JPH02250842A - 光学活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、家畜の寄生虫病に効果があるとして知られて
いるミルベマイシン（ｍｉ　ｌｂｅｍｙｃｉｎ）β２製
造のための中間体である光学活性化合物に関する。ざら
に詳細には、下記式で表わされるミルベマイシンβ２の
北半球部分である下記式（Ｂ）で表わされる化合物を製
造するための中間体に関する。

ミルベマイシンβ２ （Ｂ） （従来の技術及び解決すべき課題） ミルベマイシンβ２は天然に存在する化合物として知ら
れているが、一般に上記の如き特異な性質をもつ天然産
の化合物は光学活性体であることが多い。これらは極め
て微量でその効果を発揮するが、天然から産出される量
も極めて微量であるため天然物からの抽出は非効率的で
あって実用性に乏しい。従ってこのものが合成によって
量産されることは非常に意義の深いことである。

（課題を解決するための手段） 本発明は、ミルベマイシンβ２を製造するための中間体
である下記式（Ａ＞で表わされる光学活性化合物を提供
するものである。

すなわち、本発明は、下記式（Ａ＞ 本発明の光学活性化合物には（Ｒ）体及び（Ｓ）体の２
種類の光学異性体があり、このうちミルベマイシンβ２
製造のための中間体となるのは（Ｒ）体である。

上記式（Ａ＞化合物のうち（Ｒ）体の合成法を以下の合
成経路工に従って説明する。但し、下記においてＢｎは
ベンジル基、Ｅｔはエチル基を表わす。

（上記式（Ａ＞において、Ｂｎはベンジル基を表わし、
＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光学活
性化合物である。

体の化合物（Ａ）−１が得られる。出発物質の化合物（
１）として光学活性（Ｒ）体のものを使用すれば、上記
同様にして目的物である（Ｓ）体の化合物（＾）−２が
得られる。このものは他の有用な光学活性化合物の合成
原料として期待しうる。

（Ａ＞−１ 上記出発物質である光学活性（Ｓ）体の化合物（１）は
既知の方法によって得られる（高野、関口、佐原、小笠
原：　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８７．１３９　）。

化合物（１）をトリエチルオルソアセテート及びピバリ
ン酸と反応させて化合物（２）とし、これをジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドで還元して化合物（３）とする
。次に化合物（３）とトリフェニルホスフィン及び四臭
化炭素を反応させて化合物（４）とした侵、ｎ−ブチル
リチウムと反応させることによって本発明の目的物であ
る（Ｒ）（Ａ＞−２ 上記得られた（Ｒ）体の化合物（Ａ）−１は、下記の合
成経路■に従って、ミルベマイシンβ２の北半球部分で
ある前記化合物（Ｂ）を製造するための原料となる化合
物（７）へ変換することができる。

（Ａ＞−１ とができる。上記光学活性エピクロロヒドリンとしては
、高光学純度のものとして本出願人に係る特開昭６１−
１３２１９６＠公報及び特開昭６２−６６９７号公報、
又は特願昭６３−２８４８８１号明細書記載の方法によ
って得られたものを用いることができる。

ミルベマイシンβ２の北半球部分である前記化合物（Ｂ
）を製造するための原料としては、上記化合物（７）の
他に、下記合成経路■に従って得られる化合物（１７）
が用いられる。下記においてＴＭＳはトリメチルシリル
基、Ｂｎはベンジル基、ｐｈはフェニル基を表わす。

上記合成反応において、化合物（Ａ）−１に（Ｒ）−（
−）−エピクロロヒドリンを反応させて化合物（５）を
合成し、これを塩基処理して化合物（６）となし、これ
にアセチレンガスを反応させて光学活性（４Ｒ，９Ｒ）
体の化合物（７）とするこＴＭＳ 上記出発物質である光学活性（Ｒ）体の化合物（８）は
既知の方法によって得られる（高野、関口、佐歴、小笠
原：５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８７．１３９　）。

上記化合物（８）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、又は水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土
類金属などの塩基の存在下で塩化プロパルギル、臭化プ
ロパルギル、ヨウ化プロパルギル等のハロゲン化プロパ
ルギルと反応させて化合物（９）を合成する。この化合
物（９）を０−ブチルリチウム、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、グリニヤール試薬等の塩基の存在下で塩
化トリメチルシラン等のハロゲン化トリメチルシランと
反応させて化合物（１０）に変換する。

化合物（１０）をテトラヒドロフラン、エチルエーテル
、ジメトキシエタン等の溶媒中ｎ−ブチルリチウム等の
塩基の存在下で転位させて化合物（１１）とし、次いで
この化合物（１１）をテトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン
、四塩化炭素等の溶媒中フッ化カリウム、フッ化水素、
フッ化テトラ−ローブチルアンモニウム等のフッ素試薬
を作用させてトリメチルシリル基（ＴＭＳ）を除去し化
合物（１２）とする。この化合物（１２）の３位の水酸
基をエステル化して化合物（１３）とし、これを塩基処
理して反転させ化合物（１４）に変換する。これを酸化
白金（ＩＶ）の存在下で水素添加して化合物（１５）に
し、さらに水酸化パラジウム（ＩＩ＞の存在下で水素化
分解すると化合物（１６）となる。この化合物（１６）
を白金黒存在下に酸処理すると光学活性（４３，５Ｒ）
体の化合物（１７）が得られる。

化合物（Ｂ）の合成は、前記化合物（７）と上記化合物
（１７）を原料として下記の合成経路ＩＶによって製造
することができる。下記においてＢｎはベンジル基、Ｔ
ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。

（Ｂ） 上記反応において、化合物（７）にｎ−ブチルリチウム
を加えて反応させた後、化合物（１７）を反応させ、水
酸基をシリルエーテルで保護して化合物（１８）とする
。これを還元してシスオレフィンとした後選択的にエポ
キシ化し、さらに還元して開環させ化合物（１９）とす
る。化合物（１９）をフッ素試薬と反応させてシリル基
を除去すると、化合物（Ｂ）とそのエピマーが得られる
。このエピマーは酸化してスピロケトンとした後ヒドリ
ド還元することにより化合物（Ｂ）へ変換できる。この
化合物（Ｂ）は、ミルベマイシンβ２の光学活性な北半
球部分に相当し、ミルベマイシンβ２を製造するための
重要な中間体となる。

化合物（Ｂ）の合成原料である前記光学活性（４Ｒ，９
Ｒ）体の化合物（７）及び光学活性（４Ｓ。

５Ｒ）体の化合物（１７）の代りに、それぞれの光学異
性体である（４３．９３）化合物（７′）及び（４Ｒ，
５３）化合物（１７Ｍを用いれば化合物（Ｂ）の光学異
性体である化合物（Ｂ′）が１ｑられる。、なお、上記
（４３，９３−）化合物（７′）は、前記合成経路■に
おいて、原料化合物（Ａ）−１の代りに化合物（Ａ）−
２を用い、また化合物（＾）−１から化合物（５）への
反応に際して用いた（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリ
ンの代りに（Ｓ）−（＋）−エビクロロヒドリンを用い
て上記同様に行って製造することができる。また（４Ｒ
，５３）化合物（１７Ｍは、前記合成経路■において、
原料の光学活性（Ｒ）体の化合物（８）の代りに（Ｓ）
体の化合物を用いて同様に行えば得ることができる。

（実　施　例） 実施例１ 〈化合物（２）の合成〉 目 化合物（１）　　７，０９ａ　（３６，９ｍ　ｍｏｆ＞
にトリエチルオルソアセテート３０．　ｏａ　（１８５
ｍ　ｍｏｌ　）及びピバリンｌ！　２２６ｍｇ　（２，
２１ｍ　ｍｏｌ　）を加え、Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ装置
を付し、アルゴン気流中１４０℃で１２時間加熱した。

減圧下でトリエチルオルソアセテートを留去し、得られ
た残留物をシリカゲル２５０ｇを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：２
０（容量）の流分から無色油状の化合物（２＞　　７．
１２０（収率７３％）を得た。

元素分析　　ＣＩＢＨ２２０３ ＣＨ 理論値（％）　　　　７３．２５　　８．４５分析値（
％）　　　　７３，０３　　８．５１１Ｒνｍａｘ　　
（ｎｅａｔ）　　１７３０ｃｍ−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
α３） δ：１．０７　　　　（３Ｈ。

１．２４　　　　　（３Ｈ。

２８０３〜２．０４（３Ｈ。

３．９７　　　　　（２Ｈ。

４．１２　　　　　（２Ｈ。

４．４９　　　　　（２Ｎ。

５．５４〜５．７２　（２Ｈ。

７、３３　　　　　（５１゜ ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　１５５　（Ｍ”く化合物（３）
の合成〉 ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ　＞ ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ　） ｍ） ｄ） ａ、　　Ｊ−７，１Ｈｚ　＞ Ｓ、　） ｍ） Ｓ） −ＯＢｎ　）　、　９１　（１００％）上記得られた化
合物（２）　６．９４４ｇ　（２６，３０ｍ　ｍｏｆ　
）のトルエン２００ｒｄ溶液中にジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド３．７４１ｇ　（２６，３０ｍ　ｍｏｌ　
＞をアルゴン気流中−９０℃で加え、同温度で１時間撹
拌した。

１規定塩酸を加えてエチルエーテルで抽出した後、エー
テル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Ｗ
Ｌ酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した
後、得られた残漬をシリカゲル２００ｇを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン
＝１：１５（容量）の流分から原料化合物（２＞　　１
４４ｍｇ（収率２％）を得、続いてエチルエーテル：ヘ
キサン＝１：１５→１：１９（容量）の流分から無色油
状の化合物（３）５．０５００　（収率８８％）を得た
。

〔α）　！　−２０，４３°　（ｃ＝　１．００８．　
ＣＨ（ｌａ３）元素分析　　Ｃ１４１−１ｔａ　Ｏ２ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲ１，１ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．０９　　　　（３Ｈ。

２．３０〜２．５０（２Ｈ。

２．８１　　　　（ＩＨ。

３．９７　　　　（２Ｈ。

ＣＨ ７７，０２Ｂ、３２ ７６．６２　　８．５１ １７２５Ｃｍ−１ ４．４９　　　　（２Ｈ，ｓ） ５．５０〜５．７４　（２Ｈ，ｍ） ７．３３　　　　　（５ｔｌ、　　Ｓ）９、γ３　　　
　　（１Ｍ、　　ｔ、　　Ｊ＝２．２ｔｆｚ　）ＭＳ　
ｍ／ｅ　　：　　２１８　（Ｍ”　）　、　９１　（１
００％）Ｃ１４Ｈ＋ｓ　Ｏ２理論値２１８．１３０７分
析値２１８．１２８７ 〈化合物（４）の合成〉 トリフェニルホスフィン２４．０３ｇ（９２，６８ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン９０ｒＩｄｌ溶液に四臭化炭素１
５．３７！１１（４６，３４ｍ　ｍｏｌ　＞をアルゴン
気流中氷冷下で加え、同温度で１５分間撹拌した。これ
に上記得られた化合物（３）　　５．０５ｇ（２３，１
７ｍｍｏｌ）の塩化メチレンｉｏｍｌ溶液を同温度で加
え１時間撹拌した。塩化メチレン２００ｍ１で稀釈した
侵、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた
残漬４４゜９４（１をエチルエーテル３００ｄに溶かし
グラスフィルターで濾過した。濾液について減圧下で溶
媒を留去後、得られた残渣１３．１８（ｌをシリカゲル
４００（ｌを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
エチルエーテル：ヘキサン＝１：１５（容量）の流分か
ら化合物（４＞　　７．６７ｇ（収率８９％）を得た。

〔α〕萱−６．６１°　（ｃ＝　１．０４８．　ＣＨＣ
ｌ３）ＩＲｖｍａｘ　　（ｎｅａｔ）　　１６１５ｃｍ
−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ１３） δ：１．０５　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．４Ｈｚ
　）１．９５〜２．６０　（３Ｈ，ｍ） ３．９９　　　　（２Ｎ、　　ｍ） ４．５１　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．５１〜５．６９　＜２ｔｌ、　　ｍ）６．３８　　
　　（１Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ　）７．３３　　
　　（５Ｈ，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３７４　（Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）〈化合物（Ａ）−１の合成〉 （Ａ）−１ 上記得られた化合物（４）　γ、６１ｇ　（２０，３ｍ
　ｍｏｆ）のテトラヒドロフラン１５０ｄ溶液中にｎ−
ブチルリチウム（１０％Ｗ／Ｖ　ｎ−ヘキサン溶液＞２
７．５ｍ（４６，８ｍ　ｍｏｌ＞をアルゴン気流中−７
８℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。水５０ｄを加
えてエチルエーテルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、
シリカゲル２００１Ｊを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：５０（容量
）の流分から無色油状の化合物（Ａ）−１３，５９ｇ（
収率８２％）を得た。

〔α〕菅−６．４０”　　（Ｃ＝　１．０００．　ＣＨ
α３）元素分析　　Ｃ＋ｓ　Ｈｓａ　Ｏ２ Ｃト１ 理論値（％）　　　　８４．０７　　８．４７分析値（
％）　　　　８４，３４　　８．４７ＩＲ１７ｍａｘ　
　（ｎｅａｔ）　　２１４０．３２１０ｃｍ−１１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．１２　　　　３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ　
＞１．９８　　　　１Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝２．４Ｈｚ　）
２．０９〜２．２８　２Ｈ，ｍ） ２．３６　　　　１Ｈ，ｍ） ４．００　　　　２Ｈ，ｍ） ４．５１　　　　２Ｈ，Ｓ） ５．５８〜５．７８　２Ｈ，ｍ＞ ７．３３　　　　５）１．Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　　：　　２１４　　Ｍ”　）　、　９１
　（１００％）このようにして得られた本発明の目的物
の一つである光学活性（Ｒ＞体の化合物（Ａ）−１は、
弓き続いて下記例で示すように化合物（５）、さらには
化合物（６）を経て、ミルベマイシンβ２の北半球部分
である化合物（Ｂ）を製造するための原料となる化合物
（７）へ変換できる。以下その合成例を示した。

〈化合物（５）の合成〉 二塩化ジルコノセン１，８６ａ　（６，３６ｍ　ｍｏｌ
）の塩化メチレン懸濁液にトリメチルアルミニウム２．
８６ｇ（３９，７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中室温で加
えて１５分間撹拌した後、同温度で上記１ワられた化合
物（＾）　−１１，７０ａ　（７，９４ｍ　ｍｏｌ）の
塩化メチレン５ｄ溶液を加えて１３時間撹拌した。減圧
下で溶媒とトリメチルアルミニウムを留去（１５ｍｍＨ
ｏ室温及び０．５ｍｍ１ｌ（ＩＩ　５０℃で４時間）後
、残留物をｎ−ヘキサン（１５ｄＸ　３回）で抽出しカ
ニユーレを用いて別の容器に移した。この容器にｎ−ブ
チルリチウム（１，６５モルのｎ−ヘキサン溶液＞７．
２２ｍｅ（１１，９１ｍ　ｍｏｌ＞をアルゴン気流中−
７８℃で加え、ざらに−３０℃で３０分間撹拌した。、
この温度で（Ｒ＞−（−）−エピクロロヒドリン３．６
７ｇ　（３９，７ｍｎｏｔ）を加え、−２０℃で１２時
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水４０ｒＩＪｌを加
えた後エチルエーテルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル１００
ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエ
ーテル：ヘキサン＝１：９（容量）の流分から化合物（
，５）　　１．７５０（収率６８％）を得た。

〔α〕萱＋９．８０°　（ｃ＝　１．０１６．　ＣＨα
３）元素分析　　Ｃ鵞９Ｈ２７０２α ＣＨ（ｊ！ ７０．６８　　８．４３　１０．９Ｂ ７０．６７　　８．５１　１０．８９ １６６５、３４５０ｃｎｒ１ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲｌ／ｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．９６　　　　（３Ｈ。

１．６１　　　　（３１゜ ２．００　　　　（２Ｈ。

２．２８　　　　（２Ｈ。

２．４１　　　　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝６．３Ｈｚ　） ・ｂｒｓ　） ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈ２） ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈ２） ｄ、　　Ｊ＝４．９Ｈ２゜ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　０２０　）２．
１０〜２．５２　（ＩＨ，ｍ） ３．２８〜３．８８（３Ｈ，ｍ） ３．９６　　　　　（２Ｎ、ｍ） ４．４９　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．１３　　　　　（１）１．　　ｔ、　　Ｊ＝７．３
Ｈ２）５．４３〜５．６８　（２ｔｌ、　　ｍ）７．３
３　　　　　（５ｔｌ、　　ｓ）く化合物（６）の合成
〉 上記得られた化合物（５）　　４３８ｍｇ（１，３６ｍ
　ｍｏｌ＞のテトラヒドロフラン５ｄ溶液に粉末水酸化
ナトリウム１６３ｍａ　（４，０７ｍ　ｍｏｌ　）をア
ルゴン気流中室温で加えて同温度で９時間撹拌した。エ
チルエーテル６０ｄで稀釈後、飽和食塩水で３回洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後
、得られた残留物をシリカゲル１５９を用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝
１：９（容量）の流分から無色油状の化合物（６）　　
３６２ｍｇ（収率９３％）を得た。

〔α〕萱−３，３５°　（Ｃ＝　１．０１４．　ＣＤＣ
ｆ３）元素分析　　Ｃｌ９Ｈ２ＢＯ２ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３） δ：０．９５　　　　（２Ｈ。

１．５９　　　　（３Ｈ。

１６８４〜２．１１　（２Ｈ。

２．１３〜２．４０　（２Ｈ。

２．４７　　　　（ＩＨ。

２、７０　　　　（ｉｌ＋。

２．９０　　　　（ＩＨ。

３．９６　　　　（２Ｈ。

４．４＆　　　　（２ｔｌ。

５．１５　　　　（ＩＨ。

Ｈ ７９，６８９゜１５ ７９．６１　　９．１０ １６７０ｃｎｒ１ ｄ、　　Ｊ＝６．４Ｈｚ　） Ｓ） ｍ） ｍ） ｄｄ。

ｔ。

ｍ） ｄ、　　Ｊ＝４．９Ｈ２） Ｓ） ｔ、　　Ｊ−７，１Ｈｚ　） Ｊ＝２．７Ｈｚ　、　５．１Ｈｚ　） Ｊ＝４．９Ｈｚ　） ５．４１３〜５．６７　（２Ｈ，ｍ＞ ７．３２　　　　　（５８，３） ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２８５　（Ｍ十　−１＞、９
１　　（１００％）Ｃ１９Ｈ２５０２理論＠　２８５．
１８５５　　（Ｍ”−１＞分析値２８５゜１８９４　　
（Ｍ”　−１）く化合物（７）の合成〉 ジメチルスルホキシド３（７！に水素化ナトリウム（６
０％油中＞　　７８９ｍ０　（１９，７ｍ　ｍｏｌ＞を
アルゴン気流中室温で加え、水素の発生が停止するまで
（約５０分間）７０℃に加熱した。１ｑられた緑透明溶
液を室温に戻した後、濃硫酸及びシリカゲル洗気ビンを
通したアセチレンガスを４０分間導入した。これに上記
）ｑられた化合物（６）　　ｉ、４１ｇ　（４，９３ｍ
　ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１０ｄ溶液を室温で
加え４．５時間撹拌した。水冷下で反応液に水５０ｍ１
を滴下しエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。

得られた残留物をシリカゲル７０（ＩＩを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン
＝１：４（容量）の流分から淡黄色油状の化合物（７）
　　１．２３ｇ（収率８０％）を得た。

ｂｐ　　１９６°Ｃ（０，５ｍｍ１ｇ　、　　Ｋｕｇｅ
ｌｒｏｈｒ）（α）萱＋７．５５°　（Ｃ＝　１．０３
２．　ＣＨα３）元素分析　　Ｃ２１８２８０２ Ｃト１ 理論値（％）　　　　８０．７３　　９．０３分析値（
％）　　　　８０．７０　　９．２２ＩＲνｍａｘ　　
（ｎｅａｔ）　　１６７０．３３１０．３４６０ｃｍ−
１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．９７　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈ２
）１．８１　　　　（３Ｎ、ｂｒｓ） １．７７〜２．１０　（３Ｈ，ｍ） ２．１７　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５．１ｔｌｚ。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　Ｃ２０）２．２
３〜２．５０　（５Ｈ，ｍ） ３．７５　　　　１Ｈ，ｍ） ３．９５　　　　２Ｈ，ｍ） ４．５０　　　　２ｔｌ、　　ｓ） ５．１５　　　　１Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈ２）５．
４６〜５．６５　２Ｎ、　　ｍ） ７．３３　　　　　（５１−１，ｓ＞ ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３１３　（Ｍ”　＋１＞　、　９１
　（１００％）Ｃ２１Ｈ２８０２理論値３１３．２１６
７　　（Ｍ”　＋１＞分析値３１３．２１８２　　（Ｍ
＋＋１＞上記得られた光学活性（４Ｒ，９Ｒ）体の化合
物（７）は、前記したようにミルベマイシンβ２の北半
球部分である化合物（Ｂ）を製造する原料に利用される
。

次に、上記化合物（Ｂ）を製造するための他方の原料化
合物（１７）は、以下の例のようにして合成した。

〈化合物（９）の合成〉 光学純度的１００％ｅｅの化合物（８）　　１．００ｇ
（５，２１ｍ　ｍｏｌ）　、硫酸水素ｎ−ブチルアンモ
ニウム８８ｍｇ　（０，２６ｍ　ｍｏｌ　）及び６０％
（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１の混合物中
に水冷下でプロパルギルブロマイド３．１０ａ　（２６
，０ｍ　ｍｏｆ＞を加え、アルゴン気流中室温で２６時
間撹拌した。これに水及びエチルエーテルを加え、エー
テル層を分取して飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、１ｑられた
残留物をシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：５０（
容量）の流分から無色油状の化合物（９）０．９１７ｇ
（収率７７％）を得た。

ｂｐ　　１３０’Ｃ（０，２ｍｍｔ１ｇ、　　Ｋｕｃ＋
ｅｌｒｏｈｒ）〔α〕″Ｖ　−８５，３８”　　（ｃ＝
　１．０４０．　ＣＨＣｌ３）元素分析　　Ｃ＋ｓ　Ｈ
ｔ８０２ Ｈ 理論値（％）　　　　７８．２３　　７．８８分析値（
％）　　　　７７．５８　　７．９０ＩＲｖｍａｘ　　
（ｎｅａｔ）　　２１１０ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
（１！３　） δ：１．７３　　　　（３ｔｌ、　ｄｄ、　　Ｊ＝１．
７Ｈｚ　。

２．４０　　　　（ＩＮ、　　ｔ、　　Ｊ＝２．５Ｈｚ
　）３．４５〜３．６０（２Ｎ、　　ＩＩＩ）４．１９
　　　　（２１，ｔ、　　Ｊ＝２．５）１ｚ　）４．５
０〜４．８８　（ｌｔｌ、　　ｍ）４．６０　　　　（
２Ｈ，ｓ） ５．１２〜６．０２　（２Ｎ、　　ｍ）７．３３　　　
　（５＋１．　　Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　１８９　（Ｍ”　−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ３）　。

９１　（１００％） ６．８Ｈｚ 〈化合物（１０）の合成〉 上記得られた化合物（９）　１０．　ＯＯｇ（４３，４
８ｍ　ｍｏｆ　＞のテトラヒビ０フ９２１５０ エチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶
液８３．’６１ｒｄ（１０８．　７ｍ　ｍｏｆ　）をア
ルゴン気流中氷冷下で加え、同温度で３時間撹拌した後
、トリメチルシリルクロライド１４．１７ａ　（１３０
．４ｍ　ｍｏｌ）を加えた。次いで飽和塩化アンモニウ
ム水５０−を加えてエチルエーテルで抽出し、エーテル
層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られ
た残留物をシリカゲル２５０ｇを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１：３
０（容量）の流分から無色油状の化合物（　１０　）　
１２．２３ａ　（収率９３％）を得た。

ｂｐ　　１３０℃　（Ｏ１２ｍｍＨｇ，　　にｕｇｅ　
ｌ　ｒｏｈｒ　）〔α）Ｖ−８０．７４°　（ｃ＝　１
．０１８，　ＣＩ（４３元素分析　　Ｃｌ８Ｈ２ＢＯ２
　Ｓ　ｉ　　　　Ｈ ７１、４７　　　８．６６ ７１、４４　　　８．７２ ２１８０ｃｍ−１ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲ　　νｍａＸ　　（ｎｅａｔ） １）−１−ＮＭＲ　（ＣＤα３） δ：０．１８　　　　（９Ｈ。

１、７１（３１。

３、５５〜３．７３（２Ｈ。

４、１８　　　　（２Ｈ。

４、４９〜４．７９（ＩＨ。

４、６０　　　　（２Ｈ。

５、１２〜６．０１　（２Ｈ。

７、３４　　　　（５Ｈ。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３０２　（Ｍ” Ｃ１ＢＨ２ＢＯ２　Ｓ　１ ｂｒｓ　） ｄｄ，　　Ｊ＝１．４Ｈｚ　、　７．１Ｈｚ　）ｍ） ｄ，　　Ｊ＝２．９Ｈ２　） ｍ） Ｓ） ｍ） Ｓ） ）、９１（１００％） 理論値３０２．１７０３　　（Ｍ”　）分析値３０２．
１７１１　　（Ｍ”　）〈化合物（１１）の合成〉 ト１ ＭＳ 上記得られた化合物（１　０）　　１６．０ｇ（　５３
ｍ　ｍｏｌ＞のテトラヒドロフラン２００−溶液に１０
％（Ｗ／Ｖ）ｎ−ブチルリチウム４９．　７ｒｄ（　７
９ｍ　ｍｏｌ　）をアルゴン気流中−８０℃で加え４時
間同温度で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水５０ｄを
加えてエチルエーテルで抽出し、エーテル層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をシ
リカゲル４５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１ニア（容量）の流
分から無色油状の化合物（１１）ｉ４．５。

（収率９０％）を得た。

〔α〕萱＋１８．９１”　　（Ｃ＝　０．６２４，　Ｃ
ＨＣｅ．３）元素分析　　Ｃｌ８Ｈ２ＢＯ２Ｓ　１ ＣＨ ７１，４７８，６６ ７１，２９８，７３ ２１７０、３４００ｃｍ−１ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲνｍａＸ　　（ｎｅａｔ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３　） δ：０．１７　　　　（９Ｎ、　　ｂｒｓ）１．１２　
　　　（３ｔｆ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．８１１２　）１
．８６　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．４Ｈ２゜ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　Ｄ２０　）２．２
８〜２．６７　（ＩＨ，ｍ） ３．９４〜４．０８（２１１，ｍ） ４．２４　　　　（１）１．　ｄｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈ
２、７，４１１２’）４．５２　　　　（２Ｎ、　　Ｓ
） ５．６１〜５．８２　（２１′１．　　ｍ）７．３３　
　　　（５Ｈ，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　３０１　（Ｍ”−１＞　、　９１
　（１００％）〈化合物（１２）の合成〉 ト１ 上記得られた化合物（１１）　　１．７７ｇ（５，８６
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｒｎｌ溶液に濃度
１．０ｍｏｌのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
−テトラヒドロフラン溶液１７．６ｒｎｌｌ　（１７，
６ｍ　ｍｏｌ＞を至温で加え、アルゴン気流中同温度で
８分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲル３０ｉ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン−１ニア（容量
）の流分から無色油状の化合物（１２）１．２９Ｑ　（
収率９６％）を得た。

ｂｐ　　１２５℃　（０，２ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）〔α〕萱＋１８．１５°　（Ｃ＝　１．１４
６．　ＣｔｌＣｂ　＞ＩＲνｍａｘ　　（ｎｅａｔ）　
　２１００．３５００ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１
’３　　） δ：１．１２　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．１）１
２　）ｔ、８２〜２．１０　　（ｌｔｆ、　　　ｂｒｓ
、　　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅｗｉｔｈ　０２０　） ２．３０〜２．７０　（ＩＨ，ｍ） ４．２６　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．３Ｈ２、
５，１Ｈ２）４．５１　　　　　（２Ｈ，Ｓ） ５．８８〜５．８２　（２Ｈ，ｍ＞ ７．３０　　　　　（５１１，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　２３０　（Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）Ｃ１ｓ　Ｈｔｏ　０２　　理論値２３０．
１３０７　　（Ｍ＋）分析値２３０．１２９３　　（Ｍ
”　）〈化合物（１３）の合成〉 上記得られた化合物（１２＞　４９．３ｍｇ（０，２１
４ｍｍ０１）のテトラヒドロフラン２ｄ溶液に安息香酸
３４．０ｍｇ（０，２７８ｍ　ｍｏｌ）　、トリフェニ
ルホスフィン８４、０ｍｇ（０，３２１ｍ　ｎｏｔ　）
及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル６４．９ｍｇ（０
，３２１ｍ　ｍｏｌ　）を順次アルゴン気流中水冷下で
加え、同温度で３５分間撹拌した。

減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル１
５０を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、エチル
エーテル：ヘキサン＝１：１５（容量）の流分から無色
油状の化合物（１３）　５３．４ｍｇ（収率７５％）を
得た。

ｂｐ　　１Ｎ２℃　（０，０４ｍｍｈ、　　にｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）〔α）９−３１．７４°　　（Ｃ＝　　ｔ、
００８．　　Ｃ３（１’　３　）元素分析　　Ｃ２２Ｈ
２２０３ Ｃｌ−１ ７９，０１６□６３ ７９．２１　　６．７３ １７２０、２１３０．３２９０ｃｍ−１理論値（％） 分析値（％） ＩＲｌｊｍａＸ　　（ｎｅａｔ） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：１．２５　　　　（３Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．８
ＮＺ　＞２．４９　　　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．２
Ｈ１’）２．７８　　　　（１１１，ｍ＞ ４．００　　　　　（２Ｈ，ＩＩＩ） ４．４７　　　　（２０，Ｓ） ５．５４　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈ２、
６，ＩＨ２）５．６８〜５．８４　（２Ｎ、　　ｍ＞７
．３０　　　　　（５Ｈ，Ｓ） ７．３８〜７．７０（３Ｈ，ｍ） ７．９５〜８．１６（２Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　３３４　（Ｍ十　）、９１　
　（１００％）Ｃ２２１−１２２０３理論値３３４．１
５６８　　（Ｍ”　）分析値３３４．１５３５　　（Ｍ
＋　）〈化合物（１４）の合成〉 上記得られた化合物（１３）　２．７７６ｇ（８，３１
１ｍｍｏｆ）のメタノール２０ｒｆ１１溶液に炭酸カリ
ウム１、７２３ｇ　（１２，４７ｍ　ｍｏｌ　）を加え
、アルゴン気流中空温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去し、エチルエーテル及び水を加えて振とうさせ、
エーテル層を分取した。次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲル８０ｇを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン
＝１：４（容量）の流分から無色油状の化合物（１４）
　１．８５８ｇ（収率９７％）を得た。

ｂｐ　　１６２℃　（０，３ｍｍＨｇ、　　にｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）（α）　９−１５．３８°　（Ｃ＝　１．０
１４．　ＣＨｃ１２３）元素分析　　Ｃｓｓ　Ｈｔｏ　
Ｏ２ 理論値 分析値 ＩＲνｍａｘ ＩＨ−ＮＭＲ δ：　１．１５ １．９８ ２．４７ ２．５０ ＩＨ （％）　　　　７８．２３　　７．８８（％）　　　　
７８．２２　　８．０３（ｎｅａｔ）　　２１２０．３
２８０．３３８０ｃｍ−１（ＣＤ（Ｊ！３　） （３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．８Ｈ２） （１１，ｂｒｄ、　　Ｊ＝５．９Ｈ２゜ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　Ｄ２０　）（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝２．２Ｈ２） （ＩＨ，ｍ） ４．０２　　　　（２８，ＩＩＩ） ４．２２　　　　（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　　Ｊ＝２．２ｔ
ｌｚ　、　５．９Ｈｚ　＞４．５２　　　　　（２Ｈ，
Ｓ） ５．６５〜５．８２（２８，ＩＩＩ） ７．３３　　　　（５Ｈ，Ｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　　２３０　（Ｍ”　）　、　９１　
（１００％）Ｃ＋ｓ　Ｈ１ｅ　Ｏ２理論値２３０．１３
０７　　（Ｍ”　）分析値２３０．１３３８　　（Ｍ”
　）〈化合物（１５）の合成〉 上記得られた化合物（１４）　１．４５０ｇ　（６，３
０ｍ１１１０＋）（７）酢Ｍｌ−）ル１０ｍｇ溶液ニ酸
化白金（ＩＶ）４４ｍＱを懸濁させ、水素気流中空温で
４．５時間撹拌した。セライト濾過後、減圧下で溶媒を
留去し、粗生成物（化合物（１５＞＞１．５５旬を得た
。

上記粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した化合物（１５）の分析結果は以下のとおりであ
った。

ｂｐ　　１５７℃　（０，ｌｍｍＨｇ、　　にｕｇｅ　
ｌ　ｒｏｈｒ　）〔α〕″ｇ−７，７２°　（ｃ＝　１
．０１０．　ＣＨＣｆ’３）元素分析　　Ｃ１５Ｈ２４
０２ ＩＨ ７６，２２１０，２４ ７５，８４１０，６４ ３３４０ｃｎｒｌ 理論値（％） 分析値（％） ＩＲ１，１ｌＩｌａＸ　　（ｎｅａｔ）１１−１−ＮＭ
Ｒ（ＣＤα３） δ：０．８９　　　　（３Ｈ，ｄ。

０．９５　　　　（３Ｈ，ｔ。

１．０８〜２．８０　（８Ｈ，ＩＩＩ。

ｗｉｔｈ　０２ ３．２０〜３．５８　（２Ｈ，ｍ） ４．５０　　　　（２Ｈ，ｓ） ７．３２　　　　（５Ｈ，ｓ） ＭＳ　　ｍ／ｅ　　：　　２３６　（Ｍ十　）。

Ｊ＝６．６Ｈ２） Ｊ＝７．８Ｈｚ　＞ １Ｎ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ Ｏ） ９１　（１００％） 〈化合物（１６）の合成〉 上記得られた粗生成物（化合物（１５）＞１．４２７（
Ｊのメタノール１０ｒｎｌ溶液にＰｄ　（ＯＨ）　２７
１ｍｇを懸濁させ、水素気流中室温で４．５時間撹拌し
た。セライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲル２５（ｌを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝２：１（
容量）の流分から化合物（１６）８３３ｍｇ（収率９８
％（化合物（１４）を１））を得た。

ｂｐ　１０５℃　（０，２ｍｍｆ１ｇ、　　Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）〔α〕萱−７．９３°　（Ｃ＝　１．００８
．　ＣＨ（１’３　）元素分析　　Ｃ８８１８０２ ＣＨ 理論値（％）　　　　６５．７１　　１２．４１分析値
（％）　　　　６５．４４　　１２．５８ＩＲｙｍａｘ
　　（ｎｅａｔ）　　３３４０ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３） δ：０．９０　　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．６Ｈ
２）０．９６　　　　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ　）１．０８〜１．８４（７Ｈ，ｍ） １．７６　　　　　（２Ｎ、　　ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇ
ｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈＤ２０） ３．３６　　　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝　３．９ｔ
！ｚ。

５、ＩＨ２、，８，４）１２　） ３．６５　　　　　（２Ｈ，ｍ’） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　１４７　（Ｍ”　＋１＞　、　７０
　（１００％）ＣｅＨｓｏＯ２理論値１４６．１３０７
分析値１４６．１３１１ 〈化合物（１７）の合成〉 上記得られた化合物（１６）　７４０ｍ（１（５，０６
９ｍｍｏｌ）の１０ｒｄ！乳濁水に白金黒４４４ｍｑを
懸濁させ、濃塩酸３滴を加え、酸素気流中５５℃で１３
時間撹拌した。これにエチルエーテルを加えた後、セラ
イト濾過し、濾液をざらにエチルエーテルで稀釈した後
、エーテル層を分取し無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物８５０ｍｇの
ベンゼン１５ｍｆ！溶液をアルゴン気流中、Ｄｅａｎ−
３ｔａｒｋ装置を付して１．５時間加熱還流した。

反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を画人後、
得られた残留物をシリカゲル２５ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、エチルエーテル：ヘキサン＝１
：４（容量）の流分から化合物（１７）　　５５８ｍａ
　（収率７８％）を得た。

ｂｐ　１２６℃　（１７ｍｍＨｇ、　　Ｋｕｇｅｌｒｏ
ｈｒ）（α〕萱＋４９．３２°　（Ｃ＝　１．０３４．
　ＣＨＣｌ３　）元素分析　　Ｃ（ｌＨ＋４０２ ＣＨ 理論値（％）　　　　６７．５７　　９．９３分析値（
％）　　　　６７．２８　　１０．０９ＩＲ１７ｍａｘ
　　（ｎｅａｔ）　　ｔ７３０ｃｍ−’’ｔ−ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：０．９９　　　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝４．６Ｈ７
）１．０３　　　　　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝５．４Ｈ２
）１．２０〜２．０９　（５Ｈ，ｍ＞ ２．２０〜２．８７（２Ｈ，ｍ） ３．９０　　　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ。

６．９ｌ−１ｚ　、　９．４Ｈｚ　） ＭＳ　ｍ／ｅ　：　１４３　（Ｍ”　＋ｔ）　、　５６
　（１００％）ＣＢＨ＋４０２　　理論値１４２．０９
９４　　（Ｍ＋　）分析値１４２．０９９１　　（Ｍ＋
　）このようにして得られた光学活性（４８，５Ｒ）体
の上記化合物（１７）と前記光学活性（４Ｒ，９Ｒ）体
の化合物（７）は、これらを原料として前記合成経路Ｉ
Ｖに従い、化合物（１８）、化合物（１９）を経由して
ミルベマイシンβ２の北半球部分である化合物（Ｂ）へ
と変換することができる。

（発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、天然に存在するミルベマイ
シンβ２を合成伍産化しうる中間体として重要である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（Ａ）で表わされる光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 上記式（Ａ）において、Ｂｎはベンジル基を表わし、＊
   の符号は不斉炭素原子を表わす。
2. （２）請求項１記載の式（Ａ）化合物が光学活性（Ｒ）
   体である化合物。