JPH0825940B2 - 光学活性化合物 - Google Patents

光学活性化合物

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JPH0825940B2
JPH0825940B2 JP1072220A JP7222089A JPH0825940B2 JP H0825940 B2 JPH0825940 B2 JP H0825940B2 JP 1072220 A JP1072220 A JP 1072220A JP 7222089 A JP7222089 A JP 7222089A JP H0825940 B2 JPH0825940 B2 JP H0825940B2
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国郎 小笠原
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洋一 島崎
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、家畜の寄生虫病に効果があるとして知られ
ているミルベマイシン（milbemycin）β２製造のための
中間体である光学活性化合物に関する。さらに詳細に
は、下記式で表わされるミルベマイシンβ２の北半球部
分である下記式（Ｂ）で表わされる化合物を製造するた
めの中間体に関する。
（従来の技術及び解決すべき課題） ミルベマイシンβ２は天然に存在する化合物として知
られているが、一般に上記の如き特異な性質をもつ天然
産の化合物は光学活性体であることが多い。これらは極
めて微量でその効果を発揮するが、天然から産出される
量も極めて微量であるため天然物からの抽出は非効率的
であって実用性に乏しい。従ってこのものが合成によっ
て量産されることは非常に意義の深いことである。
（課題を解決するための手段） 本発明は、ミルベマイシンβ２を製造するための中間
体である下記式（Ａ）で表わされる光学活性化合物を提
供するものである。
すなわち、本発明は、下記式（Ａ） （上記式（Ａ）において、Bnはベンジル基を表わし、＊
の符号は不斉炭素原子を表わす） で表わされる光学活性化合物である。
本発明の光学活性化合物には（Ｒ）体及び（Ｓ）体の
２種類の光学異性体があり、このうちミルベマイシンβ
２製造のための中間体となるのは（Ｒ）体である。
上記式（Ａ）化合物のうち（Ｒ）体の合成法を以下の
合成経路Ｉに従って説明する。但し、下記においてBnは
ベンジル基、Etはエチル基を表わす。
上記出発物質である光学活性（Ｓ）体の化合物（１）
は既知の方法によって得られる（高野，関口，佐藤，小
笠原:Synthesis 1987,139）。
化合物（１）をトリエチルオルソアセテート及びピバ
リン酸と反応させて化合物（２）とし、これをジイソブ
チルアルミニウムヒドリドで還元して化合物（３）とす
る。次に化合物（３）とトリフェニルホスフィン及び四
臭化炭素を反応させて化合物（４）とした後、ｎ−ブチ
ルリチウムと反応させることによって本発明の目的物で
ある（Ｒ）体の化合物（Ａ）−１が得られる。出発物質
の化合物（１）として光学活性（Ｒ）体のものを使用す
れば、上記同様にして目的物である（Ｓ）体の化合物
（Ａ）−２が得られる。このものは他の有用な光学活性
化合物の合成原料として期待しうる。
上記得られた（Ｒ）体の化合物（Ａ）−１は、下記の
合成経路IIに従って、ミルベマイシンβ２の北半球部分
である前記化合物（Ｂ）を製造するための原料となる化
合物（７）へ変換することができる。
上記合成反応において、化合物（Ａ）−１に（Ｒ）−
（−）−エピクロロヒドリンを反応させて化合物（５）
を合成し、これを塩基処理して化合物（６）となし、こ
れにアセチレンガスを反応させて光学活性（4R,9R）体
の化合物（７）とすることができる。上記光学活性エピ
クロロヒドリンとしては、高光学純度のものとして本出
願人に係る特開昭61−132196号公報及び特開昭62−6697
号公報、又は特願昭63−284881号明細書記載の方法によ
って得られたものを用いることができる。
ミルベマイシンβ２の北半球部分である前記化合物
（Ｂ）を製造するための原料としては、上記化合物
（７）の他に、下記合成経路IIIに従って得られる化合
物（17）が用いられる。下記においてTMSはトリメチル
シリル基、Bnはベンジル基、phはフェニル基を表わす。
上記出発物質である光学活性（Ｒ）体の化合物（８）
は既知の方法によって得られる（高野，関口，佐藤，小
笠原:Synthesis 1987,139）。
上記化合物（８）を水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、又は水酸
化カルシウム，水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ
土類金属などの塩基の存在下で塩化プロパルギル，臭化
プロパルギル，ヨウ化プロパルギル等のハロゲン化プロ
パルギルと反応させて化合物（９）を合成する。この化
合物（９）をｎ−ブチルリチウム，水素化リチウム，水
素化ナトリウム，グリニヤール試薬等の塩基の存在下で
塩化トリメチルシラン等のハロゲン化トリメチルシラン
と反応させて化合物（10）に変換する。化合物（10）を
テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジメトキシエタ
ン等の溶媒中ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下で転
位させて化合物（11）とし、次いでこの化合物（11）を
テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジメトキシエタ
ン，クロロホルム，塩化メチレン，四塩化炭素等の溶媒
中フッ化カリウム，フッ化水素，フッ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム等のフッ素試薬を作用させてトリメチ
ルシリル基（TMS）を除去し化合物（12）とする。この
化合物（12）の３位の水酸基をエステル化して化合物
（13）とし、これを塩基処理して反転させ化合物（14）
に変換する。これを酸化白金（IV）の存在下で水素添加
して化合物（15）にし、さらに水酸化パラジウム（II）
の存在下で水素化分解すると化合物（16）となる。この
化合物（16）を白金黒存在下に酸処理すると光学活性
（4S,5R）体の化合物（17）が得られる。
化合物（Ｂ）の合成は、前記化合物（７）と上記化合
物（17）を原料として下記の合成経路IVによって製造す
ることができる。下記においてBnはベンジル基、TBDMS
はｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。
上記反応において、化合物（７）にｎ−ブチルリチウ
ムを加えて反応させた後、化合物（17）を反応させ、水
酸基をシリルエーテルで保護して化合物（18）とする。
これを還元してシスオレフィンとした後選択的にエポキ
シ化し、さらに還元して開環させ化合物（19）とする。
化合物（19）をフッ素試薬と反応させてシリル基を除去
すると、化合物（Ｂ）とそのエピマーが得られる。この
エピマーは酸化してスピロケトンとした後ヒドリド還元
することにより化合物（Ｂ）へ変換できる。この化合物
（Ｂ）は、ミルベマイシンβ２の光学活性な北半球部分
に相当し、ミルベマイシンβ２を製造するための重要な
中間体となる。
化合物（Ｂ）の合成原料である前記光学活性（4R,9
R）体の化合物（７）及び光学活性（4S,5R）体の化合物
（17）の代りに、それぞれの光学異性体である（4S,9
S）化合物（７′）及び（4R,5S）化合物（17′）を用い
れば化合物（Ｂ）の光学異性体である化合物（Ｂ′）が
得られる。なお、上記（4S,9S）化合物（７′）は、前
記合成経路IIにおいて、原料化合物（Ａ）−１の代りに
化合物（Ａ）−２を用い、また化合物（Ａ）−１から化
合物（５）への反応に際して用いた（Ｒ）−（−）−エ
ピクロロヒドリンの代りに（Ｓ）−（＋）−エピクロロ
ヒドリンを用いて上記同様に行って製造することができ
る。また（4R,5S）化合物（17′）は、前記合成経路III
において、原料の光学活性（Ｒ）体の化合物（８）の代
りに（Ｓ）体の化合物を用いて同様に行えば得ることが
できる。
（実 施 例） 実施例１ 〈化合物（２）の合成〉 化合物（１）7.09g（36.9m mol）にトリエチルオルソ
アセテート30.0g（185m mol）及びピバリン酸226mg（2.
21m mol）を加え、Dean−Stark装置を付し、アルゴン気
流中140℃で12時間加熱した。減圧下でトリエチルオル
ソアセテートを留去し、得られた残留物をシリカゲル25
0gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエ
ーテル：ヘキサン＝1:20（容量）の流分から無色油状の
化合物（２）7.12g（収率73％）を得た。
元素分析 C16H22O3 Ｃ Ｈ 理論値（％） 73.25 8.45 分析値（％） 73.03 8.51 IR νmax（neat） 1730cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.07（3H,d,J＝6.6Hz） 1.24（3H,t,J＝7.1Hz） 2.03〜2.04（3H,m） 3.97（2H,d） 4.12（2H,q,J＝7.1Hz） 4.49（2H,s,） 5.54〜5.72（2H,m） 7.33（5H,s） MS m/e:155（M+−OBn）,91（100％） 〈化合物（３）の合成〉 上記得られた化合物（２）6.944g（26.30m mol）のト
ルエン200ml溶液中にジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド3.741g（26.30m mol）をアルゴン気流中−90℃で加
え、同温度で１時間攪拌した。
１規定塩酸を加えてエチルエーテルで抽出した後、エ
ーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した
後、得られた残渣をシリカゲル200gを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:
15（容量）の流分から原料化合物（２）144mg（収率２
％）を得、続いて の流分から無色油状の化合物（３）5.050g（収率88％）
を得た。
▲〔α〕26 D▼−20.43゜（ｃ＝1.008,CHCl3） 元素分析 C14H18O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 77.02 8.32 分析値（％） 76.62 8.51 IR νmax（neat） 1725cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.09（3H,d,J＝6.6Hz） 2.30〜2.50（2H,m） 2.81（1H,m） 3.97（2H,m） 4.49（2H,s） 5.50〜5.74（2H,m） 7.33（5H,s） 9.73（1H,t,J＝2.2Hz） MS m/e:218（M+）,91（100％） C14H18O2 理論値218.1307 分析値218.1287 〈化合物（４）の合成〉 トリフェニルホスフィン24.03g（92.68m mol）の塩化
メチレン90ml溶液に四臭化炭素15.37g（46.34m mol）を
アルゴン気流中氷冷下で加え、同温度で15分間攪拌し
た。これに上記得られた化合物（３）5.05g（23.17m mo
l）の塩化メチレン10ml溶液を同温度で加え１時間攪拌
した。塩化メチレン200mlで稀釈した後、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣44.94gをエチ
ルエーテル300mlに溶かしグラスフィルターで濾過し
た。濾液について減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣
13.18gをシリカゲル400gを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:15（容量）
の流分から化合物（４）7.67g（収率89％）を得た。
▲〔α〕26 D▼−6.67゜（ｃ＝1.048,CHCl3） IR νmax（neat） 1615cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.05（3H,d,J＝6.4Hz） 1.95〜2.60（3H,m） 3.99（2H,m） 4.51（2H,s） 5.51〜5.69（2H,m） 6.38（1H,t,J＝7.1Hz） 7.33（5H,s） MS m/e:374（M+）,91（100％） 〈化合物（Ａ）−１の合成〉 上記得られた化合物（４）7.61g（20.3m mol）のテト
ラヒドロフラン150ml溶液中にｎ−ブチルリチウム（10
％W/V n−ヘキサン溶液）27.5ml（46.8m mol）をアルゴ
ン気流中−78℃で加え、同温度で30分間攪拌した。水50
mlを加えてエチルエーテルで抽出し飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去後、シリカゲル200gを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:50（容量）
の流分から無色油状の化合物（Ａ）−13.59g（収率82
％）を得た。
▲〔α〕29 D▼−6.40゜（ｃ＝1.000,CHCl3） 元素分析 C15H18O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.07 8.47 分析値（％） 84.34 8.47 IR νmax（neat） 2140,3210cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.12（3H,d,J＝6.6Hz） 1.98（1H,t,J＝2.4Hz） 2.09〜2.28（2H,m） 2.36（1H,m） 4.00（2H,m） 4.51（2H,s） 5.58〜5.78（2H,m） 7.33（5H,s） MS m/e:214（M+）,91（100％） このようにして得られた本発明の目的物の一つである
光学活性（Ｒ）体の化合物（Ａ）−１は、引き続いて下
記例で示すように化合物（５）、さらには化合物（６）
を経て、ミルベマイシンβ２の北半球部分である化合物
（Ｂ）を製造するための原料となる化合物（７）へ変換
できる。以下その合成例を示した。
〈化合物（５）の合成〉 二塩化ジルコノセン1.86g（6.36m mol）の塩化メチレ
ン懸濁液にトリメチルアルミニウム2.86g（39.7m mol）
をアルゴン気流中室温で加えて15分間攪拌した後、同温
度で上記得られた化合物（Ａ）−11.70g（7.94m mol）
の塩化メチレン5ml溶液を加えて13時間攪拌した。減圧
下で溶媒とトリメチルアルミニウムを留去（15mmHg室温
及び0.5mmHg50℃で４時間）後、残留物をｎ−ヘキサン
（15ml×３回）で抽出しカニューレを用いて別の容器に
移した。この容器にｎ−ブチルリチウム（1.65モルのｎ
−ヘキサン溶液）7.22ml（11.91m mol）をアルゴン気流
中−78℃で加え、さらに−30℃で30分間攪拌した。この
温度で（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン3.67g（39.
7m mol）を加え、−20℃で12時間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水40mlを加えた後エチルエーテルで抽出し、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲル100gを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:9（容量）の流
分から化合物（５）1.75g（収率68％）を得た。
▲〔α〕24 D▼＋9.80゜（ｃ＝1.016,CHCl3） 元素分析 C19H27O2Cl Ｃ Ｈ Cl 理論値（％） 70.68 8.43 10.98 分析値（％） 70.67 8.51 10.89 IR νmax（neat） 1665,3450cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.96（3H,d,J＝6.3Hz） 1.61（3H,brs） 2.00（2H,d,J＝6.8Hz） 2.28（2H,t,J＝7.3Hz） 2.41（1H,d,J＝4.9Hz,exchangeable with D2O） 2.10〜2.52（1H,m） 3.28〜3.88（3H,m） 3.96（2H,m） 4.49（2H,s） 5.13（1H,t,J＝7.3Hz） 5.43〜5.68（2H,m） 7.33（5H,s） 〈化合物（６）の合成〉 上記得られた化合物（５）438mg（1.36m mol）のテト
ラヒドロフラン5ml溶液に粉末水酸化ナトリウム163mg
（4.07m mol）をアルゴン気流中室温で加えて同温度で
９時間攪拌した。エチルエーテル60mlで稀釈後、飽和食
塩水で３回洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲル15gを
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、エチルエーテ
ル：ヘキサン＝1:9（容量）の流分から無色油状の化合
物（６）362mg（収率93％）を得た。
▲〔α〕24 D▼−3.35゜（ｃ＝1.014,CHCl3） 元素分析 C19H26O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 79.68 9.15 分析値（％） 79.61 9.10 IR νmax（neat） 1670cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.95（2H,d,J＝6.4Hz） 1.59（3H,s） 1.84〜2.11（2H,m） 2.13〜2.40（2H,m） 2.47（1H,dd,J＝2.7Hz,5.1Hz） 2.70（1H,t,J＝4.9Hz） 2.90（1H,m） 3.96（2H,d,J＝4.9Hz） 4.48（2H,s） 5.15（1H,t,J＝7.1Hz） 5.48〜5.67（2H,m） 7.32（5H,s） MS m/e:285（M+−１）,91（100％） C19H25O2 理論値285.1855（M+−１） 分析値285.1894（M+−１） 〈化合物（７）の合成〉 ジメチルスルホキシド30mlに水素化ナトリウム（60％
油中）789mg（19.7m mol）をアルゴン気流中室温で加
え、水素の発生が停止するまで（約50分間）70℃に加熱
した。得られた緑透明溶液を室温に戻した後、濃硫酸及
びシリカゲル洗気ビンを通したアセチレンガスを40分間
導入した。これに上記得られた化合物（６）1.41g（4.9
3m mol）のジメチルスルホキシド10ml溶液を室温で加え
4.5時間攪拌した。氷冷下で反応液に水50mlを滴下しエ
チルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ
ゲル70gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテル：ヘキサン＝1:4（容量）の流分から淡黄
色油状の化合物（７）1.23g（収率80％）を得た。
bp 196℃（0.5mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕26 D▼＋7.55゜（ｃ＝1.032,CHCl3） 元素分析 C21H28O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 80.73 9.03 分析値（％） 80.70 9.22 IR νmax（neat） 1670,3310,3460cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.97（3H,d,J＝6.6Hz） 1.61（3H,brs） 1.77〜2.10（3H,m） 2.17（1H,d,J＝5.1Hz,exchangeable with D2O） 2.23〜2.50（5H,m） 3.75（1H,m） 3.95（2H,m） 4.50（2H,s） 5.15（1H,t,J＝7.1Hz） 5.46〜5.65（2H,m） 7.33（5H,s） Ms m/e:313（M+＋１）,91（100％） C21H28O2 理論値313.2167（M+＋１） 分析値313.2182（M+＋１） 上記得られた光学活性（4R,9R）体の化合物（７）
は、前記したようにミルベマイシンβ２の北半球部分で
ある化合物（Ｂ）を製造する原料に利用される。
次に、上記化合物（Ｂ）を製造するための他方の原料
化合物（17）は、以下の例のようにして合成した。
〈化合物（９）の合成〉 光学純度約100％eeの化合物（８）1.00g（5.21m mo
l）、硫酸水素ｎ−ブチルアンモニウム88mg（0.26m mo
l）及び60％（W/V）水酸化ナトリウム水溶液20mlの混合
物中に氷冷下でプロパルギルブロマイド3.10g（26.0m m
ol）を加え、アルゴン気流中室温で26時間攪拌した。こ
れに水及びエチルエーテルを加え、エーテル層を分取し
て飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲ
ル50gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル：ヘキサン＝1:50（容量）の流分から無色油
状の化合物（９）0.917g（収率77％）を得た。
bp 130℃（0.2mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕25 D▼−85.38゜（ｃ＝1.040,CHCl3） 元素分析 C15H18O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 78.23 7.88 分析値（％） 77.58 7.90 IR νmax（neat） 2110cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.73（3H,dd,J＝1.7Hz,6.8Hz） 2.40（1H,t,J＝2.5Hz） 3.45〜3.60（2H,m） 4.19（2H,t,J＝2.5Hz） 4.50〜4.88（1H,m） 4.60（2H,s） 5.12〜6.02（2H,m） 7.33（5H,s） MS m/e:189（M+−CH＝CH−CH3）,91（100％） 〈化合物（10）の合成〉 上記得られた化合物（９）10.00g（43.48m mol）のテ
トラヒドロフラン150ml溶液に濃度1.3molのエチルマグ
ネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液83.61ml
（108.7m mol）をアルゴン気流中氷冷下で加え、同温度
で３時間攪拌した後、トリメチルシリルクロライド14.1
7g（130.4m mol）を加えた。次いで飽和塩化アンモニウ
ム水50mlを加えてエチルエーテルで抽出し、エーテル層
を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた
残留物をシリカゲル250gを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:30（容量）
の流分から無色油状の化合物（10）12.23g（収率93％）
を得た。
bp 130℃（0.2mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕27 D▼−80.74゜（ｃ＝1.018,CHCl3） 元素分析 C18H26O2Si Ｃ Ｈ 理論値（％） 71.47 8.66 分析値（％） 71.44 8.72 IR νmax（neat） 2180cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.18（9H,brs） 1.71（3H,dd,J＝1.4Hz,7.1Hz） 3.55〜3.73（2H,m） 4.18（2H,d,J＝2.9Hz） 4.49〜4.79（1H,m） 4.60（2H,s） 5.12〜6.01（2H,m） 7.34（5H,s） MS m/e:302（M+）,91（100％） C18H26O2Si 理論値302.1703（M+） 分析値302.1711（M+） 〈化合物（11）の合成〉 上記得られた化合物（10）16.0g（53m mol）のテトラ
ヒドロフラン200ml溶液に10％（W/V）ｎ−ブチルリチウ
ム49.7ml（79m mol）をアルゴン気流中−80℃で加え４
時間同温度で攪拌した。飽和塩化アンモニウム水50mlを
加えてエチルエーテルで抽出し、エーテル層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシ
リカゲル450gを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:7（容量）の流分か
ら無色油状の化合物（11）14.5g（収率90％）を得た。
▲〔α〕24 D▼＋18.91゜（ｃ＝0.624,CHCl3） 元素分析 C18H26O2Si Ｃ Ｈ 理論値（％） 71.47 8.66 分析値（％） 71.29 8.73 IR νmax（neat） 2170,3400cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.17（9H,brs） 1.12（3H,d,J＝6.8Hz） 1.86（1H,d,J＝7.4Hz,exchangeable with D2O） 2.28〜2.67（1H,m） 3.94〜4.08（2H,m） 4.24（1H,dd,J＝6.8Hz,7.4Hz） 4.52（2H,s） 5.67〜5.82（2H,m） 7.33（5H,s） MS m/e:301（M+−１）,91（100％） 〈化合物（12）の合成〉 上記得られた化合物（11）1.77g（5.86m mol）のテト
ラヒドロフラン20ml溶液に濃度1.0molのフッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム−テトヒドロフラン溶液17.6ml
（17.6m mol）を室温で加え、アルゴン気流中同温度で
８分間攪拌した、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲル30gを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:7（容量）の流
分から無色油状の化合物（12）1.29g（収率96％）を得
た。
bp 125℃（0.2mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕26 D▼＋18.15゜（ｃ＝1.146,CHCl3） IR νmax（neat） 2100,3500cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.12（3H,d,J＝7.1Hz） 1.82〜2.10（1H,brs,exchangeable with D2O） 2.30〜2.70（1H,m） 4.26（1H,dd,J＝2.3Hz,5.1Hz） 4.51（2H,s） 5.68〜5.82（2H,m） 7.30（5H,s） MS m/e:230（M+）,91（100％） C15H18O2 理論値230.1307（M+） 分析値230.1293（M+） 〈化合物（13）の合成〉 上記得られた化合物（12）49.3mg（0.214m mol）のテ
トラヒドロフラン2ml溶液に安息香酸34.0mg（0.278m mo
l）、トリフェニルホスフィン84.0mg（0.321m mol）及
びアゾジカルボン酸ジイソプロピル64.9mg（0.321m mo
l）を順次アルゴン気流中氷冷下で加え、同温度で35分
間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲル15gを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:15（容量）の流分か
ら無色油状の化合物（13）53.4mg（収率75％）を得た。
bp 182℃（0.04mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕25 D▼−31.74゜（ｃ＝1.008,CHCl3） 元素分析 C22H22O3 Ｃ Ｈ 理論値（％） 79.01 6.63 分析値（％） 79.21 6.73 IR νmax（neat） 1720,2130,3290cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.25（3H,d,J＝6.8Hz） 2.49（1H,d,J＝2.2Hz） 2.78（1H,m） 4.00（2H,m） 4.47（2H,s） 5.54（1H,dd,J＝2.2Hz,6.1Hz） 5.68〜5.84（2H,m） 7.30（5H,s） 7.38〜7.70（3H,m） 7.95〜8.16（2H,m） MS m/e:334（M+）,91（100％） C22H22O3 理論値334.1568（M+） 分析値334.1535（M+） 〈化合物（14）の合成〉 上記得られた化合物（13）2.776g（8.311m mol）のメ
タノール20ml溶液に炭酸カリウム1.723g（12.47m mol）
を加え、アルゴン気流中室温で１時間攪拌した。減圧下
で溶媒を留去し、エチルエーテル及び水を加えて振とう
させ、エーテル層を分取した。次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去し、得られた残留物をシリカゲル80gを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキ
サン＝1:4（容量）の流分から無色油状の化合物（14）
1.858g（収率97％）を得た。
bp 162℃（0.3mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕25 D▼−15.38゜（ｃ＝1.014,CHCl3） 元素分析 C15H18O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 78.23 7.88 分析値（％） 78.22 8.03 IR νmax（neat） 2120,3280,3380cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:1.15（3H,d,J＝6.8Hz） 1.98（1H,brd,J＝5.9Hz,exchangeable with D2O） 2.47（1H,d,J＝2.2Hz） 2.50（1H,m） 4.02（2H,m） 4.22（1H,dd,J＝2.2Hz,5.9Hz） 4.52（2H,s） 5.65〜5.82（2H,m） 7.33（5H,s） MS m/e:230（M+）,91（100％） C15H18O2 理論値230.1307（M+） 分析値230.1338（M+） 〈化合物（15）の合成〉 上記得られた化合物（14）1.450g（6.30m mol）の酢
酸エチル10ml溶液に酸化白金（IV）44mgを懸濁させ、水
素気流中室温で4.5時間攪拌した。セライト濾過後、減
圧下で溶媒を留去し、粗生成物（化合物（15））1.554
g）を得た。
上記粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した化合物（15）の分析結果は以下のとおりであ
った。
bp 157℃（0.1mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕22 D▼−7.72゜（ｃ＝1.010,CHCl3） 元素分析 C15H24O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 76.22 10.24 分析値（％） 75.84 10.64 IR νmax（neat） 3340cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.89（3H,d,J＝6.6Hz） 0.95（3H,t,J＝7.8Hz） 1.08〜2.80（8H,m,1H,exchangeable with D2O） 3.20〜3.58（2H,m） 4.50（2H,s） 7.32（5H,s） MS m/e:236（M+）,91（100％） 〈化合物（16）の合成〉 上記得られた粗生成物（化合物（15））1.427gのメタ
ノール10ml溶液にPd（OH）271mgを懸濁させ、水素気流
中室温で4.5時間攪拌した。セライト濾過後、減圧下で
溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル25gを用い
たカラムクロマトグラフィーに対し、エチルエーテル：
ヘキサン＝2:1（容量）の流分から化合物（16）833mg
（収率98％（化合物（14）を基準））を得た。
bp 105℃（0.2mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕24 D▼−7.93゜（ｃ＝1.008,CHCl3） 元素分析 C8H18O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 65.71 12.41 分析値（％） 65.44 12.58 IR νmax（neat） 3340cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.90（3H,d,J＝6.6Hz） 0.96（3H,t,J＝8.1Hz） 1.08〜1.84（7H,m） 1.76（2H,s,exchangeable with D2O） 3.36（1H,ddd,J＝3.9Hz,5.1Hz,8.4Hz） 3.65（2H,m） MS m/e:147（M+＋１）,70（100％） C8H18O2 理論値146.1307 分析値146.1311 〈化合物（17）の合成〉 上記得られた化合物（16）740mg（5.069m mol）の10m
l乳濁水に白金黒444mgを懸濁させ、濃塩酸３滴を加え、
酸素気流中55℃で13時間攪拌した。これにエチルエーテ
ルを加えた後、セライト濾過し、濾液をさらにエチルエ
ーテルで稀釈した後、エーテル層を分取し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた
残留物850mgのベンゼン15ml溶液をアルゴン気流中、Dea
n−Stark装置を付して1.5時間加熱還流した。反応液を
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた
残留物をシリカゲル25gを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝1:4（容量）
の流分から化合物（17）558mg（収率78％）を得た。
bp 126℃（17mmHg,Kugelrohr） ▲〔α〕26 D▼＋49.32゜（ｃ＝1.034,CHCl3） 元素分析 C8H14O2 Ｃ Ｈ 理論値（％） 67.57 9.93 分析値（％） 67.28 10.09 IR νmax（neat） 1730cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ:0.99（3H,d,J＝4.6Hz） 1.03（3H,t,J＝5.4Hz） 1.20〜2.09（5H,m） 2.20〜2.87（2H,m） 3.90（1H,ddd,J＝3.4Hz,6.9Hz,9.4Hz） MS m/e:143（M+＋１）,56（100％） C8H14O2 理論値142.0994（M+） 分析値142.0991（M+） このようにして得られた光学活性（4S,5R）体の上記
化合物（17）と前記光学活性（4R,9R）体の化合物
（７）は、これらを原料として前記合成経路IVに従い、
化合物（18）、化合物（19）を経由してミルベマイシン
β２の北半球部分である化合物（Ｂ）へと変換すること
ができる。
（発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、天然に存在するミルベマ
イシンβ２を合成量産化しうる中間体として重要であ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ａ）で表わされる光学活性化合
    物。 上記式（Ａ）において、Bnはベンジル基を表わし、＊の
    符号は不斉炭素原子を表わす。
  2. 【請求項２】請求項１記載の式（Ａ）化合物が光学活性
    （Ｒ）体である化合物。
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