JPH08283153A - Ａｎｆによる血圧降下を増強する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）によ
る血圧降下を増強する医薬組成物を提供すること。 【解決手段】中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＭＥ
Ｐ）を含有することを特徴とする、ＡＮＦによる血圧降
下を増強する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心房性ナトリウム
排泄増加因子（ＡＮＦ）による血圧降下を増強する医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト高血圧は多くの原因によって起こる
病気である。ナトリウムおよび体液量依存の低レニン形
高血圧もその１つである。高血圧のある面を抑制する薬
は必ずしも他の面を抑制するのに効果があるとは言えな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】我々は驚くべきこと
に、中性メタロエンドペプチダーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅ
ｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ，ＮＭＥＰ）阻害剤がアンジ
オテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤によっては比較的
効果のない症状、例えば塩依存性の高血圧症状の血圧を
低下させることを見い出した。ＮＭＥＰ阻害剤は心房性
ナトリウム排泄増加因子（ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕ
ｒｅｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ，ＡＮＦ）の活性を増強す
る。

【０００４】天然のアヘン受容体アゴニストであるエン
ケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）は無痛覚を生じる
ことが知られており、またエンケファリンは、しばしば
エンケファリナーゼまたはエンケファリナーゼＡと称さ
れる中性メタロペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．２４．１
１）によって不活化されることも知られている。各種Ｎ
ＭＥＰ阻害剤はこの酵素を阻害することによって無痛効
果を引き出すことが見い出された。現在までのところ、
ＮＭＥＰ阻害剤は何ら有意な心臓血管作用が見い出され
ていなかった。ＮＭＥＰ阻害剤であるチオルファン（ｔ
ｈｉｏｒｐｈａｎ）は末梢ＡＣＥを阻害するが、それ自
身の性質によってはほとんど直接的な心臓血管作用を有
しておらず、血圧や心拍数に影響を及ぼさないことが見
い出された。Ｔ．バウム（Ｂａｕｍ）らの“チオルファ
ンによるエンケファリナーゼＡ阻害；中枢および末梢心
臓血管作用”，Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，９４（１９
８３），ｐ８５−９１を参照されたい。

【０００５】心房性ペプチドまたは最近発見された心臓
から分泌されるペプチドホルモンである心房性ナトリウ
ム排泄増加因子は、血圧、血液量ならびに水，ナトリウ
ム，カリウムの排泄を抑制するのに役立つ。ＡＮＦは血
圧を短期間低下させ、そして充血性の心臓疾患の治療に
有用であることが見い出された。Ｐ．ニードルマン（Ｎ
ｅｅｄｌｅｍａｎ）らの“アトリオペプチン（ａｔｒｉ
ｏｐｅｐｔｉｎ）：体液中に含まれる心臓ホルモン，電
解質および血圧恒常性”Ｎ．Ｅｎｇｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．，
３１４，１３（１９８６）ｐ．８２８−８３４および
Ｍ．カンティン（Ｃａｎｔｉｎ）らの“内分泌腺として
の心臓”Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，２
５４（１９８６）ｐ．７６−８１を参照されたい。

【０００６】我々は更にまた、高血圧の治療においてＮ
ＭＥＰ阻害剤を他の医薬と組合せることにより、これら
の医薬の効果を増強しうることを発見した。即ち、ＮＭ
ＥＰ阻害剤と外因性の心房性ペプチドとの組合せが、心
房性ペプチドを単独で用いる場合に比較してより良い抗
高血圧効果の大きさおよび持続時間をもたらし、またＮ
ＭＦＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤との組合せが、ＮＭＥＰ阻
害剤またはＡＣＥ阻害剤単独の活性よりも大きな抗高血
圧効果をもたらす。

【０００７】ある種の型の高血圧の治療に有効であるこ
とが知られている医薬であるＡＣＥ阻害剤は、アンジオ
テンシンＩからアンジオテンシンＩＩを形成することに
よる血管抵抗および体液容量の増加に起因する血圧上昇
を阻害するのに有用である。ＡＣＥ阻害剤についての総
説は、Ｍ．ウイブラット（Ｗｙｖｒａｔｔ）およびＡ．
パチェット（Ｐａｔｃｈｅｔｔ），“アンジオテンシン
転換酵素阻害剤のデザインにおける最近の進歩”Ｍｅ
ｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．４（１９８
５）ｐ．４８３−５３１を参照されたい（この文献は参
照することにより本明細書中に含まれる）。

【０００８】

【課題を解決するための手段】医薬組成物の面において
特許を求める発明は、高血圧の治療に用いるためのＮＭ
ＥＰ阻害剤と薬学的に許容される担体との組合せであ
る。さらに特許されるべきものは、ＮＭＥＰ阻害剤とＡ
ＣＥ阻害剤の双方と薬学的に許容される担体との組合せ
からなる医薬組成物、及びＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプ
チドの双方と薬学的に許容される担体との組合せからな
る医薬組成物である。

【０００９】本発明の他の面においては、組合せ治療の
各成分を含む医薬組成物を別々に投与することができ
る。各組成物を別々に投与する場合においては、全ての
便宜な投与形態の組合せを用いることができる。例え
ば、経口ＮＭＥＰ阻害剤／経口ＡＣＥ阻害剤、経口ＮＭ
ＥＰ阻害剤／非経口心房性ペプチド、非経口ＮＭＥＰ阻
害剤／経口ＡＣＥ阻害剤、非経口ＮＭＥＰ阻害剤／非経
口心房性ペプチドなどである。

【００１０】特許を求める本発明の更に他の面は、キッ
トの形になった別々の医薬組成物の組合せである。即
ち、各々が２つの別々のユニットを組合せてなる以下の
２つのキットを企図している；ＮＭＥＰ阻害剤医薬組成
物およびＡＣＥ阻害剤医薬組成物を第１のキットにした
もの、並びにＮＭＥＰ阻害剤医薬組成物および心房性ペ
プチド医薬組成物を第２のキットにしたものである。各
成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与し
なければならない場合や異なる投薬間隔で投与しなけれ
ばならない場合には上記キット形は特に有利である。

【００１１】ＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドの組合せ
からなる成分を別々に投与する場合には、ＮＭＥＰ阻害
剤を先に投与することが好ましい。

【００１２】本発明において使用を意図するＮＭＥＰ阻
害剤を以下に列挙するが、これに限定されるものではな
い：チオルファン（Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−メルカプト
−２−ベンジルプロパノイル〕−グリシン）および関連
化合物〔Ｂ．Ｐ．ロジュース（Ｒｏｇｕｅｓ）ら、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３９（１９８４）ｐ．２
６７−２７４参照〕；（Ｓ）−ホモＰｈｅ−〔Ｎ〕−Ｌ
−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ〔Ｒ．Ａ．マムフォード（Ｍｕｍｆｏ
ｒｄ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕ．，１０９（１９８２）ｐ．１３０３−１３
０７〕およびＮ−〔（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシ−３−
フェニルプロパノイル〕−Ｌ−ロイシン〔Ｂ．Ｐ．ロジ
ュースら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６（１９８３）
ｐ．６０−６５参照〕のようなカルボキシアルキル阻害
剤；Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）−１−オキソ−２−ベンジルプロピル〕グ
リシン，Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−〔（ヒドロキシアミノ）
カルボニル〕−２−ベンジル−１−オキソプロピル〕グ
リシンおよびＮ−〔３（Ｒ，Ｓ）−〔（ヒドロキシアミ
ノ）カルボニル〕−２−ベンジル−１−オキソプロピ
ル〕−Ｌ−アラニン〔Ｂ．Ｐ．ロジュース，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（１９８５）ｐ．１１５８−１１
６９参照〕のようなヒドロキサム酸阻害剤；米国特許第
４，６１０，８１６号に記載の下式

【化１】 を有する化合物およびそのラセミ体、エナンチオマーお
よびジアステレオマー並びにその薬学的に許容される塩
類である。

【００１３】ただし、上式中、Ｒ₁ ^u は１〜６個の炭素
原子を有するアルキル、アダマンチルメチル、４〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルメチルまたはＡ^u −
Ｘ^u _m ^u −Ｃ_n ^u Ｈ_2n ^u −｛式中、Ｘ^u は酸素または硫
黄であり、Ａ^u はＹ^u 基で置換されていてもよいフェニ
ル〔ここでＹ^u はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオル
メチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル、２−および３−フラ
ニル、２−および３−チエニルまたはフェニル（該フェ
ニルはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜６個の
炭素原子を有するアルキルで置換されていてもよい）で
ある〕，ベンジル（該ベンジルのフェニル環は先に定義
するＹ^u 基で置換されていてもよい）、１−および２−
ナフチル，２−および３−フラニルまたは２−および３
−チエニルであり；ｍ^u は０または１であり；そしてｎ
^u は０，１，２，３または４である｝であり；

【００１４】Ｒ₂ ^u およびＲ₆ ^u は同一または異なって
いてよく、ヒドロキシ、２〜８個の炭素原子を有するア
ルコキシ，Ｂ^u −Ｘ^u _m ^u Ｃ_n ^u Ｈ_2n ^u −Ｏ−｛式中、
Ｂ^uはフェニル（該フェニル基は先に定義するＹ^u 基で
置換されていてもよい）または１−および２−ナフチル
であり、Ｘ^u ，ｍ^u およびｎ^u は先に定義する意味を有
し、ただし、ｎ^u ＝０，ｍ^u ＝０の場合、アルキル部分
に３〜８個の炭素原子を有する−ＯＣＨ₂ ＯＣＯ−アル
キル，−ＯＣＨ₂ ＣＯ−フェニル（該フェニル環は先に
定義するＹ^u 基で置換されていてもよい），１−グリセ
リル，

【化２】 （ここでＲ₇ ^u は水素，１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、または先に定義するＹ基で置換されていてもよ
いフェニルであり）、そしてＲ₈ ^u は水素または１〜６
個の炭素原子を有するアルキルである）であり；

【００１５】Ｒ₂ ^u はまた−ＮＲ₇ ^u Ｒ₈ ^u （ここでＲ
₇ ^u およびＲ₈ ^u は先に定義する意味を有する）であり
得；Ｒ₃ ^u は１〜６個の炭素原子を有するアルキル，４
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチル，２−
および３−チエニルメチル，２−および３−フラニルメ
チル，１−および２−ナフチルメチルまたはベンジル
（該ベンジルのフェニル環は先に定義するＹ^u 基で置換
されていてもよい）であり；

【００１６】Ｒ₄ ^u はＤ^u −Ｃ_n ^u Ｈ_2n ^u −Ｏ_m ^u −
｛式中、Ｄ^u は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キルまたはＺ^u 基で置換されていてもよいフェニル（こ
こで、Ｚ^u はハロゲン，ヒドロキシ，トリフルオルメチ
ル，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜
６個の炭素原子を有するアルキルである）であり；ｍ^u
およびｎ^u は先に定義する意味を有する｝であり；

【００１７】Ｒ₄ ^u はまた、ｐ^u が１または２であるこ
とを条件として−ＮＲ₅ ^u ＣＯＲ₇ ^u （ここで、Ｒ₅ ^u
およびＲ₇ ^u は先に定義する意味を有する），ＮＲ₅ ^u
ＣＯ₂ Ｒ₉ ^u （ここで、Ｒ₅ ^u は先に定義する意味を有
し、そしてＲ₉ ^u は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、または先に定義するＹ基で置換されていてもよいフ
ェニルである）であることもでき；Ｒ₅ ^u は水素または
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてｐ
^u は０，１または２である。

【００１８】上記の構造を有する化合物のうち好ましい
ものは以下のものである：Ｎ−〔Ｎ−〔（Ｌ−１−カル
ボキシ−２−フェニルエチル）〕−Ｌ−フェニル−アラ
ニル〕−β−アラニン；Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕−カル
ボニル〕−２−フェニルエチル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ル〕−β−アラニン；Ｎ−〔Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルボ
キシル−３−フェニルプロピル〕−（Ｓ）−フェニルア
ラニル〕−（Ｒ）イソセリン；およびＮ−〔Ｎ−〔１−
（Ｓ）−〔２−（フェノキシ）エトキシカルボニル〕−
３−フェニルプロピル〕−（Ｓ）−フェニルアラニル〕
−（Ｓ）−イソセリン。

【００１９】欧州特許出願第１１７，４２９号に記載の
以下の式を有する化合物：

【化３】 ｛式中、Ｒ^1Vは水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル，

【化４】 〔ここで、Ａ^v は水素，ハロゲン，ヒドロキシ，ニト
ロ，トリフルオルメチル，１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，２
−または３−チエニルまたは（ハロゲン，ヒドロキシ，
ニトロ，トリフルオルメチル，１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシまたは１〜６個の炭素原子を有するアル
キルで置換されていてもよい）フェニルである〕であ
り；

【００２０】Ｗ^v はＲ^1vまたはＯＲ^1v（ここで、Ｒ^1vは
先に定義する意味を有する）であり；Ｘ^v は−（ＣＨ
₂ ）_p ^v −ＣＨＲ^3v−または−ＣＨＲ^3v−（ＣＨ₂ ）_p
^v −〔ここで、ｐ^v は０または１であり、そしてＲ^3vは
２−または３−チエニルメチル，３−インドリルメチ
ル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，３〜７個の
炭素原子を有するシクロアルキル，４〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキルメチル，

【化５】 （ここで、Ａ^v は先に定義する意味を有する）である〕
であり；

【化６】

【００２１】Ｚ^v はｏ−，ｍ−またはｐ−フェニレン，
−（ＣＨＲ^4v）_r ^v −〔ここで、ｒ^v は１，２，３また
は４であり、Ｒ^4vは水素，１〜６個の炭素原子を有する
アルキル，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル，４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルメチ
ル，３−インドリルメチル，ヒドロキシメチル，２−
（メチルチオ）エチル，

【化７】 （ここで、Ａ^v は先に定義する意味を有する）から独立
に選択される〕または−Ｂ^v _q ^v −Ｂ′^v −Ｂ″^v −
〔ここで、ｑ^v は０または１であり、Ｂ^v ，Ｂ′^vおよ
びＢ″^v 基のうちの１つは

【化８】 （ここで、Ａ^v は先に定義する意味を有する）であり、
そして残りのＢ^v ，Ｂ′^v および／またはＢ″^v は−Ｃ
Ｈ₂ −である〕であり；

【００２２】Ｒ₂ ^v はヒドロキシ，１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ，

【化９】 （ここで、Ｓ^v は０，１，２または３である），

【化１０】 （ここで、Ｒ^5vおよびＲ^6vは同一または異なっていてよ
く、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あり、そしてＲ₇ ^v は

【化１１】 または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）、

【化１２】 （ここで、ｔ^v は１または２である）、

【化１３】 （ここで、ｕ^v は１または２である）、

【化１４】 またはＮＲ^8vＲ^9v（ここで、Ｒ^8vは

【化１５】 であり、Ｒ^9vは水素または１〜６個の炭素原子を有する
アルキルである）であり、そしてＲ₂ ^v の定義中におけ
るＡ^v は先に定義する意味を有し；上記の構造式を有す
る好適な化合物は、Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−
２−（ホスホノメチル）プロピル〕−β−アラニンおよ
びそのエチルエスであり；

【００２３】米国特許出願番号第３２，１５３号（１９
８７年３月２７日出願）、米国特許第４，５１３，００
９号および欧州特許出願公開第３８，０４６号に記載の
以下の構造式：

【化１６】 〔式中、Ｒ^1aw はＹ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ
−，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，

【化１７】 α−ナフチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベン
ゾフリル，ベンゾチエニル，Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）_m ^w −，
ジフェニルメチル，

【化１８】 Ｒ^2wはアルキル，アルキル−Ｓ（Ｏ）_0-2 （ＣＨ₂ ）_q
^w −，Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w Ｓ（Ｏ）_0-2 （ＣＨ₂ ）_q ^w
−，アルキル−Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_k
^w −Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｈ₂
Ｎ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，シクロアルキル（ＣＨ₂ ）_k ^w
−，Ｒ^13w ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^13w ＮＨＣＯ
（ＣＨ₂ ）_q ^w −またはＲ^6wＯＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ^w −で
あり；

【化１９】 または

【化２０】 であり；

【００２４】Ｒ^4wおよびＲ^13w は独立に水素，アルキル
またはＹ^1w−Ｃ₆ Ｈ₄ −であり；Ｒ^5wはＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄
−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，α−ナ
フチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベンゾフリ
ル，ベンゾチエニル，インドリルまたは

【化２１】 であり、ただしＲ^5wがＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−またはＹ^2w−
Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−であるときにはｋ^w は２または３であり；

【００２５】Ｒ^6w，Ｒ^7wおよびＲ^8wは独立に水素，アル
キル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，アミ
ノアルキル，アルキルアミノアルキル，ジアルキルアミ
ノアルキルまたはアリールアルキルであり、或いはＲ^7w
およびＲ^8wはそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７員環（ここで該環中、Ｒ^7wおよびＲ^8wを含む４〜
６個の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒
素原子または酸素原子であることができ、そして該環は
環炭素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択され
る置換基で置換されていてもよい）を形成し；

【００２６】Ｒ^9wは水素，アルキル，カルボキシアルキ
ル，メルカプトアルキル，アルキルチオアルキル，アミ
ノアルキル，ヒドロキシアルキル，フェニルアルキル，
ヒドロキシフェニルアルキル，グアニジノアルキル，イ
ミダゾリルアルキル，インドリルアルキルまたはカルバ
モイルアルキルであり；ｎ^w は０〜２の数であり；ｍ^w
およびｋ^w は独立に０〜３の数であり；ｑ^w は１〜４の
数であり；Ｘ^w およびＸ^1wは独立に単結合，−Ｏ−，−
Ｓ−または−ＣＨ₂ −であり；Ｑ^w は水素またはＲ^10w
ＣＯ−であり；

【００２７】Ｒ^10w はアルキル，ヒドロキシアルキル，
アルコキシアルキル，ジアルキルアミノアルキル，Ｙ^3w
−Ｃ₆ Ｈ₄ −アルキル，アルコキシ，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ₄
−，ナフチル，フリル，チエニルまたはピリジルであ
り；Ｙ^w ，Ｙ^1w，Ｙ^2wおよびＹ^3wは独立に水素，アルキ
ル，シクロアルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ，ＣＮ，−ＣＨ₂ ＮＨ₂ ，−ＣＯ₂ Ｈ，−ＣＯ
₂ アルキル，−ＣＯＮＨ₂ およびフェニルから選択され
る１個または２個以上の置換基を示す〕を有する化合物
およびその薬学的に許容される酸付加塩である。

【００２８】好適な化合物はＮ−〔２−（Ｓ−アセチル
チオメチル）−３−フェニルプロピオニル〕−（Ｓ）−
メチオニンアミドである。上記一般式で表される化合物
は、米国特許第４，５１３，００９号および欧州特許出
願公開第３８，０４６号に記載の方法によって製造しう
る新規化合物を包含する。該新規化合物は以下の３つの
構造式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩを有している。

【化２２】 〔式中、Ｒ^1wはアルキル，アルコキシ，シクロアルキ
ル，シアノおよびアミノメチルから独立に選択される１
または２以上の置換基によって置換されたフェニルであ
るが、或いはＹ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ
−，

【化２３】 α−ナフチル，β−ナフチル，フリル，ベンゾフリル，
ベンゾチエニル，Ｈ₄ Ｎ（ＣＨ₂ ）_m ^w −，ジフェニル
メチル，

【化２４】

【００２９】Ｒ^2wはアルキル，アルキル−Ｓ（Ｏ）_0-2
（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w Ｓ（Ｏ）_0-2
（ＣＨ₂ ）_q ^w −，アルキル−Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ
^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w −Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ
₂ ）_q ^w −，Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，シクロアルキル
（ＣＨ₂ ）_k ^w −，Ｒ^13w ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，
Ｒ^13w ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ^w −またはＲ^6wＯＣＯ（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ^w −であり；Ｒ^13w は−ＯＲ^7w，−ＮＲ
^7wＲ^8w，

【化２５】 また

【化２６】 であり；

【００３０】Ｒ^4wおよびＲ^13w は独立に水素，アルキル
またはＹ^1w−Ｃ₆ Ｈ₄ −であり；Ｙ^5wはＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄
−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，α−ナ
フチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベンゾフリ
ル，ベンゾチエニル，インドリルまたは

【化２７】 であり、ただしＲ^5wがＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−またはＹ^2w−
Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−であるときにはｋ^w は２または３であり；

【００３１】Ｒ^6w，Ｒ^7wおよびＲ^8wは独立に水素，アル
キル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，アミ
ノアルキル，アルキルアミノアルキル，ジアルキルアミ
ノアルキルまたはアリールアルキルであり、或いはＲ^7w
およびＲ^8wはそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７員環（ここで該環中、Ｒ^7wおよびＲ^8wを含む４〜
６個の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒
素原子または酸素原子であることができ、そして該環は
環炭素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択され
る置換基で置換されていてもよい）を形成し；Ｒ^9wは水
素，アルキル，カルボキシアルキル，メルカプトアルキ
ル，アルキルチオアルキル，アミノアルキル，ヒドロキ
シアルキル，フェニルアルキル，ヒドロキシフェニルア
ルキル，グアニジノアルキル，イミダゾリルアルキル，
インドリルアルキルまたはカルバモイルアルキルであ
り；

【００３２】ｎ^w は０〜２の数であり；ｍ^w およびｋ^w
は独立に０〜３の数であり；ｑ^w は１〜４の数であり；
Ｘ^w およびＸ^1wは独立に単結合，−Ｏ−，−Ｓ−または
−ＣＨ₂ −であり；Ｑ^w は水素またはＲ^10w ＣＯ−であ
り；Ｒ^10w はアルキル，ヒドロキシアルキル，アルコキ
シアルキル，ジアルキルアミノアルキル，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ
₄ −アルキル，アルコキシ，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ₄ −，ナフチ
ル，フリル，チエニルまたはピリジルであり；

【００３３】Ｙ^w ，Ｙ^1w，Ｙ^2wおよびＹ^3wは独立に水
素，アルキル，シクロアルキル，アルコキシ，ヒドロキ
シ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，−ＣＨ₂ ＮＨ₂ ，−ＣＯ₂
Ｈ，−ＣＯ₂ アルキル，−ＣＯＮＨ₂ およびフェニルか
ら選択される１個または２個以上の置換基を表す〕

【化２８】 〔式中、Ｒ^1aw はＹ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ
−，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，

【化２９】 α−ナフチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベン
ゾフリル，ベンゾチエニル，Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）_m ^w −，
ジフェニルメチル，

【化３０】 であり；

【００３４】Ｒ^2aw はＲ^5aw （ＣＨ₂ ）_k ^w Ｓ（Ｏ）
_0-2 （ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5aw （ＣＨ₂ ）_k ^w −Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5aw （ＣＨ₂ ）_q ^w −またはシクロア
ルキル−（ＣＨ₂ ）_k ^w であり、そしてＲ^3aw が−ＮＲ
^7wＲ^8w，

【化３１】 であるとき、Ｒ^2aw はインドリル−（ＣＨ₂ ）_q ^w −，
Ｒ^13w ＣＯＮＨ（ＣＨ₂）_q ^w −，Ｒ^13w ＮＨＣＯ（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ^w −またはＲ^6wＯＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ^w −である
こともでき；Ｒ^3wは−ＯＲ^7w，

【化３２】 であり；

【００３５】Ｒ^4wおよびＲ^13w は独立に水素，アルキル
またはＹ^1w−Ｃ₆ Ｈ₄ −であり；Ｒ^5aw はＹ^2wがＨまた
はＯＨでないことを条件としてＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ −である
か、或いはＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，
α−ナフチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベン
ゾフリル，ベンゾチエニルまたは

【化３３】 であり、ただしＲ^5aw がＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−またはＹ^2w
−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−であるときにはｋ^w は２または３であ
り；

【００３６】Ｒ^6w，Ｒ^7wおよびＲ^8wは独立に水素，アル
キル，ヒドロキシアルキル，アルコキシアルキル，アミ
ノアルキル，アルキルアミノアルキル，ジアルキルアミ
ノアルキルまたはアリールアルキルであり、或いはＲ^7w
およびＲ^8wはそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７員環（ここで該環中、Ｒ^7wおよびＲ^8wを含む４〜
６個の環原子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒
素原子または酸素原子であることができ、そして該環は
環炭素原子上でアルキルおよびヒドロキシから選択され
る置換基で置換されていてもよい）を形成し；Ｒ^9wは水
素，アルキル，カルボキシアルキル，メルカプトアルキ
ル，アルキルチオアルキル，アミノアルキル，ヒドロキ
シアルキル，フェニルアルキル，ヒドロキシフェニルア
ルキル，グアニジノアルキル，イミダゾリルアルキル，
インドリルアルキルまたはカルバモイルアルキルであ
り；

【００３７】ｎ^w は０〜２の数であり；ｍ^w およびｋ^w
は独立に０〜３の数であり；ｑ^w は１〜４の数であり；
Ｘ^w およびＸ^1wは独立に単結合，−Ｏ−，−Ｓ−または
−ＣＨ₂ −であり；Ｑ^w は水素またはＲ^10w ＣＯ−であ
り；Ｒ^10w はアルキル，ヒドロキシアルキル，アルコキ
シアルキル，ジアルキルアミノアルキル，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ
₄ −アルキル，アルコキシ，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ₄ −，ナフチ
ル，フリル，チエニルまたはピリジルであり；

【００３８】Ｙ^w ，Ｙ^1w，Ｙ^2wおよびＹ^3wは独立に水
素，アルキル，シクロアルキル，アルコキシ，ヒドロキ
シ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，−ＣＨ₂ ＮＨ₂ ，−ＣＯ₂
Ｈ，−ＣＯ₂ アルキル，−ＣＯＮＨ₂ およびフェニルか
ら選択される１個または２個以上の置換基を表す〕

【化３４】 〔式中、Ｒ^1aw はＹ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ
−，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，

【化３５】 α−ナフチル，β−ナフチル，フリル，チエニル，ベン
ゾフリル，ベンゾチエニル，Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）_m ^w −，
ジフェニルメチル，

【化３６】

【００３９】Ｒ^2wはアルキル，アルキル−Ｓ（Ｏ）_0-2
（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w （Ｓ（Ｏ）_0-2
（ＣＨ₂ ）_q ^w −，アルキル−Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ
^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w −Ｏ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，Ｒ^5w（ＣＨ
₂ ）_q ^w −，Ｈ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，シクロアルキル
（ＣＨ₂ ）_k ^w −，Ｒ^13w ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_q ^w −，
Ｒ^13w ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_q ^w −またはＲ^6wＯＣＯ（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ^w −であり；Ｒ^3aw は、

【化３７】 Ｒ^4wおよびＲ^13w は独立に水素，アルキルまたはＹ^1w−
Ｃ₆ Ｈ₄ −であり；

【００４０】Ｒ^5wはＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄
Ｓ−，Ｙ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−，α−ナフチル，β−ナフチ
ル，フリル，チエニル，ベンゾフリル，ベンゾチエニ
ル，インドリルまたは

【化３８】 であり、ただしＲ^5wがＹ^2w−Ｃ₆ Ｈ₄ Ｓ−またはＹ^2w−
Ｃ₆ Ｈ₄ Ｏ−であるときにはｋ^w は２または３であり；
Ｒ^6w，Ｒ^7wおよびＲ^8wは独立に水素，アルキル，ヒドロ
キシアルキル，アルコキシアルキル，アミノアルキル，
アルキルアミノアルキル，ジアルキルアミノアルキルま
たはアリールアルキルであり、或いはＲ^7wおよびＲ^8wは
それらが結合している窒素と一緒になって５〜７員環
（ここで該環中、Ｒ^7wおよびＲ^8wを含む４〜６個の環原
子のうちの１個は窒素原子、アルキル置換窒素原子また
は酸素原子であることができ、そして該環は環炭素原子
上でアルキルおよびヒドロキシから選択される置換基で
置換されていてもよい）を形成し；

【００４１】Ｒ^9wは水素，アルキル，カルボキシアルキ
ル，メルカプトアルキル，アルキルチオアルキル，アミ
ノアルキル，ヒドロキシアルキル，フェニルアルキル，
ヒドロキシフェニルアルキル，グアニジノアルキル，イ
ミダゾリルアルキル，インドリルアルキルまたはカルバ
モイルアルキルであり；ｎ^w は０〜２の数であり；ｍ^w
およびｋ^w は独立に０〜３の数であり；ｑ^w は１〜４の
数であり；Ｘ^w およびＸ^1wは独立に単結合，−Ｏ−，−
Ｓ−または−ＣＨ₂ −であり；Ｑ^w は水素またはＲ^10w
ＣＯ−であり；

【００４２】Ｒ^10w はアルキル，ヒドロキシアルキル，
アルコキシアルキル，ジアルキルアミノアルキル，Ｙ^3w
−Ｃ₆ Ｈ₄ −アルキル，アルコキシ，Ｙ^3w−Ｃ₆ Ｈ₄
−，ナフチル，フリル，チエニルまたはピリジルであ
り；Ｒ^11w はヒドロキシアルキルまたは置換フェニルア
ルキル（ここで、該フェニル基はアルキル，アルコキ
シ，シクロアルキルおよびシアノから選択される１個ま
たは２個以上の基によって置換されている）であり；Ｒ
^12w は水素またはＲ^{11 w} に定義するのと同じ基から選択
され；或いはＲ^11w およびＲ^12w はそれらが結合してい
る窒素と一緒になって５〜７員環（ここで該環中、Ｒ
^11w およびＲ^12wを含む４〜６個の環原子のうちの１個
は窒素原子，アルキル置換窒素原子または酸素原子であ
ることができ、そして該環は環炭素原子上でアルキルお
よびヒドロキシから選択される置換基で置換されていて
もよい）を形成し；

【００４３】Ｙ^w ，Ｙ^1w，Ｙ^2wおよびＹ^3wは独立に水
素，アルキル，シクロアルキル，アルコキシ，ヒドロキ
シ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＮ，−ＣＨ₂ ＮＨ₂ ，−ＣＯ₂
Ｈ，−ＣＯ₂ アルキル，−ＣＯＮＨ₂ およびフェニルか
ら選択される１個または２個以上の置換基を表す〕 本明細書中で使用する“アルキル”の語は、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、
“アルコキシ”は１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを意味し、“シクロアルキル”は３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキルを意味する。

【００４４】“アリール”は５〜１０個の環構成原子を
有する単環式または縮合二環式芳香族基（ここで、０〜
２個の環構成原子は独立に窒素、酸素または硫黄であり
得、また環構成原子は先に定義するＹ基から選択される
１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）を意
味する。アリール基の例としては、フェニル，α−ナフ
チル，β−ナフチル，フェニル，チエニル，ベンゾフリ
ル，ベンゾチエニル，インドリルおよびピリジルを挙げ
ることができる。

【００４５】“ハロ”とはフッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素基を表す。フェニル、アルキルフェニルまたはアル
コキシフェニル基の置換基の定義に使用する“ポリ”の
語は２〜５個の置換基を意味する。部分構造

【化３９】 からなるＲ^3wおよびＲ^3aw 基は式：

【化４０】 のアミノ酸に由来する。このようなアミノ酸としては、
例えばアラニン，アルギニン，アスパラギン，アスパラ
ギン酸，システィン，グルタミン，グルタミン酸，グリ
シン，ヒスチジン，イソロイシン，ロイシン，リジン，
メチオニン，フェニルアラニン，セリン，トレオニン，
トリプトファン，チロシンおよびバリンである。

【００４６】式Ｉの化合物のうち好適なものは、Ｒ^2wが
アルキル，アルキル−Ｓ（Ｏ）_0-2（ＣＨ₂ ）_q ^w −，
Ｒ^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w Ｓ（Ｏ）_0-2 （ＣＨ₂ ）_q ^w −また
はＲ^5w（ＣＨ₂ ）_q ^w −（ここでＲ^5w，ｑ^w およびｋ^w
は先に定義する通りである）である化合物である。式Ｉ
の化合物のうち更に好適なものは、Ｒ^1wがナフチル，フ
リル，ベンゾフリル，ベンゾチエニル，ジフェニルメチ
ル，アミノアルキル，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｘ^w −Ｃ₆ Ｈ₄
−，Ｒ^4wＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ）_m ^w −またはＲ^4wＮＨＣＯ
（ＣＨ₂ ）_m ^w −（ここでＹ^w ，Ｘ^w ，Ｒ^4wおよびｍ^w
は先に定義する通りである）である化合物である。第３
の好適化合物群はＲ^1wが置換フェニルであるものであ
る。式Ｉの化合物の更にまた好適な化合物はＲ^3wが−Ｏ
Ｒ^7wまたは−ＮＲ^7wＲ^8w（ここでＲ^7wおよびＲ^8wは先に
定義する通りである）である化合物である。

【００４７】式ＩＩの化合物のうち、好適なものはＲ
^2aw がＲ^5w（ＣＨ₂ ）_k ^w Ｓ（Ｏ）_{0- 2} （ＣＨ₂ ）_q ^w
−（ここでＲ^5w，ｑ^w およびｋ^w は先に定義する通りで
ある）である化合物である。式ＩＩのさらに好適な化合
物は、Ｒ^1aw がナフチル，フリル，チエニル，ベンゾフ
リル，ベンゾチエニル，ジフェニルメチル，アミノアル
キル，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｘ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｒ^4wＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ₂ ）_m ^w −またはＲ^4wＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_m ^w
−（ここでＹ^w ，Ｘ^w ，Ｒ^4wおよびｍ^w は先に定義する
通りである）である化合物である。第３の好適化合物群
はＲ^1aw がＹ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ である化合物である。更にま
た好適な式ＩＩの化合物はＲ^3wが−ＯＲ^7wまたは−ＮＲ
^7wＲ^8w（ここでＲ^7wおよびＲ^8wは先に定義する通りであ
る）である化合物である。

【００４８】式ＩＩＩの化合物のうち、好適なものはＲ
^3aw が−ＮＨＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ，アリールアルコキシま
たはアリールアルキルアミノである化合物である。さら
にＲ^1aw がナフチル，フリル，チエニル，ベンゾフリ
ル，ベンゾチエニル，ジフェニルメチル，アミノアルキ
ル，Ｙ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −Ｘ^w −Ｃ₆ Ｈ₄ −，Ｒ^4wＣＯＮＨ
（ＣＨ₂ ）_m ^w −またはＲ^4wＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_m ^w −
（ここでＹ^w ，Ｘ^w ，Ｒ^4wおよびｍ^w は先に定義する通
りである）である式ＩＩＩの化合物も好ましい。第３の
好適な化合物群はＲ^1aw が置換フェニルであるものであ
る。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のうち、好適なものはＱ^w が
水素またはＲ^10w ＣＯ−（ここでＲ^10w はアルキルであ
る）である化合物である。

【００４９】ＡＣＥ阻害剤の例は上記のウィブラットら
の文献に記載されており、また以下の特許および公開特
許出願に記載されている。 （ａ）オンデッティ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）らに付与された
米国特許第４，１０５，７７６号はアンジオテンシン転
換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であり以下の式を有するプロリ
ン誘導体を開示する。

【化４１】 〔式中、Ｒ^a はヒドロキシ、ＮＨ₂ または低級アルコキ
シであり、Ｒ₁ ^a およびＲ₄ ^a は、各々水素、低級アル
キル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ
₂ ^a は、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（該フェニルの置換基は、ハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシである）、フェニル低級アルキル、ジ
フェニル−低級アルキル、トリフェニル−低級アルキ
ル、低級アルキルチオメチル、フェニル−低級アルキル
チオメチル、低級アルカノイル−アミドメチル、

【化４２】 Ｒ₆ ^a −Ｓ−、またはＲ₇ ^a であり、Ｒ₃ ^a は水素、ヒ
ドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ₅ ^a は、低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであ
り、Ｒ₆ ^a は、低級アルキル、フェニル、置換フェニル
（該フェニルの置換基は、ハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシである）、ヒドロキシ−低級アルキル
またはアミノ（カルボキシ）−低級アルキルであり、Ｒ
₇ ^a は、次式：

【化４３】 の基であり、Ｍ^a は、ＯまたはＳであり、ｍ^a は、１な
いし３の数であり、そしてｎ^a およびｐ^a は、各々０な
いし２の数である〕

【００５０】（ｂ）欧州特許出願公開第９７０５０号
（１９８３年１２月２８日公開）は以下の式を有するホ
スフィニルアルカノイル置換プロリンを開示する。

【化４４】 〔式中、Ｒ₁ ^b は、アルキル，アリール，アラルキル，
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ₂ ^b は、シクロアルキル，３−シクロヘキセニルまた
は２−アルキル−３−シクロヘキセニルであり、Ｒ₃ ^b
は、アルキル，シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ₄ ^b は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ₅ ^b およびＲ₆
^b の一方はＨで他方はアルキル−Ｘ^b −、フェニル−Ｘ
^b −アルコキシ，フェノキシ，フェニル，シクロアルキ
ル，アルキルまたはフェニルアルキルであるか、または
Ｒ₅ ^b とＲ₆ ^b とは一緒になって−Ｘ^b ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｘ^b
−（式中、Ｘ^b はＳ，ＳＯまたはＳＯ₂ である）を形
成し、Ｒ₇ ^b はＨまたはＣＨ（Ｒ₂ ^b ）ＯＣＯＲ₃ ^b で
あり、ｎ^b は０または１の数であり、「アリール」は、
ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルチオ，Ｏ
Ｈ，アルカノイル，ＮＯ₂ ，アミノ，ジアルキルアミノ
および／またはＣＦ₃ で任意に置換されていても良いフ
ェニルであり、アルキル炭素原子数は１ないし１０、シ
クロアルキルの炭素原子数は３ないし７、アルコキシの
炭素原子数は１ないし８そしてアルカノイルの炭素原子
数は２ないし９である〕

【００５１】（ｃ）欧州特許出願公開第８３１７２号
（１９８３年７月６日公開）はアンジオテンシン転換酵
素阻害剤であり、以下の式を有するＮ−置換アセチル−
Ｌ−プロリン誘導体を開示する。

【化４５】 〔式中、Ｒ₁ ^c およびＲ₂ ^c はＨ、炭素原子数１ないし
７のアルキル、炭素原子数１ないし７のハロアルキル、
（ＣＨ₂ ）_m ^c −Ｄ^c 、炭素原子数１ないし７のアミノ
アルキルまたは次式：

【化４６】 の基であり、Ｄ^c はシクロアルキル，フリル，チエニル
またはピリジニルであり、Ａ^c は（ＣＨ₂ ）_n −ＣＨＲ
₂₁ ^c 、ＮＲ₂₂ ^c −ＣＨＲ₂₃ ^c またはＯ−ＣＨＲ₂₃ ^c であ
り、ｎ^c は０または１の数であり、ｑ^c は０ないし７の
数であり、Ｒ₂₁ ^c はＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素
数１〜７のハロアルキル，ベンジルまたはフェネチルで
あり、Ｒ₂₂ ^c はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであ
り、Ｒ₂₃ ^c はＨ，炭素数１〜７のアルキル，炭素数１〜
７のハロアルキルまたは（ＣＨ₂ ）_r ^c Ｄ₁ ^c であり、

【００５２】Ｄ₁ ^c はフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−インドリル、
４−イミダゾリル、ＮＨ₂ 、ＳＨ、炭素数１〜７のアル
キルチオ、グアニジノまたはＣＯＮＨ₂ であり、Ｘ^c は
下記の式（ＩＩ）^c ないし（Ｖ）^c またはＮＲ₄ ^c −Ｃ
ＨＲ₅ ^c −ＣＯＯＲ₆ ^c の基であり：

【化４７】 （式中、Ｒ₉ ^c およびＲ₈ ^c はＨであり、そしてＲ₇ ^c
は下記に定義する意味を有し、あるいはＲ₉ ^c およびＲ
₇ ^c はＨであり、そしてＲ₈ ^c は下記に定義する意味を
有し、あるいはＲ₇ ^c およびＲ₈ ^c はＨであり、そして
Ｒ₉ ^c は下記に定義する意味を有し、あるいはＲ₉ ^c お
よびＲ₈ ^c はＨであり、そして−ＣＨＲ₇ ^c −は−ＣＲ
₁₀ ^c Ｒ₁₀ ^c と交換されており、あるいはＲ₉ ^c はＨであ
り、Ｒ₇ ^c とＲ₈ ^c とは一緒になって二重結合を形成
し、あるいはＲ₉ ^c はＨであり、Ｒ₇ ^c とＲ₈ ^c とは一
緒になって縮合ベンゼン環を形成し、あるいはＲ₈ ^c は
Ｈであり、Ｒ₉ ^c とＲ₇ ^c とは一緒になって縮合ベンゼ
ン環を形成しており、Ｅ′^c およびＥ″^c はＨである
か、あるいはＥ′^c とＥ″^c とは一緒になって縮合ベン
ゼン環を形成しており、

【００５３】Ｒ₇ ^c はＨ、炭素数１〜７のアルキル，ハ
ロゲン，ケト，ＯＨ、炭素数２〜８のアルカノイル−ア
ミノ、Ｎ₃ 、ＮＨ₂ 、ＮＲ₁₉ ^c Ｒ₂₀ ^c 、（ＣＨ₂ ）_m ^c
−Ｄ^c 、Ｏ−ＣＯＮＲ₁₅ ^c Ｒ₁₅ ^c 、炭素数１〜７のアル
コキシ、炭素数１〜７のアルキルチオまたは次式：（Ｖ
Ｉ）^c 、（ＶＩＩ）^c または（ＶＩＩＩ）^c ：

【化４８】 （式中、Ｂ′^c は直接結合であるか、またはＯもしくは
Ｓである）の基であり、Ｒ₈ ^c はケト、ハロゲン、Ｏ−
ＣＯＮＲ₁₅ ^c Ｒ₁₅ ^c 、炭素数１〜７のアルコキシ、炭素
数１〜７のアルキルチオまたは前記式（ＶＩＩ）^c また
は（ＶＩＩＩ）^c においてＢ′^c がＯまたはＳである基
であり、Ｒ₉ ^c はケトまたは前記式（ＶＩＩ）^c におい
てＢ′^c が直接結合である基であり、Ｒ₁₀ ^c はハロゲン
またはＹ^c Ｒ₁₆ ^c であり、

【００５４】Ｒ₁₁ ^c 、Ｒ′₁₁ ^c 、Ｒ₁₂ ^c およびＲ′₁₂ ^c
はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであり、あるいはＲ
₁₁ ^c は式（ＩＸ）^c ：

【化４９】 の基であり残りの三種Ｒ′₁₁ ^c 、Ｒ₁₂ ^c およびＲ′₁₂ ^c
はＨであり、Ｒ₁₃ ^c はＨ、炭素数１〜４のアルキル，炭
素数１〜４のアルコキシ，炭素数１〜４のアルキルチ
オ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ₃ ，ＯＨ，Ｐｈ，ＰｈＯ，Ｐ
ｈＳまたはＰｈＣＨ₂ （ここでＰｈはフェニルである）
であり、Ｒ₁₄ ^c はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ₃ またはＯＨであり、ｍ^c は０ない
し３の数であり、ｐ^c は１ないし３の数であるが、但し
２または３であることができるのは、Ｒ₁₃ ^c またはＲ₁₄
^c がＨ、メチル、メトキシ、ＣｌまたはＦである場合の
みであり、Ｒ₁₅ ^c はＨまたは炭素数１〜４のアルキルで
あり、Ｙ^c はＯまたはＳであり、

【００５５】Ｒ₁₆ ^c は炭素数１〜４のアルキルまたは前
記式（ＶＩＩ）^c においてＢ′^c が直接結合である基で
あり、あるいは二つのＲ₁₆ ^c 基は一緒になって５または
６員環を形成し、該環の炭素原子の各々は炭素数１〜４
のアルキルを置換基として１または２個有しても良く、
Ｒ₄ ^c はＨ、炭素数１〜７のアルキル、シクロアルキル
または（ＣＨ₂ ）_r ^cＰｈであり、Ｒ₅ ^c はＨ、炭素数
１〜７のアルキルまたは（ＣＨ₂ ）_r ^c −Ｄ₁ ^c であ
り、ｒ^c は１ないし４の数であり、Ｒ₃ ^c およびＲ₆ ^c
はＨ、炭素数１〜７のアルキル、ＰｈＣＨ₂ 、ＰｈＣＨ
またはＣＨＲ₁₇ ^c −Ｏ−ＣＯＲ₁₈ ^c であり、Ｒ₁₇ ^c は
Ｈ、炭素数１〜７のアルキルまたはＰｈであり、Ｒ₁₈ ^c
はＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のアルコ
キシまたはＰｈであり、あるいはＲ₁₇ ^c とＲ₁₈ ^c は一緒
になって（ＣＨ₂ ）₂ 、（ＣＨ₂ ）₃ 、−ＣＨ＝ＣＨま
たはｏ−フェニレンを形成し、Ｒ₁₉ ^c は炭素数１〜７の
アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、そしてＲ
₂₀ ^c はＨであるかまたはＲ₁₉ ^c と同様の意味である〕

【００５６】（ｄ）欧州特許出願公開第００１２４０１
号（１９８０年６月２５日公開）はアンジオテンシン転
換酵素阻害剤で以下の式を有するカルボキシアルキルジ
ペプチド誘導体を開示する。

【化５０】 〔式中、Ｒ^d およびＲ^6dは同一もしくは異って、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルコキシ（ジメチルアミノエトキ
シ）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルアミノエ
トキシ）、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロイルオ
キシメトキシ）、アリールオキシ例えばフェノキシ、ア
リール低級アルコキシ例えばベンジルオキシ、置換アリ
ールオキシまたは置換アリール低級アルコキシ（これら
の置換基はメチル、ハロゲンまたはメトキシである）、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
ヒドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノ例えば
ベンジルアミノであり、

【００５７】Ｒ^1dは水素、炭素数１〜２０のアルキル
（該アルキルは分岐、環状及びアリルのような不飽和の
アルキルも含む）、置換低級アルキル（該置換基はハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ例
えばフェノキシ、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシ
ルアミノ例えばアセトアミドおよびベンズアミド、アリ
ールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、
メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ例えばフ
ェニルチオ、カルボキシまたはカルボキサミドであって
良い）、カルボ低級アルコキシ、アリール例えばフェニ
ルもしくはナフチル、置換アリール例えば置換フェニル
（該置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンである）、アリール低級アルキル、アリール低級ア
ルケニル、ヘテロアリール低級アルキルまたはヘテロア
リール低級アルケニル例えばベンジル、スチリルまたは
インドリルエチル、置換アリール低級アルキル、置換ア
リール低級アルケニル、置換ヘテロアリール低級アルキ
ルまたは置換ヘテロアリール低級アルケニル（これらの
置換基は単数もしくは複数で、ハロゲン、ジハロゲン、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
アミノメチル、アシルアミノ（アセチルアミノまたはベ
ンゾイルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキ
ルアミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノま
たはスルホンアミドである）、アルキル部分がアミノま
たはアシルアミノ（アセチルアミノまたはベンゾイルア
ミノ）で置換されたアリール低級アルキルもしくはヘテ
ロアリール低級アルキルであり、

【００５８】Ｒ^2dおよびＲ^7dは同一または異なって、水
素原子または低級アルキルであり、Ｒ^3dは水素、低級ア
ルキル、フェニル低級アルキル、アミノメチルフェニル
低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル（例え
ばベンゾイルアミノ低級アルキル、アセチルアミノ低級
アルキル）、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級
アルキル、ハロ低級アルキル、グアニジノ低級アルキ
ル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキ
ル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低級ア
ルキルであり、Ｒ^4dは水素または低級アルキルであり、
Ｒ^5dは水素、低級アルキル、フェニル、フェニル低級ア
ルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ
低級アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級ア
ルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級ア
ルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチ
オ低級アルキルであり、Ｒ^4dおよびＲ^5dは一緒になっ
て、炭素数２〜４のアルキレンブリッジ、炭素数２〜３
および硫黄数１のアルキルブリッジ、炭素数３〜４の二
重結合を有するアルキレンブリッジまたはヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルまたはジ低級アルキルで
置換された上記アルキレンブリッジである〕の化合物お
よびその薬学的に受容される塩；

【００５９】（ｅ）米国特許第４，４６２，９４３号
〔ペトリロ（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ）ら〕はアンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する置換プロリ
ンのカルボキシアルキルアミノ酸誘導体を開示する。

【化５１】 〔式中、Ｒ₄ ^e は次式：

【化５２】 の置換プロリンであり、Ｒ₆ ^e はハロゲン、ケト、アジ
ド、

【化５３】 の１−もしくは２−ナフチル、次式：

【００６０】

【化５４】 の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：

【化５５】 の−Ｓ−低級アルキルまたは次式：

【化５６】 の１−もしくは２−ナフチルオキシであり、Ｒ₇ ^e はケ
ト、ハロゲン、

【化５７】 次式：

【化５８】 の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：

【００６１】

【化５９】 の−Ｓ−低級アルキルまたは、次式：

【化６０】 の１−もしくは２−ナフチルオキシであり、Ｒ₈ ^e はケ
トまたは

【化６１】 であり、

【００６２】Ｒ₉ ^e はハロゲンまたは−Ｙ^e −Ｒ₁₃ ^e で
あり、ｍ^e は０，１，２または３の数であり、Ｒ₁₀ ^e は
水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニ
ルメチルであり、Ｒ₁₁ ^e は水素、炭素数１〜４の低級ア
ルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４
の低級アルキルチオ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシであり、ｎ^e は１，２または３
の数であるが、但し１より大きくなれるのはＲ₁₀ ^e また
はＲ₁₁ ^e が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフル
オロである場合のみであり、

【００６３】Ｒ₁₂ ^e は水素または炭素数１〜４の低級ア
ルキルであり、Ｙ^e は酸素または硫黄であり、Ｒ₁₃ ^e は
炭素数１〜４の低級アルキルまたは：

【化６２】 であり、あるいはＲ₁₃ ^e は一緒になって非置換の５もし
くは６員環を形成するか、該環において環炭素の１もし
くは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基もしくは
ジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有する環を形
成し、

【００６４】Ｒ^e およびＲ₅ ^e は各々独立して、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ−
低級アルコキシ例えばジメチルアミノエトキシ、低級ア
ルキル−カルボニルアミノ−低級アルコキシ例えばアセ
チルアミノエトキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ
−低級アルコキシ例えばピバロイルオキシメトキシ、次
式：

【化６３】 （式中、ｍ^e 、ｎ^e およびＲ₁₀ ^e は前記の意味を有す
る）の基、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アル
キル）アミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルアミノまた
はフェネチルアミノであり、Ｒ₁ ^e は水素、低級アルキ
ル、次式：

【化６４】 の基、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級
アルキル、−（ＣＨ₂ ）_q ^e −シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ₂ ）_q ^e −カルボキシ、−（ＣＨ₂ ）_q ^e −Ｓ−低級
アルキルまたは次式：

【化６５】

【化６６】

【００６５】（式中、ｍ^e 、ｎ^e 、Ｒ₁₀ ^e およびＲ₁₁ ^e
は前記の意味を有し、Ｒ₁₄ ^e は低級アルキル、シクロア
ルキルまたは次式：

【化６７】 の基であり、そしてｑ^e は１ないし４の整数である）の
基であり、Ｒ₂ ^e は水素または低級アルキルであり、Ｒ
₃ ^e は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキ
ル、ヒドロキシ置換低級アルキル、

【化６８】 （式中、Ｒ₁₀ ^e 、ｎ^e およびｑ^e は前記定義の意味を有
する）の基である〕

【００６６】（ｆ）米国特許第４，４７０，９７３号
〔ナタラジャン（Ｎａｔａｒａｊａｎ）ら〕はアンジオ
テンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する置換
ペプチドを開示する。

【化６９】

【００６７】〔式中、Ｘ^f は次式：

【化７０】

【化７１】 または

【化７２】 のアミノ酸もしくはイミノ酸であり、Ｒ₇ ^f は水素、低
級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロキシ、

【化７３】 アジド、アミノ、次式：

【００６８】

【化７４】 の基、次式：

【化７５】 の１−もしくは２−ナフチル、次式：

【化７６】 の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：

【００６９】

【化７７】 の−Ｓ−低級アルキルまたは次式：

【化７８】 の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒ₈ ^f はケ
ト、ハロゲン、次式：

【化７９】 の基、−Ｏ−低級アルキル、次式：

【化８０】 の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：

【化８１】 の−Ｓ−低級アルキル、次式：

【００７０】

【化８２】 の１−または２−ナフチルチオであり、Ｒ₉ ^f はケトま
たは次式：

【化８３】 の基であり、Ｒ₁₀ ^f はハロゲンまたは−Ｙ^f −Ｒ₁₆ ^f で
あり、Ｒ₁₁ ^f 、Ｒ′₁₁ ^f 、Ｒ₁₂ ^f およびＲ′₁₂ ^f は各々
独立して、水素および低級アルキルから選択され、ある
いはＲ′₁₁ ^f 、Ｒ₁₂ ^f およびＲ′₁₂ ^f は水素でありそし
てＲ₁₁ ^f は次式：

【化８４】 の基であり、Ｒ₁₃ ^f は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオまたはフェニルメチルであり、

【００７１】Ｒ₁₄ ^f は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシであり、ｍ^f は、０，１，
２，３または４の数であり、ｐ^f は、１，２または３の
数であるが、但しｐ^f が１より大きくなれるのはＲ₁₃ ^f
またはＲ₁₄ ^f が水素、メチル、メトキシ、クロロまたは
フルオロの場合のみであり、Ｒ₁₅ ^f は水素または炭素数
１〜４の低級アルキルであり、Ｙ^f は酸素または硫黄で
あり、Ｒ₁₆ ^f は炭素数１〜４の低級アルキルまたは次
式：

【化８５】 の基であり、あるいはＲ₁₆ ^f は一緒になって非置換の５
もしくは６員環を形成するか、該環において環炭素の１
もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基もし
くはジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有する環
を形成し、

【００７２】Ｒ₄ ^f は水素、低級アルキルまたは次式：

【化８６】 の基であり、Ｒ₅ ^f は水素、低級アルキルまたは次式：

【化８７】 の基であり、ｒ^f は１ないし４の整数であり、Ｒ₁₉ ^f は
低級アルキル、ベンジルもしくはフェネチルであり、

【００７３】Ｒ₂₀ ^f は水素、低級アルキル、ベンジルま
たはフェネチルであり、Ｒ^f は水素、低級アルキル、シ
クロアルキルまたは次式：

【化８８】 −（ＣＨ₂ ）₂ −ＮＨ₂ ，−（ＣＨ₂ ）₃ −ＮＨ₂ ，−
（ＣＨ₂ ）₄ −ＮＨ₂ ，−（ＣＨ₂ ）₂ −ＯＨ，−（Ｃ
Ｈ₂ ）₃ −ＯＨ，−（ＣＨ₂ ）₄ −ＯＨ，−（ＣＨ₂ ）
₂ −ＳＨ，−（ＣＨ₂ ）₃ −ＳＨまたは−（ＣＨ₂ ）₄
−ＳＨの基であり、Ｒ₁ ^f は水素、低級アルキル、ハロ
ゲン置換低級アルキルまたは次式：

【化８９】 の基であり、但しＲ₁ ^f が水素であるのはＲ^f が水素以
外の意味を有する場合のみであり、

【００７４】Ｒ₂ ^f は次式：

【化９０】 の基であり、Ｒ₃ ^f は水素、低級アルキル、次式：

【化９１】 の基、ハロゲン置換低級アルキルまたは次式：

【化９２】 （式中、ｍ^f 、Ｒ₁₄ ^f 、ｐ^f およびｒ^f は前記の意味を
有する）の基であり、

【００７５】Ｒ₆ ^f は水素、低級アルキル、ベンジル、
ベンズヒドリルまたは次式：

【化９３】 の基であり、Ｒ₁₇ ^f は水素、低級アルキル、シクロアル
キルまたはフェニルであり、Ｒ₁₈ ^f は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはフェニルであり、あるいはＲ
₁₇ ^f とＲ₁₈ ^f とは一緒になって−（ＣＨ₂ ）₂ −，−
（ＣＨ₂ ）₃ −，−ＣＨ＝ＣＨ−または次式：

【化９４】 の基を形成し、Ｒ₂₁ ^f およびＲ₂₂ ^f は互いに独立して、
水素および低級アルキルから選ばれ、Ｒ₂₃ ^f は低級アル
キルであり、Ｒ₂₄ ^f は水素、低級アルキルまたは次式：

【化９５】 の基である〕

【００７６】（ｇ）英国特許明細書第２０９５６８２号
（１９８２年１０月６日公開）はアンジオテンシン転換
酵素阻害剤であって以下の式を有するＮ−置換−Ｎ−カ
ルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルグリシン誘
導体を開示する。

【化９６】 〔式中の記号は、（Ａ）または（Ｂ）の意味を有する： （Ａ）Ｒ^g およびＲ₉ ^g はＯＨ、炭素数１〜６のアルコ
キシ、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、ジ−（炭素数
１〜６のアルキル）アミノ−（炭素数１〜６の）アルコ
キシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルコキシ、アシルア
ミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アシルオキシ−
（炭素数１〜６の）アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ールオキシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、ＮＨ₂ 、
モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミ
ノ、ヒドロキシアミノまたはアリール−（炭素数１〜６
の）アルキルアミノであり、

【００７７】Ｒ₁ ^g 、Ｒ₂ ^g 、Ｒ₃ ^g 、Ｒ₄ ^g 、Ｒ₅
^g 、Ｒ₇ ^g およびＲ₈ ^g は炭素数１〜２０のアルキル、
炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数２〜２０のアルキ
ニル、アリール、アリール−（炭素数１〜６の）アルキ
ルであって全炭素数７〜１２のもの、またはヘテロ環式
−（炭素数１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１
２のものであり、Ｒ₆ ^g はシクロアルキル、ポリシクロ
アルキル、一部飽和シクロアルキルもしくはポリシクロ
アルキル、全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素
数１〜６の）アルキル、炭素数６〜１０のアリール、ア
リール−（炭素数１〜６の）アルキル、アリール−（炭
素数２〜６の）アルケニルまたはアリール−（炭素数２
〜６の）アルキニルであり、あるいはＲ₂ ^g とＲ₃ ^g と
はそれらが結合しているＣおよびＮ原子と一緒になっ
て、もしくはＲ₃ ^g とＲ₅ ^g とはそれらが結合している
ＣおよびＮ原子と一緒になって、炭素数３〜５のＮ−ヘ
テロ環もしくは炭素数２〜４でさらにＳを１個有するＮ
−ヘテロ環を形成し、

【００７８】上記アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは全て、場合によりＯＨ、炭素数１〜６のアルコキ
シ、チオ（ｓｉｃ）、炭素数１〜６のアルキルチオ、Ｎ
Ｈ₂ 、モノ−もしくはジ（炭素数１〜６のアルキル）ア
ミノ、ハロゲンまたはＮＯ₂ で置換されていて良く、上
記「シクロアルキル」基（ポリシクロアルキルおよび一
部不飽和のものを含む）は全て、場合によりハロゲン、
炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、アミノ−（炭素数１〜６のアルキル）アミ
ノ、ジー（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭
素数１〜６のアルキルチオ、ＮＯ₂ またはＣＦ₃ で置換
されていて良く、上記アリール基は、場合によりＯＨ、
炭素数１〜６のアルコキシ、ＮＨ₂ 、モノ−もしくはジ
−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１
〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ
ル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチ
オアルキル、ＮＯ₂ 、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＯＣＨ₂ Ｏ、
ウレイドまたはグアニジノで置換されていて良い；また
は

【００７９】（Ｂ）Ｒ^g およびＲ₉ ^g はＨまたは炭素数
１〜６のアルコキシであり、Ｒ₁ ^g およびＲ₂ ^g はＨ、
炭素数１〜６のアルキル、全炭素数７〜１２のアリール
−（炭素数１〜６の）アルキル、または全炭素数６〜１
２のヘテロ環式−（炭素数１〜６の）アルキルであり、
Ｒ₃ ^g ，Ｒ₄ ^g ，Ｒ₅ ^g ，Ｒ₇ ^g およびＲ₈ ^g はＨまた
は炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ₆ ^g はシクロアル
キル、ポリシクロアルキル、部分飽和のシクロアルキル
もしくはポリシクロアルキル、全炭素数３〜２０のシク
ロアルキル−（炭素数１〜６）のアルキル、アリールま
たはアリール−（炭素数１〜６の）アルキルであり、そ
して、上記アリールは炭素数６〜１０でありそして場合
により炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケ
ニル、炭素数２〜６のアルキニル、ＯＨ、炭素数１〜６
のアルコキシ、ＮＨ₂ 、モノ−もしくはジ−（炭素数１
〜６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１
〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、
ＮＯ₂ 、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＯＣＨ₂ Ｏ、ウレイドまた
はグアニジノで置換されていて良い〕

【００８０】（ｈ）米国特許第４，４７０，９７２号
〔ゴルド（Ｇｏｌｄ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素
阻害剤であって以下の式を有する７−カルボキシアルキ
ル−アミノアシル−１，４−ジチア−７−アザスピロ
〔４．４〕ノナン−８−カルボン酸を開示する。

【化９７】 〔式中、Ｒ^h は低級アルキル、ベンジル、ベンジルチ
オ、ベンジルオキシ、フェニルチオまたはフェノキシで
あり、Ｒ₁ ^h はヒドロキシまたは低級アルコキシであ
り、Ｒ₂ ^h は水素、低級アルキルまたはアミノ低級アル
キルである〕の化合物およびその薬学的に受容される
塩；

【００８１】（ｉ）欧州特許出願公開第００５０８００
号（１９８２年５月５日公開）はアンジオテンシン転換
酵素阻害剤であって以下の式を有するカルボキシアルキ
ルペプチド誘導体を開示する。

【化９８】 〔式中、Ｒⁱ およびＲ⁶ⁱは同一もしくは異なって、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ジ低
級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級ア
ルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキ
シ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アリ
ール低級アルキルアミノ、または置換アリールオキシも
しくは置換アリール低級アルコキシ（これらの置換基
は、メチル、ハロゲンまたはメトキシである）であり、

【００８２】Ｒ¹ⁱは水素、炭素数１〜１０のアルキル、
置換低級アルキル（該置換基はヒドロキシである）、低
級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グ
アニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチ
オ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カ
ルバモイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、置
換アリール、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキ
シ、アラルキルチオまたは置換アラルキルチオであり、
上記置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、
置換アリールオキシ、置換アリールチオ、置換アリー
ル、置換アラルキルオキシもしくは置換アラルキルチオ
基のアリールもしくはヘテロアリール部位は、ハロゲ
ン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、アミノメチル、カルボキシル、シアノまたはスルフ
ァモイルから選ばれる基で置換されており、

【００８３】Ｒ²ⁱおよびＲ⁷ⁱは同一もしくは異なって、
水素または低級アルキルであり、Ｒ³ⁱは水素、低級アル
キル、フェニル低級アルキル、アミノメチルフェニル低
級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル，アシルアミノ低級アルキル、アミノ
低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、グアニジ
ノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリ
ル低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキルで
あり、Ｒ⁴ⁱおよびＲ⁵ⁱは同一もしくは異なって、水素、
低級アルキルまたはＺⁱ であり、あるいは、Ｒ⁴ⁱとＲ⁵ⁱ
とは一緒になって、Ｑⁱ ，Ｕⁱ ，Ｖⁱ ，Ｙⁱ ，Ｄⁱ また
はＥⁱ で表される基を形成し、Ｚⁱ は次式：

【化９９】 （式中、Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱは互いに独立して、Ｏ，Ｓまた
はＣＨ₂ であり、

【００８４】Ｒ⁸ⁱおよびＲ⁹ⁱは互いに独立して、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素数３〜
８のシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−
（ＣＨ₂ ）_n ⁱ Ａｒⁱ であり、ここでｎⁱ は０，１，２
または３の数であり、そしてＡｒⁱ は非置換もしくは置
換のフェニル、フリル、チエニルもしくはピリジルであ
り、これらが置換されているときは、炭素数１〜４のア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン、ＣＦ₃ およびヒドロキシから独立に選択される少な
くとも一つの基で置換されており、あるいはＲ⁸ⁱとＲ⁹ⁱ
とは一緒になってブリッジＷⁱ （ここでＷⁱ はＸ¹ⁱとＸ
²ⁱの少なくとも一つがメチレンであるときは直接結合、
メチレンブリッジまたは置換メチレンブリッジであり、
あるいはＷⁱ は炭素数２または３のアルキレンもしくは
置換アルキレンブリッジであり、上記置換メチレンブリ
ッジまたは置換アルキレンブリッジは低級アルキル、ア
リールおよびアリール低級アルキル基から選択される１
もしくは２個の置換基を有する）を形成し、ｐⁱ は０，
１または２の数である）の基であるが、但し、Ｒ⁴ およ
びＲ⁵ のうちの少なくとも一方はＺⁱ でなければなら
ず、このとき、もしＲ⁴ がＺⁱ であり、ｐⁱ が０である
ならば、Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱは共にメチレンでなければなら
ないことが条件であり、さらに、もしＸ¹ⁱおよびＸ²ⁱが
共にメチレンであるならば、Ｒ⁸ⁱおよびＲ⁹ⁱはアルキレ
ンブリッジＷⁱ を形成しなければならず、

【００８５】Ｑⁱ は次式：

【化１００】 （式中、Ｒ⁸ⁱ，Ｒ⁹ⁱ，Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱは前記の意味を有
し、ｐⁱ は０，１または２の数であり、ｑⁱ は０，１ま
たは２の数であり、但し、ｐⁱ とｑⁱ の合計は、１，２
または３でなければならず、もしｐⁱ が０であるときは
Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱはメチレンでなければならず、さらにＸ
¹ⁱおよびＸ²ⁱがメチレンであるときはＲ⁸ⁱおよびＲ⁹ⁱは
一緒になって前記定義のブリッジＷⁱ を形成しなければ
ならない）の基であり、

【００８６】Ｖⁱ は次式：

【化１０１】 （式中、Ｒ⁸ⁱ，Ｒ⁹ⁱ，Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱは前記の意味を有
し、ｐⁱ は０，１または２の数であり、ｑⁱ は０，１ま
たは２の数であり、但し、ｐⁱ とｑⁱ の合計は、１，２
または３でなければならず、Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱがＣＨ₂ で
あるときはＲ⁸ⁱとＲ⁹ⁱとは一緒になって、前記定義のブ
リッジＷⁱを形成しなければならない）の基であり、

【００８７】Ｕⁱ は次式：

【化１０２】 （式中、Ｗⁱ は前記の意味を有するが、Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱ
が酸素または硫黄であるときはＷⁱ はメチレンブリッジ
であることもでき、Ｘ¹ⁱおよびＸ²ⁱは前記の意味を有
し、ｐⁱ は０，１または２であり、ｑⁱ は０，１または
２であり、但し、ｐⁱ とｑⁱ の合計は１または２であ
り、さらに、ｐⁱ が０の場合Ｘ¹ⁱはＣＨ₂ でなければな
らない）の基であり、

【００８８】Ｙⁱ は次式：

【化１０３】 （式中、Ｇⁱ は酸素、硫黄またはＣＨ₂ であり、その
際、ａⁱ は２，３または４の数であり、ｂⁱ は１，２，
３，４または５の数であるが、但し、ａⁱ とｂⁱ の合計
は５，６または７でなければならず、あるいは、Ｇⁱ は
ＣＨ₂ であり、その際、ａⁱ は０，１，２または３の数
であり、ｂⁱ は０，１，２または３の数であるが但し、
ａⁱ とｂⁱ の合計は１，２または３でなければならず、
さらに、ａⁱ とｂⁱ の合計が１，２または３でありうる
のはＲ¹ⁱがアラルキルチオもしくはアラルキルオキシで
置換された低級アルキルである場合のみである）の基で
あり、

【００８９】Ｄⁱ は次式：

【化１０４】 （式中、Ｆⁱ はＯまたはＳであり、ｊⁱ は０，１または
２の数であり、ｋⁱ は０，１または２の数であり、但
し、ｊⁱ とｋⁱ の合計は１，２または３でなければなら
ず、ｍⁱ は１，２または３の数であり、ｔⁱ は１，２ま
たは３の数であり、但し、ｍⁱ とｔⁱ の合計は２，３ま
たは４でなければならない）の基であり、

【００９０】Ｅⁱ は次式：

【化１０５】 （式中、Ｌⁱ はＯまたはＳであり、ｕⁱ は０，１または
２の数であり、ｖⁱ は０，１または２の数であり、但
し、ｕⁱ とｖⁱ の合計は１または２でなければならず、
ｈⁱ は１または２の数であり、ｓⁱ は１または２の数で
あり、但し、ｈⁱ とｓⁱ の合計は２または３でなければ
ならない）の基である〕の化合物またはその薬学的に許
容される塩；

【００９１】（ｊ）欧州特許出願公開第００３７２３１
号（１９８１年１０月７日公開）はアンジオテンシン転
換酵素阻害剤であって以下の式を有するオクタヒドロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のアシル誘導体を開
示する。

【化１０６】 〔式中、Ｒ^j は水素または低級アルキルであり、Ｒ₁ ^j
は水素、低級アルキルまたはベンジルであり、Ｒ₂ ^j は
水素または

【化１０７】 であり、Ｒ₃ ^j は低級アルキル、４〜９個の炭素原子お
よび１〜２個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を
有するヘテロアリール、フェニルもしくは（弗素、塩
素、臭素、低級アルキルもしくはアルコキシからなる群
から選ばれる１または２個の置換基を有する）置換フェ
ニルであり、そしてｎ^j は０または１の数であり、上記
低級アルキルおよび低級アルコキシは、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分岐鎖のものを包含する〕の化合物およ
び、Ｒ^j が水素の場合およびＲ₃ ^j が１または２個の窒
素原子を含むヘテロアリールの場合の、上記化合物の薬
学的に許容される塩；

【００９２】（ｋ）欧州特許出願公開第００３７２３１
号はまた以下の式を有するオクタヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸の置換アシル化合物を開示する。

【化１０８】 〔式中、Ｒ₄ ^k は水素または低級アルキルであり、Ｒ₅
^k は水素、低級アルキルまたはベンジルであり、Ｒ₆ ^k
は水素または低級アルキルであり、Ａｒ^k はフェニルも
しくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれる
１または２個の置換基で置換された）フェニルであり、
ｍ^k は０ないし３の数であり、上記低級アルキルおよび
低級アルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子１な
いし４個を有するものである〕の化合物およびその薬学
的に受容される塩；

【００９３】（ｌ）欧州特許出願公開第００７９５２２
号（１９８３年５月２５日公開）はアンジオテンシン転
換酵素阻害剤であって以下の式を有するＮ−カルボキシ
メチル（アミノ）リシル−プロリン化合物を開示する。

【化１０９】 または

【化１１０】

【００９４】〔式中、Ｒ^l およびＲ^2lは互いに独立し
て、水素、低級アルキル、アラルキルまたはアリールで
あり、Ｒ^1lは水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜１２
のアルキルもしくはアルケニル、炭素数３〜９のシクロ
アルキルもしくはベンゼン環と融合したアルキル、置換
低級アルキル（該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ低級
アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミ
ノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリ
ールチオ、カルボキシ、カルボキサミドまたは低級アル
コキシカルボニルである）、アリール、置換アリール
（該置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンである）、アリール低級アルキル、アリール低級ア
ルケニル、ヘテロアリール低級アルケニル、置換アリー
ル低級アルキル、置換アリール低級アルケニル、置換ヘ
テロアリール低級アルキルまたは置換ヘテロアリール低
級アルケニル（これらのアリールまたはヘテロアリール
の置換基は、ハロゲン、ジハロゲン、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキ
ル、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルア
ミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、ニトロ、シア
ノまたはスルホンアミドであり、そしてアリール低級ア
ルキルの低級アルキル部位はアミノ、アシルアミノまた
はヒドロキシで置換されていて良い）であり、

【化１１１】 （式中、Ｘ^L およびＹ^L は一緒になって、次式：

【化１１２】 の基を形成し、

【００９５】Ｒ^4Lは水素、低級アルキル、アリールまた
は置換アリールであり、Ｒ^5Lは水素、低級アルキル、ア
リールまたは置換アリールであり、ｎ^L は１ないし３の
数であり、Ｗ^L は不存在、−ＣＨ₂ または

【化１１３】 であり、Ｚ^L は−（ＣＨ₂ ）ｍ^L であり、ここでｍ^L は
０ないし２の数であり、但し、ｍ^L が０で同時にＷ^l が
不存在であることは出来ず、Ｒ^6Lは水素、低級アルキ
ル、ハロゲンまたはＯＲ^4Lである）の基であり、Ｒ^2lは
次式：

【化１１４】 （式中、ｒ^L およびｓ^L は独立して０ないし３の数であ
り、Ｂ^L は不存在、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^8Lで
あり、ここでＲ^8Lは水素、低級アルキル、アルカノイル
またはアロイルであり、そして

【００９６】Ｒ^7Lは次式：

【化１１５】 の基であり、Ｒ^9Lは低級アルキル、アラルキル、アリー
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル
（あるいは上記の各基がヒドロキシ、低級アルコキシま
たはハロゲンで置換されたもの）、カルボキシル、カル
ボキサミドまたはニトロメテニルであり、Ｒ^10L は水
素、低級アルキル、アリールまたはアミジノであり、Ｒ
^11L は水素、低級アルキル、シアノ、アミジノ、アリー
ル、アロイル、低級アルカノイルまたは次式：

【化１１６】 の基であり、

【００９７】Ｒ^12L は水素、低級アルキル、ハロゲン、
アラルキル、アミノ、シアノ、モノ−もしくはジ−低級
アルキルアミノまたはＯＲ^4Lであり、Ｒ^13L は水素、低
級アルキルまたはアリールであり、Ｒ^15L は水素、低級
アルキル、アラルキルまたはアリールであり、

【化１１７】 は５もしくは６員の塩基性ヘテロ環もしくはそのベンゼ
ン環融合類縁体を形成し、そして場合により窒素原子１
〜３個、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、Ｓ＝Ｏまた
はＳＯ₂ を含んでいて良く、これらの場合による含有成
分は、場合によりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、低級アルコキシまたはアラルキル基で
置換されていても良い）の基であり、Ｒ^3Lは炭素数３〜
８のシクロアルキル、ベンゼン環に融合した炭素数３〜
８のシクロアルキル、ペルヒドロベンゼン環に融合した
炭素数３〜８のシクロアルキル、アリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^14L は水素または低級アルキルである〕の化合物およ
びその薬学的に許容される塩；

【００９８】（ｍ）米国特許第４，２５６，７６１号
〔スー（Ｓｕｈ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻害
剤であって以下の式を有するアミドを開示する。

【化１１８】 〔式中、Ｒ₁ ^m ，Ｒ₂ ^m ，Ｒ₃ ^m ，Ｒ₄ ^m ，Ｒ₅ ^m およ
びＲ₆ ^m は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
フェニルアルキルまたはシクロアルキルであって、各々
同一または異なってよく、ｎ^m は０ないし４の整数であ
り、Ｍ^m はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリ
シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ−シ
クロアルキル、ヘテロ−シクロアルキル−アルキル、融
合アリール−シクロアルキル、融合アリール−シクロア
ルキル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキ
ル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル−アルキル、
アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル
アミノ−アルキルまたはジアルキルアミノアルキルであ
り、

【００９９】Ｙ^m はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアルカノイル、アリールオキシ、ア
ミノアルコキシまたはヒドロキシアルコキシであり、Ｒ
₇ ^m は水素、アルカノイル、カルボキシアルカノイル、
ヒドロキシアルカノイル、アミノアルカノイル、シア
ノ、アミジノ、カルボアルコキシ、Ｚ^m Ｓまたは

【化１１９】 であり、ここでＺ^m は水素、アルキル、ヒドロキシアル
キルまたは次式：

【化１２０】 （式中、Ｒ₁ ^m ，Ｒ₂ ^m ，Ｒ₃ ^m ，Ｒ₄ ^m ，Ｒ₅ ^m ，Ｒ
₆ ^m ，ｎ^m ，Ｍ^m およびＹ^m は前記の意味を有する）の
基である〕の化合物およびＹ^m がヒドロキシである場合
の該化合物の非毒性の薬学的に受容されるアルカリ金
属、アルカリ土類金属またはアミン塩；

【０１００】（ｎ）米国特許第４，３４４，９４９号
〔ヘッフル（Ｈｏｅｆｌｅ）ら〕はアンジオテンシン転
換酵素阻害剤であって以下の式を有する１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸化合物の
アシル誘導体を開示する。

【化１２１】 〔式中、Ｒⁿ は水素、低級アルキルまたはアラルキルで
あり、Ｒ₁ ⁿ は水素、低級アルキルまたはベンジルであ
り、Ｒ₂ ⁿ は水素または低級アルキルであり、Ａ^r はフ
ェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選ばれる１
または２個の置換基で置換された）フェニルであり、Ｘ
およびＹは互いに独立して、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルまたはヒドロキシであ
り、あるいはＸとＹとは一緒になってメチレンジオキシ
を形成し、ｍは０ないし３の数である〕の化合物および
その薬学的に受容される酸との塩；

【０１０１】（ｏ）欧州特許出願公開第７９０２２号
（１９８３年５月１８日公開）は以下の式を有するＮ−
アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体
を開示する。

【化１２２】 〔式中、環の１位および５位の水素原子は互いにシスの
関係にあり、３位のカルボキシ基はエンド形配置であ
り、Ｒ₁ ^o はＨ、アリル、ビニルまたは場合により保護
されていて良い天然α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ₂ ^o
はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケ
ニルまたはアリール（炭素数１〜４のアルキル）であ
り、Ｙ^o はＨまたはＯＨであり、そしてＺ^o はＨである
か、またはＹ^o とＺ^o とは一緒になって酸素を表わし、
Ｘ^o は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケ
ニル、炭素数５〜９のシクロアルキル、炭素数６〜１２
のアリール｛場合により炭素数１〜４のアルキルもしく
はアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ（場合
により１〜２個の炭素数、１〜４のアルキルまたはメチ
レンジオキシで置換されていてもよい）またはインドー
ル−３−イル１個ないし３個で置換されていても良い｝
である〕

【０１０２】（ｐ）欧州特許出願公開第４６，９５３号
（１９８２年３月１０日公開）はアンジオテンシン転換
酵素阻害剤であって以下の式を有するＮ−アミノアシル
−インドールおよびテトラヒドロイソキノリンカルボン
酸を開示する。

【化１２３】 〔式中、ｎ^p は０または１の数であり、

【化１２４】 はベンゼン環またはシクロヘキサン環であり、Ｒ₁ ^p お
よびＲ₂ ^p は各々炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
６のアルケニル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素
数５〜７のシクロアルケニル、炭素数７〜１２のシクロ
アルキルアルキル、場合により部分的に水素化された炭
素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１４のアラルキル
または５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式ヘ
テロ環基であってＳまたはＯを１または２個および／ま
たはＮを１ないし４個有するもの、であり、そしてＲ₁
^p およびＲ₂ ^p に対する上記の基は全て場合によって置
換されていても良く、Ｒ₃ ^p はＨ、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数７〜１４
のアラルキルである〕

【０１０３】（ｑ）米国特許第４，５０８，７２９号
〔ビンセント（ｖｉｎｃｅｎｔ）ら〕はアンジオテンシ
ン転換酵素阻害剤であって、以下の式を有する置換イミ
ノ酸を開示する。

【化１２５】 ｛式中、Ａ^q 環は飽和でかつｎ^q が０または１である
か、或いはＡ^q 環はベンゼン環でかつｎ^q が１であり；
Ｒ₁ ^q はアミノ基を有していてもよい１〜４個の炭素原
子を有する低級アルキルを表し；Ｒ₂ ^q は水素または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルを表し；Ｒ₃ ^q は直
鎖または分枝鎖アルキル、モノ−またはジシクロアルキ
ルアルキルまたはフェニルアルキル（これらの基の合計
炭素原子数は９よりも多くない）、または次式：

【化１２６】 〔式中、Ｒ₄ ^q は水素、１〜４個の炭素原子を有する低
級アルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであり、Ｒ₅ ^q は水素、１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｙ^q はＳ
または

【化１２７】 （ここで、Ｑ^q は水素、アセチルまたはベンジルオキシ
カルボニルである）であり、そしてｐ^q は１または２で
ある〕を有する置換アルキルであり；そしてｑ^q は０ま
たは１である｝の化合物およびその薬学的に受容される
塩；

【０１０４】（ｒ）米国特許第４，５１２，９２４号
〔アットウッド（Ａｔｔｗｏｏｄ）ら〕はアンジオテン
シン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する二環式化
合物を開示する。

【化１２８】 〔式中、Ｂ^r はメチレン（−ＣＨ₂ −），エチレン（−
ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
であり；Ｒ^1rは水素，アルキル，アラルキル，アミノア
ルキル，モノアルキルアミノ−アルキル，ジアルキルア
ミノ−アルキル，アシルアミノ−アルキル，フタルイミ
ド−アルキル，アルコキシカルボニルアミノ−アルキ
ル，アリールオキシカルボニル−アミノ−アルキル，ア
ルコキシカルボニル−アミノ−アルキル，アルキルアミ
ノカルボニルアミノ−アルキル，アリールアミノカルボ
ニルアミノ−アルキル，アラルキルアミノカルボニルア
ミノ−アルキル，アルキルスルホニルアミノ−アルキル
またはアリールスルホニルアミノ−アルキルであり；Ｒ
^2rはカルボキシル，アルコキシカルボニル，アラルコキ
シカルボニルまたは次式：

【化１２９】 を有する基であり；Ｒ^3rはカルボキシル，アルコキシカ
ルボニルまたはアラルコキシカルボニルであり；Ｒ^4rお
よびＲ^5rは各々水素であるか、或いはＲ^4rおよびＲ^5rは
一緒になってオキソ基を表し；Ｒ^6rおよびＲ^7rは各々水
素、アルキルまたはアラルキルであるか、或いはＲ^6rお
よびＲ^7rはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽
和の５員または６員複素単環式基（該基は更に１個の窒
素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい）を表し；
そしてｎ^r は０，１または２である〕の化合物およびそ
の薬学的に許容される塩；

【０１０５】（ｓ）米国特許第４，４１０，５２０号
〔ワッセイ（Ｗａｔｔｈｅｙ）〕は、アンジオテンシン
転換酵素阻害剤であって、以下の式を有する３−アミノ
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン−１−アルカン酸を
開示する。

【化１３０】 〔式中、Ｒ_A ^s およびＲ_B ^s はそれぞれ次式：

【化１３１】 であり；Ｒ₀ ^s はカルボキシまたは修飾カルボキシであ
り；Ｒ₁ ^s は水素，低級アルキル，アミノ（低級）アル
キル，アリール，アリール（低級）アルキル，シクロア
ルキルまたはシクロアルキル（低級）アルキルであり；
Ｒ₂ ^s は水素または低級アルキルであり；Ｒ₃ ^s および
Ｒ₄ ^s は各々独立に水素，低級アルキル，低級アルコキ
シ，低級アルカノイルオキシ，ヒドロキシ，ハロゲンま
たはトリフルオロメチルであるか、或いはＲ₃ ^s および
Ｒ₄ ^s は一緒になって低級アルキレンジオキシを表し；
Ｒ₅ ^s は水素または低級アルキルであり；そしてＸ^s は
オキソ，２個の水素，または１個のヒドロキシと１個の
水素を表し；かつ炭素環式基はヘキサヒドロまたは６，
７，８，９−テトラヒドロであり得る〕の化合物および
その塩ならびに錯体；

【０１０６】（ｔ）米国特許第４，３７４，８４７号
〔グルエンフェルド（Ｇｒｕｅｎｆｅｌｄ）〕はアンジ
オテンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する１
−カルボキシ−（アルカノイルまたはアルアルカノイ
ル）−インドレン−２−カルボン酸を開示する。

【化１３２】 〔式中、Ｐ_h ^t は非置換１，２−フェニレンまたは（低
級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキレンジオキ
シ，ヒドロキシ，ハロゲンおよびトルフルオルメチル）
から選択される１〜３個の同一または異なる置換基によ
って置換された１，２−フェニレンであり；Ｒ₀ ^t は水
素またはＨＰ_h ^t であり；Ｒ₁ ^t ，Ｒ₂ ^t およびＲ₃ ^t
の各々は水素または低級アルキルであり；そしてｎ^t は
１〜１０の整数である〕の化合物およびそのアミド，モ
ノ−またはジ−低級アルキルアミド，低級アルキルエス
テル，（アミノ，モノ−またはジ−低級アルキルアミ
ノ，カルボキシまたは低級カルボアルコキシ）−低級ア
ルキルエステル，または薬学的に許容される塩。

【０１０７】以下の表１に本発明に使用する好適なＡＣ
Ｅ阻害剤を列挙する。

【表１】

【表２】

【０１０８】ニードルマンらが記載するように、現在ま
でに多くの心房性ペプチドが単離されているが、これら
は全てシスティンジスルフィド結合間に１７アミノ酸か
らなる共通のコア配列（ｃｏｒｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）
を有しており、Ｎ−末端の長さが異なる。これらのペプ
チドは共通のプレプロホルモン（ヒトおよびラットでは
それぞれ１５１および１５２アミノ酸）のＮ−末端の先
端を切った断片（２１〜４８アミノ酸）である。ヒト、
ブタおよびウシのカルボキシ末端の２８アミノ酸ペプチ
ドはラットおよびマウスの同部位のペプチドと同じであ
るが、前者が１２番目にメチオニンを有するのに対し、
後者はイソロイシンを有する。天然型心房性ペプチドの
各種合成類似体もまた比較しうる生物活性を有すること
が見い出されている。本発明で使用する心房性ペプチド
の例としては、αヒトＡＰ２３（アトリオペプチンＩＩ
またはＡＰＩＩ）、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、
αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３３および１２位のメチオ
ニンがイソロイシンである上記の各ペプチドに対応する
ラットの配列を挙げることができる。表２は各ペプチド
の比較を表す。

【０１０９】

【表３】

【０１１０】ＮＭＥＰ阻害剤単独およびＡＣＥ阻害剤と
の組合せにおける抗高血圧効果は以下の方法によって決
定した。雄スプラーグ・ドーレィ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ）ラット（体重１００〜１５０ｇ）をエーテ
ルで麻酔し、右腎臓を摘出した。ＤＯＣ酢酸塩（デスオ
キシコルチコステロン酢酸塩、ＤＯＣＡ、２５ｍｇ／
錠）を含有する錠剤３個を皮下に埋め込んだ。手術から
回復した動物を１７〜３０日間通常のラット飼で飼育
し、水道水のかわりに１％ＮａＣｌおよび０．２％ＫＣ
ｌを自由に与えた。この処置によって血圧が持続的に高
くなり、この処置はラットにおけるＤＯＣＡ塩高血圧を
生じさせるために用いられた文献記載の方法〔例えばブ
ロック（Ｂｒｏｃｋ）ら、１９８２〕をやや変更したも
のである。試験日に動物を再度エーテルで麻酔し、血圧
測定のために尾動脈または頸動脈にカニューレを通し
た。尾動脈カニューレの開放端からデキストロース水溶
液を０．２ｍｌ／時間の速度でたえず注入した。動物は
意識を回復した拘束カゴの中に入れておいた。血圧は尾
動脈カテーテルからベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）オシ
ロスコープ型記録計に接続したスタットハム（Ｓｔａｔ
ｈａｍ）血圧計によって測定した。更に、心臓血管監視
装置〔バクスコ（Ｂａｘｃｏ）エレクトロニクス社〕と
ディジタルコンピューターを用いて平均血圧を計算し
た。

【０１１１】少なくとも１．５時間の平衡期間の後、動
物に賦形剤（メチルセルロース、以下ＭＣと称す）、Ｎ
ＭＥＰ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤またはＮＭＥＰ阻害剤とＡ
ＣＥ阻害剤との組合せを皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ）し、
続く４時間血圧を監視した。ＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣ
Ｅ阻害剤の投与量は、ＮＭＥＰおよびＡＣＥの阻害のた
めにあらかじめ決定された各々の有効量に基いて選ばれ
た。心房性ペプチドとの組合せにおけるＮＭＥＰ阻害剤
の抗高血圧効果は以下の方法によって決定した。雄自然
性高血圧症ラット（ＳＨＲ）（１６〜１８週令、２７０
〜３５０ｇ）をエーテルで麻酔し、尾動脈を通して腹部
大動脈にカニューレを通した。次いで動物を拘束器中に
入れて麻酔から回復させ（１０分以内）、実験中は該拘
束器に保持した。血圧計（グールドＰ２３シリーズ）を
通して、アナログの血圧シグナルをベックマン６１２記
録計に記録した。動脈カニューレの開放端から５％デキ
ストロースを０．２ｍｌ／時間の速度でたえず注入し
た。動物を９０分間の平衡期間においた。まず動物をＡ
Ｐ２３またはＡＰ２８のよう心房性ペプチド３０μｇ／
ｋｇ（静脈注射）でチャレンジし、６０分後にＭＣ賦形
剤または各種酵素阻害剤を皮下注射して処理した。１５
分後に２回目の心房性ペプチドによるチャレンジを行
い、続く９０分間血圧を監視した。ＳＨＲにおけるＮＭ
ＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の単独および組合せの抗
高血圧効果は以下の方法により測定した。血圧測定用に
動物を上記の如く用意した。安定化の後、動物に試験薬
またはプラセボを皮下或いは経口により投与し、続く４
時間血圧を監視した。

【０１１２】本発明の化合物および組合せの１日の抗高
血圧投与量は以下の通りである：ＮＭＥＰ阻害剤単独の
場合、一般的投与量は、１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ動物
体重を１回または数回に分けて投与する；ＮＭＥＰ阻害
剤とＡＣＥ阻害剤との組合せの場合、一般的投与量は、
ＮＭＥＰ阻害剤１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ動物体重（１
回または数回に分けて投与）プラスＡＣＥ阻害剤１日
０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ動物体重（１回または数回に分
けて投与）であり；ＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドと
の組合せの場合、一般的投与量は、ＮＭＥＰ阻害剤１日
１〜１００ｍｇ／ｋｇ動物体重（１回または数回に分け
て投与）プラス心房性ペプチド１日０．００１〜０．１
ｍｇ／ｋｇ動物体重（１回または数回に分けて投与）で
ある。各成分および組合せの正確な投与量は主治医によ
って決定され、投与する化合物の強度、患者の年齢、体
重、状態および反応性に依って決定される。以下の表は
ＮＭＥＰ阻害剤単独の抗高血圧効果（表３）、ＮＭＥＰ
阻害剤とＡＣＥ阻害剤との組合せの効果（表４）および
ＮＭＥＰ阻害剤と心房性ペプチドとの組合せの効果（表
５）を表すものである。

【０１１３】

【表４】

【０１１４】

【表５】

【０１１５】

【表６】 注）１．Ａ，Ｂ＝Ｎ−〔Ｎ−〔Ｌ−１−（２，２−ジメ
チル−１−オキソプロピル）メトキシ〕カルボニル〕−
２−フェニルエチル〕−Ｌ−フェニルアラニン〕−β−
アラニン Ｃ＝Ｎ−〔２−（Ｓ−アセチルチオメチル）−３−フェ
ニルプロピオニル〕−（Ｓ）−メチオニンアミド ２．Ａ，Ｃ＝１−〔（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（カプトプ
リル） Ｂ＝１−〔Ｎ−〔１−（エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン（エナ
ラプリル） ３．賦形剤に対しｐ＜０．０５ ４．ＡＣＥ阻害剤単独に対しｐ＜０．０５ ＡおよびＢでは医薬を皮下投与、Ｃでは経口投与とし
た。

【０１１６】

【表７】 注）１．ＡＰ２８（３０μｇ／ｋｇ，静注） ２．Ｎ−〔１−オキソ−３−フェニル−２−（ホスホノ
メチル）プロピル〕−β−アラニンエチルエステル（９
０ｍｇ／ｋｇ，皮下） ３．ＳＨＲはまず最初に賦形剤（対照として）またはＮ
ＭＥＰ阻害剤で処理し、次いで心房性ペプチドで処理し
た。 ４．賦形剤に対しｐ＜０．０５

【０１１７】一般に高血圧のヒトを治療するには、本発
明の化合物または組合せは以下の投与量の範囲で患者に
投与することができる：ＮＭＥＰ阻害剤単独で治療する
場合、約１０〜約５００ｍｇ／回で１日１〜４回投与
し、従って約１０〜２０００ｍｇの総日用量であり；Ｎ
ＭＥＰ阻害剤とＡＣＥ阻害剤との組合せの場合、ＮＭＥ
Ｐ阻害剤を約１０〜約５００ｍｇ／回で１日１〜４回投
与し、そしてＡＣＥ阻害剤を約５〜約５０ｍｇ／回で１
日１〜３回投与し、従って各々約１０〜２０００ｍｇお
よび５〜１５０ｍｇの総日用量であり；ＮＭＥＰ阻害剤
と心房性ペプチドとの組合せの場合、ＮＭＥＰ阻害剤を
約１０〜約５００ｍｇ／回で１日１〜４回投与し、心房
性ペプチドを約０．００１〜１ｍｇ／回で１日１〜６回
投与し、従って各々約１０〜２０００ｍｇおよび０．０
０１〜６ｍｇの総日用量である。組合せ治療の各成分を
別々に投与する場合、１日あたりの各成分の投与回数は
必ずしも同じでなくともよい。例えば一方の成分の作用
持続時間が長い場合には投与回数を減らす必要がある。
一般的な経口用製剤形態は錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、エリキシル剤および懸濁剤を含む。一般的な注射用
製剤形態は溶液剤および懸濁剤を含む。上記各製剤形態
には一般的な薬学的に許容される担体を含むことができ
る。

【０１１８】

【実施例】製剤の実施例を以下に記載する。“ＮＭＥＰ
阻害剤”とは抗高血圧性ＮＭＥＰ阻害剤の全てを意味
し、特に本明細書中に上記した化合物が好ましい。“Ａ
ＣＥ阻害剤”とは本明細書中に上記したＡＣＥ阻害剤の
全てを意味し、特に好適なＡＣＥ阻害剤として表に記載
した化合物が好ましい。“心房性ペプチド”とは抗高血
圧性心房性ペプチトの全てを意味し、特に本明細書中に
上記する化合物が好ましい。

【０１１９】実施例１ 錠 剤 処 方 番 号 成 分 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 １． ＮＭＥＰ阻害剤 ５０ ４００ ２． ラクトース １２２ ２１３ ３． コーンスターチ，食品級， ３０ ４０ 精製水中の１０％ペーストとして ４． コーンスターチ，食品級 ４３ ４０ ５． ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 錠剤重量約 ２５０ ７００

【０１２０】製造方法 適当なミキサー中で番号１および２を１０〜１５分間混
合する。混合物を番号３と共に顆粒化する。必要に応じ
湿った顆粒を目のあらいふるい（例えば１／４インチ）
にかける。湿った顆粒を乾燥する。必要に応じ乾燥顆粒
をふるいにかけ、番号４を混ぜて１０〜１５分間混合す
る。番号５を加え１〜３分間混合する。混合物を適当な
打錠機で適当な大きさと重量に打錠する。

【０１２１】実施例２ ＮＭＥＰ阻害剤注射剤（バイアルあたり） ｇ／バイアル ｇ／バイアル ＮＭＥＰ阻害剤滅菌粉末 ０．５ １．０ 注射用滅菌水または殺菌水を加えて注射剤を再構成する。 実施例３ ＮＭＥＰ阻害剤注射溶液 成 分 ｍｇ／ｍｌ ｍｇ／ｍｌ ＮＭＥＰ阻害剤 １００ ５００ メチルパラベン １．８ １．８ プロピルパラベン ０．２ ０．２ 亜硫酸水素ナトリウム ３．２ ３．２ エデト酸二ナトリウム ０．１ ０．１ 硫酸ナトリウム ２．６ ２．６ 注射用水を適宜加えて総量 １．０ｍｌ １．０ｍｌ

【０１２２】製造方法 パラベン類を注射用水の一部分（最終容量の８５％）に
６５〜７０℃にて溶解する。２５〜３５℃に冷却する。
亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよび硫
酸ナトリウムを加えて溶解する。ＮＭＥＰ阻害剤を加え
て溶解する。注射用水を加えて最終容量となす。溶液を
０．２２μの膜で濾過し、適当な容器に充填する。オー
トクレーブで熱滅菌する。

【０１２３】実施例４ ＮＭＥＰ阻害剤注射剤（バイアルあたり） ｇ／バイアル ＮＭＥＰ阻害剤 １．０ クエン酸ナトリウム ０．０５ ０．１Ｎクエン酸溶液を用いてｐＨを６．２に調整す
る。注射用滅菌水または殺菌水を加えて注射剤を再構成
する。

【０１２４】実施例５ 錠 剤 処 方 番 号 成 分 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 １． ＮＭＥＰ阻害剤 ５０ ４００ ２． ＡＣＥ阻害剤 ２５ ５０ ３． ラクトース ９７ １８８ ４． コーンスターチ，食品級， ３０ ４０ 精製水中の１０％ペーストとして ５． コーンスターチ，食品級 ４５ ４０ ６． ステアリン酸マグネシウム ３ ７ 錠剤重量約 ２５０ ７００製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

【０１２５】実施例６ 錠 剤 処 方 番 号 成 分 ｍｇ／錠 １． ＮＭＥＰ阻害剤 ５０ ２． ラクトース １２２ ３． コーンスターチ，食品級， ３０ 精製水中の１０％ペーストとして ４． コーンスターチ，食品級 ４５ ５． ステアリン酸マグネシウム ３ 錠剤重量約 ２５０製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

【０１２６】実施例７ 錠 剤 処 方 番 号 成 分 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 １． ＮＭＥＰ阻害剤 ５０ ４００ ２． 心房性ペプチド ０．１ １ ３． ラクトース １２１．９ ２１２ ４． コーンスターチ，食品級， ３０ ４０ 精製水中の１０％ペーストとして ５． コーンスターチ，食品級 ４５ ４０ ６． ステアリン酸マグネシウム ３ ７ ２５０ ７００製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。

【０１２７】実施例８ 錠 剤 処 方 番 号 成 分 ｍｇ／錠 ｍｇ／錠 １． 心房性ペプチド ０．１ １ ２． ラクトース ６１ １２１ ３． コーンスターチ，精製水中の １５ ３０ １０％ペーストとして ４． コーンスターチ ２２．４ ４５ ５． ステアリン酸マグネシウム １．５ ３ １００ ２００製造方法 実施例１と同様に錠剤を製造する。本発明に使用するの
に適切なＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤の各クラス
に関する上記の記載は、上記特許および文献またはそれ
らの要約からとったものである。各クラスおよび各クラ
スに属する特定化合物並びにタイプミスや転写の際に生
じた誤り等についてはこれらの特許および文献を直接参
照されたい。これらの特許および文献はかかる目的のた
めに参照により本明細書中に組み入れられる。また、適
切なＮＭＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を記載する際に
用いたａ〜ｗの肩文字は各化合物のクラスおよびその変
更しうる置換基を区別するために用いた。

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【手続補正書】

【提出日】平成７年９月２０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、ＹはＳまたはＮＨであり；ＸはＨ、アセチルま
たは

【化２】 であり；Ｒ⁴はベンジルまたはフェネチルであり；Ｒ⁵は
水素、アルキルまたはケタール化グリセリルであり；Ｒ
¹はフェニルまたはアルキル置換フェニルであり；Ｒ²は
Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、アルキル、ＰｈＣＨ₂Ｏ
ＣＨ₂−またはアルキル−Ｓ（Ｏ）_0-2（ＣＨ₂）_q−であ
り；ｑは１または２であり；Ｒ₃はＯＨ、アルコキシま
たはＮＨ₂であり；そして、 ｍおよびｎは各々０または１である。）で表される化合
物、またはそのその薬学的に許容される酸付加塩である
血圧降下剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＤ ＡＥＤ 31/395 31/395 31/40 31/40 ＡＧＡ ＡＧＡ 31/415 31/415 31/55 31/55 38/00 45/06 38/22 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/25 38/55 7419−4Ｈ 323/41 45/06 7419−4Ｈ 323/42 Ｃ０７Ｃ 323/25 7419−4Ｈ 323/58 323/41 7419−4Ｈ 323/59 323/42 7419−4Ｈ 323/60 323/58 7106−4Ｈ 327/22 323/59 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/22 327/22 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ｃ０７Ｋ 5/06 209/20 // Ｃ０７Ｃ 323/22 213/83 Ｃ０７Ｄ 209/14 233/64 １０６ 209/20 295/18 213/83 307/54 233/64 １０６ 307/68 295/18 307/81 307/54 333/24 307/68 333/60 307/81 409/04 ２０７ 333/24 9271−4Ｃ 487/04 １５１ 333/60 Ａ６１Ｋ 37/02 409/04 ２０７ 37/24 487/04 １５１ 37/64 (72)発明者 エドマンド・ジェイ・シバーツ・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャージー州07079, サウス・オレンジ，ウッドランド・プレー ス 367 (72)発明者 バーナード・アール・ニュースタット アメリカ合衆国ニュージャージー州07052, ウエスト・オレンジ，ブルック・プレース 24 (72)発明者 エリザベス・エム・スミス アメリカ合衆国ニュージャージー州07044, ヴェローナ，グローブ・アベニュー 166

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＭＥ
   Ｐ）を含有する、心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮ
   Ｆ）による血圧降下を増強する医薬組成物。