JPH08253483A

JPH08253483A - 二環性複素環化合物

Info

Publication number: JPH08253483A
Application number: JP7058473A
Authority: JP
Inventors: Toshiyuki Nishi; 敏之西; Kazuyuki Sugita; 和幸杉田; Masami Otsuka; 雅己大塚; Takeshi Hayano; 健早野
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1996-10-01

Abstract

(57)【要約】【構成】次の反応式に従い光学活性な化合物（１）か
ら光学活性な化合物（１０）を得る方法。【化１】【効果】抗生物質の製造中間体として有用な新規光学
活性化合物（１０）を工業的に有利に製造することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、次の一般式（１４）

【０００２】

【化１４】

【０００３】〔式中、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を
示し、Ｒ⁹は水素原子又はアルカリ金属原子を示す〕で
表される１−β−メチルカルバペネム誘導体の製造中間
体として有用な光学活性の化合物及びその製造法に関す
る。

【０００４】

【従来の技術】前記一般式（１４）で表される化合物
は、幅広い抗菌スペクトル、高い抗菌活性及び優れた安
全性を有する抗生物質として期待されているものである
（特開平２−２２３５８７号公報）。この化合物（１
４）の構造上の特徴は６位の二環性複素環にあり、当該
二環性複素環式化合物の製造法は次の反応式に従って、
ラセミ体（１５）を出発原料として、中間体（１６）を
製造し、これを光学分割することにより行なわれてい
た。

【０００５】

【化１５】

【０００６】〔式、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を示
す〕

【０００７】しかしながら、この方法は、中間体がすべ
てラセミ体であり、化合物（１５）から最終的に得られ
る化合物（１６）は、ジアステレオマーの混合物中にあ
ることから、この混合物からＨＰＬＣ等を用いて分離す
る必要があり、工業的には実用性がない方法であった。
また、この方法は光延反応を経由することによる反応生
成物からの煩雑な分離操作が必要であり、副生物の生成
による収率の低下の問題もある。さらにイミノエーテル
を経由することにより、収率が低くなり、メーヤワイン
試薬を工業的規模で用いることの実用性も問題であっ
た。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、化合物（１６）の光学活性体を得るための工業的に
有用な中間体、及びその工業的に有利な製造法を提供す
ることにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行なった結果、入手が容易な（Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２−ピロリドンを原料として用いれば
（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ−〔１，２−ａ〕イミダゾール誘導体が工業的に
有利に得られることを見出し本発明を完成した。

【００１０】本発明の製造法は、次の反応式で示され
る。

【００１１】

【化１６】

【００１２】〔式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基
を示し、Ｒ²は水素原子、アルキル基又はアルコキシル
基を示し、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ⁴
及びＲ ⁵は同一又は異なってアルキル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す〕

【００１３】すなわち本発明は、式（１）で表される
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンにスルホン酸
又はその反応性誘導体（２）を反応させ、式（３）で表
される（Ｒ）−４−置換スルホニルオキシ−２−ピロリ
ドンを得、これを水酸化アルカリの存在下、チオ安息香
酸で処理し、式（４）で表される（Ｓ）−４−ベンゾイ
ルチオ−２−ピロリドンを得、これを加水分解して式
（５）で表される（Ｓ）−４−メルカプト−２−ピロリ
ドンを得、これに置換又は非置換のベンジルハライドを
塩基の存在下反応させ、式（６）で表される（Ｓ）−４
−ベンジルチオ−２−ピロリドンを得、これに五硫化リ
ン又はローソン試薬を作用させ、式（７）で表される
（Ｓ）−ベンジルチオ−２−チオピロリドンを得、これ
にアルキルハライドを反応させ、さらにアミノアセトア
ルデヒドジアルキルアセタール（８）を反応させて式
（９）で表される（６Ｓ）−６−ベンジルチオ−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール
を得、これにトリフルオロメタンスルホン酸をトリフル
オロ酢酸中で作用させることを特徴とする一般式（１
０）で表される（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール誘導
体の製造法を提供するものである。

【００１４】また、上記（１）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）及び（９）の光学活性な化合物
は新規な化合物であり、本発明は、これらの化合物も提
供するものである。

【００１５】本発明方法において原料として用いる化合
物（１）は、公知の方法〔Ｒ．ペレガタら（Ｒ．Ｐｅｌ
ｌｅｇａｔａｅｔａｌ），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６
１５（１９７８）〕に従って容易に製造することができ
る。化合物（２）の反応性誘導体としてはスルホニルク
ロリドに代表されるスルホニルハライドが挙げられる。
式（２）中のＲ¹としては炭素数１〜４のアルキル基、
フェニル基、炭素数１〜４のアルキル基が置換したフェ
ニル基等が挙げられるが、メチル基又はｐ−メチルフェ
ニル基が特に好ましい。

【００１６】化合物（１）と化合物（２）の反応は、通
常ピリジン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等の塩基の存在下に行なうのが好ましい。また、反応
はアルゴン等の不活性雰囲気下に、氷冷等の低温条件で
行なうのが好ましい。

【００１７】化合物（３）とチオ安息香酸との反応に用
いる水酸化アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が挙げられる。この反応はアセトン等の溶媒
中、通常室温下に行なうことができる。この反応により
４位の置換基の立体配置が反転する。

【００１８】化合物（４）の加水分解反応は、金属アル
コキシド、アンモニア等のアルカリの存在下に行なうの
が好ましい。

【００１９】化合物（５）に反応させるベンジルハライ
ド類としては、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、
アルコキシベンジルクロリド、アルコキシベンジルブロ
ミド、アルキルベンジルクロリド、アルキルベンジルブ
ロミド等が挙げられるが、ｐ−メトキシベンジル化クロ
リドが特に好ましい。化合物（５）とベンジルハライド
類との反応は、金属アルコキシド等の塩基の存在下に行
なうのが好ましい。

【００２０】化合物（６）のイオウ化反応は、トルエン
等の有機溶媒中五硫化リン又はローソン試薬を加熱条件
下に反応させることにより行なわれる。

【００２１】化合物（７）に反応させるアルキルハライ
ドとしては炭素数１〜４のアルキルブロミド、炭素数１
〜４のアルキルヨーダイド等が挙げられるがヨウ化メチ
ル等が好ましい。化合物（７）とアルキルハライドとの
反応はアセトニトリル等の有機溶媒中で行なうのが好ま
しい。この反応によってチオアルキルエーテル体が得ら
れるが、これは単離することなくアミノアセトアルデヒ
ドアルキルアセタール（８）と反応に付すのが好まし
い。

【００２２】アミノアセトアルデヒドアルキルアセター
ル（８）としては、式（８）中、Ｒ ³が水素原子又は炭
素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又
は異なって炭素数１〜４のアルキル基である化合物がよ
り好ましく、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴及びＲ⁵がメ
チル基である化合物が特に好ましい。この化合物（８）
と化合物（７）のチオアルキルエーテル体との反応は、
必要に応じｐ−トルエンスルホン酸等の脱水剤を用いて
行なうのが好ましい。

【００２３】化合物（９）にトリフルオロメタンスルホ
ン酸をトリフルオロ酢酸中で作用せしめれば、保護基が
除去され目的とする化合物（１０）を得ることができ
る。

【００２４】このようにして得られた化合物（１０）
は、公知の方法〔特開平２−２２３５８７号公報、特開
昭６２−１４９６８３号公報〕により、一般式（１４）
で表される抗生物質として有用な化合物と導くことがで
きる。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、化合物（１４）の中間
体として有用な光学活性化合物（１０）を工業的に有利
に収率よく、異性化を伴わずに製造することができ、こ
の化合物（１０）から、抗生物質として有用な化合物
（１４）へと容易に導くことができる。

【００２６】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は、これらに限定されるものではな
い。

【００２７】実施例１（Ｒ）−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−ピロ
リドン〔化合物（３）〕の製造：（Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２−ピロリドン〔Ｒ．ペレガタ等（Ｐｅｌｌｅｇａ
ｔａｅｔａｌ．），合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），
６１５（１９７８）の方法で合成〕５０．５ｇを塩化メ
チレン６００mlに懸濁させアルゴン雰囲気下、氷冷、攪
拌しながら塩化ｐ−トルエンスルホニル１０４．９ｇ、
ジメチルアミノピリジン１３４．３９ｇを加え、反応液
を室温としてさらに４時間攪拌した。得られた溶液を２
Ｎ塩酸５００mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
５００ml、飽和食塩水３００mlで洗浄後、洗浄液をクロ
ロホルムで抽出、得られた有識層をＭｇＳＯ₄で乾燥、
減圧濃縮して表題化合物１２６．４ｇを得た。

【００２８】[α]_D ²⁵+20.1°(C=1.01,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3236,1728,1672,1372,1176¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.39(1H dd J=2.9,18.1Hz),2.47(3H
s),2.58(1H dd J=6.8,18.1Hz),3.56(1H dd J=2.0,11.7H
z),3.69(1H dd J=5.9,11.7Hz),5.20(1H m),6.15(1H br
s),7.37(2H d J=8.3Hz),7.89(2H d J=8.3Hz)

【００２９】実施例２（Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリドン〔化合物
（４）〕の製造：チオ安息香酸８．５５ｇのアセトン７
５ml溶液にアルゴン雰囲気、冷水攪拌下、水酸化カリウ
ム３．３ｇを加え、室温まで反応温度を上昇させ、溶液
とした。この溶液に実施例１で得られた（Ｒ）−４−ｐ
−トルエンスルホニルオキシ−２−ピロリドン１０．０
ｇを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水１００ml
を加え、減圧濃縮後、析出した固体を濾取、水洗、乾燥
後、イソプロピルエーテルで洗浄、表題化合物８．０ｇ
を得た。

【００３０】[α]_D ²⁵-67.3°(C=1.00,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3244,1694,1662¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.44(1H dd J=6.1,17.3Hz),2.92(1H d
d J=9.0,17.3Hz),3.43(1H dd J=5.1,10.5Hz),4.00(1H d
d J=7.6,10.5Hz),4.3〜4.5(1H m),7.4〜7.5(2H m),7.55
〜7.65(1H m),7.9〜8.0(2H m)

【００３１】実施例３（Ｓ）−４−メルカプト−２−ピロリドン〔化合物
（５）〕の製造：実施例２で得られた（Ｓ）−４−ベン
ゾイルチオ−２−ピロリドン１００mgをメタノール１ml
に懸濁、氷冷攪拌下、ナトリウムメチラート３７mgを加
え、さらに氷冷下２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸
０．７２mlを加え減圧濃縮した。シリカゲル２．５ｇの
クロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノール２
４：１の流分より表題化合物を結晶として４７mg得た。

【００３２】[α]_D ²⁵-32.8°(C=1.04,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3220,2540,1686¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.98(1H d J=7.3Hz),2.31(1H dd J=6.
4,17.1Hz),2.79(1Hdd J=7.8,17.1Hz),3.31(1H dd J=5.
4,10.3Hz),3.6〜3.7(1H m),3.80(1H dd J=7.3,10.3Hz),
7.51(1H brs)

【００３３】実施例４（Ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ピロリド
ン〔化合物（６）〕の製造：実施例３で得られた（Ｓ）
−４−メルカプト−２−ピロリドン１２０mgにメタノー
ル１mlを加え、−２０℃に冷却、アルゴン気流下ナトリ
ウムメチラート６１mgを加え、ｐ−メトキシベンジルク
ロリド０．１８ｇを加えた後、さらに室温で１時間攪拌
した。濃縮後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後、得られたシロップにイ
ソプロピルエーテルを加え、析出する固体を濾取、表題
化合物２００mgを得た。

【００３４】[α]_D ²⁵+40.9°(C=1.00,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3298,1706,1612,1516¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.27(1H dd J=7.1,17.3Hz),2.63(1H d
d J=8.5,17.3Hz),3.22(1H dd J=6.1,10.0Hz),3.3〜3.5
(1H m),3.5〜3.6(1H m),3.73(2H s),3.80(3H s),6.85(2
H d J=8.8Hz),7.22(2H d J=8.8Hz)

【００３５】実施例５（Ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ピロリド
ン〔化合物（４）から化合物（６）〕の製造：実施例２
で得られた（Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリド
ン１３９．３ｇをメタノール１０００mlに懸濁、アルゴ
ン雰囲気下−２０℃に冷却、ナトリウムメチラート３
５．７ｇのメタノール３００ml溶液を３０分間で滴下
後、さらに氷冷下３０分間攪拌し、薄層クロマトグラフ
ィーで実施例３に記載した（Ｓ）−４−メルカプト−２
−ピロリドンの生成を確認した。反応液を−２０〜３０
℃に冷却、ｐ−メトキシベンジルクロリド１０３．４９
ｇを滴下した後、さらに室温で１時間攪拌した。濃縮
後、酢酸エチル２ｌを加え、水５００ml、飽和食塩水５
００mlで洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後、得られたシ
ロップにイソプロピルエーテル５００mlを加え、析出
する固体を濾取、表題化合物１１８．２ｇを得た。

【００３６】[α]_D ²⁵+40.9°(C=1.00,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3298,1706,1612,1516¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.27(1H dd J=7.1,17.3Hz),2.63(1H d
d J=8.5,17.3Hz),3.22(1H dd J=6.1,10.0Hz),3.3〜3.5
(1H m),3.5〜3.6(1H m),3.73(2H s),3.80(3H s),6.85(2
H d J=8.8Hz),7.22(2H d J=8.8Hz)

【００３７】実施例６（Ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ピロリジ
ンチオン〔化合物（７）〕の製造：（Ｓ）−４−ｐ−メ
トキシベンジルチオ−２−ピロリドン９５．８ｇをトル
エン８６０mlに懸濁し、ローソン試薬８２．５ｇを加
え、７０℃で４０分間加熱した。冷却後そのままシリカ
ゲル９００ｇのクロマトグラフィーに付しクロロホル
ム：アセトン＝９９：１〜９７：３の流分より表題化合
物を９８．０ｇを得た。

【００３８】[α]_D ²⁵+102.6°(C=0.99,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:3224,1612,1536,1516¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.85(1H dd J=6.6,17.8Hz),3.18(1H d
d J=8.3,18.1Hz),3.4〜3.5(2H m),3.50〜3.85(6H m),3.
73(2H s),3.80(3H s),6.85(2H d J=8.8Hz),7.21(2H d J
=8.8Hz)

【００３９】実施例７（６Ｓ）−６−ｐ−（メトキシベンジルチオ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール
〔化合物（９）〕の製造：実施例６で得られた（Ｓ）−
４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ピロリジンチオン
５０．７ｇをアセトニトリル１００mlに懸濁し、室温で
ヨウ化メチル５６．７８ｇを加え１．５時間攪拌した。
反応液を濃縮後、残渣にアセトニトリル２００mlを加
え、室温でアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
２１．０３ｇを加え３時間攪拌した。反応液を濃縮後、
アセトニトリル２０００mlを加え、ｐ−トルエンスルホ
ン酸３８．０４ｇを加え１００℃で１０時間加熱攪拌し
た。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後
シリカゲル７９０ｇのクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム：メタノール＝２４９：１〜１２４：１の流分よ
り表題化合物４５．９ｇを得た。

【００４０】[α]_D ²⁵+13.7°(C=1.02,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:1612,1512¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.81(1H dd J=6.8,16.6Hz),3.19(1H d
d J=8.3,16.6Hz),3.7〜3.9(7H m),4.11(1H dd J=7.6,1
0.5Hz),6.80(1H d J=1Hz),6.87(2H d J=8.3Hz),7.01(1H
d J=1Hz),7.24(2H d J=8.3Hz)

【００４１】実施例８（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール〔化合物（１０）〕
の製造：実施例７で得られた（６Ｓ）−６−ｐ−（メト
キシベンジルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕イミダゾール４７．３ｇにアニソール９
１．９ｇ、トルフルオロ酢酸２５０mlを加え、アルゴン
気流、氷冷攪拌下、トリフルオロメタンスルホン酸３
８．２ｇを加えた後、室温で１時間反応した。濃縮後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム
で抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後、シリカゲル４００
ｇのクロマトグラフィーに付しクロロホルム：メタノー
ル＝９９：１〜４９：１の流分より表題化合物を定量的
に得た。

【００４２】[α]_D ²⁵-7.3°(C=1.005,CHCl₃) IR(KBr ディスク)cm^-1:2488,1666¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.06(1H d J=7.8Hz SH),2.85(1H dd J
=6.8,16.6Hz),3.40(1H dd J=7.8,16.1Hz),3.86(1H dd J
=6.3,10.7Hz),4.0〜4.1(1H m),4.38(1H dd J=7.3,10.7H
z),6.87(1H d J=1.5Hz),7.06(1H d J=1.5Hz)

【００４３】実施例９（６Ｓ）−６−ｐ−（メトキシベンジルチオ）−６，７
−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
イミダゾール〔化合物（９）〕の製造：実施例６で得ら
れた（Ｓ）−４−ｐ−メトキシベンジルチオ−２−ピロ
リジンチオン１００ｇをアセトニトリル２００mlに懸濁
し、室温でヨウ化メチル４９．１mlを３０分間滴下して
加え、１．５時間攪拌した。濃縮後、残渣にアセトニト
リル３０mlを加え、室温で２−アミノプロピオンアルデ
ヒドジメチルアセタール５１．７ｇを加え１９時間攪拌
した。反応液を濃縮後、アセトニトリル４０００mlを加
え、ｐ−トルエンスルホン酸６８．０ｇを加え１００℃
で１０時間加熱還流した。反応液を濃縮後クロロホルム
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥、濃縮後シリカゲル１６００ｇのクロマト
グラフィーに付しクロロホルム：メタノール＝２４９：
１〜９９：１の流分より表題化合物８０．１ｇを得た。

【００４４】¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.19(3H s),2.79(1H dd
J=6.4,16.6Hz),3.16(1H dd J=8.3,16.6Hz),3.70(1H dd
J=6.4,10.3Hz),3.77(2H s),3.81(3H s),4.06(1H dd J=
7.3,10.3Hz),6.51(1H s),6.87(2H d J=8.8Hz),7.23(2H
d J=8.8Hz)

【００４５】実施例１０（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−２−メ
チル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール〔化合
物（９）〕の製造：実施例９で得られた（６Ｓ）−６−
ｐ−（メトキシベンジルチオ）−６，７−ジヒドロ−２
−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール８
０．１ｇにアニソール１５９ml、トリフルオロ酢酸４５
０mlを加え、アルゴン気流、氷冷下、トリフルオロメタ
ンスルホン酸３６．１mlを加えた後、室温で１時間反応
した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、クロロホルムで抽出、Ｎａ ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後、
シリカゲル７００ｇのクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム：メタノール＝９９：１〜４９：１の流分より表
題化合物を定量的に得た。

【００４６】¹H-NMR(CDCl₃)δ:2.21(3H s),2.79(1H dd
J=6.4,16.1Hz),3.35(1H dd J=8.3,16.1Hz),3.79(1H dd
J=6.4,10.7Hz),4.00(1H m),4.30(1H dd J=7.3,10.7Hz),
6.57(1H s)

【００４７】以上、本発明化合物（８）から、抗生物質
として有用な化合物（１２）へ導く参考例を挙げる。

【００４８】参考例１ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２
−ａ〕イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチアベン−
２−エム−３−カルボキシレート

【００４９】

【化１７】

【００５０】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−ジフェニルフォスホリルオキシ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデチア
ペン−２−エム−３−カルボキレート〔Ｄ．Ｈ．シー等
（Ｓｈｉｈｅｔａｌ．）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２１，２９（１９８４）の方
法で合成〕９．５１ｇにアセトニトリル１２mlを加え、
アルゴン雰囲気下、−３５℃で攪拌しながら、実施例８
で得られた（６Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール２．２５
ｇのアセトニトリル３ml溶液、続いてジイソプロピルエ
チルアミン３．１mlを滴下し、一晩攪拌した。析出して
いる固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、表題化合
物を５．０７ｇ得た。

【００５１】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.17(3H d J=6Hz), 1.
22(3H d J=7Hz),2.69(1H dd J=4.4,16.6Hz), 3.2〜3.5
(2H m), 3.5〜3.7(1H m),3.9〜4.1(2H m), 4.27(1H dd
J=2.4,9.3Hz), 4.4〜4.6(2H m),5.1〜5.2(1H d OH), 5.
28(1H d J=14Hz), 5.45(1H d J=14Hz),6.92(1H s), 7.0
9(1H s), 7.68(2H d J=8Hz), 8.21(2H d J=8Hz)

【００５２】参考例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（６Ｓ）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−
６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ナトリウム塩

【００５３】

【化１８】

【００５４】参考例１で得られたｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール
−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カル
ボキシレート２．５ｇをＴＨＦ−１／１５Ｍリン酸緩衝
液（pH６．０）（１：１）１１０mlに懸濁し、酸化白金
０．２５ｇを加え、水素雰囲気下、室温、４気圧で１時
間反応した。触媒を除き濃縮し、濃縮液をダイヤイオン
ＨＰ−２０（２００ml）より精製し、５％ＴＨＦ−水の
溶出部を濃縮し、ＮａＨＣＯ₃を加え、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）（担体：ＣＡＰＣＥＬＬＰ
ＡＫＣ₁₈ ＳＧ１２０Å ２５０×３０φ ＳＨＩＳ
ＥＩＤＯ溶媒４％アセトニトリル水、流速３０ml／
min）で精製し、保持時間１０分の画分を凍結乾燥後表
題化合物１．９ｇを得た。

【００５５】¹H-NMR(D₂₀)δ:1.27(3H d J=7.3Hz),1.32
(3H d J=6.4Hz),2.84(1H dd J=4,2Hz),3.3〜3.5(3H m),
4.06(1H dd J=2.4,11.2Hz),4.1〜4.30(2H m),4.4〜4.6
(2H m),4.80(HOD),7.06(1H s),7.11(1H s)

【００５６】参考例３ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イル）チオ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボキシレート

【００５７】

【化１９】

【００５８】参考例２で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イル）チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩２
２６mgをＤＭＳＯ２．５mlに溶解し、室温でトリエチ
ルアミン０．１７mg、ヨードメチルピバレート０．３ｇ
を加え、３０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽
和食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、シリカゲル２０
ｇのクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール＝９：１の流分より表題化合物を２３７mg得た。

【００５９】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.10(9H s), 1.15(3H
d J=5.9Hz), 1.21(3H d J=7.3Hz),2.66(1H dd J=4.4,1
6.6Hz), 3.25〜3.40(2H m), 3.53(1H dt J=6.8,17.1H
z),3.90(1H dd J=3.4,11.2Hz), 3.95〜4.05(1H m), 4.2
5(1H dd J=2.4,9.3Hz),4.46(1H dd J=6.4,11.2Hz), 4.5
〜4.6(1H m), 5.11(1H d J=4.9Hz -OH),5.70(1H d J=5.
9Hz), 5.87(1H d J=5.9Hz), 6.92(1H d J=1Hz),7.06(1H
d J=1Hz)

【００６０】参考例４ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イル）チオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバ
デチアペン−２−エム−３−カルボキシレート

【００６１】

【化２０】

【００６２】ｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−ジフェニルフォスフォリルオキシ−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバデ
チアペン−２−エム−３−カルボキシレート５．７４ｇ
にアセトニトリル１５mlを加え、アルゴン雰囲気下、−
３５℃で攪拌しながら、実施例１０で得られた（６Ｓ）
−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール１．３６ｇのア
セトニトリル１５ml溶液、続いてジイソプロピルエチル
アミン１．８５mlを滴下し、一晩攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈後、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥、濃縮後、
析出する固体を濾取、表題化合物を２．１３ｇ得た。

【００６３】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.16(3H d J=6Hz),1.2
1(3H d J=7Hz),2.07(3H s),2.62(1H dd J=4.4,16.6Hz),
3.3〜3.4(2H m),3.54(1H m),3.85(1H dd J=3.4,11.2H
z),3.9〜4.1(1H m),4.25(1H dd J=2.4,9.3Hz),4.38(1H
dd J=6.5,11.2Hz),4.4〜4.6(1H m), 5.10(1H d J=4.9Hz
OH),5.28(1H d J=14Hz),5.45(1H d J=14Hz),6.76(1H
s),7.67(2H d J=9Hz),8.20(2H d J=9Hz)

【００６４】参考例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩

【００６５】

【化２１】

【００６６】参考例４で得られたｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７
−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕
イミダゾール−６−イル）チオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−１−カルバデチアペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート２．１３ｇをＴＨＦ−１／１
５Ｍリン酸緩衝液（pH６．０）（１：１）１００mlに懸
濁し、酸化白金０．２１ｇを加え、水素雰囲気下、室
温、５気圧で１時間反応した。触媒を除き濃縮し、濃縮
液をダイヤイオンＨＰ−２０（２００ml）より精製し、
５％ＴＨＦ−水の溶出部を濃縮し、ＮａＨＣＯ₃を加
え、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（担体：
ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ₁₈ ＳＧ１２０Å ２５０
×３０φ ＳＨＩＳＥＩＤＯ溶媒５％アセトニトリ
ル−水、流速３０ml／min）で精製し、保持時間９分の
画分を凍結乾燥後、表題化合物１．３ｇを得た。

【００６７】¹H-NMR(D₂₀)δ:1.24(3H d J=7.3Hz),1.30
(3H d J=6.3Hz),2.14(3H s),2.75(1H dd J=3.9,17.1H
z),3.3〜3.4(2H m),3.45(1H dd J=2.4,6.4Hz),3.98(1H
dd J=2.9,11.2Hz),4.2〜4.3(2H m),4.39(1H dd J=6.4,1
1.2Hz),4.4〜4.5(1H m),4.80(HOD),6.79(1H s)

【００６８】参考例６ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イル）チオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カ
ルバデチアペン−２−エム−３−カルボキシレート

【００６９】

【化２２】

【００７０】参考例５で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−（（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−２−メチ
ル−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール−６−イ
ル）チオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
−１−カルバデチアペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウム塩２６２mgをＤＭＦ４ml、ＤＭＳＯ１mlに溶
解し、室温でトリエチルアミン０．１９ml、ヨードメチ
ルピバレート０．３３ｇを加え、一晩攪拌した。酢酸エ
チルを加え、水、飽和食塩水で洗浄、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥後、シリカゲル１５ｇのクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム：メタノール＝１９：１の流分より表題化
合物を１４３mg得た。

【００７１】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.09(9H s),1.15(3H d
J=5.9Hz),1.20(3H d J=6.8Hz),2.07(3H s),2.61(1H dd
J=3.9,17.9Hz),3.25〜3.35(2H m),3.51(1H m),3.83(1H
dd J=2.9,11.2Hz),3.98(1H m),4.24(1H dd J=2.4,9.3H
z),4.38(1H dd J=6.4,11.2Hz),4.45〜4.55(1H m),5.13
(1H d J=4.9Hz -OH),5.70(1H d J=5.9Hz),5.86(1H d J=
5.9Hz),6.76(1H s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者早野健東京都江戸川区北葛西１−16−13 第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（１）【化１】で表される（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドンに
次の式（２）【化２】Ｒ¹−ＳＯ₃Ｈ（２）〔式中、Ｒ¹はアリール基又はアルキル基を示す〕で表
されるスルホン酸又はその反応性誘導体を反応させ、次
の式（３）【化３】〔式中、Ｒ¹はアリール基又はアルキル基を示す〕で表
される（Ｒ）−４−置換スルホニルオキシ−２−ピロリ
ドンを得、これを水酸化アルカリの存在下チオ安息香酸
で処理し、次の式（４）【化４】で表される（Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリド
ンを得、これを加水分解して次の式（５）【化５】で表される（Ｓ）−４−メルカプト−２−ピロリドンを
得、これに置換又は非置換のベンジルハライドを、塩基
の存在下反応させ、次の式（６）【化６】〔式中、Ｒ²は水素原子、アルキル基又はアルコキシル
基を示す〕で表される（Ｓ）−４−ベンジルチオ−２−
ピロリドン類を得、これに五硫化リン又はローソン試薬
を作用させ、次の式（７）【化７】で表される（Ｓ）−４−ベンジルチオ−２−チオピロリ
ドン類を得、これにアルキルハライドを反応させ、さら
に式（８）【化８】〔式中、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ⁴及
びＲ⁵は同一又は異なってアルキル基を示す〕で表され
るアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタールを反応
させて次式（９）【化９】〔式中、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を示す〕で表さ
れる（６Ｓ）−６−ベンジルチオ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール誘導体を得、
これにトリフルオロメタンスルホン酸をトリフルオロ酢
酸中で作用させることを特徴とする次の一般式（１０）【化１０】〔式中、Ｒ³は前記と同じものを示す〕で表される（６
Ｓ）−６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕イミダゾール誘導体の製造法。
【請求項２】次の一般式（１１）【化１１】〔式中、Ｒ⁶はアルキル基又はアリール基を示す〕で表
される（Ｒ）−４−置換−２−ピロリドン誘導体。
【請求項３】次の一般式（１２）【化１２】〔式中、Ｒ⁷は水素原子、ベンゾイル基、アルキルベン
ジル基又はアルコキシベンジル基を示し、Ｚは酸素原子
又は硫黄原子を示す〕で表される（Ｓ）−４−置換−２
−ピロリドン誘導体。
【請求項４】次の一般式（１３）【化１３】〔式中、Ｒ⁸は水素原子、ベンジル基、アルキルベンジ
ル基又はアルコキシベンジル基を示し、Ｒ³は水素原子
又はアルキル基を示す〕で表される（６Ｓ）−６−置換
−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕イミ
ダゾール誘導体。