JPH0366685A - イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なイミダゾール誘導体又はその薬理学的に
許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する肝
臓疾患治療薬に関する。

［従来の技術〕 肝臓の機能として解毒作用、糖質代謝、蛋白質代謝、脂
質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成、肝細胞の再生、各種生
体構成要素（脂肪、グリコーゲン、蛋白質、ビタミンな
ど）の貯蔵などが知られている。これらの機能もアルコ
ール、栄養不良、ウィルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝
循環系の障害など種々の因子によって急性的又は慢性的
に障害を受けることがあり、脂肪肝、薬物中毒性肝臓疾
患、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、うっ直杆、胆
汁うつ滞による肝疾患、黄厄、及びそれらの終末像とし
ての肝硬変などの肝臓疾患が発生する。しかしながら、
これら肝臓疾患の発生機構は充分には解明されていない
。

肝臓疾患治療薬としてはマロチラート、オレアノール酸
など数多くのものが臨床に供せられている。また、ニコ
チン酸エステル基を有するクロマン化合物が肝臓疾患治
療薬として有用であることが知られている（特開昭８１
−２００９１６号公報、特開昭８１−２０４１２２号公
報参照）。

また、イミダゾール基を宥するクロマン化合物が５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤として有用なことが知られている
（特開昭６３−２６４４７６号公報参照）が、この化合
物が肝臓疾患治療薬としての作用があることは知られて
いない。

［発明が解決しようとする課題］ 前述したように、現在、肝臓疾患治療薬としてマロチラ
ート、オレアノール酸など数多くのものが臨床に供せら
れているが、より効果的で、安全性の高い治療剤の開発
が望まれている。

しかして、本発明の目的の１つは、優れた肝臓疾患治療
作用を示し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にある。また本発明の他の百的は該新規な化合物を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供するにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は 一般式 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは
Ｏ又は１を表す） で示されるイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩を提供することによって達成され、また該イミ
ダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供することによ
って達成される。

上記一般式（Ｉ）において、Ｒが表わす低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが例示さ
れる。

また、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体の薬
理学的に許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸などの鉱酸の塩：　Ｉ）−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸などの有機カルボン酸の塩などを挙げるこ
とができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体は
、一般式 （式中、Ｒ及びｎは上記定義の通りである）で示される
アルコールから下記の方法により容易に製造することが
できる。

（ｎ） すなわち、−数式ＣＩりで示されるアルコールをそのフ
ェノール性水酸基を常法によりベンジル基で保護したの
ち、ピリジン中で１〜１．５モル当量のｐ−トルエンス
ルホニルクロリドとＯ℃〜室温で０．５〜５時間反応さ
せることにより一般式（ＩＩＩ）で示されるり−トルエ
ンスルホナートを調製し、ついで該ｐ−トルエンスルホ
ナートを常圧又は加圧下の水素雰囲気中、エタノール、
プロパノールなどの不活性溶媒の存在下に、該ｐ−トル
エンスルホナートに対して１〜２０重量％のパラジウム
−炭素とともに０℃〜８０℃の範囲の温度、好ましくは
室温で１〜２０時間攪拌することにより保護基を脱離さ
せて、一般式（［Ｖ）で示されるり−トルエンスルホナ
ートを得る。一般式（ＩＶ）で示されるｐ−トルエンス
ルホナートをトルエン、キシレン等の不活性溶媒の存在
下または不存在下に、過剰量のイミダゾールと５０〜１
８０℃で０．５〜５時間反応させることにより、一般式
（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体を製造することが
できる。

上記の方法により得られた一般式（１）で示されるイミ
ダゾール誘導体の分離精製は通常の方法により行うこと
ができる０例えば、反応混合物に水を加え、ついで酢酸
エチル、エチルエーテルなどで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥したのち、溶媒を留去し、その残渣を例えばカラム
クロマトグラフィに付すことにより一般式（ｌで示され
るイミダゾール誘導体を分離取得することができる。

また、−数式（１）で示されるイミダゾール誘導体の薬
理的に許容される塩は、誼イミダゾール誘導体を従来知
られている一般的な塩生成反応に付することにより、製
造することができる。

−数式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体の代表例を
次に示す。

１−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２゜４．８
．７−テトラメチルベンゾフラン−２−イルメチル）イ
ミダゾール　　　　　（化合物１）！−（２，３−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４゜６．７−トリメチルベンゾ
フラン−２−イルメチル）イミダゾール　　　　　　　
　（化合物２）１−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５゜７．８−トリメチル−１，４−ベンゾオキサチ
イン−２−イルメチル）イミダゾール（化合物３）１−
（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５．７．８
−テトラメチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イ
ルメチル）イミダゾール（化合物４） 以下、本発明、の−数式（１）で示されるイミダゾール
誘導体についての四塩化炭素による実験的肝障害治療作
用の試験及びその結果を示す。

試験方法 ｄｄ系雄性マウス（体重１８〜２０ｇ）を１群１０匹と
し、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁させた被検
化合物を１日２回、３日間連日経口投与した。３８目の
最終投与の１時間後に１％四塩化炭素（Ｖ／Ｖ１オリー
ブ油）を後背部皮下に２　ｍ　１　／　ｋ　ｇ注射した
。注射後、１９時間経過した時点でアラビアゴム末で懸
濁させた被検化合物を経口投与し、この投与の１時間後
にエーテル行 麻酔下でマウスを開腹し、腹部下寿大動脈より採血し、
得られた血液を３００　Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１５分間遠心
分離し、血清中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ（ＧＯＴ）及びグルタミン酸ピルビン酢酸トラ
ンスアミナーゼ（ＧＰＴ）の酵素活性をＳ、ＴＡ−Ｔｅ
ｓｔ　　Ｗａｋｏ（和光純薬工業株式会社）を用いて測
定した。

試験結果 被検化合物の、投与ｌと、被検化合物を投与したマウス
の血清中のＧＯＴ酵素活性値及びＧＰＴＩＩ素活性値を
、正常マウス及び１％四塩化炭素のみを投与したマウス
における血清中のＧＯＴ酵素活性値及びＧＰＴ酵素活性
値と比較して第１表及び第２表に示す。

以下余白 第１表及び第２表から明らかなように、化合・物１、化
合物および化合物３はいずれも四塩化炭素によって誘因
されるＧＯＴ酵素活性及びＧＰＴ酵素活性の増強をｎ制
する作用を示した。このように一般式（Ｉ）で示される
イミダゾール誘導体は四塩化炭素などの薬物性の肝臓障
害の治療作用を有する。

また一般式（、Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体は毒
性試験において低毒性であることが確認された０例えば
、化合物１、化合物２および化合物３の急性毒性値はい
ずれも１０００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ以上［ＬＤ５０（
マウス、経口投与〉］であった。

一般般式１）で示されるイミダゾール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩の使用量は、一般にｌ　Ｏ〜１０
００ｍｇ／日（経口）、好ましくは５０〜５００　ｍ　
ｇ　／日（経口）の量で分割投与にて２〜３回に分服さ
れる。

一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製することができる。従って、本発明は人体医
薬として好適な少なくとも一種の一般式（１）で示され
るイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣
用の方法で使用に供される。

上記組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい、経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど；賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど：潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど゛崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など；又は許容しつる湿潤剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい　錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい、経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい、このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース／
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、水素化食用脂など；乳化剤、例えばレシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど；非水性
ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール
など；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含
有してもよい。

［実施例コ 以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるも′）ｒ″′ｉ　
″に゛・　　　　　　　　　　　　　　　以下余白参考
例１ 窒素雰囲気下、２．３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−
オール４．４４ｇをエタノール３０ｍ１に溶解し、水酸
化ナトリウム１．０ｇと水２ｍｌからなる溶液を加えた
後濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。

得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０　ｍ
　ｌに溶解し、塩化ベンジル３．ｏｇを加えて８０℃に
加熱した。減圧下にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを留
去し、得られた残直に希塩酸を加え、ジエチルエーテル
にて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に低沸点物を留去し、傳られた残
渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィで精製すること
により、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−２，
４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−メタノー
ル５゜６８ｇを得た。

上記により得られた５−ベンジルオキシ−２゜３−ジヒ
ドロ−２，４，６，７−チトラメチルペンゾフランー２
−メタノール５．ｅ２ｇをピリジン２０　ｍ　ｌに溶解
し、水冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル４．１ｇを加
え、１時間攪拌した。得られた反応液を水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減
圧下に濃縮した。　得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、５−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロ−２，４，８，７−テトラメチ
ルベンゾフラン−２−イルメチルｐ−トルエンスルホナ
ートを６．７１ｇ得た。

上記により得られた５−ベンジルオキシ−２゜３−ジヒ
ドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２
−イルメチル　ｐ−トルエンスルホナート６．５２ｇを
エタノール７０　ｍ　ｌに溶解し、ｌ規定の塩酸５　ｍ
　ｌ及び５％パラジウム−炭素０．７ｇを加え、水素雰
囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を濾過し
、減圧下に溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、２．３−ジヒドロ−２
゜４．６．７−テトラメチル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）ベンゾフラン−５−オール５．０
２ｇを得た。

参考例２ 窒素雰囲気下、２．３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−４，６，７−トリメチルベンゾフラン−５−オール
４．１６ｇをエタノール３０ｍ１に溶解し、水酸化ナト
リウム１ｇと水２　ｍ　ｌからなる溶液を加えた後、濃
縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。　得
られた残渣をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３０　ｍ　ｌに溶解し、塩化
ベンジル３．ｏｇを加えて８０℃に加熱した。

減圧下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、得
られた残渣に希塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出
した。　抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−４，８，７
−トリメチルベンゾフラン−２−メタノール５．６ｇを
得た。

上記により得られた５−ベンジルオキシ−２゜３−ジヒ
ドロ−４，６，７−トリメチルベンゾフラン−２−メタ
ノール５．３６ｇをピリジン２０ｍ１に溶解し、水冷下
、塩化１）−トルエンスルホニル４．１２ｇを加え、１
時間攪拌した０反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減圧下に低沸点物
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、５−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−４，６，７−トリメチルベンゾフラ
ン−２−イルメチル　ｐ−トルエンスルホナートを６．
４ｇ得た。

上記により得られた５−ベンジルオキシ−２３−ジヒド
ロ−４，８，７−トリメチルベンゾフラン−２−イルメ
チル　Ｉ）−トルエンスルボテ−１６，３３ｇをエタノ
ール７０　ｍ　ｌに溶解しｌ規定の塩酸５　ｒｎ　ｌ及
び５％パラジウム−炭素０．７ｇを加え、水素雰囲気下
、室温で終夜攪拌した。

得られた反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによ
り、２．３−ジヒドロ−４，６，７−トリメチル−２−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ベンゾフラン
−５−オール４．８６ｇを得た。

以下余白 参考例３ 窒素雰囲気下、２．３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−５，７，８−トリメチル−１，４−ベンゾオキサチ
イン−６−オール４．８ｇをエタノール３０　ｍ　ｌ　
＆：溶解し、水酸化ナトリウム１ｇと水２ｍｌからなる
溶液を加えた後、濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒
を留去させた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３０　ｍ　ｌに溶解し、塩化ベンジル３ｇを加え
て８０℃に加熱した。　減圧下にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを留去し、得られた残液に希塩酸を加え、ジエ
チルエーテルにて抽出した。　抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製する
ことにより、６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
５，７，８−１リメチル−１，４−ベンゾオキサチイン
−２−メタノール６．０７ｇを得た６ 上記により得られた６−ベンジルオキシ−２２３−ジヒ
ドロ−５，７，８−トリメチル−１゜４−ベンゾオキサ
チイン−２−メタノール５．９４ｇをピリジン２０　ｍ
　ｌに溶解し、水冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル４
．１２ｇを加え、１時間攪拌した。　反応液を水にあけ
、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した
後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製することにより、６−ベンジ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル
−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イルメチル　ｐ−
トルエンスルホナートを６．８４ｇ得た。

上記により得られた６−ベンジルオキシ−２゜３−ジヒ
ドロ−５，７，８−トリメチル−１゜４−ベンゾオキサ
チイン−２−イルメチル　ｐ−トルエンスルホナート８
．７８ｇをエタノール７０　ｍ　ｌに溶解し、１規定の
塩酸５　ｍ　ｌ及び５％パラジウム−炭素０．７ｇを加
え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応
液を濾過し、減圧下にＰＩ！煤を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、２．３−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル−２−（
ｐ＝トルエンスルホニルオキシメチル）−１，４−ベン
ゾオキサチイン−６−オール５．０２ｇを得た。

実施例１ 合成 ２．４，６．７−テトラメチル−２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシメチル）ベンゾフラン−５−オール３．
７８ｇ、イミダゾール２０ｇ及びトルエン６０ｍ１から
なる懸濁液を３０分間加熱還流した。得られた反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、下
記の物性を有する１−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２
−イルメチル）イミダゾール（化合物１）２．２ｇを得
た（収率８１％）。

ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）δ１．３１　　（
ｓ、３Ｈ）、２．０〜２．１３（ｍ、９Ｈ）、２．５　
（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。

２．８６　（ｓ、２Ｈ）、３．９　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ
、　　ｌＨ）、４．０５　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。

ＬＨ）、６．９４　　（ｓ、２Ｈ）　　　７．４５（ｓ
、ｌ）り 参考例１により得られた２゜ ３−ジヒドロ− 実施例２ 実施例１において、２．３−ジヒドロ−２゜４．８．７
−テトラメチル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）ベンゾフラン−５−オール３．７８ｇの代わり
に、参考例２により得られた２、３−ジヒドロ−４，８
，７−トリメチル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル）ベンゾフラン−５−オール３．６２ｇを用い
た以外は実施例１と同様に反応及び分離・精製すること
により、下記の物性を有する１−（２゜３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラン
−２−イルメチル）イミダゾール（化合物２）０．８８
ｇを得た（収率３４％）。

ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ： １、　９　　（ｂｒ、　　ｓ、　　ＩＨ）　　、　　　
２．　０６　　（ｓ。

９Ｈ）　　；　　　２．　６８　　（ｄｄ、　　Ｊ＝８
Ｈｚ、　　１５Ｈｚ、　　ＩＨ）　　；ａ、　　１５　
　（ｄｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ。

１５Ｈｚ、　　ＬＨ）　　；　　　４．　７〜５．　０
　　（ｍ、　　ＬＨ）　　；　　　８．　９３〜　７．
　０１　　（ｍ、　　２Ｈ）７、　５０　　（Ｓ　　、
　ＩＨ） 実施例３ ３）の合成 実施例１において、２．３−ジヒドロ−２゜４．６．７
−テトラメチル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）ベンゾフラン−５−オール３．７６ｇの代わり
に、参考例３により得られた２、３−ジヒドロ−５，７
，８−トリメチル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シメチル）−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール
３．９４ｇを用いた以外は実施例１と同様に反応及び分
離・精製することにより、下記の物性を有する１−（２
，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５、７、，８−トリ
メチル−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イルメチル
）イミダゾール（化合物３）２．２６ｇを得た（収率７
８％）。

ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）δ１．８２　（ｓ
、３Ｈ）、２．０　（ｓ、６Ｈ）。

２．８　（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３Ｈｚ、ＬＨ）３．３
　（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）　　４．０３〜４．４３
　（ｍ、３Ｈ）、、６．８７　（ｓ。

１Ｈ）、７．１７　（ｓ、　ｌＨ）、７．６　（ｓ。

実施例４ １１ 化合物（１） コーンスターチ カルボキシセルロース ポリビニルピロリドン ステアリン酸カルシウム 　　００ｇ １４５　ｇ ０ｇ ９ｇ ９ｇ 全　　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３００ｇ常法により１錠３００ｍｇの錠剤を調製した。

錠剤１錠は化合物（１）を１００　ｍ　ｇ含有する。

実施例５ し 化合物（１） 結晶セルロース １００　ｇ ２００　ｇ 全　　　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３００ｇ両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を３号のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。

［発明の効果］ 本発明によれば、優れた肝臓疾患治療作用を示し、かつ
安全性の高い新規な化合物が提供され、及び該新規な化
合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療薬が提供さ
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、ｎは
   ０又は１を表す） で示されるイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容
   される塩。 ２、請求項１記載のイミダゾール誘導体又はその薬理学
   的に許容される塩を有効成分として含有する肝臓疾患治
   療薬。