、経直腸的
または経膣的に、ピル、カプセル、溶液、懸濁液、坐剤
またはブジーの形て投与される。本発明の化合物は製剤
分野で公知の手段によって医薬組成物に処方される。 医師は前記のような胃酸によって誘発される影響によっ
て特徴づけられる胃腸管病に力・力・つた、川、者を容
易に判定できる。これらの症状力ｆ不発Ｆ男の化合物を
用いて治療できる。 本発明の化合物の典型的な投与量範囲は約０．０１μｇ
Ａ＜ｇ〜約２５０ ｍ！ｊ／に、１、好ましくは、約０
．１〜１００１１１／Ｋｇである。本発明の化合物の（
吏月」、投与経路、投与回数は、患者の体重、年令およ
び胃腸病の症状ならびに用いる具体的な化合物にイ衣存
する。これらは医師によって容易に判断できる。 本発明の化合物は細胞保護効果も発揮する。この目的に
用いる場合、例えば、米国特許第４３５９４６５号、特
にその７および８欄に記載のことく投与できる。この目
的のだめの投与量は、−Ｊ文に、胃抗分泌・効果のため
に用いる投与量よυも少ない。 本発明の化合物は後記のチャー１− Ａ〜Ｉ−１に示す
方法によってＨａされる。チャート中、Ａ、Ｂ、■、Ｄ
およびｎは前記と同じであり、Ｘは−ＯＳ ０２ ＣＨ
３または−ＣＩである。 チャートＡは本発明の化合物を製造する一般的方法を示
す。反応式」においては、式Ａ−１の２−メルカプトベ
ンズイミダゾールを式Ａ−２のクロライドまたはメタン
スルホニル化合物と反応させて式Ａ−３の生成物を得る
。式Ａ−］の化合物は公知であわ、商業的に入手でき、
あるいは、チャート■−■の方法で製造することができ
る。式Ａ−２の化合物も公知であるか、チー（、−１−
Ｂ〜Ｇの方法によって製造できる。式Ａ−３の生成物は
Ｘが＝Ｓの式■の化合物を包含し、式Ａ−３のチオエー
テルをｍ−クロロ過安息香酸で処理して式Ａ −４のス
ルホキシド化合物を得ることによシ、Ｘか＝ＳＯの化合
物に変えることができる。好ましくは、１消量の重Ｎ＜
酸ナトリウムを、過酸の添加前に反応混合液に加え、反
応の間に生じるｍ−クロロ安息香酸による最終生成物の
分解を防ぐ。 チャー）Ａの反応式２においては、式Ａ−５のベンズイ
ミダゾール化合物（式中、Ｍはカリウム、ナトリウムま
たはリチウム）を式Ａ−５の塩素化化合物Ｊと反応させ
て式Ａ−４の生成物を得る。式Δ−５の化合物は公知で
あり、米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４３１
号および第４３３７２５７号の記載に従って製造される
。式Ａ−６の塩素化化合物は、チャー）Ｂ−１ＯＮ−Ｊ
−キシド中間体を公知の塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３
、ＰＣｌ３およびＰＣｌ５ ）と反応させることによシ
製造される。 チャートＡの反応式３においては、式Ａ−７の塩素化ベ
ンズイミダゾールを式Ａ−３のチオールと反応させて式
Ａ−３の生成物を得、これを前記のようにして式Ａ−４
の生成物に変える。式Ａ −７およびＡ−８の化合物は
公知であるか、木明細書の記載に従って製造される中間
体を用い、米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４
３１号および第４３３７２５７号に記載される方法によ
り製造することができる。 チャートＡの反応式４においては、式Ａ、−９のジアミ
ノ化合物を式Ａ−１０の酸と反応させて式Ａ−３の生成
物を得、これを前記のようにして式Ａ−４の生成物に変
える。式Ａ−９およびＡ−１０の化合物は公知であるか
、本明細書、の記載に従って製造される中間体を用い、
米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４３１号およ
び第４３３７２５７号に記載される方法により製造する
ことができる。 式Ａ−１およびＡ−２の化合物の反応（チャートＡ、反
応式１）は、好ましくは、水を添加まだは添加しない適
当な極性溶媒（例えば、メタノール、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、ジメチルホルムアミド）中、公知の方
法で行なうことができる。まだ、例えば、プロトン受容
体の存在下で行なうことができる。適当なプロトン受容
体の例は水酸化すｌ−ＩＪウムのようなアルカリ金属水
酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ピ
リジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピル
アミンのような第３級アミンである。反応温度は０〜１
５０’Ｃ１好ましくは、５０〜１００°Ｃ１ことに、用
いる溶媒の沸点とすることができる。 式Ａ−１およびＡ−２の化合物の反応条件と同様な反応
条件を式Ａ−７およびＡ−３の化合物の反応（チャート
Ａ、反応式３）に用いることができ、この反応も公知の
方法で行なうことができる。 式Ａ−９およびＡ−１０の化合物の反応（チャートＡ、
反応式４）は、好ましくは、強酸、例えは、塩酸の存在
下、所望によシ水を含有した極性溶媒中、ことに、用い
る溶媒の沸点で行なうことができる。 式Ａ−３のスルフィドの酸化は自体公知の方法により、
ヌルフィトを酸化してヌルホキシトを形成するのに公知
の条件下で行なうことができる。 スルフィドの酸化に通常用いることのできるいずれもの
試薬をこの酸化剤として用いることができ、ことに、ペ
ルオギシ酸、例えば、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペ
ルオキシ酢酸、３，５−ジニトロペルオキシ安息香酸、
ベルオギシマレイン酸または、好ましくは、１ｎ−クロ
ロペルオキシ安息香酸が挙げられる。この反応は不活性
溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンまた
はクロロホルムのような芳香族または塩素化炭化水素中
で都合よく行なわれる。反応温度は一７０°Ｃから用い
る溶媒の沸点の間とすることができるが、好ましくは一
３０°Ｃ〜＋２０°Ｃ（酸化剤の反応性および稀釈度合
に従って）である。ハロゲンまたは次亜ハロゲン酸塩（
例えば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液）による酸化も、
０〜３０°Ｃて都合よく行なわれ、非常に有利であるこ
とが判明している。 式Ａ−５およびＡ−６の化合物の反応（チャートＡ、反
応式２）は、好ましくは、対応するイオンとアルギル化
剤の反応に通常用いられる不活性溶媒中で行なわれる。 かかる溶媒の例としては、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族溶媒が挙げられる。反応温度は一般に、０〜
１２０°Ｃ（Ｍのアルカリ金属の性質による）、好まし
くは、溶媒の沸点である。例えは、Ｍがリチウムで、反
応をベンゼン中で行なう場合、ベンゼンの沸点（８０°
Ｃ）が好ましい。 チャートＢは式Ａ−２の化合物の製法を示す。 弐Ｂ−１（ａ）、Ｂ−１，（ｂ）または１３−１（ｃ）
のメチル化化合物（Ｉ）の定義中の式１丁、■または■
の物質に対応）を酢酸および過酸化水素またはｍ−クロ
ロ過安息香酸で処理して弐Ｂ−２のＮ−オキシドを得る
。ついで、この化合物を無水酢酸で処理して式Ｂ−３の
アセテートを得る。これを常法（例えば、メタノール中
、ナトリウムメトキシド）によって対応するアルコール
に加水分解する。弐Ｂ−４のアルコールを、塩化メチレ
ン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで
処理して塩化物に変える。 チャートＣは■が−ＣＨ２、ｎが１の式Ｂ−１（ａ）、
Ｂ−１（ｂ）およびＢ−１（ｃ）の化合物の製法を示す
。メチル置換基を有するまたは有しない式ｃ−１のイソ
キノリン化合物をパー装置お・よび８５％酸化白金触媒
を用い、強酸性条件下で水素添加する。非置換イソキノ
リン化合物は常法、例えば、ジエチルエーテル中、メチ
ルリチウムの処理によってメチル化できる。この方法も
フィーｆｉ／ハパーらＣＶｉｅｒｈａｐｐｅｒ ｅｔ
ａｌ 、 、Ｊ、Ｏｒｇ、ＣＣ１１ｅ、。 ４０：２７２９（１９７５））に記載されている。 チャートＤ、ＥおよびＦはオキサ縮合ピリジン中間体の
製法を示す。チャー１−１）においては、式ｊの化合物
（商業的に入手できるか、公知の方法で製造できる）を
ブロモ酢酸エチルまだはアクリル酸エチルで処理し、ｎ
が０まだは１の式Ｄ−２の化合物を得る。ついて、この
化合物を水素化ア／Ｖミニウムリチウムおよび強酸（例
えば、硫酸）と順次反応させて式Ｄ−３の化合物を得る
。このアルコール全ｐ−１−ルエンヌルホン酸で処ｆｆ
１−シーＣ弐〇 −４の化合物を得る。この不飽和化合
物をパラジウム−炭素触媒の存在下、キシレンで処理し
て式Ｉ）−５の化合物を得、常法（例えば、メチルリチ
ウム）によってアルキル化し、式１）−６の化合物を得
る。式１）−ｉの化合物から式１）−５の化合物への変
換は７．１） ワ（Ｓｌｉｗａ、Ｊ、Ｉ（ｃＬ、Ｃｈｃ
ｍ、。 １２：８０９（１９７５））が記載している。この方法
を、ブロモ酢酸エチルを用いて修飾し、ｎがＯの式１）
−（３の化合物を得る。 チャー１・Ｅにおいては、公知の、容易に入手できる弐
Ｅ−１の化合物を酢酸第二水銀およびホウ素化水素ナト
リウムで順次処理して弐Ｅ−２の化金物を得、これを前
記のようにアルキル化して式Ｅ−３の化合物を得る。チ
ャー）Ｆにおいては、公知の、容易に入手できる化合物
である弐Ｆ−１の化合物を前記と同様に式Ｆ−３の化合
物に代える。 ■が−ＣＩ（２、ｎが０の式■、ＩＩＩまだは■の化合
物は、例えば、７． メｔＶら（ＴｈｕｒｒＩＩＴｌｃ
ｌ ｅｔ ａｌ、 、Ｊ。 Ｏｒｇ、ＣＣ１１ｅ、、４２ ： ２７４２ （１９７
７））およびボジャーらＣＢｏｇｅｒ ｅｔ 、ａｔ
、 、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅｍ、。 ４７：８９５（１９８２）〕の記載に従って製造される
。 チャートＧはチャートＢおよびＡて用いるある種の縮合
ピリジン中間、体の製法を示す。弐〇−１のフェネチル
アミンを無水酢酸と反応させて弐Ｇ−２の化合物を得る
。この化合物をポリリン酸と反応させて弐Ｇ−３の化合
物を得る。この化合物をパラジウム−炭素触媒の存在下
でキシレンで処理して弐〇−４の化合物を得、これに水
素添加して（例えば、８５形酸化白金触媒の存在下、パ
ー装置中、酸性下に水素で処理して）弐〇−５の化合物
を得る。 チャート■ＩはチャートＡで用いる２−メルカプトベン
ズイミダゾールの製法を示す。弐〇−１の置換フェニレ
ンジアミン化合物（公知で、容易に人手でき、あるいは
公知の方法で製造できる）を水酸化カリウムおよび二硫
化、炭素で処理して式１−Ｉ−２の化合物を得る。これ
は後記調製例２１にも記載している。 チャートＩは■がＳ、ｎが０まだは１、該二環式置換基
が式１μ刊（ａ）およびＢ−１（ｃ ）の式■の化合物
の製法を示す。式１−１１のピリジニルエタノールもし
くはプロパツール（公知、容易に入手）を不活性溶媒中
、
くは、本発明は胃の抗分泌剤および細胞保護剤として有
用な新規置換２−〔単環縮合〔３゜４−１４，５−およ
び５．６−）ピリジルアルキレンスルフィニル〕ベンズ
イミダゾールを包含する。 発明の背景 胃腸管の炎症症状は炎症、ことに、浮腫、特徴的炎症細
胞（すなわち、白血球、組織法および大食球）および、
場合によシ、表面上皮の壊死および潰瘍化の存在によっ
て特徴づけられる。これらの炎症症状は、胃腸管中に存
在し、その表面を攻撃し、炎症応答を生じさせることの
知られている種々の作因によって起ることが知られてい
る。かかる作因には微生物（ウィルスおよび菌類）、細
菌ｊ７ｉ素、ある種の製剤（抗生物質および抗炎症ステ
ロイド）および化学物質（胆汁酸塩、７力性家庭用化学
品）が包含される。胃酸自体も胃内壁を攻撃し、炎症状
態を生じさせる。 ある種の胃賜管病、ことに胃病の予防まだは治療の１つ
の手段は胃酸分泌を抑制することである。 胃粘膜障壁の統合性か危くなる状態では、胃酸分泌が炎
症および潰瘍化になる上皮細胞のルＴ爛をもたらす。か
かる面倒な胃酸誘発作用の抑制は胃酸分泌を抑制する医
薬の投与により行なうことができる。 かかる胃酸分泌の抑制に有効な薬剤の一群は胃抗分泌プ
ロヌタグランジンである。これらの物質は胃酸分泌を抑
制して胃および十二指肌潰瘍を治療するうえで有効であ
ることが知られている〔例えば、米国特許第３９０３２
９７号（Ｒｏｂｅｒｔ。 ’ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ １’ｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎ
ｄ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆ Ｇａ５ｔｒｉｃ Ｈ
ｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇａ５ｔｒｉｃ
Ｄｕｏｄｅｎａｌ Ｕｌｃｅｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎＡｎａｌｏｇｓ“）およびＲｏｂ
ｅｒｔ 、’ Ａｎｔ １ｓｃｃｒｅｔｏｒｙＰｒｏｐ
ｅｒｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ 、Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ５７ｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ
ｔｌｌｅ Ｗｏｒｃｃｓｔｅｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｌ ５− ｌ ７０ｃｔｏｂｅｒｌ ９５７ 、 Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｃｎｃｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐａｇｅ
４７（１９７８）参照〕。抗分泌剤のもう１つ重要な群
はメチアミド（ｍｅｔ ｉａｍｉｄｅ）および、もつと
も重要なシメチジ＞ （ｃｉｍｃｔｉｄｉｎｅ） 、す
なわち、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ′−Ｃ２−ＣＣ
（５−メチル−１１−ｉ−イミダゾ−）ｖ−４−イル）
メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンＣＭｃｒｃｋ Ｉｎ
ｄｅｘ 。 ９ ｔｈ Ｅｄ、 、Ａｐｐｅｎｄｉｘ、ｐａｇｅ Ａ
ＰＰ−１（１９７６）および円＋ｙｓｉｃｉａｎ ’ｓ
Ｄｅｓｋ ＩＬｅｆｅｒｅｎｃｅ ３５ ｔｈＥ（］
、、１８］２−１８１４（１９８２）参照〕を包含する
ヒスタミンＩ−Ｊ、受容体拮抗剤である。 胃腸管病の治療のもう１つの方法は細胞保護によるもの
である。従来から、ある種の薬剤が胃腸管における細胞
保護効果を発揮させるのに有用であることが知られてい
る。この細胞保護効果はそれらの化合物に胃腸管におけ
る非外傷的誘発性、非新生物性炎症症状の治療まだは予
防能力を生じさせる。プロスタグランジンのがかる細胞
保護効果を記１匿した文献に米国特許第４０８３９９８
号（Ｒｏｂｃｒｃ、＋ＶＴｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉ
ｎｆｌ、ａｍ＋ｎａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅｓ ｏ［Ｍ
ａｍｍａｌｉａｎ Ｌａｒｇｅ ＩｎｔｅｓｔｉｎｅＷ
ｉｉｈ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｒｌｄｉｎｓ“。 １９７８年４月１１日発行）、米国特許第４０８１５５
３号（ＲｏｂｃｒＬ、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｃｃｔ １ｖｃ
１’ｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉ
ｎ ＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＤｉｓｅａｓｅｓ“、１９７
８年３月２８日発行）および米国特許第４０９７６０３
号（Ｒｏｂｅｒｔ 、 ’Ｇａ５ｔｒｉｃＣｙＬｏｐｒ
ｏｔｃｃＬｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｏｎ−ＡｎＬｉｓｃｃ
ｒｅＬｏｒｙｌ）ｏｓｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ“、１９７８年６月２７日発行）がある。胃
の細胞保護は胃の抗分泌とは関連のない独立した薬理学
的性質である〔例えは、米国特許第４０９７６０３号（
ＩＬｏｌ〕ｃｒＬ 。 ’Ｇａ５ｔｒｉｃ Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｗ
ｉｔｂ Ｎｏｎ−Ａｎｔｉｓｅｃｒｅｃｏｒｙ Ｄｏｓ
ｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ“）、Ｒｏ
ｂｅｒｔ、Ｃｙｔｏｐｒｏｔｃｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ“、 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ ７７ ： ７６１−７６７ （１、９７
９）、Ｒｏｂｅｒｔ、’Ｃｕｒｒｅｎｔ山５ｔｏｒｙ
ｏｒＣｙｔｏｐｒｏｃｅｃｔｉｏｎ’ 、Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ ２１ （ＳｕＰＰ）： ８９ （１
９８１）およびＩ（ｏｂｃｒＬ ｃｔ ａｌ、。 ’Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｉｎｓ １ｎＲａｔｓ”、 Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、７７ ： ４３３−４４５（１９
７９）参照〕。すなわち、胃抗分泌剤である化合物が細
胞作護剤ではないかもしれないし、また、その逆の場合
もありうる。 先行文献 米国特許第４０４５５６３号は胃酸分泌抑制効果を有す
るある種の置換２−〔ピリジルアルキレンスルフィニル
〕ベンズイミダゾールを開示している。米国特許第４２
５５４３１号は胃酸分泌抑制に有用なある種の２−（２
−ベンズイミダゾリル）ピリジンを開示している。さら
に、米国特許第４３５９４６５号はある種の異項環アル
キルスルフィニルベンズイミダソールの細胞保護的使用
を開示している。 発明の概要 本発明は、ことに、式■（後記構造式表参照、以下、各
＃４造式はいずれも該表中に示す）で示される化合物を
提供するものである。 式中、Ｘは （ａ）＝Ｓまだは （ｂ）＝ＳＯ。 Ａおよび１１ニ同一または異なって、 （ａ）水素、 （１）） −ＯＲ１。 （ｃ） −ＣＯＲ１、 （ｃＪ）−ＣＯ２Ｒ１または （ｅ）−ＧＯ２Ｍ； 内ハ炭素数１〜４のアルキル； Ｍは医薬上許容されるカチオン： Ｄは式■、■または■で示される二環式置換も（−■は （ａ） −〇− （ｂ）＝ｓまたは （ｃ） −ＣＨ２； ｎはＯまたは１ を意味する。 炭素数１〜４のアルキルにはメチル、エチル、プロピル
、ブチルおよびその異性形が包含される。 本発明の化合物は医薬上許容される塩の形でも存在でき
る。これらの塩は、少なくとも１つのＡおよびＢがＣＯ
２Ｍ（Ｍは医薬上許容されるカチオン）のときに形成さ
れる。かかるカチオンには医薬上許容される金属カチオ
ン、アンモニウム、アミンカチオンまだは第４級アンモ
ニウムカチオンが包含される。 ことに好ましい金属カチオンはアルカリ金属由来のもの
、例えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウムおよび
アルカリ出金属由来のもの、例えば、マグネシウムおよ
びカルシウムであるが、他の金属のカチオン、例えば、
アルミニウム、亜鉛および鉄も本発明範囲のものである
。 医薬上許容されるアミンカチオンは第１級、第２級また
は第３級アミン由来のものである。適当なアミンの例と
しては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソプロピ
ルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、
ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ジシクロヘギシルアミン、ベンジル
アミン、ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン
、β−フェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエ
チレントリアミンなど炭素敵影ノ１８までの脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族アミン、異項環アミン、例えは、ピペ
リジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびそ
れらの低級アルキル誘導体、例えば、１−メチルピペリ
ジン、４−エチルモルホリン、■−イソプロピルピロリ
ジン、２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンなど、水可溶性または親水
性基含有アミン、例えば、モノ−、ジーおよびトリエタ
ノールアミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチル
エタノールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−
アミノ−２−エチル−１゜３−プロパンジオール、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノール
アミン、Ｎ −（ｐ−ｔ−アミルフエニ／Ｌ７）ジェタ
ノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ
−メチルグルコサミン、エフェドリン、フェニルエフェ
ドリン、エピネフリン、プロ力インなどが挙げられる。 さらに、有用なアミン塩には塩基性アミノ酸塩、例えば
、リジンおよびアルギニンが包含される。 医薬上許容される第４級アンモニウムカチオンの例はテ
トラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、
ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニルトリエチル
アンモニウムなどでアル。 本発明の化合物の命名はケミカルアブヌトラクツの命名
法（Ｎａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆＣ
ｈｃｍｉｃａｌ Ｓｕｌ〕５ｔａｎｃｃｓ ｆｏｒ Ｃ
ｂｅｍｉｃａｌＡｂｓｃｒａｃｔｓ ｃｌｕｒｉｎｇ
ｔｈｅ Ｎ１ｎｔｈ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅＰｅｒｉｏ
ｄ （１９７２−１９７６）、Ｖｏｌ、７６Ｉｎｄｅｘ
Ｇｕｉｄｅ、 ５ｅｃｔｉｏｎ ＩＶのリプリント参
照〕に従って行なっている。 本発明の化合物を、胃抗分泌活性を示す１つ以」この標
準的実験室テストで試験した。その結果、＋ ＋ 本発明の化合物は、胃（１−Ｉ −Ｋ ） Ａ Ｔ Ｐ
アーゼを＋ 富化した摘出ブタ胃粘膜によってＩ（−依存Ａ Ｔ Ｌ
）加水分解の抑制剤として有効であることが証明された
。この系で、２−（（６−アザクロマン−５−イル）メ
チル〕スルフイニ）Ｌ７−５−メトキシベンズイミダゾ
ール（後記実施例６）がもつとも有効で、１×］０ モ
ルのＥ Ｄ ！５ｏを有することが示＋ ＋ された。ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ（１−１−Ｋ
） ＡＴＩ’アーゼ不活化テストにおいて、２−Ｃ（６
−アザクロマン−５−イル）メチル〕スルフィニルー５
−メトキシベンズイミダゾ−）Ｖ （後記実施例６）が
もつとも有効で、皮下投与により、１■／に！７のＥＤ
５０ を有することが示された。さらに、本発明の化合
物はラットにおける皮下および十二指腸内投与の両方に
おいて胃酸分泌の抑制剤として活性であることが示され
た。これらのテスト系において、もつとも有効であるこ
とが判明しだ２−〔（６−７ザクロマンー５−イル）メ
チル〕スルフイニ）Ｖ−５−メトキシベンズイミダゾー
ル（実施例６）はラット胃抗分泌分析において、十二指
腸内投与で０．７ｎＶ／ＫｇのＥＤ５０を有していた。 ２−〔（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−
１−イル〕メチル〕スルフィニアＩ／−５−メトキシベ
ンズイミダゾール（天雄側４）は皮下投与て１．８ｍｙ
／ Ｋ９のＥ Ｄ５０を示しだ。本発明の化合物はウサ
ギの摘出胃腺における酸分泌の抑制剤として活性である
ことが示された。この系において、２−〔（５、６，７
，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル〕
スルフイニ）Ｖ−５−メトキシベンズイミダゾール（実
施例４）がもつとも有効で、８×１０−７モルのＩＩ）
５０を有することが示された。 本発明の化合物のある種のものは非経口投与（例えは、
皮下投与）した場合に持続活性を示すために好ましい。 例えば、２− （（５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイミ
ダゾールおよび２−１ｍ（５−チア−５，６，７，８−
テトラヒドロイソキノリン−１−イルメチル）ヌルフィ
ニル〕ベンズイミダ゛ノ゛′−ルはｌＱ＋Ｉη／ Ｋ！
？の用量で皮下投与した場合、各々、４日および２日の
Ｌ１／２でラットの胃（Ｉ−Ｉ −１−Ｋ ）Ａ Ｔ
Ｐアーゼ活性を抑制した。 一般に、本発明の好まＩ７い化合物は、ＡおよびＩ３が
水素、Ｘが一＝ＳＯ，Ｄが式１１の二環式間換占にであ
る式１の化合物である。 本発明の化合物の全てが胃抗分泌剤として有用である。 本発明の化合物は胃抗分泌目的に、経（」、非経口（例
えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内）、経直腸的
または経膣的に、ピル、カプセル、溶液、懸濁液、坐剤
またはブジーの形て投与される。本発明の化合物は製剤
分野で公知の手段によって医薬組成物に処方される。 医師は前記のような胃酸によって誘発される影響によっ
て特徴づけられる胃腸管病に力・力・つた、川、者を容
易に判定できる。これらの症状力ｆ不発Ｆ男の化合物を
用いて治療できる。 本発明の化合物の典型的な投与量範囲は約０．０１μｇ
Ａ＜ｇ〜約２５０ ｍ！ｊ／に、１、好ましくは、約０
．１〜１００１１１／Ｋｇである。本発明の化合物の（
吏月」、投与経路、投与回数は、患者の体重、年令およ
び胃腸病の症状ならびに用いる具体的な化合物にイ衣存
する。これらは医師によって容易に判断できる。 本発明の化合物は細胞保護効果も発揮する。この目的に
用いる場合、例えば、米国特許第４３５９４６５号、特
にその７および８欄に記載のことく投与できる。この目
的のだめの投与量は、−Ｊ文に、胃抗分泌・効果のため
に用いる投与量よυも少ない。 本発明の化合物は後記のチャー１− Ａ〜Ｉ−１に示す
方法によってＨａされる。チャート中、Ａ、Ｂ、■、Ｄ
およびｎは前記と同じであり、Ｘは−ＯＳ ０２ ＣＨ
３または−ＣＩである。 チャートＡは本発明の化合物を製造する一般的方法を示
す。反応式」においては、式Ａ−１の２−メルカプトベ
ンズイミダゾールを式Ａ−２のクロライドまたはメタン
スルホニル化合物と反応させて式Ａ−３の生成物を得る
。式Ａ−］の化合物は公知であわ、商業的に入手でき、
あるいは、チャート■−■の方法で製造することができ
る。式Ａ−２の化合物も公知であるか、チー（、−１−
Ｂ〜Ｇの方法によって製造できる。式Ａ−３の生成物は
Ｘが＝Ｓの式■の化合物を包含し、式Ａ−３のチオエー
テルをｍ−クロロ過安息香酸で処理して式Ａ −４のス
ルホキシド化合物を得ることによシ、Ｘか＝ＳＯの化合
物に変えることができる。好ましくは、１消量の重Ｎ＜
酸ナトリウムを、過酸の添加前に反応混合液に加え、反
応の間に生じるｍ−クロロ安息香酸による最終生成物の
分解を防ぐ。 チャー）Ａの反応式２においては、式Ａ−５のベンズイ
ミダゾール化合物（式中、Ｍはカリウム、ナトリウムま
たはリチウム）を式Ａ−５の塩素化化合物Ｊと反応させ
て式Ａ−４の生成物を得る。式Δ−５の化合物は公知で
あり、米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４３１
号および第４３３７２５７号の記載に従って製造される
。式Ａ−６の塩素化化合物は、チャー）Ｂ−１ＯＮ−Ｊ
−キシド中間体を公知の塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３
、ＰＣｌ３およびＰＣｌ５ ）と反応させることによシ
製造される。 チャートＡの反応式３においては、式Ａ−７の塩素化ベ
ンズイミダゾールを式Ａ−３のチオールと反応させて式
Ａ−３の生成物を得、これを前記のようにして式Ａ−４
の生成物に変える。式Ａ −７およびＡ−８の化合物は
公知であるか、木明細書の記載に従って製造される中間
体を用い、米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４
３１号および第４３３７２５７号に記載される方法によ
り製造することができる。 チャートＡの反応式４においては、式Ａ、−９のジアミ
ノ化合物を式Ａ−１０の酸と反応させて式Ａ−３の生成
物を得、これを前記のようにして式Ａ−４の生成物に変
える。式Ａ−９およびＡ−１０の化合物は公知であるか
、本明細書、の記載に従って製造される中間体を用い、
米国特許第４０４５５６３号、第４２５５４３１号およ
び第４３３７２５７号に記載される方法により製造する
ことができる。 式Ａ−１およびＡ−２の化合物の反応（チャートＡ、反
応式１）は、好ましくは、水を添加まだは添加しない適
当な極性溶媒（例えば、メタノール、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、ジメチルホルムアミド）中、公知の方
法で行なうことができる。まだ、例えば、プロトン受容
体の存在下で行なうことができる。適当なプロトン受容
体の例は水酸化すｌ−ＩＪウムのようなアルカリ金属水
酸化物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ピ
リジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピル
アミンのような第３級アミンである。反応温度は０〜１
５０’Ｃ１好ましくは、５０〜１００°Ｃ１ことに、用
いる溶媒の沸点とすることができる。 式Ａ−１およびＡ−２の化合物の反応条件と同様な反応
条件を式Ａ−７およびＡ−３の化合物の反応（チャート
Ａ、反応式３）に用いることができ、この反応も公知の
方法で行なうことができる。 式Ａ−９およびＡ−１０の化合物の反応（チャートＡ、
反応式４）は、好ましくは、強酸、例えは、塩酸の存在
下、所望によシ水を含有した極性溶媒中、ことに、用い
る溶媒の沸点で行なうことができる。 式Ａ−３のスルフィドの酸化は自体公知の方法により、
ヌルフィトを酸化してヌルホキシトを形成するのに公知
の条件下で行なうことができる。 スルフィドの酸化に通常用いることのできるいずれもの
試薬をこの酸化剤として用いることができ、ことに、ペ
ルオギシ酸、例えば、ペルオキシ酢酸、トリフルオロペ
ルオキシ酢酸、３，５−ジニトロペルオキシ安息香酸、
ベルオギシマレイン酸または、好ましくは、１ｎ−クロ
ロペルオキシ安息香酸が挙げられる。この反応は不活性
溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンまた
はクロロホルムのような芳香族または塩素化炭化水素中
で都合よく行なわれる。反応温度は一７０°Ｃから用い
る溶媒の沸点の間とすることができるが、好ましくは一
３０°Ｃ〜＋２０°Ｃ（酸化剤の反応性および稀釈度合
に従って）である。ハロゲンまたは次亜ハロゲン酸塩（
例えば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液）による酸化も、
０〜３０°Ｃて都合よく行なわれ、非常に有利であるこ
とが判明している。 式Ａ−５およびＡ−６の化合物の反応（チャートＡ、反
応式２）は、好ましくは、対応するイオンとアルギル化
剤の反応に通常用いられる不活性溶媒中で行なわれる。 かかる溶媒の例としては、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族溶媒が挙げられる。反応温度は一般に、０〜
１２０°Ｃ（Ｍのアルカリ金属の性質による）、好まし
くは、溶媒の沸点である。例えは、Ｍがリチウムで、反
応をベンゼン中で行なう場合、ベンゼンの沸点（８０°
Ｃ）が好ましい。 チャートＢは式Ａ−２の化合物の製法を示す。 弐Ｂ−１（ａ）、Ｂ−１，（ｂ）または１３−１（ｃ）
のメチル化化合物（Ｉ）の定義中の式１丁、■または■
の物質に対応）を酢酸および過酸化水素またはｍ−クロ
ロ過安息香酸で処理して弐Ｂ−２のＮ−オキシドを得る
。ついで、この化合物を無水酢酸で処理して式Ｂ−３の
アセテートを得る。これを常法（例えば、メタノール中
、ナトリウムメトキシド）によって対応するアルコール
に加水分解する。弐Ｂ−４のアルコールを、塩化メチレ
ン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで
処理して塩化物に変える。 チャートＣは■が−ＣＨ２、ｎが１の式Ｂ−１（ａ）、
Ｂ−１（ｂ）およびＢ−１（ｃ）の化合物の製法を示す
。メチル置換基を有するまたは有しない式ｃ−１のイソ
キノリン化合物をパー装置お・よび８５％酸化白金触媒
を用い、強酸性条件下で水素添加する。非置換イソキノ
リン化合物は常法、例えば、ジエチルエーテル中、メチ
ルリチウムの処理によってメチル化できる。この方法も
フィーｆｉ／ハパーらＣＶｉｅｒｈａｐｐｅｒ ｅｔ
ａｌ 、 、Ｊ、Ｏｒｇ、ＣＣ１１ｅ、。 ４０：２７２９（１９７５））に記載されている。 チャートＤ、ＥおよびＦはオキサ縮合ピリジン中間体の
製法を示す。チャー１−１）においては、式ｊの化合物
（商業的に入手できるか、公知の方法で製造できる）を
ブロモ酢酸エチルまだはアクリル酸エチルで処理し、ｎ
が０まだは１の式Ｄ−２の化合物を得る。ついて、この
化合物を水素化ア／Ｖミニウムリチウムおよび強酸（例
えば、硫酸）と順次反応させて式Ｄ−３の化合物を得る
。このアルコール全ｐ−１−ルエンヌルホン酸で処ｆｆ
１−シーＣ弐〇 −４の化合物を得る。この不飽和化合
物をパラジウム−炭素触媒の存在下、キシレンで処理し
て式Ｉ）−５の化合物を得、常法（例えば、メチルリチ
ウム）によってアルキル化し、式１）−６の化合物を得
る。式１）−ｉの化合物から式１）−５の化合物への変
換は７．１） ワ（Ｓｌｉｗａ、Ｊ、Ｉ（ｃＬ、Ｃｈｃ
ｍ、。 １２：８０９（１９７５））が記載している。この方法
を、ブロモ酢酸エチルを用いて修飾し、ｎがＯの式１）
−（３の化合物を得る。 チャー１・Ｅにおいては、公知の、容易に入手できる弐
Ｅ−１の化合物を酢酸第二水銀およびホウ素化水素ナト
リウムで順次処理して弐Ｅ−２の化金物を得、これを前
記のようにアルキル化して式Ｅ−３の化合物を得る。チ
ャー）Ｆにおいては、公知の、容易に入手できる化合物
である弐Ｆ−１の化合物を前記と同様に式Ｆ−３の化合
物に代える。 ■が−ＣＩ（２、ｎが０の式■、ＩＩＩまだは■の化合
物は、例えば、７． メｔＶら（ＴｈｕｒｒＩＩＴｌｃ
ｌ ｅｔ ａｌ、 、Ｊ。 Ｏｒｇ、ＣＣ１１ｅ、、４２ ： ２７４２ （１９７
７））およびボジャーらＣＢｏｇｅｒ ｅｔ 、ａｔ
、 、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｂｅｍ、。 ４７：８９５（１９８２）〕の記載に従って製造される
。 チャートＧはチャートＢおよびＡて用いるある種の縮合
ピリジン中間、体の製法を示す。弐〇−１のフェネチル
アミンを無水酢酸と反応させて弐Ｇ−２の化合物を得る
。この化合物をポリリン酸と反応させて弐Ｇ−３の化合
物を得る。この化合物をパラジウム−炭素触媒の存在下
でキシレンで処理して弐〇−４の化合物を得、これに水
素添加して（例えば、８５形酸化白金触媒の存在下、パ
ー装置中、酸性下に水素で処理して）弐〇−５の化合物
を得る。 チャート■ＩはチャートＡで用いる２−メルカプトベン
ズイミダゾールの製法を示す。弐〇−１の置換フェニレ
ンジアミン化合物（公知で、容易に人手でき、あるいは
公知の方法で製造できる）を水酸化カリウムおよび二硫
化、炭素で処理して式１−Ｉ−２の化合物を得る。これ
は後記調製例２１にも記載している。 チャートＩは■がＳ、ｎが０まだは１、該二環式置換基
が式１μ刊（ａ）およびＢ−１（ｃ ）の式■の化合物
の製法を示す。式１−１１のピリジニルエタノールもし
くはプロパツール（公知、容易に入手）を不活性溶媒中
、
【−ブチルジメチルシリルクロライドで処理して大王
−２の生成物を得る。この生成物をメチルリチウムで処
理して式■−３の２−および６−置換生成物の混合物を
得る。 このシリル基を、酸、例えば、塩酸で処理して除去する
。この生成物を塩（ヒチオニルで処理し、式■−５の塩
化物を得、ついで、これをｉｎ−クロロ過安息香酸で処
理して式Ｉ−６のＮ−オキシドを得る。該２−および６
−異性体は、この段階でクロマトグラフィーによシ都合
よく分離される。式ｌ−６ＯＮ−オキシドを硫酸、つい
で、発煙硝酸で処理して式１−７のニトレートを得る。 この生成物を、予め塩化水素ガスをふき込んだエタノー
ルの溶故に加えて式Ｉ−８のクロライドを得る。 アセトニトリル中、この生成物を２−メルカプトベンズ
オキサゾールと反応させて式Ｉ−９の生成物を得、これ
を、エタノール中、水酸化ナトリウムで処理して式ｌ−
１０の生成物を得る。この生成物をチャー）Ｈの記載に
従って反応させて対応するクロライドを得、これをチャ
ー）Ａの記ｉ戊に従って最終生成物に変える。 チャートＪはＶがＳ、ｎが０または１の式Ｂ−」（ｂ）
の化合物の製法を示す。式、■−１の化合物は、公知の
方法で製造でき、ｍ−クロロ過安息香酸て酸化して式Ｊ
−２のＮ−オキシドを得る。 このＮ−オキシドを塩基の２−メルカプト−１，３−ペ
ンゾオキサゾールと反応させて式Ｊ−３の化合物を得、
エタノール中、水酸化ナトリウムで処理して式Ｊ−４の
環式チオエーテルを得る。式Ｊ〜４の化合物から始まり
、最終生成物に至る残りの］−程はチャー）Ｉにおける
反応工程、すなわち、式１〜１０から式ｌ−１５への工
程と同じである。 本発明の化合物はいずれも以上の方法で製造される。 発明の好ましい具体例 つぎに調製例および実施例を挙けて本発明をさらに詳し
く説明する。 調製例］ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリン（
チャートＣ参照、式ｃ−１から式ｃ−２への変換） ２−メチルキノリン７．８ｇ（５４，５５ミリモル）、
１２Ｎ塩酸４０ 、ｎｌおよび酸化白金１．００ｇをパ
ー装置に入れ、５Ｑｐｓｉの圧力にて水素で処理する。 約２０時間後、混合物を水１５０ｍ１で稀釈し、セライ
トを通して濾過し、水酸化カリウムを用い、ｐＨ約８に
中和し、クロロホルムで抽出し、標記化合物６．３０ｇ
を得る。ピクレートの融点１５８〜１５９℃ＣＢｒａｕ
ｎ ｅｔ ａｌ、Ｂｅｒ、５６ ： １３３８（１９２
３）参照。融点１５４°Ｃ〕。 調製例２ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリンＮ
−オキシド（チャートＢ参照。弐Ｂ−１，（ｃ ）から
弐Ｂ−２への変換） ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリン１
．３０３ｇ（８，８６ミリモ／Ｉ／）をクロロホルム５
０ｒｎｌに溶解する。これに８５％Ｈ１−クロロ過安息
香酸１．８００ ｇ（８，８６ミリモル）を５分間を要
して滴下する。混合液をクロロホルム３００．Ｊに注い
だ後、炭酸ナトリウムで２回、飽和食塩水で１回洗浄し
、ＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ１３、δ）７．００゜２．９
０ 、２．５０および１．８５を示す生成物１．２５４
ｇを得る。 調製例３ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−アセトキシメチル
キノリン（チャー１． Ｂ参照。弐Ｂ−２の弐Ｂ−３へ
の変換） 調製例２ＯＮ−オキシド１．６００１９．８２ミリモル
）を無水酢酸１０ｍ１に加え、この溶液を１００’Ｃの
油浴中で加熱する。３０分後、砕氷２００ ｍｌを加え
、混合液を約１０〜１５分間攪拌し、固体炭酸ナトリウ
ムでｐＨ約８に調整する。混合液をクロロホルムで２回
抽出し、食塩水で洗浄し、粗生成物１．８１６Ｆを得る
。これを低圧液体クロマトグラフィー（Ｌ Ｐ Ｌ Ｃ
）に付し、酢酸エチルースケリソルブＢ（ＳＳＢ、市販
の＋１−ヘキサンを主体とする混合液）を用いて分離し
、ＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ，ｌ ３ 、δ）７．２０，
５．２０，２．８０，２゜１７および１．８０を示す標
記生成物０．６２８９を得る。 調製例４ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル
キノリン（チャートＢ参照。弐Ｂ−３の式１３−４への
変換） 調製例３で得られたアセテート０．６１６ｇ（３゜００
ミリモ）ｖ ）、メタノ−／ｖ１０ｍｌおよびナトリウ
ムメトキシドの“メタノール中２５％ａｉ（ｆｏ、７５
ｍｔ（３，２７ミリモｌＶ）を２５°Ｃで１時間攪拌し
、クロロホルム３００ｒｎｌＫ注ぎ、水、飽和食塩水で
洗浄し、真空下で濃縮し、褐色の結晶生成物０．５５９
ｇを得る。この生成物はさらに精製することなく、つぎ
の工程に用いる。 調製例５ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−クロロメチルキノ
リン（チャートＢ参照。式１１−４の式１３−５への変
換） 調製例４で得られたアルコール約３．００ミｌＪモル、
塩化メタンスルフィニル２３９ ｐ−／＋（３，１０ミ
リモ／Ｌ／）、トリエチ）ｖ７ミン４６０ μ、１１Ｉ
（３，３０ミリモ）ｖ ）および塩化メチレン１５−を
２６時間反応させる。混合液をクロロホルム２５（７で
稀釈し、水、ついて食塩水で洗浄し、真空下で濃縮し、
橙色、粘稠な油０．５０８ｇを得る。この生成物を精製
することなく、つきの実施例１て用いる。 実施例１ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２
−イ）Ｖ）メチル〕チオー５−メトキシベンズイミダゾ
ール（式■、Ａがメトキシ、Ｂが水素、Ｘが＝Ｓ、Ｉ）
か式１■の置換基、■が１、■が＝ ＣｌＩ２ ）（ヂ
ャートＡ参照。式Ａ−１：Ｙｏ−よびＡ−２の武人−３
への変換） 調製例５の塩化物０．５０８ｇ（２，８０ミリモル）、
５−７トキシー２−メルカプトベンズイミダゾール０．
５４０ｇ（３，００ミリモ／Ｉ／）を９５％エタノール
１８ｍＪに溶解し、これにＩＯＮ水酸化ナトリウム０．
６０．ｎｌを加える。７０°Ｃの油浴中て約１１＋：；
間加温後、生成物をｌ−４Ｐ１、にに伺し、酢酸エチｔ
ｖ −Ｓ Ｓ Ｉｓ混ｆｆＭ（２：Ｊ）で畠゛出し、２
０ ｍｌつつのフラクションを捕集する。フラクション
１６〜２２が油状の標記化合物０．８６２ｇを含有する
。 この油はＮ Ｍ Ｒピーク（ＣＤＣＩ ３．δ）７．３
０，４゜３０ 、３．８５ 、３．０５ 、２．７０お
よび１８５を示す。 実施例２ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロギノリンー２
−イル）メチル〕スルフィニルー５−メトキシベンズイ
ミダゾール（式１、Ａかメトヤシ、１３が水素、Ｘが一
３Ｏ，Ｄが式ＩＶの置１９１）１（、■が−ＣＩＩ２．
１１が１）（チャー１− Ａ参照、式Ａ−３の式Ａ−４
への変換） 実力（１ｉ例ＪのスルフィＦ０．８ （ｉ ２ ！ｉ’
（２，（３５ミリモル）、クロロポルム３０ ＋Ｊ、
重炭酸ナトリウム０．２２９７（２，７３ミリモル）お
よび８５％ｍ−クロロ過安息香酸０゜５５４ｇ（２７３
ミリモル）を０〜５°Ｃて反応さぜる。ノｌ ｌ＋！物
を実施例１と同様ニ処理［７、酢酸エチル−メタノール
（１８００：４０Ｖ／Ｖ）を用いてＩ−１） Ｌ Ｃに
付し、７−７クシヨンを２０□ｄつつｈｌｉ 集する。 フラクション１６〜２８から灰白色もしくは灰田の標記
化合物０．５７１１を得る。融点的７２°Ｃ，Ｎ Ｎｆ
ｆＲ（ＣＤＣｌ３ 。 δ）７．１０ 、４．８０ 、３．８０ 、２．７５お
よび１．７５゜ 調製例６ Ｎ−アセデルフェネチルアミン（チャーｈ Ｇ 参照、
式ｃ−１の弐Ｇ−２への及助） フェネチルアミン１２１．１８ ｇを２４容三ツ１−１
フラスコ中、トルエン４５０ ｎ＋／に溶解スる。；Ｉ
ｆ！ξ水酢酸１０２．０９ｆ！（９５イ）を、３０分を
要して滴下する。温度力月１０℃に上昇する。添加完了
後、反応混合液の温度を約９５°Ｃに保持する。真空下
で溶媒を除去し、残った油を高真空下で蒸留しく沸点１
６０〜１６５°Ｃ／１ｆｆ）、白色結晶固体１５６．６
ｇを得る。この生成物はＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ１３，
δ）７゜３５ 、３．４５ 、２．８０オよび１゜９０
を示す。 調製例７ ３．４−ジヒドロ−Ｊ−メチルイソキノリン（チャート
Ｇ参照。式ｃ−２の式ｃ、−３へ）変換）ポリリン酸５
５０〜５５５ｇを、温度計、攪拌機および望素人口を付
しだ１１容三ツロフラスコに入れる。調製例６で得だア
ミド６５ｇ（０，４０モル）を少しっつ加える。添加の
間、温度が２２５〜２３０’Ｃに上昇する。添加完了後
、反応温度を１８０〜１８５°Ｃで２時間保持する。反
応混合物を一夜放冷する。ついで、加温し、氷水１．５
１３に注ぎ、エーテルで抽出し、水酸化カリウムで中和
する。混合液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、沖過し、真空下で濃縮して粗生成物２
４．０２９を得る。これを蒸留して（沸点６５〜６８°
Ｃ／１気圧）標記生成物２４．０２ｇを得る。ＮＭＲピ
ーク（ＣＤＣＩ３．δ） ７．３５゜３．７５ 、２．
８０および２．３５゜調製例８ １−メチルイソキノリン（チャートＧ参照、弐〇−３か
ら弐Ｇ−４への変換） 調製例７の３，４−ジヒドロ−２−メチルイソキノリン
２０．０（１（０，１３８モル）、０−キシレン１９０
ｄおよび１０％パラジウム−炭素触媒２゜４ｇを、凝縮
器およびマグネチック・ヌターラを取り付けた丸底フラ
スコ中で１５０°Ｃに加熱する。 混合液を２時間攪拌し、室温に４却し、沖過し、生じた
固体ケーキをベンゼン３０〜５０．７で洗浄する。真空
下、６０°Ｃでキシレンを除去し、得うれた黄色液体を
蒸留しく沸点７５〜７７°Ｃ／１気圧）、特性ＮＭＲピ
ーク（ＣＤＣＩ３．δ）２．９０および２．４０を示す
無色液体１０．０８６ｇを得る。 この生成物のＮＭＲ分析はこれが１−メチルイソキノリ
ンと５．６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキ
ノリンの２：１混合物であることを示す。 調製例９ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ン（チャー１． Ｃ参照、弐Ｇ−４から弐〇−５への変
換） 調製例８の混合物６．６０ ｙ、１２Ｎｔｉ＝酸３ｏｍ
ｔ。 および酸化白金触媒ｏ、ｓｏｏｇを、水素カス圧５Ｑｐ
ｓｉのパー装置中に入れる。約４時間後、水素添加をと
め、生成物を前記と同様に処理し、Ｎ Ｍ’Ｒヒー り
（ＣＤＣＩ ３ 、δ）８．２５ 、６．８５ 、２．
６０゜２．４０および１．８０を示す標記生成物を定量
的に得る。 調製例１０ ５、６．７．８−テトラヒドロイノキノリン（チャー１
− Ｃ参照、式ｃ−１の式ｃ−２への変換）インキ／！
］ン４，３３５ｉｉ’、１．２ Ｎ塩酸３０ｍ１および
酸化白金触媒ｏ、ｓｏｏｇを水素ガス圧５Ｑｐｓｉのパ
ー装置に入れる。約６時間反応を進め、前記と同様に処
理して、ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３、δ）８．４０ 、
８．３５ 、７．００ 、２．７０および１．８０を示
す黄色液体３．９１６ｇを得る。 調製例１１ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ン（式ｃ−２生成物のメチル化） ５、６．７．８−テトラヒドロイソキノリン２．１５５
ｇ（１６，２０ミリモル）、ジエチ／ｌ／１−テ／ｖ２
０記およびジエチルエーテル中、メチルリチウム−臭素
化リチウム複合体の１．５モル溶液を４５°Ｃにて約」
６時間反応させる。圧意しながら水を加え、過剰のメチ
ルリチウムを１分解し、クロロホルムで抽出して粗生成
物を得る。真空下でクロロホルムを除去し、得られた粗
生成物をＬ Ｐ Ｌ Ｃ（塩化メチレン−アセトン、４
：］）で精製し、生成物１ｏｏｙを得る。ＮＭＲピーク
（ＣＩ）Ｃ１３、δ）８，２５ 、６．８５ 、２．６
５ 、２．５および１．８０゜調製例１２ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ンＮ−オキシド（チャートＢ参照、式Ｂ−１（ａ）の弐
Ｂ−２への変換） 調製例１１で得られた１−メチル−テトラヒドロイソキ
ノリン２．３８１９、酢酸１２ｍ１および３０％過酸化
水素溶液３ｄを約６時間反応させ、さらに３０％過酸化
水素溶液１ｄを加える。１４時間後、さらに３０％過酸
化水素溶液１ ｍｌを加え、その２時間後、反応を停止
させる。混合液を砕氷および水で稀釈し、水酸化カリウ
ムでＩ）ｉ−１を約９〜１０に調整する。この溶液をク
ロロポルムで抽出し、食塩水で洗浄し、粗生成物２．３
７４！９を得る。ヘギザンでトリチュレートして最終生
成物（１、ＯＯｇ、＠点８０〜８３°Ｃ）を得、未反応
出発物質から不溶性の該Ｎ−オキシド生成物を戸数する
。 調製例１３ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−７セトギシメチル
イソキノリン（チャートＢ参照、弐Ｂ−２の式１３−３
への変換） 調製例１２で得たＮ−オキシド０．４９９ｇおよび無水
酢酸４．０葱を１００°Ｃて３０分間、１４０°Ｃて１
０分間加熱する。混合物を冷却し、砕氷水を加え、飽和
重炭酸ナトリウムでｐ Ｉ−Ｉ約８に中和する。この溶
液をクロロホルムで２回抽出し、食塩水で洗浄し、仕上
処理して暗掲色粘稠油を得る。 この粗生成物を、塩化メチレン−アセトンの７：１混液
でＬＰＬＣに付し、標記化合物０．３０００１を得る。 Ｎ Ｍ Ｒピーク（ＣＤＣｌ ３ 、δ）５．３０およ
び２．２００ 調製例１４ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−ヒドロキシメチル
イソキノリン（チャートＢ参照、式１３−３の式ｌ３−
４への変換） メタノール８ｍｌに溶解した調製例１３のアセテ−ト
０．４１．９ ｇ （２，０４ミ リ モル ）をメ
タ ノ −ル中、２５％ナトリウムメトキシド０．４８
ｍｌで処理する。混合液を２５°Ｃで３０分間攪拌ｊ
７、クロロホルム２５０ｍ１で稀釈し、水７５ｍ１で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮して固体０．２８６ｇを得
る。 この生成物をＬＰＬＣに付し、１００％酢酸エチルで溶
出し、フラクションを１．５．ｄつつ捕集する。 フラクション８〜１５から白色結晶の標記生成物０、１
６９を得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３，δ）８゜３０
、７．００ 、４．６０ 、２．８０ 、２．５０お
よび１゜８００ ５周１製イ列 １５ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−クロロメチルイソ
キノリン（チャー１・Ｂ参照、弐Ｂ−４の弐Ｂ −５へ
の変換） 調製例ｊ４のアルコール０１．０６！Ｖ（０，６５ミリ
モ／Ｉ／）、塩化メタンスルホニル５８μＩＪ（０，７
５ミリモル）、トリエチルアミン１１１μ７！（０，８
０ミリモル）および塩化メチレン４ｍｌを２５°Ｃて約
１時間反応させ、ついて、クロロポルム２５０ｄで稀釈
し、水、クロロホルムおよび食塩水で抽出し、乾燥し、
真空下で濃縮し、生成物０．１０６ｙを得る。これはさ
らにオ′占製することなく、つき゛の実施例３で用いる
。 実施例３ ２− ｃ （５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−イル）メチルコチオ−５−メトギシベンズイミ
ダゾール（式１、Ａがメトキシ、１３か水素、Ｘが−Ｓ
、１）が式Ｈの置換基、■か−Ｃ■■２、ｎが１）（チ
ャートＡ参照、式Ａ−１およびＡ−２の式Ａ−３への変
換） ５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール（調
製例２１ ）０．１３５ｇ（０，７５ミリモル）、調製
例］５の塩化物０．６５ミ’Ｊモル、９５％エタノール
５ｍｌ、ＩＯＮ水酸化ナトリウム１．５０μ／＋（１，
５０ミ！Ｊモル）を７０°Ｃて約１時間反応させる。反
応混合液をクロロホルム２００ｄで稀釈し、０．５Ｎ水
酸化ナトリウムで洗浄し、クロロホルムで抽出し、ＩＮ
水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。このクロロ
ホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮
し、油状の標記生成’ｌｉ０．２２８ｇを得る。これは
０〜５°Ｃて固化し、ＮＭＲピーク（ＣＤＣＩ ３ 、
δ）４．４０，３．８０．２．７０および１．７５を示
す。 実施例４ ２−Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−
１−イル）メチル〕ヌルフィニルー５−メトキシベンズ
イミダゾール（式■、Ａかメ１−キシ、Ｂが水素、Ｘが
＝ＳＯ，Ｄが式ＩＩの置換基、Ｖが−ＣＪ（２、ｎか１
）（チャートＡ参照、式Ａ−３の式Ａ−４への変換） 実施例３のヌルフィト約０．２２８ｇ（０，６５ミリモ
ル）、クロロホルム７ｄ、重炭酸ナトリウム５５ ＩＩ
！ （０，６５ミリモル）および８５％ｍ−クロロ過安
息香酸０．］２２２ｇ０．６０ミリモル）を実施例２と
同様に反応させ、７ｔｈｏ、３ ］ ２ ｙを得る。 この生成物をＬ Ｐ Ｌ Ｃに付し、酢酸エチル−メタ
ノ＝／’ （］、 ８００ ： ６０ Ｖ／ ｖ ）で
溶出し、２５〃Ｊつつフラクションを捕集する。フラク
ションｊ６〜２７から灰白色固体の標記生成物０．１５
５ ’ｊを得る。融点１３４〜１３５°Ｃｏ高分解能マ
ススベク１、ル、Ｃ１Ｂ １−Ｔ１ ｇ Ｎ３０２ Ｓ
として、計算値３４］、、］］、９８、実測値３４１．
］、１８８゜調製例１６ ５−メチル−６−アザクロマン（チャートＤ参照、式Ｉ
）−５の式Ｄ−６への変換） エチルエーテル２５ｒｎｌ中、６〜アザクロマン（Ｓｌ
ｉｗａ ｃｔ ａｌ、、ＪＪ−１ｅｔ、Ｃｈｅｍ、１
２ ： ８ ０ ９ （１９７５）に従って調製）２．
４５ｇ（１８，１，５ミリモル）に１．５Ｍメチルリチ
ウム−臭化リチウム複合体６１．／を加える。混合液を
１７時間加熱還１５１Ｕし、前記と同様に仕上処理して
標記化合物０．８００ｇを得る。高分解能マススペクト
ル、Ｃｇ ｌ−１１１ＮＯとして、計算値］、４９．０
８４］、実測値１４９．０８３４゜ 調製例１７ ５−メチル−ローアザク凸マンＮ−オキシド（チャート
Ｂ参照、弐Ｂ−１（ａ）の式Ｂ −２ヘノ変換） 前記実施例のｍ−クロロ過安息香酸酸化方法に従い、該
調製例１６の生成物０．６２８ＩＣ２，４４ミリモ）ｖ
）を用い、チャートＢの方法て対応するＮ−オキシド
を得る。収量は０．４．７０ｇである。 高分解能マススペクトル、Ｃｇ ｌ−１１１，ＮＯ２と
して、計算値１．６５．０７９０、実測値１６５．０７
８４゜調製例１８ ５−アセトキシメチ／Ｌ／−６−アザクロマン（チャー
トＢ参照、式Ｂ−２０Ｂ−３への変換）前記実施例にお
けるチャートＢの方法に従い、調製例１７の生成物０．
４４０９Ｃ２，ロアミリモル）から標記の化合物を得る
。収量は３１．６１７９で、前色の油である。高分解能
マススペクトル、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３として、計算値２
０７．０８４５、実測値２０７．０８９１゜ 調製例１つ ５−ヒドロキシメチル−６−アザクロマン（チャートＢ
参照、弐Ｂ−３の弐Ｂ−４への変換）前記実施例におけ
るチャー）Ｈの方法に従い、調製例１８の生成物０．３
１５１（１，５２ミリモル）から標記のアルコールを得
る。収量は２０１ ｒ！！で結晶固体である。高分解能
マススペクトル、Ｃｇ Ｈｌ １ Ｎ０２として、計算
値１６５．０７９０．実測値１６５．０７８４゜ 調製例２０ ５〜クロロメチル−６−アザクロマン（チャートＢ参照
、弐Ｂ−４の式１３−５への変換）前記実施例の方法に
従い、調製例１９のアルコール０．２０１１１．２２ミ
リモル）を用い、橙色油状の粗生成物２４８〜を得る。 これはそのままつぎの反応に用いる。 実施例５ ２−（（６−アザクロマン−５−イル）メチルクチオー
５−メトキシベンズイミダゾール（式１、Ａがメトキシ
、Ｂが水素、Ｘが＝Ｓ、Ｄが式１１の置換基、■が一〇
、ｎが１）（チャートＡ参Ｊｊ（イ、式Ａ−１およびＡ
−２のＡ−３への変換）実施例１および３の方法に従い
、チャートＡの反応で、調製例２１の化合物０．２１９
ｇ（１，２９ミリモ／Ｌ／）および調製例２０の化合物
０．２２３ｇ（１，２２ミリモ／Ｌ／）を製造する。収
量は０．３４０１である。高分解能マススペクトル、 Ｃ１７ｔ１１７Ｎ３０２５にとして、計算値３６６．０
６７９、実測値３６６．０６７５゜ 実施例６ ２−ＣＣ６−アサクロマン−５−イル）メチル〕スルフ
ィニルー５−メトキシベンズイミダソー／Ｌ／Ｃ式■、
Ａがメト１シ、Ｂが水素、Ｘが＝ＳＯ。 Ｄが式■の置換基、■が＝０、ｎが１）（チャートＡ参
照、式Ａ−３の式Ａ−４への変換）前記実施例２および
４の方法に従い、チャートへの方法で、実施例５の化合
物０．２８４ｆｌ（０，８６８ミリモル）から標記の結
晶を得る。収量１９５ｍｙ）ｏ高分解能マススペクトル
、ＣＩ ７Ｈ１７Ｎ３０３ＳＫとして、計算値３８２．
０６２８、実測ｆｍ３８２．０６３６゜ 実施例７ ２−Ｃ（６−アザクロマン−５−イル）メチル〕チオベ
ンズイミダゾ−／Ｌ／（式■、Ａおよび１１が水素、Ｘ
が−Ｓ、１）が式Ｈの置換基、■か一〇、Ｔ１が１）（
チャートＡ参照、式Ａ−１およびＡ−２の式Ａ−３への
変換） 実施例１．３および５の方法に従い、２−メルカプトペ
ンズイミグゾール０．０６５ｇ（０，４３２ミリモル）
および調製例２５の生成物０．０７９！７Ｃ０，４３２
ミリモル）を用い、標記の１と合物を得る。収取は７２
２Ｉｌｙで白色固体である。高分解能マススペクトル、
Ｃ１６Ｌｌｌ ６ Ｎ３０Ｓ として、計算値２９８．
１０１４、実測ｆＵ２９８．０９９６゜実施例８ ２−ＣＣ６−アザクロマン−５−イル）メチル〕スルフ
イニルベンズイミタソール（式１：、 ＡおよびＢが水
素、Ｘが−５０，Ｄが式■の置換基、■が−０，ｎが１
）（チャー１・Ａ１式Ａ−３のＡ−４への変換） 実施例２．４および６の方法に従い、実施例７の生成物
０．０７２ ’！ （０，２４２ミリモ／Ｌ／）を用い
、標記の結晶を得る。収量４０〜。高分解能マススベク
トル、Ｃ１６ｔ１１５Ｎ３０２ＳＫ とし−（、計算値
３５２．０５２２、実測値３５２．０５３２゜調製例２
１ ５−メトキシ−２−メルヵプトベンズイミタソール（チ
ャートＨ参照、式Ｈ−１の式ｔｉ −２への変換） マクネット・スターブで攪拌した、エタノール−水（４
： １ ）４００ｍ７中、４−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアミン塩酸４２０．０１ （０，１，１５モル）の
溶液に２モル肖量の８５％水酸化カリウム溶液および二
硫化炭素２０．／を加える。７５〜８０’Ｃの湯浴中で
２．５時間加熱し、真空下で溶媒を除去する。粘稠スラ
リー状の残渣に水２００□Ｊを加え、加熱、沸騰させる
。透明な溶液となるまで９５％エタノールを加える。こ
の溶液をｐ過し、ｐ液を２５°Ｃに放置し、生じた結晶
を集め、水−エタノールで洗浄する。真空下で乾燥し、
標記の結晶１１．０ｇを得る。融点２５３〜２５４．２
°Ｃ０１号液を濃、陥し、シリカゲＪｖ２８０ ｇＪ：
ｚ、アセトン−塩化メチレン（］：（３）でクロマトグ
ラフィーに付し、さらに生成物３．９ｇを得る（合計収
量１４９ダ、収率７２％）。 調製例２２ チャート■参照、式１−１の式Ｉ−２への変換３−（３
−ピリジル）−１−プロパツール４７゜８５ｄ（０，３
６５モル）をジメチルホルムアミド２００ ｎＪに溶解
し、イミダゾール３］、、０２＆（０゜４５６モル）お
よび【−ブチルジメチルシリルクロライド５８．１０１
ｉ’（０，３８３モル）に加える。 室温で２時間攪拌する。ついて、反応混合液を水５００
−で稀釈し、エーテルで抽出する。抽出液を無水硫酸す
ｌ−ＩＪウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、油１
０３ｇを得、シリカゲル６００ｇ上でクロマトグラフィ
ーに付す。スケリソルブＢ−酢酸エチル（３：１）で溶
出し、標記生成物９０．８７１を得る。ＮＭＲピーク（
ＣＩ）（：１３．δ）８．５０ 、３．６０ 、０．８
５゜ＴＩ−Ｃにおける■（「−〇３５（スケソルブＢ−
酢酸エチル（２：１））。 調製例２３ チャート■参照、式Ｉ−２の式Ｉ−３への変換エーテル
中、１．５Ｍメチルリチウム４８Ｃ７（０，７２０モル
）に調製例２２の化合物９０．Ｅｌ（０，３６０モル）
を加える。ついで、反応混合液を２４時間加熱還流する
。反応混合液をエーテル１５００ｒｎｔて稀釈し、飽和
硫酸ナトリウム溶液１２５イで注意しながら処理する。 生した残渣からエーテル溶液をデカンテーションし、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空下で溶媒を濃縮腰
黄色の油５０．１４９を得る。この粗生成物をシリカゲ
）ｖ５００ｇ上でクロマトグラフィーに付す。スケリソ
ルブＢ−アセトン（４：１）で溶出して式Ｉ−３の、２
−メチルおよび６−メチル異１生体混合物２Ｂ、４ｇを
得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３゜δ）２．４６および
２，５０゜ＴＬＣにおけるＲ４ ＝０．５０および０４
２（スケリソルブＢ−アセトン（４１））。 調製例２４ チャート■参照、式Ｉ−３の式１−４への変換調製例２
３で得だ生成物２８４ダ（０，１０７モル）をメクノー
）Ｉ／６０ｍ１に加え、２Ｎ塩酸１０７ｄに加える。混
合液を２５°Ｃで３０分間攪拌する。 混合液をクロロポルムで稀釈し、飽和重炭酸すトリウム
溶液および固体炭酸カリウムで中和する。 クロロホルム溶液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。真空下で溶媒を濃縮し、黄色の油３ＬＯ７！を得
る。力ｌ生成物をシリカゲル３００ｇ上でクロマトグラ
フィーに付す。アセトン−塩化メチレン（１：Ｉ）でＬ
写出し、油状の式Ｉ−４の２−メチルおよび６−メチル
異性体混合物１４．２５ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＩ
）Ｃ１３，δ）３．７５＋２．４９および２．５７゜Ｔ
Ｌ ＣにおけるＲ［＝０．２６（アセトン−塩化メチ
レン（］：］））。 調製例２５ チャー）Ｉ参照、式Ｉ−４の式■−５への変換調製例２
４の生成物１４．２５ｇ（９４，３７ミリモ／Ｉ／）を
クロロホルム１００ｄに溶解する。この溶液に１７分を
要して、クロロホルム１５ｒｎｌに溶解した塩化チオニ
ン１０．３３ｍ１（１４１，６ミリモル）を加える。反
応混＠液を３０分間加熱還流する。反応混合液を砕氷１
．５０ ｍｌに注ぎ、４５％水酸化カリウム溶液でｐｔ
Ｉ ８の塩基性とし、クロロホルムで抽出し、このクロ
ロホルム抽出液全無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥する
。真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲル１６０ｇ
上でクロマトグラフィーに付ス。スケリソルプＢ−アセ
トン（２：１）で溶出して、黄褐色油状の、式１−５の
２−メチルおよび６−メチル異性体の混合物１５゜４１
ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３，δ）３．５５．
２．５３および２，６００ＴＬＣにおけるＲ４ ＝Ｑ２
９および０．２５（スケリソルブ１３−アセトン（３：
１））。 調製例２６ チャー１−Ｉ参照、式Ｉ−５の弐エーロへの変換調時例
２５て得られた生成物１５．４１ｇ（９１゜１８ミリモ
ル）をクロロホルム１６０ｍｌに溶解し、８０％ｎ】−
クロロ過安息香酸２０．２０！（９３，９２ミリモル）
を５分間を要して滴下する。２５°Ｃて３０分間攪拌を
つづける。反応混合液をクロロホルム４００ｍ１に注き
、１０％亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で順次洗浄し、このクロロホルム溶液を無水１
ｉｆｌｆ：酸ナトリウムで乾燥する。真空下で溶媒を濃
縮して油１６．５０ｇを得る。この粗生成物をシリカゲ
）ｖ Ｊ Ｋｇ上でクロマトグラフィーに付す。１〜１
０％のメタノールを含むアセトン−クロロホルム（１：
Ｉ）で浴出して、はじめに６−メチル異性体５．１１ｇ
、ついて、式ｉ−６の２−メチル異性体８．４８ｇを得
る。 弐１−６生成物のＮＭ技ピーク（ＣＩ）Ｃ１３、δ）８
゜３０．３．６０および２，５７ｏＴＬＣにおけるＲ（
−〇、３０（５％メタノール含有アセトンークロロホ
７レム （１：１））。 調製例２７ チヤート■参照、式Ｉ−６の式Ｉ−７への変換マグネッ
ト・スタータで攪拌した濃硫酸２０ｍ１に調製例２６で
肖られた生成物８．４８ｇ（４５，８４ミリモル）を滴
下する。内部反応温度が６５°Ｃに到達したら、４分間
を要して９０％発煙硝酸１０ｒｎｌを加える。ついで、
反応混合液を］ＯＯ’Ｃの油浴中て１．５時間加熱する
。反応混合液を砕氷２００Ｔｎｌに注き、−４５％水酸
化カリウム７２ｍＡでｐｌ−１８の塩基性にする。この
水溶液をクロロホルムで洗浄し、クロロホルム抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。真空
下で濃縮して油を得、シリカゲル１２５ｇ上でクロマト
グラフィーに付す。塩化メチレン−アセトン（３：１）
で溶出し、黄色固体の式Ｉ−７の化合物６．０６１を得
る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣｌ３ 、δ）８．３５゜７．
８５および２．６０゜ＴＬＣにおけルＲ［＝０．６０（
５％メタ／−ル含有アセトン−クロロポルム（１：１）
）。 調製例２８ チャート■参照、式Ｉ−７の式Ｉ−８への変換塩化水未
ガスを無水エタノール１５０ｄに１５分間通す。調製例
２７で得られた生成物６．０６ｇ（２６，３５ミリモル
）を熱エタノール２５ｍ／に溶解し、塩化水素−エタノ
ール溶液に加える。反応混合液を４詩間加熱還流する。 反応混合液を室温に冷却し、二酸化炭素ガスの放出がや
むまで飽和重炭酸す） ＩＪウム溶液２Ｃ１ｍｌおよび
固体炭酸カリウムで処理する。混合液をクロロホルムで
よく洗浄し、クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を濃縮して油を得、シリカゲル２００
ｇ上でクロマトグラフィーに付す。３％メタノールヲ含
有するアセトン−クロロホルム（１：１）で溶出して黄
色固体の式Ｉ−８の化合物５゜１７ｇを得る。ＮＭＲピ
ーク（ＣＩ）ＣＩ３ 、δ）８．２０．７．２０および
２゜６０゜ＴＬＣにおけるＩ＜（＝０゜３４ （５％メ
タノール含有クロロポルム−アセトン（］：１）。 調製例２９ チャート１参照、弐Ｉ−８の弐Ｉ−９への変換調製例２
８で得られた生成物５．１７Ｍ２３．６１ミリモ）ｖ
）を攪拌しながら、アセトニトリル１００ ｍｌに溶解
する。この溶液に２−メルカプトベンズオキサゾール７ およびトリエチルアミン７、２０ｍ７！（５１．９４ミ
１ノモル）を加える。反応混合液を３時間加熱還流する
。ついで、反応混合液を室温まで冷却し、クロロホルム
７００ｄで稀釈し、これを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。真空下で濃縮して褐色油状の式Ｉ−９の化合
物７．７３１を得、これをさらに精製することなく調装
例３０で用いる。 ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３ 、δ）８．１ ５ 、 ３
．４ ０および２，５７。ＴＬＣにおけるＲ（ ＝０．
３２（５％メタノール含有アセトン−クロロホルム（
１ ： １））。 調製例３０ チャート■参照、式Ｉ−９の式１−１０への変換 マグネチック・スタータで攪拌した調製例２９の生成物
８．０５ｇＣ２４．ｌＯミリモル）の９５％エタノール
１５０ｄ中溶液にＩＯＮ水酸化ナト１ノラム４．８２ｒ
ｎｌを加える。反応混合液を２時間加熱還流する。つい
で、反応混合液を室温に冷却し、クロロホルムで稀釈し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で濃縮して
油を得、シリカゲル：３２５ ｆｌ 」二でクロマトグ
ラフィーに付す。クロロホルム−アセトン（］：１）中
、５％メタノールで溶出して白色結晶固体の式１−１０
の化合物２゜９２ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３
−、δ） ８．０５ 。 ６．９０ 、３．００および２．５３゜Ｔ ｉ−Ｃにお
けるＲ４−０．２６（クロロホルム−アセトン（１：］
）中、］Ｏ％メタノール）。 調製例３１ チャート■参照、式ニー１０の式■−１１への変換 調製例］３と同様にして、式１−１０の化合物２．９２
ｇ（１６，１３ミリモル）から黄色油状の式■−１１の
化合物２．４４ｆ／を得る。Ｎ Ｍ Ｒビーク（ＣＩ）
ＣＩ３．δ） ８．２０ 、７．０５ 、５．２０およ
び２゜１７゜Ｔ Ｌ ＣＫ オけるＲ［＝０．２９（ス
ケリソルブＢ−アセトン（３：１））。 調製例３２ チャート■参照、式■−１１の式■−１２への変換 調製例１４と同様に、式■−１１の化合物２．４４ＩＣ
１０，９４−、’）モル）から白色結晶固体の式■−１
２の化合物１．９６ｇを得る。融点９７〜９９°ＣｏＮ
ＭＲピーク（ＣＤＣｌ２ 、δ）４．６３ 、３．００
．２．６０および２，１５ｏ−ｒｔｃにおけるＲ（−〇
、２１（スケリソルブＩ３−アセトン（３：］））。 調製例３３ チャート■参照、式■−１２の式１−１３への変換 調製例１５と同様に、式ｌ−１２の化合物１．９６ｆ／
（１０，８３ミリモル）から赤色油状の式■−１３の化
合物２．１１ｇを得る。Ｔ Ｌ ＣにおけるＲｆ−〇、
６０（塩化メチレン−アセトン（６：］））。 これはさらに精製することなく、そのままつきの工５哩
で用いる。 実施例９ ２−ＣＣ５−チア−ｓ、 ６．７．８−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−イルメチル）チオ〕ベンズイミダゾー
ル（式１、Ａおよび１３か水素、Ｘが−Ｓ。 Ｉ〕か式１丁の置換基、■が−３，ｎか］）２−メルカ
プトベンズイミダゾール１．５９．ｌｉ’（１０，６０
ミリモル）を９５％エタノ−／ｖ３５ ｍｌ中に入れ、
９５％エタノール２０ｒｎｌに溶解した調製例３３て得
られた生成物２．１１ｇ（１０，６０ミリモ／Ｉ／）お
よびＩＯＮ水酸化ナトリウム溶ｖ２．１２ｍ１を加える
。反応混合液を０．５時間加熱還流する。 反応混ａ液を室温まで放冷し、クロロホルムで稀釈し、
このクロロホルム溶液を水、０．５Ｎ水酸化すｌ・リウ
ム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥する。真空下で濃縮して結晶固体を得る。酢酸エ
チル−アセトン−メタノ−）Ｖ（］：］：０．１）から
再結晶させて生成物３．２０ｇを１′）る。融点２１１
〜２１２°Ｃｏ高分解能マヌヌペクトル、に１６０１．
５ Ｎ３５２ Ｋとして、計算値３５２．０３４４、実
測ｆｔｆｆ１３５２．０３４６ｏ元素分析、計算値（％
）二〇＋６１．３４；”＋４．７９；Ｎ＋］ ３．４２
； Ｓ 、 ２０．４５ ：実測値（％）：Ｃ，６０
，７８、Ｈ，４，９４、Ｎ、 １２．９９ ： Ｓ 、
１９．９３゜ＴＬＣにおけるＲＥ−０，４３（クロロ
ホルム−アセトン（３：１））。 実施例１０ ２−ＣＣ５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズ
イミダゾール（式■、Ａおよび１３か水素、Ｘが一５Ｏ
，Ｄが式■の置換基、■か−５，ｎか１）実施例２．４
．６および８の方法に従い、実施例９の生成物１．１２
４ｇ（３，５９ミリモル）から標記の結晶を得る。収量
０．’６４４ ！、融点１６１ア１６２°Ｇ（６１エチ
ル−アセトン−メタノール）。高分解能マススペクトｌ
し、（４６Ｉ（１５Ｎ３０５２ Ｋとして、計算値３６
８．０２９４、実測１直３６８．０２８６゜元素分析、
Ｃ１６１（１５Ｎ３０Ｓ ２として、計算値（％）：Ｃ
＋５８．３６二ＩＩ、４．５６ｉＮ、］２．７７ｉＳ、
１９．４５゜ＮＭＲピーク（ＣＩ）ＣＩ３゜δ）８．２
０ 、４．８０ 、３．００−２．７０および２．１０
゜ＴＬＣにおける１ｔ（＝０．４２（２％メタノール含
有アセトン−クロロホルム（１：１））。 実施例１１ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２
−イル）メチル〕スルフイニルベンズイミタソ−／Ｉ／
（弐■、Ａおよび１３が水素、Ｘが−５０，Ｄか式ＩＶ
の置換基、■が＝ Ｃｌ−１２、ｎが１）（チャートＡ
、反応式２参照） ２−Ｃリチウムメチルスルフィニル〕ペンズイミタソ−
／１／ （０，１モル）をベンゼン１５０ｍｊに溶解し
、■−クロロー５．６．７．８−テトラヒドロイソギノ
リン０．１モルを加え、混合液を２時間還流する。塩化
リチウムを炉去し、この溶液を真空下で濃縮する。残渣
をエーテルから結晶させ、酢酸エチル、アセトンまだは
酢酸エチル−アセトン）捏合溶媒から再結晶させる。 実施例１２ ２−Ｃ（５−オキザー５．６．７．８−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−イルメチ）Ｖ ）スルフィニルシー５
−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（チャートＡ
、反応式３参照）′ インプロパツール２５０イ中、５−）リフルオロメチル
−２−クロロベンズイミタソール２２．１ｙ（０，１０
モル）および３，４−ジヒドロ−２ＩＩ −ピラノＣ３
，２−Ｃ〕−２−チオメチルピリジン１９．９１１０．
１１モル）を１０時間加熱還流する。 真空下で溶媒を除去し、残渣に氷水を加える。生じた固
体を卵重し、実施例２．４．６．８および工０の方法に
従って酸化し、標記の化合物を得る。 融点１６０’Ｃ（分解）。 実施例１３ ２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチル）スルフィニルシー５−トリ
フルオロメチルベンズイミタソー／Ｌ／（チャートＡ、
反応式４参照） ５−トリフルオロメチル−〇−フェニレンジアミン１．
７６ ｇ（８，０ミリモル）および３，４−ジヒドロ−
２１■−チオピラノ［３，２−Ｃ〕−２−カルボキシチ
オメチルビリシン２．１７１ （９，０ミリモル）を４
Ｎ塩酸２Ｏｒｎｌ中で２時間加熱還流する。 混合液をアンモニアで中和する。この溶液をクロロホル
ムで抽出し、クロロポルムを真空下で除去して、得られ
た生成物を実施例２．４．６．８．１０および１２の方
法に従って酸化し、標記の化合物をイする。 実施例１４ チャー１− Ａ −Ｊの方法に従い、前記の実施例と同
様にしてつぎの化合物を得る。 ２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズ
イミダゾール、 ２−Ｃ（５−オキサ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
−３−イルメチル）スルフィニル〕ペンズイミタゾール
、 ２−［（８−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール、 ２−Ｃ（８−オキサ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２−［Ｉ（３，４−ジヒドロチェノ［３，２−Ｃ）ピリ
ジン−２−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール、 ２４（３，４−ジヒドロフロ（３，２−Ｃ〕ピ１リジン
−２−イｌレメチル）スルフィニル〕ベンズイミダゾー
ル、 ２、−１：（５，６−ジヒドロチェノＣ３，２−ｄ〕ピ
リジン−２−イルメチ／Ｉ／）ヌルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２−１：（５，６−シヒドロ７０Ｃ３，２−ｄ）ピ■ノ
ジンー２−イルメチ／Ｌ／ ）スルフィニル〕ペンズイ
ミ タ シー ル。 構造代表 チャートＡ −１ Ａ−５Ａ−４ 反応式２ 反応式３ −７ 反応式４ ％式％ （２） チャート１） １）−１１）−２ ５１ １）−３１）−４ １）−５１）−６ チヤートＥ １！ニーＩ Ｅ−２Ｅ−３ チヤートＦ ■“’−Ｉ Ｆ−２＋；−３ チヤートＧ Ｇ−Ｉ Ｇ−２ Ｇ−３Ｇ−４ −１３ −５ チャートｌ１ １１−］ ］＋１．− ２チャート Ｉ −」、 Ｉ−２ １−３１−４ Ｉ −９ｃ＋ チャートＩ Ｃつつき） ■−１ｌ ０ＨＣＩ ■−１５ チャートＪ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４ 識別記号 庁内整理番号３１１：
００）
−２の生成物を得る。この生成物をメチルリチウムで処
理して式■−３の２−および６−置換生成物の混合物を
得る。 このシリル基を、酸、例えば、塩酸で処理して除去する
。この生成物を塩（ヒチオニルで処理し、式■−５の塩
化物を得、ついで、これをｉｎ−クロロ過安息香酸で処
理して式Ｉ−６のＮ−オキシドを得る。該２−および６
−異性体は、この段階でクロマトグラフィーによシ都合
よく分離される。式ｌ−６ＯＮ−オキシドを硫酸、つい
で、発煙硝酸で処理して式１−７のニトレートを得る。 この生成物を、予め塩化水素ガスをふき込んだエタノー
ルの溶故に加えて式Ｉ−８のクロライドを得る。 アセトニトリル中、この生成物を２−メルカプトベンズ
オキサゾールと反応させて式Ｉ−９の生成物を得、これ
を、エタノール中、水酸化ナトリウムで処理して式ｌ−
１０の生成物を得る。この生成物をチャー）Ｈの記載に
従って反応させて対応するクロライドを得、これをチャ
ー）Ａの記ｉ戊に従って最終生成物に変える。 チャートＪはＶがＳ、ｎが０または１の式Ｂ−」（ｂ）
の化合物の製法を示す。式、■−１の化合物は、公知の
方法で製造でき、ｍ−クロロ過安息香酸て酸化して式Ｊ
−２のＮ−オキシドを得る。 このＮ−オキシドを塩基の２−メルカプト−１，３−ペ
ンゾオキサゾールと反応させて式Ｊ−３の化合物を得、
エタノール中、水酸化ナトリウムで処理して式Ｊ−４の
環式チオエーテルを得る。式Ｊ〜４の化合物から始まり
、最終生成物に至る残りの］−程はチャー）Ｉにおける
反応工程、すなわち、式１〜１０から式ｌ−１５への工
程と同じである。 本発明の化合物はいずれも以上の方法で製造される。 発明の好ましい具体例 つぎに調製例および実施例を挙けて本発明をさらに詳し
く説明する。 調製例］ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリン（
チャートＣ参照、式ｃ−１から式ｃ−２への変換） ２−メチルキノリン７．８ｇ（５４，５５ミリモル）、
１２Ｎ塩酸４０ 、ｎｌおよび酸化白金１．００ｇをパ
ー装置に入れ、５Ｑｐｓｉの圧力にて水素で処理する。 約２０時間後、混合物を水１５０ｍ１で稀釈し、セライ
トを通して濾過し、水酸化カリウムを用い、ｐＨ約８に
中和し、クロロホルムで抽出し、標記化合物６．３０ｇ
を得る。ピクレートの融点１５８〜１５９℃ＣＢｒａｕ
ｎ ｅｔ ａｌ、Ｂｅｒ、５６ ： １３３８（１９２
３）参照。融点１５４°Ｃ〕。 調製例２ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリンＮ
−オキシド（チャートＢ参照。弐Ｂ−１，（ｃ ）から
弐Ｂ−２への変換） ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−メチルキノリン１
．３０３ｇ（８，８６ミリモ／Ｉ／）をクロロホルム５
０ｒｎｌに溶解する。これに８５％Ｈ１−クロロ過安息
香酸１．８００ ｇ（８，８６ミリモル）を５分間を要
して滴下する。混合液をクロロホルム３００．Ｊに注い
だ後、炭酸ナトリウムで２回、飽和食塩水で１回洗浄し
、ＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ１３、δ）７．００゜２．９
０ 、２．５０および１．８５を示す生成物１．２５４
ｇを得る。 調製例３ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−アセトキシメチル
キノリン（チャー１． Ｂ参照。弐Ｂ−２の弐Ｂ−３へ
の変換） 調製例２ＯＮ−オキシド１．６００１９．８２ミリモル
）を無水酢酸１０ｍ１に加え、この溶液を１００’Ｃの
油浴中で加熱する。３０分後、砕氷２００ ｍｌを加え
、混合液を約１０〜１５分間攪拌し、固体炭酸ナトリウ
ムでｐＨ約８に調整する。混合液をクロロホルムで２回
抽出し、食塩水で洗浄し、粗生成物１．８１６Ｆを得る
。これを低圧液体クロマトグラフィー（Ｌ Ｐ Ｌ Ｃ
）に付し、酢酸エチルースケリソルブＢ（ＳＳＢ、市販
の＋１−ヘキサンを主体とする混合液）を用いて分離し
、ＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ，ｌ ３ 、δ）７．２０，
５．２０，２．８０，２゜１７および１．８０を示す標
記生成物０．６２８９を得る。 調製例４ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−ヒドロキシメチル
キノリン（チャートＢ参照。弐Ｂ−３の式１３−４への
変換） 調製例３で得られたアセテート０．６１６ｇ（３゜００
ミリモ）ｖ ）、メタノ−／ｖ１０ｍｌおよびナトリウ
ムメトキシドの“メタノール中２５％ａｉ（ｆｏ、７５
ｍｔ（３，２７ミリモｌＶ）を２５°Ｃで１時間攪拌し
、クロロホルム３００ｒｎｌＫ注ぎ、水、飽和食塩水で
洗浄し、真空下で濃縮し、褐色の結晶生成物０．５５９
ｇを得る。この生成物はさらに精製することなく、つぎ
の工程に用いる。 調製例５ ５、６．７．８−テトラヒドロ−２−クロロメチルキノ
リン（チャートＢ参照。式１１−４の式１３−５への変
換） 調製例４で得られたアルコール約３．００ミｌＪモル、
塩化メタンスルフィニル２３９ ｐ−／＋（３，１０ミ
リモ／Ｌ／）、トリエチ）ｖ７ミン４６０ μ、１１Ｉ
（３，３０ミリモ）ｖ ）および塩化メチレン１５−を
２６時間反応させる。混合液をクロロホルム２５（７で
稀釈し、水、ついて食塩水で洗浄し、真空下で濃縮し、
橙色、粘稠な油０．５０８ｇを得る。この生成物を精製
することなく、つきの実施例１て用いる。 実施例１ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２
−イ）Ｖ）メチル〕チオー５−メトキシベンズイミダゾ
ール（式■、Ａがメトキシ、Ｂが水素、Ｘが＝Ｓ、Ｉ）
か式１■の置換基、■が１、■が＝ ＣｌＩ２ ）（ヂ
ャートＡ参照。式Ａ−１：Ｙｏ−よびＡ−２の武人−３
への変換） 調製例５の塩化物０．５０８ｇ（２，８０ミリモル）、
５−７トキシー２−メルカプトベンズイミダゾール０．
５４０ｇ（３，００ミリモ／Ｉ／）を９５％エタノール
１８ｍＪに溶解し、これにＩＯＮ水酸化ナトリウム０．
６０．ｎｌを加える。７０°Ｃの油浴中て約１１＋：；
間加温後、生成物をｌ−４Ｐ１、にに伺し、酢酸エチｔ
ｖ −Ｓ Ｓ Ｉｓ混ｆｆＭ（２：Ｊ）で畠゛出し、２
０ ｍｌつつのフラクションを捕集する。フラクション
１６〜２２が油状の標記化合物０．８６２ｇを含有する
。 この油はＮ Ｍ Ｒピーク（ＣＤＣＩ ３．δ）７．３
０，４゜３０ 、３．８５ 、３．０５ 、２．７０お
よび１８５を示す。 実施例２ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロギノリンー２
−イル）メチル〕スルフィニルー５−メトキシベンズイ
ミダゾール（式１、Ａかメトヤシ、１３が水素、Ｘが一
３Ｏ，Ｄが式ＩＶの置１９１）１（、■が−ＣＩＩ２．
１１が１）（チャー１− Ａ参照、式Ａ−３の式Ａ−４
への変換） 実力（１ｉ例ＪのスルフィＦ０．８ （ｉ ２ ！ｉ’
（２，（３５ミリモル）、クロロポルム３０ ＋Ｊ、
重炭酸ナトリウム０．２２９７（２，７３ミリモル）お
よび８５％ｍ−クロロ過安息香酸０゜５５４ｇ（２７３
ミリモル）を０〜５°Ｃて反応さぜる。ノｌ ｌ＋！物
を実施例１と同様ニ処理［７、酢酸エチル−メタノール
（１８００：４０Ｖ／Ｖ）を用いてＩ−１） Ｌ Ｃに
付し、７−７クシヨンを２０□ｄつつｈｌｉ 集する。 フラクション１６〜２８から灰白色もしくは灰田の標記
化合物０．５７１１を得る。融点的７２°Ｃ，Ｎ Ｎｆ
ｆＲ（ＣＤＣｌ３ 。 δ）７．１０ 、４．８０ 、３．８０ 、２．７５お
よび１．７５゜ 調製例６ Ｎ−アセデルフェネチルアミン（チャーｈ Ｇ 参照、
式ｃ−１の弐Ｇ−２への及助） フェネチルアミン１２１．１８ ｇを２４容三ツ１−１
フラスコ中、トルエン４５０ ｎ＋／に溶解スる。；Ｉ
ｆ！ξ水酢酸１０２．０９ｆ！（９５イ）を、３０分を
要して滴下する。温度力月１０℃に上昇する。添加完了
後、反応混合液の温度を約９５°Ｃに保持する。真空下
で溶媒を除去し、残った油を高真空下で蒸留しく沸点１
６０〜１６５°Ｃ／１ｆｆ）、白色結晶固体１５６．６
ｇを得る。この生成物はＮＭＲピーク（ＣＩ）Ｃ１３，
δ）７゜３５ 、３．４５ 、２．８０オよび１゜９０
を示す。 調製例７ ３．４−ジヒドロ−Ｊ−メチルイソキノリン（チャート
Ｇ参照。式ｃ−２の式ｃ、−３へ）変換）ポリリン酸５
５０〜５５５ｇを、温度計、攪拌機および望素人口を付
しだ１１容三ツロフラスコに入れる。調製例６で得だア
ミド６５ｇ（０，４０モル）を少しっつ加える。添加の
間、温度が２２５〜２３０’Ｃに上昇する。添加完了後
、反応温度を１８０〜１８５°Ｃで２時間保持する。反
応混合物を一夜放冷する。ついで、加温し、氷水１．５
１３に注ぎ、エーテルで抽出し、水酸化カリウムで中和
する。混合液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、沖過し、真空下で濃縮して粗生成物２
４．０２９を得る。これを蒸留して（沸点６５〜６８°
Ｃ／１気圧）標記生成物２４．０２ｇを得る。ＮＭＲピ
ーク（ＣＤＣＩ３．δ） ７．３５゜３．７５ 、２．
８０および２．３５゜調製例８ １−メチルイソキノリン（チャートＧ参照、弐〇−３か
ら弐Ｇ−４への変換） 調製例７の３，４−ジヒドロ−２−メチルイソキノリン
２０．０（１（０，１３８モル）、０−キシレン１９０
ｄおよび１０％パラジウム−炭素触媒２゜４ｇを、凝縮
器およびマグネチック・ヌターラを取り付けた丸底フラ
スコ中で１５０°Ｃに加熱する。 混合液を２時間攪拌し、室温に４却し、沖過し、生じた
固体ケーキをベンゼン３０〜５０．７で洗浄する。真空
下、６０°Ｃでキシレンを除去し、得うれた黄色液体を
蒸留しく沸点７５〜７７°Ｃ／１気圧）、特性ＮＭＲピ
ーク（ＣＤＣＩ３．δ）２．９０および２．４０を示す
無色液体１０．０８６ｇを得る。 この生成物のＮＭＲ分析はこれが１−メチルイソキノリ
ンと５．６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキ
ノリンの２：１混合物であることを示す。 調製例９ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ン（チャー１． Ｃ参照、弐Ｇ−４から弐〇−５への変
換） 調製例８の混合物６．６０ ｙ、１２Ｎｔｉ＝酸３ｏｍ
ｔ。 および酸化白金触媒ｏ、ｓｏｏｇを、水素カス圧５Ｑｐ
ｓｉのパー装置中に入れる。約４時間後、水素添加をと
め、生成物を前記と同様に処理し、Ｎ Ｍ’Ｒヒー り
（ＣＤＣＩ ３ 、δ）８．２５ 、６．８５ 、２．
６０゜２．４０および１．８０を示す標記生成物を定量
的に得る。 調製例１０ ５、６．７．８−テトラヒドロイノキノリン（チャー１
− Ｃ参照、式ｃ−１の式ｃ−２への変換）インキ／！
］ン４，３３５ｉｉ’、１．２ Ｎ塩酸３０ｍ１および
酸化白金触媒ｏ、ｓｏｏｇを水素ガス圧５Ｑｐｓｉのパ
ー装置に入れる。約６時間反応を進め、前記と同様に処
理して、ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３、δ）８．４０ 、
８．３５ 、７．００ 、２．７０および１．８０を示
す黄色液体３．９１６ｇを得る。 調製例１１ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ン（式ｃ−２生成物のメチル化） ５、６．７．８−テトラヒドロイソキノリン２．１５５
ｇ（１６，２０ミリモル）、ジエチ／ｌ／１−テ／ｖ２
０記およびジエチルエーテル中、メチルリチウム−臭素
化リチウム複合体の１．５モル溶液を４５°Ｃにて約」
６時間反応させる。圧意しながら水を加え、過剰のメチ
ルリチウムを１分解し、クロロホルムで抽出して粗生成
物を得る。真空下でクロロホルムを除去し、得られた粗
生成物をＬ Ｐ Ｌ Ｃ（塩化メチレン−アセトン、４
：］）で精製し、生成物１ｏｏｙを得る。ＮＭＲピーク
（ＣＩ）Ｃ１３、δ）８，２５ 、６．８５ 、２．６
５ 、２．５および１．８０゜調製例１２ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−メチルイソキノリ
ンＮ−オキシド（チャートＢ参照、式Ｂ−１（ａ）の弐
Ｂ−２への変換） 調製例１１で得られた１−メチル−テトラヒドロイソキ
ノリン２．３８１９、酢酸１２ｍ１および３０％過酸化
水素溶液３ｄを約６時間反応させ、さらに３０％過酸化
水素溶液１ｄを加える。１４時間後、さらに３０％過酸
化水素溶液１ ｍｌを加え、その２時間後、反応を停止
させる。混合液を砕氷および水で稀釈し、水酸化カリウ
ムでＩ）ｉ−１を約９〜１０に調整する。この溶液をク
ロロポルムで抽出し、食塩水で洗浄し、粗生成物２．３
７４！９を得る。ヘギザンでトリチュレートして最終生
成物（１、ＯＯｇ、＠点８０〜８３°Ｃ）を得、未反応
出発物質から不溶性の該Ｎ−オキシド生成物を戸数する
。 調製例１３ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−７セトギシメチル
イソキノリン（チャートＢ参照、弐Ｂ−２の式１３−３
への変換） 調製例１２で得たＮ−オキシド０．４９９ｇおよび無水
酢酸４．０葱を１００°Ｃて３０分間、１４０°Ｃて１
０分間加熱する。混合物を冷却し、砕氷水を加え、飽和
重炭酸ナトリウムでｐ Ｉ−Ｉ約８に中和する。この溶
液をクロロホルムで２回抽出し、食塩水で洗浄し、仕上
処理して暗掲色粘稠油を得る。 この粗生成物を、塩化メチレン−アセトンの７：１混液
でＬＰＬＣに付し、標記化合物０．３０００１を得る。 Ｎ Ｍ Ｒピーク（ＣＤＣｌ ３ 、δ）５．３０およ
び２．２００ 調製例１４ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−ヒドロキシメチル
イソキノリン（チャートＢ参照、式１３−３の式ｌ３−
４への変換） メタノール８ｍｌに溶解した調製例１３のアセテ−ト
０．４１．９ ｇ （２，０４ミ リ モル ）をメ
タ ノ −ル中、２５％ナトリウムメトキシド０．４８
ｍｌで処理する。混合液を２５°Ｃで３０分間攪拌ｊ
７、クロロホルム２５０ｍ１で稀釈し、水７５ｍ１で洗
浄し、乾燥し、真空下で濃縮して固体０．２８６ｇを得
る。 この生成物をＬＰＬＣに付し、１００％酢酸エチルで溶
出し、フラクションを１．５．ｄつつ捕集する。 フラクション８〜１５から白色結晶の標記生成物０、１
６９を得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３，δ）８゜３０
、７．００ 、４．６０ 、２．８０ 、２．５０お
よび１゜８００ ５周１製イ列 １５ ５、６．７．８−テトラヒドロ−１−クロロメチルイソ
キノリン（チャー１・Ｂ参照、弐Ｂ−４の弐Ｂ −５へ
の変換） 調製例ｊ４のアルコール０１．０６！Ｖ（０，６５ミリ
モ／Ｉ／）、塩化メタンスルホニル５８μＩＪ（０，７
５ミリモル）、トリエチルアミン１１１μ７！（０，８
０ミリモル）および塩化メチレン４ｍｌを２５°Ｃて約
１時間反応させ、ついて、クロロポルム２５０ｄで稀釈
し、水、クロロホルムおよび食塩水で抽出し、乾燥し、
真空下で濃縮し、生成物０．１０６ｙを得る。これはさ
らにオ′占製することなく、つき゛の実施例３で用いる
。 実施例３ ２− ｃ （５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリ
ン−１−イル）メチルコチオ−５−メトギシベンズイミ
ダゾール（式１、Ａがメトキシ、１３か水素、Ｘが−Ｓ
、１）が式Ｈの置換基、■か−Ｃ■■２、ｎが１）（チ
ャートＡ参照、式Ａ−１およびＡ−２の式Ａ−３への変
換） ５−メトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール（調
製例２１ ）０．１３５ｇ（０，７５ミリモル）、調製
例］５の塩化物０．６５ミ’Ｊモル、９５％エタノール
５ｍｌ、ＩＯＮ水酸化ナトリウム１．５０μ／＋（１，
５０ミ！Ｊモル）を７０°Ｃて約１時間反応させる。反
応混合液をクロロホルム２００ｄで稀釈し、０．５Ｎ水
酸化ナトリウムで洗浄し、クロロホルムで抽出し、ＩＮ
水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。このクロロ
ホルム抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮
し、油状の標記生成’ｌｉ０．２２８ｇを得る。これは
０〜５°Ｃて固化し、ＮＭＲピーク（ＣＤＣＩ ３ 、
δ）４．４０，３．８０．２．７０および１．７５を示
す。 実施例４ ２−Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−
１−イル）メチル〕ヌルフィニルー５−メトキシベンズ
イミダゾール（式■、Ａかメ１−キシ、Ｂが水素、Ｘが
＝ＳＯ，Ｄが式ＩＩの置換基、Ｖが−ＣＪ（２、ｎか１
）（チャートＡ参照、式Ａ−３の式Ａ−４への変換） 実施例３のヌルフィト約０．２２８ｇ（０，６５ミリモ
ル）、クロロホルム７ｄ、重炭酸ナトリウム５５ ＩＩ
！ （０，６５ミリモル）および８５％ｍ−クロロ過安
息香酸０．］２２２ｇ０．６０ミリモル）を実施例２と
同様に反応させ、７ｔｈｏ、３ ］ ２ ｙを得る。 この生成物をＬ Ｐ Ｌ Ｃに付し、酢酸エチル−メタ
ノ＝／’ （］、 ８００ ： ６０ Ｖ／ ｖ ）で
溶出し、２５〃Ｊつつフラクションを捕集する。フラク
ションｊ６〜２７から灰白色固体の標記生成物０．１５
５ ’ｊを得る。融点１３４〜１３５°Ｃｏ高分解能マ
ススベク１、ル、Ｃ１Ｂ １−Ｔ１ ｇ Ｎ３０２ Ｓ
として、計算値３４］、、］］、９８、実測値３４１．
］、１８８゜調製例１６ ５−メチル−６−アザクロマン（チャートＤ参照、式Ｉ
）−５の式Ｄ−６への変換） エチルエーテル２５ｒｎｌ中、６〜アザクロマン（Ｓｌ
ｉｗａ ｃｔ ａｌ、、ＪＪ−１ｅｔ、Ｃｈｅｍ、１
２ ： ８ ０ ９ （１９７５）に従って調製）２．
４５ｇ（１８，１，５ミリモル）に１．５Ｍメチルリチ
ウム−臭化リチウム複合体６１．／を加える。混合液を
１７時間加熱還１５１Ｕし、前記と同様に仕上処理して
標記化合物０．８００ｇを得る。高分解能マススペクト
ル、Ｃｇ ｌ−１１１ＮＯとして、計算値］、４９．０
８４］、実測値１４９．０８３４゜ 調製例１７ ５−メチル−ローアザク凸マンＮ−オキシド（チャート
Ｂ参照、弐Ｂ−１（ａ）の式Ｂ −２ヘノ変換） 前記実施例のｍ−クロロ過安息香酸酸化方法に従い、該
調製例１６の生成物０．６２８ＩＣ２，４４ミリモ）ｖ
）を用い、チャートＢの方法て対応するＮ−オキシド
を得る。収量は０．４．７０ｇである。 高分解能マススペクトル、Ｃｇ ｌ−１１１，ＮＯ２と
して、計算値１．６５．０７９０、実測値１６５．０７
８４゜調製例１８ ５−アセトキシメチ／Ｌ／−６−アザクロマン（チャー
トＢ参照、式Ｂ−２０Ｂ−３への変換）前記実施例にお
けるチャートＢの方法に従い、調製例１７の生成物０．
４４０９Ｃ２，ロアミリモル）から標記の化合物を得る
。収量は３１．６１７９で、前色の油である。高分解能
マススペクトル、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３として、計算値２
０７．０８４５、実測値２０７．０８９１゜ 調製例１つ ５−ヒドロキシメチル−６−アザクロマン（チャートＢ
参照、弐Ｂ−３の弐Ｂ−４への変換）前記実施例におけ
るチャー）Ｈの方法に従い、調製例１８の生成物０．３
１５１（１，５２ミリモル）から標記のアルコールを得
る。収量は２０１ ｒ！！で結晶固体である。高分解能
マススペクトル、Ｃｇ Ｈｌ １ Ｎ０２として、計算
値１６５．０７９０．実測値１６５．０７８４゜ 調製例２０ ５〜クロロメチル−６−アザクロマン（チャートＢ参照
、弐Ｂ−４の式１３−５への変換）前記実施例の方法に
従い、調製例１９のアルコール０．２０１１１．２２ミ
リモル）を用い、橙色油状の粗生成物２４８〜を得る。 これはそのままつぎの反応に用いる。 実施例５ ２−（（６−アザクロマン−５−イル）メチルクチオー
５−メトキシベンズイミダゾール（式１、Ａがメトキシ
、Ｂが水素、Ｘが＝Ｓ、Ｄが式１１の置換基、■が一〇
、ｎが１）（チャートＡ参Ｊｊ（イ、式Ａ−１およびＡ
−２のＡ−３への変換）実施例１および３の方法に従い
、チャートＡの反応で、調製例２１の化合物０．２１９
ｇ（１，２９ミリモ／Ｌ／）および調製例２０の化合物
０．２２３ｇ（１，２２ミリモ／Ｌ／）を製造する。収
量は０．３４０１である。高分解能マススペクトル、 Ｃ１７ｔ１１７Ｎ３０２５にとして、計算値３６６．０
６７９、実測値３６６．０６７５゜ 実施例６ ２−ＣＣ６−アサクロマン−５−イル）メチル〕スルフ
ィニルー５−メトキシベンズイミダソー／Ｌ／Ｃ式■、
Ａがメト１シ、Ｂが水素、Ｘが＝ＳＯ。 Ｄが式■の置換基、■が＝０、ｎが１）（チャートＡ参
照、式Ａ−３の式Ａ−４への変換）前記実施例２および
４の方法に従い、チャートへの方法で、実施例５の化合
物０．２８４ｆｌ（０，８６８ミリモル）から標記の結
晶を得る。収量１９５ｍｙ）ｏ高分解能マススペクトル
、ＣＩ ７Ｈ１７Ｎ３０３ＳＫとして、計算値３８２．
０６２８、実測ｆｍ３８２．０６３６゜ 実施例７ ２−Ｃ（６−アザクロマン−５−イル）メチル〕チオベ
ンズイミダゾ−／Ｌ／（式■、Ａおよび１１が水素、Ｘ
が−Ｓ、１）が式Ｈの置換基、■か一〇、Ｔ１が１）（
チャートＡ参照、式Ａ−１およびＡ−２の式Ａ−３への
変換） 実施例１．３および５の方法に従い、２−メルカプトペ
ンズイミグゾール０．０６５ｇ（０，４３２ミリモル）
および調製例２５の生成物０．０７９！７Ｃ０，４３２
ミリモル）を用い、標記の１と合物を得る。収取は７２
２Ｉｌｙで白色固体である。高分解能マススペクトル、
Ｃ１６Ｌｌｌ ６ Ｎ３０Ｓ として、計算値２９８．
１０１４、実測ｆＵ２９８．０９９６゜実施例８ ２−ＣＣ６−アザクロマン−５−イル）メチル〕スルフ
イニルベンズイミタソール（式１：、 ＡおよびＢが水
素、Ｘが−５０，Ｄが式■の置換基、■が−０，ｎが１
）（チャー１・Ａ１式Ａ−３のＡ−４への変換） 実施例２．４および６の方法に従い、実施例７の生成物
０．０７２ ’！ （０，２４２ミリモ／Ｌ／）を用い
、標記の結晶を得る。収量４０〜。高分解能マススベク
トル、Ｃ１６ｔ１１５Ｎ３０２ＳＫ とし−（、計算値
３５２．０５２２、実測値３５２．０５３２゜調製例２
１ ５−メトキシ−２−メルヵプトベンズイミタソール（チ
ャートＨ参照、式Ｈ−１の式ｔｉ −２への変換） マクネット・スターブで攪拌した、エタノール−水（４
： １ ）４００ｍ７中、４−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアミン塩酸４２０．０１ （０，１，１５モル）の
溶液に２モル肖量の８５％水酸化カリウム溶液および二
硫化炭素２０．／を加える。７５〜８０’Ｃの湯浴中で
２．５時間加熱し、真空下で溶媒を除去する。粘稠スラ
リー状の残渣に水２００□Ｊを加え、加熱、沸騰させる
。透明な溶液となるまで９５％エタノールを加える。こ
の溶液をｐ過し、ｐ液を２５°Ｃに放置し、生じた結晶
を集め、水−エタノールで洗浄する。真空下で乾燥し、
標記の結晶１１．０ｇを得る。融点２５３〜２５４．２
°Ｃ０１号液を濃、陥し、シリカゲＪｖ２８０ ｇＪ：
ｚ、アセトン−塩化メチレン（］：（３）でクロマトグ
ラフィーに付し、さらに生成物３．９ｇを得る（合計収
量１４９ダ、収率７２％）。 調製例２２ チャート■参照、式１−１の式Ｉ−２への変換３−（３
−ピリジル）−１−プロパツール４７゜８５ｄ（０，３
６５モル）をジメチルホルムアミド２００ ｎＪに溶解
し、イミダゾール３］、、０２＆（０゜４５６モル）お
よび【−ブチルジメチルシリルクロライド５８．１０１
ｉ’（０，３８３モル）に加える。 室温で２時間攪拌する。ついて、反応混合液を水５００
−で稀釈し、エーテルで抽出する。抽出液を無水硫酸す
ｌ−ＩＪウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、油１
０３ｇを得、シリカゲル６００ｇ上でクロマトグラフィ
ーに付す。スケリソルブＢ−酢酸エチル（３：１）で溶
出し、標記生成物９０．８７１を得る。ＮＭＲピーク（
ＣＩ）（：１３．δ）８．５０ 、３．６０ 、０．８
５゜ＴＩ−Ｃにおける■（「−〇３５（スケソルブＢ−
酢酸エチル（２：１））。 調製例２３ チャート■参照、式Ｉ−２の式Ｉ−３への変換エーテル
中、１．５Ｍメチルリチウム４８Ｃ７（０，７２０モル
）に調製例２２の化合物９０．Ｅｌ（０，３６０モル）
を加える。ついで、反応混合液を２４時間加熱還流する
。反応混合液をエーテル１５００ｒｎｔて稀釈し、飽和
硫酸ナトリウム溶液１２５イで注意しながら処理する。 生した残渣からエーテル溶液をデカンテーションし、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空下で溶媒を濃縮腰
黄色の油５０．１４９を得る。この粗生成物をシリカゲ
）ｖ５００ｇ上でクロマトグラフィーに付す。スケリソ
ルブＢ−アセトン（４：１）で溶出して式Ｉ−３の、２
−メチルおよび６−メチル異１生体混合物２Ｂ、４ｇを
得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３゜δ）２．４６および
２，５０゜ＴＬＣにおけるＲ４ ＝０．５０および０４
２（スケリソルブＢ−アセトン（４１））。 調製例２４ チャート■参照、式Ｉ−３の式１−４への変換調製例２
３で得だ生成物２８４ダ（０，１０７モル）をメクノー
）Ｉ／６０ｍ１に加え、２Ｎ塩酸１０７ｄに加える。混
合液を２５°Ｃで３０分間攪拌する。 混合液をクロロポルムで稀釈し、飽和重炭酸すトリウム
溶液および固体炭酸カリウムで中和する。 クロロホルム溶液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。真空下で溶媒を濃縮し、黄色の油３ＬＯ７！を得
る。力ｌ生成物をシリカゲル３００ｇ上でクロマトグラ
フィーに付す。アセトン−塩化メチレン（１：Ｉ）でＬ
写出し、油状の式Ｉ−４の２−メチルおよび６−メチル
異性体混合物１４．２５ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＩ
）Ｃ１３，δ）３．７５＋２．４９および２．５７゜Ｔ
Ｌ ＣにおけるＲ［＝０．２６（アセトン−塩化メチ
レン（］：］））。 調製例２５ チャー）Ｉ参照、式Ｉ−４の式■−５への変換調製例２
４の生成物１４．２５ｇ（９４，３７ミリモ／Ｉ／）を
クロロホルム１００ｄに溶解する。この溶液に１７分を
要して、クロロホルム１５ｒｎｌに溶解した塩化チオニ
ン１０．３３ｍ１（１４１，６ミリモル）を加える。反
応混＠液を３０分間加熱還流する。反応混合液を砕氷１
．５０ ｍｌに注ぎ、４５％水酸化カリウム溶液でｐｔ
Ｉ ８の塩基性とし、クロロホルムで抽出し、このクロ
ロホルム抽出液全無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥する
。真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲル１６０ｇ
上でクロマトグラフィーに付ス。スケリソルプＢ−アセ
トン（２：１）で溶出して、黄褐色油状の、式１−５の
２−メチルおよび６−メチル異性体の混合物１５゜４１
ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３，δ）３．５５．
２．５３および２，６００ＴＬＣにおけるＲ４ ＝Ｑ２
９および０．２５（スケリソルブ１３−アセトン（３：
１））。 調製例２６ チャー１−Ｉ参照、式Ｉ−５の弐エーロへの変換調時例
２５て得られた生成物１５．４１ｇ（９１゜１８ミリモ
ル）をクロロホルム１６０ｍｌに溶解し、８０％ｎ】−
クロロ過安息香酸２０．２０！（９３，９２ミリモル）
を５分間を要して滴下する。２５°Ｃて３０分間攪拌を
つづける。反応混合液をクロロホルム４００ｍ１に注き
、１０％亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で順次洗浄し、このクロロホルム溶液を無水１
ｉｆｌｆ：酸ナトリウムで乾燥する。真空下で溶媒を濃
縮して油１６．５０ｇを得る。この粗生成物をシリカゲ
）ｖ Ｊ Ｋｇ上でクロマトグラフィーに付す。１〜１
０％のメタノールを含むアセトン−クロロホルム（１：
Ｉ）で浴出して、はじめに６−メチル異性体５．１１ｇ
、ついて、式ｉ−６の２−メチル異性体８．４８ｇを得
る。 弐１−６生成物のＮＭ技ピーク（ＣＩ）Ｃ１３、δ）８
゜３０．３．６０および２，５７ｏＴＬＣにおけるＲ（
−〇、３０（５％メタノール含有アセトンークロロホ
７レム （１：１））。 調製例２７ チヤート■参照、式Ｉ−６の式Ｉ−７への変換マグネッ
ト・スタータで攪拌した濃硫酸２０ｍ１に調製例２６で
肖られた生成物８．４８ｇ（４５，８４ミリモル）を滴
下する。内部反応温度が６５°Ｃに到達したら、４分間
を要して９０％発煙硝酸１０ｒｎｌを加える。ついで、
反応混合液を］ＯＯ’Ｃの油浴中て１．５時間加熱する
。反応混合液を砕氷２００Ｔｎｌに注き、−４５％水酸
化カリウム７２ｍＡでｐｌ−１８の塩基性にする。この
水溶液をクロロホルムで洗浄し、クロロホルム抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。真空
下で濃縮して油を得、シリカゲル１２５ｇ上でクロマト
グラフィーに付す。塩化メチレン−アセトン（３：１）
で溶出し、黄色固体の式Ｉ−７の化合物６．０６１を得
る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣｌ３ 、δ）８．３５゜７．
８５および２．６０゜ＴＬＣにおけルＲ［＝０．６０（
５％メタ／−ル含有アセトン−クロロポルム（１：１）
）。 調製例２８ チャート■参照、式Ｉ−７の式Ｉ−８への変換塩化水未
ガスを無水エタノール１５０ｄに１５分間通す。調製例
２７で得られた生成物６．０６ｇ（２６，３５ミリモル
）を熱エタノール２５ｍ／に溶解し、塩化水素−エタノ
ール溶液に加える。反応混合液を４詩間加熱還流する。 反応混合液を室温に冷却し、二酸化炭素ガスの放出がや
むまで飽和重炭酸す） ＩＪウム溶液２Ｃ１ｍｌおよび
固体炭酸カリウムで処理する。混合液をクロロホルムで
よく洗浄し、クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を濃縮して油を得、シリカゲル２００
ｇ上でクロマトグラフィーに付す。３％メタノールヲ含
有するアセトン−クロロホルム（１：１）で溶出して黄
色固体の式Ｉ−８の化合物５゜１７ｇを得る。ＮＭＲピ
ーク（ＣＩ）ＣＩ３ 、δ）８．２０．７．２０および
２゜６０゜ＴＬＣにおけるＩ＜（＝０゜３４ （５％メ
タノール含有クロロポルム−アセトン（］：１）。 調製例２９ チャート１参照、弐Ｉ−８の弐Ｉ−９への変換調製例２
８で得られた生成物５．１７Ｍ２３．６１ミリモ）ｖ
）を攪拌しながら、アセトニトリル１００ ｍｌに溶解
する。この溶液に２−メルカプトベンズオキサゾール７ およびトリエチルアミン７、２０ｍ７！（５１．９４ミ
１ノモル）を加える。反応混合液を３時間加熱還流する
。ついで、反応混合液を室温まで冷却し、クロロホルム
７００ｄで稀釈し、これを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。真空下で濃縮して褐色油状の式Ｉ−９の化合
物７．７３１を得、これをさらに精製することなく調装
例３０で用いる。 ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３ 、δ）８．１ ５ 、 ３
．４ ０および２，５７。ＴＬＣにおけるＲ（ ＝０．
３２（５％メタノール含有アセトン−クロロホルム（
１ ： １））。 調製例３０ チャート■参照、式Ｉ−９の式１−１０への変換 マグネチック・スタータで攪拌した調製例２９の生成物
８．０５ｇＣ２４．ｌＯミリモル）の９５％エタノール
１５０ｄ中溶液にＩＯＮ水酸化ナト１ノラム４．８２ｒ
ｎｌを加える。反応混合液を２時間加熱還流する。つい
で、反応混合液を室温に冷却し、クロロホルムで稀釈し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。真空下で濃縮して
油を得、シリカゲル：３２５ ｆｌ 」二でクロマトグ
ラフィーに付す。クロロホルム−アセトン（］：１）中
、５％メタノールで溶出して白色結晶固体の式１−１０
の化合物２゜９２ｇを得る。ＮＭＲピーク（ＣＤＣ１３
−、δ） ８．０５ 。 ６．９０ 、３．００および２．５３゜Ｔ ｉ−Ｃにお
けるＲ４−０．２６（クロロホルム−アセトン（１：］
）中、］Ｏ％メタノール）。 調製例３１ チャート■参照、式ニー１０の式■−１１への変換 調製例］３と同様にして、式１−１０の化合物２．９２
ｇ（１６，１３ミリモル）から黄色油状の式■−１１の
化合物２．４４ｆ／を得る。Ｎ Ｍ Ｒビーク（ＣＩ）
ＣＩ３．δ） ８．２０ 、７．０５ 、５．２０およ
び２゜１７゜Ｔ Ｌ ＣＫ オけるＲ［＝０．２９（ス
ケリソルブＢ−アセトン（３：１））。 調製例３２ チャート■参照、式■−１１の式■−１２への変換 調製例１４と同様に、式■−１１の化合物２．４４ＩＣ
１０，９４−、’）モル）から白色結晶固体の式■−１
２の化合物１．９６ｇを得る。融点９７〜９９°ＣｏＮ
ＭＲピーク（ＣＤＣｌ２ 、δ）４．６３ 、３．００
．２．６０および２，１５ｏ−ｒｔｃにおけるＲ（−〇
、２１（スケリソルブＩ３−アセトン（３：］））。 調製例３３ チャート■参照、式■−１２の式１−１３への変換 調製例１５と同様に、式ｌ−１２の化合物１．９６ｆ／
（１０，８３ミリモル）から赤色油状の式■−１３の化
合物２．１１ｇを得る。Ｔ Ｌ ＣにおけるＲｆ−〇、
６０（塩化メチレン−アセトン（６：］））。 これはさらに精製することなく、そのままつきの工５哩
で用いる。 実施例９ ２−ＣＣ５−チア−ｓ、 ６．７．８−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−イルメチル）チオ〕ベンズイミダゾー
ル（式１、Ａおよび１３か水素、Ｘが−Ｓ。 Ｉ〕か式１丁の置換基、■が−３，ｎか］）２−メルカ
プトベンズイミダゾール１．５９．ｌｉ’（１０，６０
ミリモル）を９５％エタノ−／ｖ３５ ｍｌ中に入れ、
９５％エタノール２０ｒｎｌに溶解した調製例３３て得
られた生成物２．１１ｇ（１０，６０ミリモ／Ｉ／）お
よびＩＯＮ水酸化ナトリウム溶ｖ２．１２ｍ１を加える
。反応混合液を０．５時間加熱還流する。 反応混ａ液を室温まで放冷し、クロロホルムで稀釈し、
このクロロホルム溶液を水、０．５Ｎ水酸化すｌ・リウ
ム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
で乾燥する。真空下で濃縮して結晶固体を得る。酢酸エ
チル−アセトン−メタノ−）Ｖ（］：］：０．１）から
再結晶させて生成物３．２０ｇを１′）る。融点２１１
〜２１２°Ｃｏ高分解能マヌヌペクトル、に１６０１．
５ Ｎ３５２ Ｋとして、計算値３５２．０３４４、実
測ｆｔｆｆ１３５２．０３４６ｏ元素分析、計算値（％
）二〇＋６１．３４；”＋４．７９；Ｎ＋］ ３．４２
； Ｓ 、 ２０．４５ ：実測値（％）：Ｃ，６０
，７８、Ｈ，４，９４、Ｎ、 １２．９９ ： Ｓ 、
１９．９３゜ＴＬＣにおけるＲＥ−０，４３（クロロ
ホルム−アセトン（３：１））。 実施例１０ ２−ＣＣ５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズ
イミダゾール（式■、Ａおよび１３か水素、Ｘが一５Ｏ
，Ｄが式■の置換基、■か−５，ｎか１）実施例２．４
．６および８の方法に従い、実施例９の生成物１．１２
４ｇ（３，５９ミリモル）から標記の結晶を得る。収量
０．’６４４ ！、融点１６１ア１６２°Ｇ（６１エチ
ル−アセトン−メタノール）。高分解能マススペクトｌ
し、（４６Ｉ（１５Ｎ３０５２ Ｋとして、計算値３６
８．０２９４、実測１直３６８．０２８６゜元素分析、
Ｃ１６１（１５Ｎ３０Ｓ ２として、計算値（％）：Ｃ
＋５８．３６二ＩＩ、４．５６ｉＮ、］２．７７ｉＳ、
１９．４５゜ＮＭＲピーク（ＣＩ）ＣＩ３゜δ）８．２
０ 、４．８０ 、３．００−２．７０および２．１０
゜ＴＬＣにおける１ｔ（＝０．４２（２％メタノール含
有アセトン−クロロホルム（１：１））。 実施例１１ ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２
−イル）メチル〕スルフイニルベンズイミタソ−／Ｉ／
（弐■、Ａおよび１３が水素、Ｘが−５０，Ｄか式ＩＶ
の置換基、■が＝ Ｃｌ−１２、ｎが１）（チャートＡ
、反応式２参照） ２−Ｃリチウムメチルスルフィニル〕ペンズイミタソ−
／１／ （０，１モル）をベンゼン１５０ｍｊに溶解し
、■−クロロー５．６．７．８−テトラヒドロイソギノ
リン０．１モルを加え、混合液を２時間還流する。塩化
リチウムを炉去し、この溶液を真空下で濃縮する。残渣
をエーテルから結晶させ、酢酸エチル、アセトンまだは
酢酸エチル−アセトン）捏合溶媒から再結晶させる。 実施例１２ ２−Ｃ（５−オキザー５．６．７．８−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−イルメチ）Ｖ ）スルフィニルシー５
−トリフルオロメチルベンズイミダゾール（チャートＡ
、反応式３参照）′ インプロパツール２５０イ中、５−）リフルオロメチル
−２−クロロベンズイミタソール２２．１ｙ（０，１０
モル）および３，４−ジヒドロ−２ＩＩ −ピラノＣ３
，２−Ｃ〕−２−チオメチルピリジン１９．９１１０．
１１モル）を１０時間加熱還流する。 真空下で溶媒を除去し、残渣に氷水を加える。生じた固
体を卵重し、実施例２．４．６．８および工０の方法に
従って酸化し、標記の化合物を得る。 融点１６０’Ｃ（分解）。 実施例１３ ２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチル）スルフィニルシー５−トリ
フルオロメチルベンズイミタソー／Ｌ／（チャートＡ、
反応式４参照） ５−トリフルオロメチル−〇−フェニレンジアミン１．
７６ ｇ（８，０ミリモル）および３，４−ジヒドロ−
２１■−チオピラノ［３，２−Ｃ〕−２−カルボキシチ
オメチルビリシン２．１７１ （９，０ミリモル）を４
Ｎ塩酸２Ｏｒｎｌ中で２時間加熱還流する。 混合液をアンモニアで中和する。この溶液をクロロホル
ムで抽出し、クロロポルムを真空下で除去して、得られ
た生成物を実施例２．４．６．８．１０および１２の方
法に従って酸化し、標記の化合物をイする。 実施例１４ チャー１− Ａ −Ｊの方法に従い、前記の実施例と同
様にしてつぎの化合物を得る。 ２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズ
イミダゾール、 ２−Ｃ（５−オキサ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
−３−イルメチル）スルフィニル〕ペンズイミタゾール
、 ２−［（８−チア−５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール、 ２−Ｃ（８−オキサ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−イルメチル）スルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２−［Ｉ（３，４−ジヒドロチェノ［３，２−Ｃ）ピリ
ジン−２−イルメチ）Ｖ ）ヌルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール、 ２４（３，４−ジヒドロフロ（３，２−Ｃ〕ピ１リジン
−２−イｌレメチル）スルフィニル〕ベンズイミダゾー
ル、 ２、−１：（５，６−ジヒドロチェノＣ３，２−ｄ〕ピ
リジン−２−イルメチ／Ｉ／）ヌルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール、 ２−１：（５，６−シヒドロ７０Ｃ３，２−ｄ）ピ■ノ
ジンー２−イルメチ／Ｌ／ ）スルフィニル〕ペンズイ
ミ タ シー ル。 構造代表 チャートＡ −１ Ａ−５Ａ−４ 反応式２ 反応式３ −７ 反応式４ ％式％ （２） チャート１） １）−１１）−２ ５１ １）−３１）−４ １）−５１）−６ チヤートＥ １！ニーＩ Ｅ−２Ｅ−３ チヤートＦ ■“’−Ｉ Ｆ−２＋；−３ チヤートＧ Ｇ−Ｉ Ｇ−２ Ｇ−３Ｇ−４ −１３ −５ チャートｌ１ １１−］ ］＋１．− ２チャート Ｉ −」、 Ｉ−２ １−３１−４ Ｉ −９ｃ＋ チャートＩ Ｃつつき） ■−１ｌ ０ＨＣＩ ■−１５ チャートＪ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４ 識別記号 庁内整理番号３１１：
００）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式： ） 〔式中、Ｘは （ａ）＝Ｓまだは （１））＝５０二 Ａおよび１３は、同一または異なって、（２Ｉ）水素、 （ｂ） −〇 Ｒ１、 （ｃ） −ＣＯＲ１、 （ｄ） −ＧＯ２Ｒ１または （ｃ）−ＧＯ２Ｍ− １ζ１は炭緊数１〜４のアルキル； Ｍは医薬上許容されるカチオン； Ｄは式： ％式％ て示される二環式置換基も ■は、 （コ１）−〇、 （＋）） −３または （ｃ） ＝ Ｃｌ−１２； ｎはＯまたは１； を意味する〕 て示される化合物。 （２）ＡおよびＢが水素、Ｘが＝ＳＯ５Ｄが式■の二環
式置換基である前記第（１）項の化合物。 （３）２−（（６−アザクロマン−５−イル）メチノ１
ノ〕ヌルフイニルペンズイミタソールで６ ル前記第（
１）項の化合物。 （４）２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン−２−イル）メチルコチオ−５−メトキシベンズイミ
ダゾールである前記第（１）項の化合物。 （５）２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン−２−イル）メチル〕スルフィニルー５−メトキシベ
ンズイミダゾールである前記第（１）項の化合物。 （６）２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−イル）メチルコチオ−５−メトキシベンズ
イミダゾールである前記第（１）項の化合物。 （７）２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソキ
ノリン−１−イル）メチル〕スルフィニルー５−メトキ
シベンズイミダゾールである前記第（１）項の化合物。 （８）２−１：（６−アザクロマン−５−イル）メチル
コチオ−５−メトギシベンズイミダゾールである前記第
（１）項の化合物。 （９）２−（（６−アザクロマン−５−イル）メチル〕
スルフィニルー５−メトキシベンズイミタソールである
前記第（１）項の化合物。 ＱＯ）２−Ｃ（６−アザクロマン−５−イル）メチル〕
チオベンズイミダゾールである前記第（１）項の化合物
。 ■）２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒドロ
イソキノリン−１−イルメチル）チオ〕ベンズイミダゾ
ールである前記第（１）項の化合物。 Ｑ２）２−Ｃ（５−チア−５，６，７，８−テトラヒド
ロイソキノリン−１−イルメチル）ヌルフィニルベンズ
イミダゾールである前記第（１）項の化合物。 （１３）２− Ｃ（５，６，７，８−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルメチル）ヌルフィニルベンズイミダ
ゾールである前記第（１）項のｒヒ合物。
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|---|---|---|---|
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