JPH0825955B2 - ジアセチルレインの獲得および製造方法 - Google Patents

ジアセチルレインの獲得および製造方法

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JPH0825955B2
JPH0825955B2 JP4165960A JP16596092A JPH0825955B2 JP H0825955 B2 JPH0825955 B2 JP H0825955B2 JP 4165960 A JP4165960 A JP 4165960A JP 16596092 A JP16596092 A JP 16596092A JP H0825955 B2 JPH0825955 B2 JP H0825955B2
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ヴィットホーン クラウス
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、調剤学的に利用できる
純度で、望ましくないアロエエモジン誘導体の残留含量
が合わせて２０ｐｐｍより少ないジアセチルレインの製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式：
【０００３】
【化１】
【０００４】で示されるジアセチルレインは、抗関節
炎、抗炎症、解熱および鎮痛活性を有する医薬作用物質
である。従って、ジアセチルレインは関節炎疾患の治療
のために使用される（たとえばドイツ連邦共和国特許出
願公開第２７１１４９３号および米国特許第４２４４９
６８号明細書参照）。
【０００５】ジアセチルレインは、バルバロインのアセ
チル化および得られた過アセチル化バルバロインの三酸
化クロムを用いた酸化により製造される。その他に、ジ
アセチルレインはセンナ生薬から得ることができるレイ
ンのアセチル化により製造することができる。
【０００６】これらの方法により得られたジアセチルレ
イン中では、三酸化クロムを用いた不完全な酸化により
生じるかまたはセンナ生薬の抽出の場合に一緒に抽出さ
れる望ましくない不純物としてアロエエモジン誘導体が
含ている。この不純物は比較的少ない量で含有されてお
り、従って、古典的な精製操作に基づき極めて分離し難
い。その他に、上記の最初に述べた方法の場合クロム残
留物が生じ、これは適当な方法で廃棄しなければならな
い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、簡単でかつ高い収率で実施され、ジアセチルレイン
が、望ましくないアロエエモジン誘導体を合わせて２０
ｐｐｍより少ない残留含量で含有する調剤学的に利用可
能な純度で生じるようなジアセチルレインの製造方法を
提供することであった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記の課題は、アロエエ
モジン誘導体（すなわち、アロエエモジンおよび／また
はその誘導体）を含有するジアセチルレインを、水と部
分的に混合可能な極性有機溶剤とｐＨ６．５〜７．５の
水相との間の液−液分配にかけ、ジアセチルレインを回
収し、場合により再結晶させることによりジアセチルレ
インを獲得する方法により解決される。
【０００９】アロエエモジン含有のジアセチルレイン
は、本発明による方法において使用することができる。
ジアセチルレインの重要な供給源は、センノシドから得
られるレイン−９−アントロン−８−グルコシドのよう
なセンノシド含有のセンナ生薬である。
【００１０】さらに、本発明の有利な実施態様は、 Ａ） アロエエモジン成分を含有するレイン−９−アン
トロン−８−グルコシドを酸化して、相応するアントラ
キノン化合物にし、 Ｂ） アントラキノン化合物の８位にあるグルコース基
を酸性媒体中で分割し、 Ｃ） 得られた１，８−ジヒドロキシアントラキノン化
合物をアセチル化し、 Ｄ） 得られた生成物を、部分的に水と混合可能な極性
有機溶剤とｐＨ６．５〜７．５の水相との間に液−液分
配を行ない、ジアセチルレインを回収し、場合により再
結晶させる主にアロエエモジン成分不含のジアセチルレ
インの製造方法である。
【００１１】さらに、本発明のもう一つの有利な実施態
様は、 Ａ） センノシド混合物を還元して相応するアントロン
化合物にし、 Ｂ） 得られたアントロン化合物を酸化して相応するア
ントラキノン化合物にし、 Ｃ） アントラキノン化合物の８位にあるグルコース基
を酸性媒体中で分割し、 Ｄ） 得られた１，８−ジヒドロキシアントラキノン化
合物をアセチル化し、 Ｅ） 得られた生成物を、部分的に水と混合可能な極性
有機溶剤とｐＨ６．５〜７．５の水相との間に液−液分
配を行ない、ジアセチルレインを得るジアセチルレイン
の製造方法である。
【００１２】次に本発明による方法の工程を詳細に説明
する：センノシド混合物の相応するアントロン化合物への還元 出発物質として利用されるセンノシド混合物は、たとえ
ばセンナ生薬から得ることができる。このセンナ生薬
は、センナ植物、たとえばインドセンナ（Cassiaangust
ifolia）およびエジプトセンナ（Cassia acutifolia）
の乾燥した葉および実からなる。このセンナ生薬はレイ
ンおよびアロエエモジンのジアントロングルコシドを含
有する。最も重要なのはセンノシドＡ、Ｂ、Ａ１、Ｃ、
ＤおよびＤ１である。このセンノシドは次の式：
【００１３】
【化２】
【００１４】に該当する。
【００１５】センノシドＡ、ＢおよびＡ１の場合、Ｒは
ＣＯＯＨを表わし、センノシドＣ、ＤおよびＤ１の場
合、ＲはＣＨ2ＯＨを表わす。センノシドＡ、Ｂおよび
Ａ１もしくはＣ、ＤおよびＤ１は立体異性体であり、１
０および１０′のＣ原子の配置により相互に区別され
る。
【００１６】センナ生薬からのセンノシドの獲得は、た
とえばドイツ連邦共和国特許出願公開第３２００１３１
号明細書に記載されており、これに全面的に引き合いに
出されている。この明細書によると、まず最初にセンナ
生薬を水性メタノールで抽出する。メタノールを完全に
除去した後に残留した濃縮液は、カルシウム塩の形のセ
ンノシドを含有する。この濃縮液を、水に部分的に溶け
るアルコールまたはケトンを用いて液−液−抽出により
精製する（ラフィネート）。このラフィネートを約１．
５〜２．０のｐＨに酸性にし、種入れしながらセンノシ
ドを晶出させる。得られた粗製センノシド混合物を、出
発生成物として本発明による方法に使用することができ
る。所望の場合に、粗製センノシド混合物は再結晶させ
てもよい。
【００１７】もう一つは、水に部分的に混合可能なアル
コール、特にブタン−２−オールと混合した濃縮液をノ
ン発明による方法の出発物質として使用することもでき
る。
【００１８】センナ生薬の抽出の場合、生薬対抽出剤
は、有利に１：４〜１：１５、特に１：４〜１：１０で
ある。
【００１９】この抽出は緩衝液、たとえば、クエン酸三
ナトリウム、グリセリン、炭酸水素ナトリウムまたはサ
ッカロースの存在で実施するのが有利である。
【００２０】本発明による方法により、この出発材料を
還元して、式：
【００２１】
【化３】
【００２２】Ｒ＝ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ のレインアントロン−８−グルコシド（Ｒ＝ＣＯＯＨ）
およびアロエエモジンアントロン−８−グルコシド（Ｒ
＝ＣＨ2ＯＨ）にする。
【００２３】適当な還元能を有する還元剤は、塩化スズ
ＩＩ、二酸化硫黄、アルカリ金属水素化ホウ素塩および
有利にアルカリ金属亜二チオン酸塩、特に亜二チオン酸
ナトリウムである。この還元剤は、大過剰量で使用され
る。亜二チオン酸塩、特に亜二チオン酸ナトリウムは、
一般にセンノシドに関する出発材料の含量に対して１〜
４倍の重量で使用される。
【００２４】還元の実施のために、出発材料は水溶液ま
たは懸濁液の形で存在し、還元剤は固体の形でまたは水
に溶けた形で添加される。水と少なくとも部分的に混合
可能な極性有機溶剤、たとえばブタン−２−オールを添
加することにより２相混合物中で作業するこが有利であ
る。
【００２５】この還元は、有利に４０〜６０℃、特に５
０〜５５℃で実施される。出発センノシド溶液もしくは
−懸濁液のｐＨ値は７〜９に調節される。この還元は有
利に、数回、特に２〜１０回行なうのが有利である。
【００２６】形成された９−アントロン−８−グルコシ
ドは、酸たとえば硫酸の添加によりｐＨ４〜４．５で沈
殿する。その際、この温度は４０℃を上回らないのが有
利である。アントロングルコシドの沈殿の際、およびそ
の単離（たとえば濾過による）の際に、この化合物の制
御不能な酸化を避けるために窒素下で作業するのが好ま
しい。
【００２７】アントロン化合物のアントラキノン化合物
への酸化 得られたアントロン化合物は酸化して一般式：
【００２８】
【化４】
【００２９】Ｒ＝ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ で示される相応するアントラキノン化合物にされる。こ
の目的のために、適当な酸化剤は、たとえば酸素、過酸
化物（過酸化水素）、高い酸化段階のマンガン化合物、
クロム化合物または鉄化合物である。鉄ＩＩＩ塩、特に
硫酸鉄ＩＩＩを使用するのが有利である。高めた温度
で、しかし６０℃以下で作業するのが好ましい。これに
より、好ましくないおよび定義できない酸化生成物が生
じるのを避けることができる。酸化の終了後、生じたア
ントラキノン−８−グルコシドを通常の方法で単離す
る。
【００３０】グルコース基の分割 アントラキノン化合物の８位のグルコース基は酸性溶液
中で分割される。約８５〜９５℃で作業するのが好まし
い。得られた生成物は通常の方法で単離される。
【００３１】センノシドは酸性の加水分解の後、塩化鉄
ＩＩＩを用いて直接レインに変換されることが公知であ
る（ドイツ連邦共和国特許出願公開第７１１４９３号明
細書参照）。しかし、この場合、収率は約１０％にすぎ
ず、それ以外に生じたレインは分離し難い。
【００３２】本発明による方法の場合、センノシドの還
元分解、得られたアントロン化合物の相応するアントラ
キノン化合物への酸化およびアントラキノン化合物の８
位のグルコース基の分割を、それぞれの別の工程で実施
する。意想外に、この方法においてレインは８９％の収
率で得ることができる。さらに、温和な温度で酸化を実
施することができ、その結果、好ましくないおよび定義
できない酸化生成物の形成を避けることができる。その
他に、この反応経過において使用した鉄塩はほぼ定量的
に再生することができ、再酸化により新たに使用するこ
とができる。酸化工程と、加水分解工程との分離は、該
当するアグリコンと比較してアントロングルコシドの高
い水溶性に基づき、酸化は温和に６０℃より下の室温で
実施され、それにより望ましくない副生成物の不可避な
形成を避けることができる。
【００３３】１，８−ジヒドロキシアントラキノン化合
物のアセチル化 得られた１，８−ジヒドロキシアントラキノン化合物の
アセチル化は、通常のように行なわれる。たとえば Arc
h. Pharm. 241, 607 (1903) に記載されたように、たと
えば無水酢酸を用いて酢酸ナトリウムの存在でアセチル
化することができる。しかし、このアセチル化は、たと
えばアセチルクロリドとの反応などによるような当業者
に公知の他の方法で行なうこともできる。
【００３４】液−液分配 得られた生成物を、少なくとも部分的に水と混合可能な
極性有機溶剤と、ｐＨ６．５〜７．５の水相との中で液
−液分配が実施される。適当な極性有機溶剤はＣ4〜Ｃ5
アルカノールおよびＣ1〜Ｃ3ジアルキルケトン、たとえ
ばブタン−１−オール、ブタン−２−オール、イソブタ
ノールおよびブタン−２−オンである。後者が有利であ
る。
【００３５】比較的重い相と軽い相との容量比は、一般
に１：２〜２：１の範囲内である。比較的軽い相は、極
性有機溶剤中のジアセチルアントラキノン化合物の溶液
である。比較的重い相として、有利に緩衝液、特にアセ
テート緩衝液で調節されたｐＨ６．５〜７．５の水相が
用いられる。
【００３６】液−液抽出は向流で行なうのが有利であ
る。この場合、ジアセチルレインは、有機相中で、約
０．０１Ｍの濃度で添加される。
【００３７】分配した後、所望のジアセチルレインは比
較的重い相中に存在する。これは酸性にすることにより
ｐＨ約５．２で沈殿し、通常の方法で除去し、このジア
セチルレインをアルカリ金属塩として、有利にカリウム
塩として再結晶させ、次いでこの塩を不溶性の遊離酸に
変換する。もう一つの方法は、エチルラクテートから直
接再結晶させることもできる。
【００３８】このようにして得られたジアセチルレイン
は、アロエエモジンおよびその誘導体をほとんど有して
いない。この場合、このような不純物の含量は、なお約
５０ｐｐｍである（例において記載した分析方法により
測定）。この不純物の含量は、得られたジアセチルレイ
ンを次の方法で再結晶させることによりさらに減少させ
ることができる。このジアセチルレインを、適当な塩基
で処理することによりアルカリ金属塩の形に変換する。
適当な塩基は、たとえばアルカリ金属酢酸塩、有利に酢
酸カルシウムである。有利に等モル量の塩基および反応
媒体として水性Ｃ1〜Ｃ3アルコール、たとえば８０〜９
０％のエタノールを使用する。ジアセチルレインのアル
カリ金属塩を冷間で再結晶させ、これを水性Ｃ1〜Ｃ3ア
ルコール中に収容し、約３のｐＨ値まで酸を添加するこ
とにより生じさせる。沈殿したジアセチルレインを、次
に通常の方法で単離し、後処理する。変法として、エチ
ルラクテートから直接再結晶させてもよい。
【００３９】こうして得られた生成物は、２０ｐｐｍよ
り少ない前記した不純物を含有している。さらにこの生
成物は針状晶の形で存在し、これは薬学的調製にために
特に適している。
【００４０】この生成物は通常の方法で乾燥することが
できる。この乾燥は、まず真空中で比較的低い温度で、
たとえば４０℃を上回らない温度で、生成物の含水量が
約３％以下に低下するまで実施される。引き続き、温度
を７０〜１１０℃に高めることができる。
【００４１】本発明により得られた、ほぼ純粋なジアセ
チルレインならびにこの化合物を用いて医薬品を製造す
ることができる。適用範囲、投与すべき量および適当な
投与形態は公知である（米国特許第４２４４９６８号、
同第４３４６１０３号、同第４９５０６８７号、ドイツ
連邦共和国特許出願公開第２７１１４９３号明細書およ
びＤｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．６
（１）５３−６４（１９８０）参照）。
【００４２】
【実施例】本発明を次に実施例につき詳説する。
【００４３】例１出発材料として使用するセンノシド混合物の獲得 センナ生薬（センノシド濃度約１．５％）それぞれ４０
ｋｇを直列接続の２個の２５０ｌの容量のパーコレータ
中に注ぎ、穴の開いた鋼板で覆う。抽出のための溶剤と
して７０％のメタノールを使用し、これを第１のパーコ
レータ中の生薬に通す。第１のパーコレータ中に形成さ
れた溶液を、第２のパーコレータ中に存在する生薬に通
す。この溶剤は最初のパーコレータを通して自由に流さ
れる。
【００４４】４０ｋｇのセンナ生薬の抽出のため、合わ
せて１６０ｌの溶剤を使用する。この容量の７０％のメ
タノールを両方のパーコレータに通過させ、相応する量
の浸液が捕集された後、パーコレータの排出ホースを後
浸液容器と連結し、なお付加的に７０％のメタノールを
パーコレータに導通させた。その後、残留した遊離溶剤
を第１のパーコレータから第２のパーコレータの上部へ
導通させ、後浸液をあわせて１２０ｌになるまで捕集し
た。次に、第１のパーコレータを空にし、それにセンナ
生薬４０ｋｇを新に充填し、後浸液をこの生薬にポンプ
供給し、その際、パーコレータ中の生薬を覆うために後
浸液１２０ｍｌで十分である。
【００４５】引き続き、溶液の温度は＋３０℃に調節さ
れる。
【００４６】このパーコレータは以前に抽出したものを
用いて濃縮し、この抽出は前記したと同様に実施され
る。
【００４７】それぞれ４０ｋｇの生薬に対して、１５０
ｌの浸液が捕集され、この浸液からメタノールを充填体
カラムを備えている真空回転蒸発器中で除去した。約３
０ｌの塔底生成物（濃縮液）が得られ、これを１０ステ
ージのミキサーセトラー装置中で、水で飽和しているブ
タン−２−オール ４０ｌで抽出した。約３８〜４０ｌ
の水性ラフィネートおよび約３０〜３２ｌのブタン−２
−オール抽出液が得られた。
【００４８】水性ラフィネートを９３％の硫酸で、２０
時間の間攪拌しながら酸性にし、その際、酸性にすべき
液体容量に対して１．６容量％を使用した。酸性にした
溶液はｐＨ１．５〜２．０を有している。さらに６日間
攪拌し、沈殿物を一晩中沈殿させ、それを濾過し、洗浄
水が無色になるまで水で洗浄し、メタノールで洗浄し、
室温で空気流中で乾燥した。粗製材料４０ｋｇあたりの
収量はセンノシド含量９０〜９４％を有する粗製センノ
シド７６０〜７９０ｇ（乾燥物）であった。従って、収
率は粗製材料中に存在するセンノシド量の約７０％であ
る。
【００４９】工程Ａ）センノシドのレイン−９−アントロン−８−グルコシド
への還元 亜二チオン酸ナトリウム９．０ｋｇを脱塩水１００ｌに
溶かした。この溶液に攪拌しながら得られた粗製センノ
シド（センノシドＡ、Ａ1およびＢ約３．０ｋｇを含
有）を添加した。この均質溶液を２時間約５５〜５８℃
で攪拌し、次いで５０〜５５℃に冷却した。次いで９６
〜９８重量％の硫酸を用いてｐＨ４．２で沈殿した。得
られた懸濁液をさらに１．５時間２５℃の最大温度で攪
拌し、窒素下で濾過した。硫酸でｐＨ２に調節してある
脱塩水５０ｌを用いて残分を洗浄した。引き続き硫酸鉄
ＩＩＩ溶液（製造は工程Ｂを参照）１０ｌで覆った。
【００５０】工程Ｂ）レイン−８−グルコシドへの酸化 前の工程からの生成物を脱塩水１８４ｌおよび硫酸鉄Ｉ
ＩＩ水和物（Ｆｅ3+２２％）７５．７ｋｇからの溶液に
懸濁させた。この懸濁液を５５〜６２℃に加熱し、高速
回転する分散機を適用しながら１４時間酸化させた。酸
化が終わると、レイン−８−グルコシドを濾別し、硫酸
でｐＨ２に調節してある脱塩水５０ｌで洗浄した。
【００５１】工程Ｃ）レインへの加水分解 工程Ｂからの湿った濾過残分を２０重量％の硫酸２００
ｋｇに懸濁させ、８８〜９２℃で８時間攪拌した。生じ
たレインは濾別され、貯蔵のために１ｍｂａｒの真空で
４８時間４０℃で乾燥させるか、または湿った状態です
ぐに工程Ｄのアセチル化のために使用することができ
る。
【００５２】工程Ａ〜Ｃに対する総収率は、工程Ａにお
いて使用されたセンノシドＡ、Ａ1およびＢに対して８
９％であった。
【００５３】工程Ｄ）ジアセチルレインへのアセチル化 工程Ｃからのレイン６．５ｋｇを無水酢酸１００ｌに１
０分間懸濁させ、酢酸カリウム２ｋｇを添加し、９５℃
で攪拌しながら加熱し、活性炭０．６５ｋｇを添加し、
９０〜９５℃で３０分間攪拌した。活性炭を熱い溶液か
ら濾別し、濾液に９０℃で９６〜９８重量％の硫酸２．
１ｋｇを混合した。引き続き攪拌しながらできる限り迅
速に２０℃に冷却した。生じた懸濁液を濾過した。残分
を脱塩水で硫酸不含に洗浄した。収率は８３％であっ
た。
【００５４】工程Ｅ）遊離およびアセチル化アロエエモジンの除去 アロエエモジン成分を、少なくとも１５の理論棚段を有
するパルス式抽出塔での向流抽出により除去した。重相
と軽相との容量比は１：１であった。重相としてブタン
−２−オンで飽和した０．１ｍｏｌの酢酸カリウム水溶
液が用いられた。水で飽和したブタン−２−オンが存在
する軽相中には精製すべきジアセチルレイン０．０１ｍ
ｏｌが溶解していた。流出する重相から１０重量％の硫
酸を用いてｐＨ５．２でジアセチルレインが沈殿した。
この沈殿物を濾別し、脱塩水で硫酸不含に洗浄した。収
率は工程Ｄからの使用した粗製ジアセチルレインに対し
て８８％であった。
【００５５】工程Ｆ）再結晶、乾燥、粉砕 変法ａ） 急速で攪拌しながら、工程Ｅからのジアセチルレイン
（乾燥物質に関して）７．５ｋｇを、９０容量％のエタ
ノール２５０ｌに懸濁させた。この懸濁液を７０℃に加
熱し、次いで酢酸カリウム３．７５ｋｇを混合した。０
〜２℃に冷却した際に中間に生じた透明な溶液からジア
セチルレインの純粋なカリウム塩が晶出した。カリウム
塩を濾別し、４８容量％のエタノール８００ｌに２０〜
３０℃で溶かした。透明な溶液を１０重量％の硫酸でｐ
Ｈ３．０に調節した。晶出したジアセチルレインを濾別
し、脱塩水で硫酸不含に洗浄した。
【００５６】変法ｂ） ジアセチルレイン７．５ｋｇをエチルラクテート２７５
ｌに懸濁させ、加熱して溶液に注ぎ、濾過し、２０〜２
５℃で撹拌しながら晶出させた。晶出したジアセチルレ
インを濾別し、脱塩水で洗浄した。
【００５７】生成物の乾燥を、まず１ｍｂａｒでの真空
中でおよび４０℃で２４時間の間行なった。水残量が３
％を下回るまで低下したときに、この材料を粗く粉砕
し、１ｍｂａｒの真空中で７０℃で２４時間後乾燥し
た。引き続き、０．５ｍｍの篩装置で粉砕し、溶剤残分
の除去のため１ｍｂａｒで７０℃で後乾燥した。工程Ｆ
からの収率は９５％であった。
【００５８】例２ 例１に記載した方法を繰り返すが、次の変更を行なっ
た。
【００５９】センナ生薬の抽出の場合に、クエン酸三ナ
トリウムを使用し、その際、クエン酸三ナトリウム２．
８５ｋｇを溶剤の添加の前に４０ｋｇの量の生薬に添加
した。溶剤として、６０℃に加熱した７０％のメタノー
ルを使用した。メタノールを１１．４ｌの容量まで除去
した後、この濃縮液をブタン−２−オール約２ｌと混合
した。
【００６０】次に、センナ実濃縮液／ブタン−２−オー
ル混合物の還元を、保護ガスとして窒素下で、７工程で
実施した。工程Ｉの還元の後、粗製レイン−９−アント
ロン−８−グルコシドの沈殿を行なった。還元工程ＩＩ
〜ＶＩＩではアロエエモジン誘導体の部分的除去を行な
った。これらの工程は、沈殿を行なわずに実施した。精
製レイン−９−アントロン−８−グルコシドの最終的な
沈殿は最後の還元工程の後に実施した。
【００６１】還元工程Ｉ：センノシド約４ｋｇを含有す
るセンナ実濃縮液／ブタン−２−オール混合物１００ｌ
を撹拌コンテナーに装入し、窒素を用いて保護した。撹
拌しながら、２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液６
ｌ、およびその後水で飽和したブタン−２−オール（た
とえば工程ＩＩから向流により）３５０ｌを連続して添
加し、引き続き１５分間撹拌した。このバッチを４２〜
５０℃に加熱し、亜二チオン酸ナトリウム７ｋｇと混合
し、その後、さらに４５分間撹拌した。ｐＨ値は、２０
重量％の水酸化ナトリウム水溶液で７．５〜８に調節し
た。還元ポテンシャル（Ａｇ／ＡｇＣｌ電極に対する）
は、必要な場合に、亜二チオン酸ナトリウムの添加によ
り−６３０ｍＶより低い値に調節される。３０〜３５℃
に冷却した後、沈殿を１．５時間の間で＜４のｐＨの１
０重量％の硫酸を用いて行なった。生じた懸濁液を＜２
５℃で約１０時間、ゆっくりとした撹拌速度で撹拌し
た。生じた沈殿物を濾別した。この沈殿物を１５重量％
のブタン−２−オールに懸濁させ、５０〜６０℃で３０
分間撹拌し、引き続き濾過した。残分を脱塩水１００ｌ
で洗浄した。廉−９−アントロン−８−グルコシドの粗
収率は、使用したセンノシドに対して８２％より上であ
った。
【００６２】還元工程ＩＩ：工程Ｉからの粗製レイン−
９−アントロングルコシド３．３ｋｇを脱塩水４２ｌと
ブタン−２−オール７．４ｌとの混合物に懸濁させた。
この懸濁液を２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２ｌ
およびクエン酸三ナトリウム９．９ｋｇを有する溶液に
注ぎ、その後、亜二チオン酸ナトリウム３．３ｋｇおよ
び水で飽和したブタン−２−オール３５０ｌ（たとえば
工程ＩＩＩからの向流により）と混合した。このバッチ
を４２〜４５℃に加熱した。ｐＨ値を２０重量％の水酸
化ナトリウム水溶液により８．５〜９に調節した。還元
能（Ａｇ／ＡｇＣｌ電極に対する）は、必要な場合に、
亜チオン酸ナトリウムの添加により−７５０ｍＶより下
に調節した。
【００６３】３０分間撹拌した後、上相を除去し、下相
をさらに工程ＩＩＩで処理した。
【００６４】還元工程ＩＩＩ：工程ＩＩからの下相を用
いて、工程ＩＩに記載した還元を繰り返すが、次の化学
物質を添加した： 亜二チオン酸ナトリウム １．６５ｋｇ ２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液０．８ｌ 水で飽和したブタン−２−オール３５０ｌ （たとえば工程ＩＶからの向流により）還元工程ＩＶ−ＶＩＩ： それぞれの還元工程からの下相
を用いて、工程ＩＩで記載した還元／抽出工程を繰り返
すが、次の化学物質を添加した： 亜二チオン酸ナトリウム ０．８２５ｋｇ ２０重量％の水酸化ナトリウム水溶液０．４ｌ 水で飽和したブタン−２−オール３５０ｌ （たとえば工程ＩＶからの向流により） 工程ＶＩにおいて分離された下相を３０〜３５℃に冷却
し、レイン−９−アントロン−８−グルコシドを、工程
Ｉに記載したように沈殿させた。生じた沈殿物を濾別
し、脱塩水２００ｌで洗浄した。引き続き、硫酸鉄（Ｉ
ＩＩ）溶液で被覆した（例１の工程Ｂ参照）。
【００６５】次に、レイン−９−アントロン−８−グル
コシドを、例１に記載したようにジアセチルレインに変
換した。
【００６６】薬理学的調査 ジアセチルレインの作用を、慢性の炎症モデルにおいて
経口投与により測定した。次の試験モデルを使用した：
ラットにおけるコットンペレット肉芽腫（Cotton-Pelle
t-Granulom）およびウサギにおけるビタミンＡの関節内
投与により引き起こされた関節症。
【００６７】ａ）ラットにおけるコットンペレット肉芽
腫 若い成熟したラット（ｎ＝１０）に、ジアセチルレイン
２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ、もしくはインドメ
タシン５ｍｇ／ｋｇまたはアセチルサリチル酸１００ｍ
ｇ／ｋｇを、５日間毎日与えた。水で処理した対照グル
ープも同様に一緒に行なった。ペレットの植込を最初の
治療日に行なった。試験の終わりでの調製した肉腫の生
の重量および乾燥重量は、対照グループと比較して、著
しくかつ明らかに投与量に依存して減少していた。その
際、ジアセチルレイン１００ｍｇ／ｋｇの効果は、イン
ドメタシン５ｍｇまたはアセチルサリチル酸１００ｍｇ
の効果に相当する。胸腺重量および副腎重量は治療の間
に変化しなかった。
【００６８】ｂ）ビタミンＡ関節症 ９日間の間３００００ＩＥのビタミンＡの３回の関節内
注射によりそれぞれ１０匹のウサギ（白色のNeuseelaen
der）の２つのグループにおいて関節症に似た関節変形
を引き起こした。５６日後に１０匹の動物をジアセチル
レイン３ｍｇ／ｋｇ／日で８週間治療した。対照グルー
プと比較して、巨視的および顕微鏡により確認できる関
節変形が治療グループにおいて明らかに減少していた。
【００６９】さらに、それぞれ７匹のウサギについて、
ジアセチルレインの治療作用を、アセチルサリチル酸の
と比較するが、その際、前記のウサギは６日間１０００
０ＩＥのビタミンＡで前処理し、２６日間の処理しない
期間の後で、８週間にジアセチルレイン５ｍｇ／ｋｇ／
日（試験グループ）またはアセチルサリチル酸１５ｍｇ
／ｋｇ／日（陽性の対照グループ）を投与されたか、ま
たは未処理のままにした（陰性の対照グループ）。全て
の３つのグループにおいて、最後のビタミンＡ注射の後
の２４日に後脚を引きずる形の比較可能な運動障害が起
こった。陰性の対照グループにおいて、引き続く８週間
の間に、顕性の関節症の臨床的徴候が強まった。試験グ
ループおよび陽性の対照グループにおいて、８週間の治
療のもとでこの症状は明らかに改善された。
【００７０】胃粘膜の変化 ジアセチルレイン４００ｍｇ／ｋｇまたは溶剤の一回の
投与が、ラットにおける胃粘膜の糜爛の原因にならない
が、イブプロフェン（２００ｍｇ／ｋｇ）またはインド
メタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の投与により点状の（直径
１ｍｍ）ないし大きな（直径３ｍｍ）の糜爛の明らかな
粘膜損傷が見られた。３日間にわたりジアセチルレイン
１００ｍｇ／ｋｇを毎日２回投与しても粘膜損傷は生じ
なかったが、インドメタシン１０ｍｇ／ｋｇの相応する
適用により生じた。これは直径１〜３ｍｍの糜爛であっ
た。
【００７１】毒物学 急性の毒性ＬＤ50は、試験した種類（ラット、マウス、
ネコ）に応じて、経口投与により１．９〜７．９ｇ／ｋ
ｇであった。その際ラットは最も敏感でないものと判明
した。腸管外投与（i.v.; i.p.）によりこれらの種類に
おけるＬＤ50値は１１９〜３３９ｍｇ／ｋｇであった。
【００７２】臨床試験 １． ナプロキセン（Naproxen）に対する二重盲検法お
よび引き続くプラシーボ後治療において、股関節症およ
び膝関節症でのジアセチルレインの効果を９５（４９／
４６）人の患者において試験した。適用した投与量は１
日に２回ジアセチルレイン５０ｍｇまたは１日にナプロ
キセン７５０ｍｇであった。治療期間は７日のウォッシ
ュアウト期間の後の６０日であった。引き続くプラシー
ボ治療は６０日に及んだ。
【００７３】試験パラメータは評点段階、機能制限およ
び相容性による痛みおよび可動性の症状であった。
【００７４】双方の治療グループ（ジアセチルレイン／
ナプロキセン）中で、全ての試験パラメータに関して、
出発値と比較して統計的に明らかな回復率（Ｐ＜０．０
１〜Ｐ＜０．０５）が確認された。しかし、治療の中
止、および引き続くプラシーボ投与により、ジアセチル
レイン／プラシーボグループに対して、９０および１２
０日で自発的痛み、能動的および受動的運動痛のパラメ
ータに関して、ナプロキセン／プラシーボ集団と比較し
て統計的に著しい優位性（Ｐ＜０．０１）が示された。
この差異は、５％の水準で夜間痛および圧痛の変数に対
してもジアセチルレインの中断後３０日間保証された。
【００７５】２． 対照との公開の経過試験において、
ジアセチルレインの７０（３５／３５）人の患者におけ
る脊柱および膝の骨関節症に対する効果を試験した。こ
の投与量は１に値あたりジアセチルレイン１００ｍｇで
あった。治療期間は６０日、観察期間は７５日であっ
た。試験パラメータは痛みおよび可動性の制限であっ
た。このパラメータは評点系により測定した。
【００７６】この対照グループは患者３５人にまとめら
れ、その際に専ら心理学的治療処置を実施した。ジアセ
チルレインによる治療グループにおいても、同様に心理
療法を実施した。
【００７７】この結果の評価は、全パラメータに関し
て、対照グループに対して治療グループの統計的に明ら
かな優位性を示した。治療の中断後でも、ジアセチルレ
イングループに対して持続性の治療効果（ハングオーバ
ー効果）が確認された。
【００７８】３． ナプロキセンに対する単一盲のクロ
スオーバー法においてジアセチルレインの効果を、限局
性関節症の患者２０人に試験した。患者は２つのグルー
プに分けられ、第１のグループにおいて最初に２０日間
ジアセチルレイン５０ｍｇを２回投与した。引き続き、
３日間ウォッシュアウト期間を行ない、次の２０日に毎
日ナプロキセン２５０ｍｇを用いて２回でさらに治療し
た。第２のグループにおいては反対の順序で行なった。
治療期間は全部で４３日間であった。試験パラメータ
は、評点系による痛み、圧迫痛、能動的運動痛、機能制
限および腫れであった。 この結果の評価は、ジアセチ
ルレインでの治療がナプロキセンでの治療と比較して優
位性を示していた。特筆すべき副作用、ならびに臨床的
研究パラメータの変化も観察されなかった。
【００７９】４． ナプロキセンに対する無作為な二重
盲検法、つまりダブルダミー法において、ジアセチルレ
インの効果は、骨関節症の患者２３人（１２／１１）で
試験した（相容性試験）。適用した投与量は１日あたり
ジアセチルレイン５０ｍｇ２回および１日あたりナプロ
キセン２５０ｍｇ３回であった。治療時間は４週間であ
った。試験パラメータは治療前と後との食道胃十二指腸
鏡検査による診断であった。通常の粘膜診断もしくは軽
度な粘膜損傷（１度）の患者だけを実験に使用した。
【００８０】４週間後に、内視鏡による診断はジアセチ
ルレイングループの１件（１０％）において２度の粘膜
損傷を示したが、一方でナプロキセン治療グループにお
いては５人の患者（５０％）が２、３および４度の粘膜
損傷を示した。全てのケースにおいて一人の通常の記録
診断結果が存在した。
【００８１】アロエエモジンの分析測定 ジアセチルレイン５０ｍｇを分液漏斗中で０．５ＭのＮ
ａＯＨ２５．３ｍｌに溶かし、１０分間振盪させた。引
き続き、グリシン０．５ＭおよびＮａＣｌ０．５Ｍを含
有する溶液７４．６ｍｌを添加した。その際９．５のｐ
Ｈが生じた。この溶液をクロロホルム２５ｍｌで３回抽
出した。合わせた有機相をｐＨ９．５の０．５Ｍの緩衝
液（グリシン、ＮａＯＨ、ＮａＣｌ）１０ｍｌで１回お
よび０．０１Ｍの硫酸１０ｍｌで１回抽出した。有機相
の溶剤を除去し、残分をメタノール１ｍｌに溶かした。
【００８２】標準溶液のために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２０ｍｌにアロエエモジン２ｍｇを溶かし、２
μｇ／ｍｌの濃度（４０ｐｐｍに相当）までメタノール
を用いて希釈した。
【００８３】この溶液の含量をＨＰＬＣを用いて測定し
た。ＨＰＬＣ法の直線性はアロエエモジン標準溶液を用
いて０．１１μｇ／ｍｌ（２．２ｐｐｍに相当）〜５
３．６μｇ／ｍｌ（１０７２ｐｐｍに相当）の範囲内に
おいて検出された。含量測定はメルクＨＰＬＣカラム
（Lichrocart 250-4）（Lichrospher-100 RP-18で包
装、５μｍ）を用いて４０℃で、４９：４６：５の比率
でメタノール中１％酢酸（ｖ／ｖ）、水中１％の酢酸
（ｖ／ｖ）およびアセトニトリルからなる流動相を用い
て行なった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペンティ ヒータラ フィンランド国 ヘルシンキ 66 アルク ティー ５ (72)発明者 クラウス ヴィットホーン ドイツ連邦共和国 オフェラート ヘーエ ンシュトラーセ 26 (72)発明者 ヘルガ ツェースケ ドイツ連邦共和国 オフェラート ３ プ ラターネンヴェーク 20 (56)参考文献 特開 昭52−128229（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−225015（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アロエエモジン成分を含有するジアセチ
    ルレインを、水と部分的に混合可能な極性有機溶剤とｐ
    Ｈ６．５〜７．５の水相との間の液−液分配にかけ、ジ
    アセチルレインを回収し、場合により再結晶させること
    を特徴とするジアセチルレインの獲得方法。
  2. 【請求項２】 主にアロエエモジン成分不含のジアセチ
    ルレインの製造方法において、 Ａ） アロエエモジン成分を含有するレイン−９−アン
    トロン−８−グルコシドを酸化して、相応するアントラ
    キノン化合物にし、 Ｂ） アントラキノン化合物の８位にあるグルコース基
    を酸性媒体中で分割し、 Ｃ） 得られた１，８−ジヒドロキシアントラキノン化
    合物をアセチル化し、 Ｄ） 得られた生成物を、部分的に水と混合可能な極性
    有機溶剤とｐＨ６．５〜７．５の水相との間に液一液分
    配を行ない、ジアセチルレインを回収し、場合により再
    結晶させることを特徴とする主にアロエエモジン成分不
    含のジアセチルレインの製造方法。
  3. 【請求項３】 主にアロエエモジン成分不含のジアセチ
    ルレインの製造方法において、 Ａ） センノシド混合物を還元して相応するアントロン
    化合物にし、 Ｂ） 得られたアントロン化合物を酸化して相応するア
    ントラキノン化合物にし、 Ｃ） アントラキノン化合物の８位にあるグルコース基
    を酸性媒体中で分割し、 Ｄ） 得られた１，８−ジヒドロキシアントラキノン化
    合物をアセチル化し、 Ｅ） 得られた生成物を、部分的に水と混合可能な極性
    有機溶剤とｐＨ６．５〜７．５の水相との間に液−液分
    配を行ない、ジアセチルレインを得ることを特徴とする
    主にアロエエモジン成分不含のジアセチルレインの製造
    方法。
  4. 【請求項４】 液−液分配のための極性有機溶剤として
    ブタン−２−オンを使用する請求項１から３までのいず
    れか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 アセテートで緩衝した水相を液−液分配
    のために使用する請求項１から４までのいずれか１項記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 液−液分配を向流で実施する請求項１か
    ら５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 酸化剤として、鉄ＩＩＩ塩を使用する請
    求項２から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 鉄ＩＩＩ塩が硫酸鉄（ＩＩＩ）である請
    求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 センノシド混合物が、センナ生薬の水性
    メタノールを用いた抽出により得られた請求項３記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 メタノール抽出を緩衝液の存在で実施
    する請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 工程Ａ）において、還元剤としてアル
    カリ金属亜二チオン酸塩を使用する請求項３から１０の
    いずれか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ７〜９のｐＨ値で作業する請求項１１
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】 還元を繰り返し実施する請求項３から
    １２までのいずれか１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 得られたジアセチルレインを、アルカ
    リ金属塩の形に変換し、この塩を水性Ｃ１〜Ｃ３アルコ
    ールに収容し、ジアセチルレインを酸の添加により再び
    沈殿させることによりジアセチルレインを再結晶させる
    請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ジアセチルレインをエチルラクテート
    から再結晶させる請求項１から１３までのいずれか１項
    記載の方法。
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