JPH082860B2 - ペプチド合成用新規カップリング剤 - Google Patents
ペプチド合成用新規カップリング剤Info
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- JPH082860B2 JPH082860B2 JP3145235A JP14523591A JPH082860B2 JP H082860 B2 JPH082860 B2 JP H082860B2 JP 3145235 A JP3145235 A JP 3145235A JP 14523591 A JP14523591 A JP 14523591A JP H082860 B2 JPH082860 B2 JP H082860B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/70—Compounds containing any of the groups, e.g. isoureas
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- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペプチド合成用カップリ
ング剤に関する。
ング剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Synthesis, 1984, 572〜574およびTetra
hedron Letters, Vol. 30, No.15(1989), 1927〜1939は
ウロニウム塩例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＴＢＴ
Ｕ）、２−（３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３
−ベンゾトリアジン−３−イル）−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴ
Ｕ）、２−（２−オキソ−１〔２Ｈ〕−ピリジル）−
１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート（ＴＰＴＵ）、２−スクシンイミド−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２,３−ジ
カルボキシイミド）−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）を開示して
いる。エチル２−ヒドロキシイミノ−２−シアノアセテ
ートおよびそれをペプチドカップリング時のラセミ化抑
制のための添加剤として用いることも開示されている(M
asumi Itoh, Peptides：Chemistry and Biology of Pep
tides, Proceedings of the fourth American Peptide
Symposium, 365〜367頁，Ed.：R. Walter, J. Meienhof
er, Ann Arbor Science Publishers 1972)。
hedron Letters, Vol. 30, No.15(1989), 1927〜1939は
ウロニウム塩例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＴＢＴ
Ｕ）、２−（３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,２,３
−ベンゾトリアジン−３−イル）−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴ
Ｕ）、２−（２−オキソ−１〔２Ｈ〕−ピリジル）−
１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ
ボレート（ＴＰＴＵ）、２−スクシンイミド−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（ＴＳＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２,３−ジ
カルボキシイミド）−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）を開示して
いる。エチル２−ヒドロキシイミノ−２−シアノアセテ
ートおよびそれをペプチドカップリング時のラセミ化抑
制のための添加剤として用いることも開示されている(M
asumi Itoh, Peptides：Chemistry and Biology of Pep
tides, Proceedings of the fourth American Peptide
Symposium, 365〜367頁，Ed.：R. Walter, J. Meienhof
er, Ann Arbor Science Publishers 1972)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】健康に有害であり有毒
なジクロロメタンおよびアセトニトリルを用いることは
ＴＢＴＵなど既知のウロニウム塩の製造上不可欠なとこ
ろ、本発明の目的は、特に製造過程が簡易である点で優
れているペプチド合成用の新しいカップリング試薬を見
出すことにある。
なジクロロメタンおよびアセトニトリルを用いることは
ＴＢＴＵなど既知のウロニウム塩の製造上不可欠なとこ
ろ、本発明の目的は、特に製造過程が簡易である点で優
れているペプチド合成用の新しいカップリング試薬を見
出すことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明に従い
式Ｉ
式Ｉ
【化３】 （式中Ｘは陰イオンである）で示される化合物により達
成される。
成される。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物はＸがＢＦ4 -ま
たはＰＦ6 -であるものである。特にＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）が挙げられる。
たはＰＦ6 -であるものである。特にＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）が挙げられる。
【０００６】本発明による化合物は活性化電位が高く、
製造が簡易であり（ワンポット反応ですむ）そして溶解
度が高い点で優れている。この製造に用いられる唯一の
溶媒はトルエンおよびアセトンである。さらに、反応に
用いられるオキシムのナトリウム塩は直接エチルシアノ
アセテートから得ることができる。式Ｉの化合物でカル
ボキシル基を活性化することにより生成する副生成物は
テトラメチル尿素およびエチル２−ヒドロキシイミノ−
２−シアノアセテートであるが、それらは容易に水に抽
出され得る。さらに、オキシムの陰イオンは黄色を呈し
従って反応混合物を例えば重炭酸塩で抽出する際に容易
に検出することができる。さらに、式Ｉのカップリング
剤の使用は古典的ペプチド合成および固相ペプチド合成
のいずれにも可能である。ラセミ化を抑えるために各種
試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒド
ロ−１,２,３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）、２−
ヒドロキシピリジンＮ−オキサイド、エチル２−ヒドロ
キシ−２−シアノアセテートなどを用いることができ
る。
製造が簡易であり（ワンポット反応ですむ）そして溶解
度が高い点で優れている。この製造に用いられる唯一の
溶媒はトルエンおよびアセトンである。さらに、反応に
用いられるオキシムのナトリウム塩は直接エチルシアノ
アセテートから得ることができる。式Ｉの化合物でカル
ボキシル基を活性化することにより生成する副生成物は
テトラメチル尿素およびエチル２−ヒドロキシイミノ−
２−シアノアセテートであるが、それらは容易に水に抽
出され得る。さらに、オキシムの陰イオンは黄色を呈し
従って反応混合物を例えば重炭酸塩で抽出する際に容易
に検出することができる。さらに、式Ｉのカップリング
剤の使用は古典的ペプチド合成および固相ペプチド合成
のいずれにも可能である。ラセミ化を抑えるために各種
試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒド
ロ−１,２,３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）、２−
ヒドロキシピリジンＮ−オキサイド、エチル２−ヒドロ
キシ−２−シアノアセテートなどを用いることができ
る。
【０００７】さらに本発明は、トルエン中でテトラメチ
ル尿素をオキサリルクロライドまたはホスゲンと反応さ
せ、式IIで示される生成中間体を、その溶液をアセトン
で希釈後、所望の陰イオンのナトリウム塩およびエチル
２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ−アセテート(M. Co
nrad, A. Schulze, Chem. Ber. 42 (1909) 735）と順次
混合し、沈殿を吸引濾過しそしてそれをアセトンで洗浄
しそしてその濾液にイソプロパノールを添加した後に生
成物を結晶化させることより成る式Ｉの化合物の製造方
法に関する。
ル尿素をオキサリルクロライドまたはホスゲンと反応さ
せ、式IIで示される生成中間体を、その溶液をアセトン
で希釈後、所望の陰イオンのナトリウム塩およびエチル
２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ−アセテート(M. Co
nrad, A. Schulze, Chem. Ber. 42 (1909) 735）と順次
混合し、沈殿を吸引濾過しそしてそれをアセトンで洗浄
しそしてその濾液にイソプロパノールを添加した後に生
成物を結晶化させることより成る式Ｉの化合物の製造方
法に関する。
【０００８】
【化４】
【０００９】式Ｉの化合物を用いたカップリング反応は
通常適当な極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）また
はアセトニトリル中で行われる。式Ｉの化合物を過剰に
用いるときは、混合水性系を用いることも可能である。
通常適当な極性非プロトン溶媒例えばジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）また
はアセトニトリル中で行われる。式Ｉの化合物を過剰に
用いるときは、混合水性系を用いることも可能である。
【００１０】カルボン酸のまたは特定のＮ−保護された
アミノ酸の活性化には１〜３当量の第三級有機塩基を添
加する。
アミノ酸の活性化には１〜３当量の第三級有機塩基を添
加する。
【００１１】本発明によるカップリング試薬を固相ペプ
チド合成に用いる場合には、アミノ酸の活性化は別個に
行うのが好ましい。自動ペプチド合成装置、例えばＡＢ
Ｉ ４３０Ａ(Applied Biosystems, ＵＳＡ)、を用いる
場合には、規定量のカップリング試薬をアミノ酸を固体
物質としてまたは溶液として含むカートリッジに導入す
る。活性化は塩基（１〜２当量）の添加により行われ
る。適切な場合には、前述の如きラセミ化抑制添加剤を
含める。予備的活性化時間は３〜３０分間である。
チド合成に用いる場合には、アミノ酸の活性化は別個に
行うのが好ましい。自動ペプチド合成装置、例えばＡＢ
Ｉ ４３０Ａ(Applied Biosystems, ＵＳＡ)、を用いる
場合には、規定量のカップリング試薬をアミノ酸を固体
物質としてまたは溶液として含むカートリッジに導入す
る。活性化は塩基（１〜２当量）の添加により行われ
る。適切な場合には、前述の如きラセミ化抑制添加剤を
含める。予備的活性化時間は３〜３０分間である。
【００１２】ペプチドカップリングは例えばＥＰ−Ａ
２７１ ８６５(ＨＯＥ ８６／Ｆ３０８）に記載されて
いるような既知の方法により行われる。
２７１ ８６５(ＨＯＥ ８６／Ｆ３０８）に記載されて
いるような既知の方法により行われる。
【００１３】式Ｉの化合物の製造およびそれらの合成へ
の使用例を以下に記載する。
の使用例を以下に記載する。
【００１４】
【実施例】１．Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メ
チリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ） １２１ml（１モル）のテトラメチル尿素を３００mlのト
ルエンに溶解する。次に激しく撹拌しながら保護気体
（弱いＮ2流）の下に、トルエン１００mlに溶解した８
６.４ml（１モル）のオキザリルクロライドを２０分で
滴加する。その混合物をＣＯ2が発生しなくなるまで５
０〜５５℃で撹拌する。得られる生成中間体の懸濁液を
次いで室温に放冷し、そして６００mlの乾燥アセトン次
いで１０４.３ｇ（０.９５モル）の（微粉状）ナトリウ
ムテトラフルオロボレートを添加する。懸濁液を室温で
１時間撹拌し、そして１５６.９ｇ（０.９５モル）のエ
チルヒドロキシイミノシアノアセテートのナトリウム塩
を少しずつ添加する。その混合物を一夜冷却し次いで沈
殿（塩化ナトリウムと生成物）を濾取する。濾液を回転
蒸発器で約５００mlにまで濃縮し次に１.２ｌの乾燥イ
ソプロパノールを添加し、そしてその混合物を４０℃で
３０分間撹拌する。沈殿生成物を吸引濾過し、少量のイ
ソプロパノール（約１００ml）で洗浄しそしてデシケー
ターで乾燥する。Ｎ1：５７.３ｇ。
チリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ） １２１ml（１モル）のテトラメチル尿素を３００mlのト
ルエンに溶解する。次に激しく撹拌しながら保護気体
（弱いＮ2流）の下に、トルエン１００mlに溶解した８
６.４ml（１モル）のオキザリルクロライドを２０分で
滴加する。その混合物をＣＯ2が発生しなくなるまで５
０〜５５℃で撹拌する。得られる生成中間体の懸濁液を
次いで室温に放冷し、そして６００mlの乾燥アセトン次
いで１０４.３ｇ（０.９５モル）の（微粉状）ナトリウ
ムテトラフルオロボレートを添加する。懸濁液を室温で
１時間撹拌し、そして１５６.９ｇ（０.９５モル）のエ
チルヒドロキシイミノシアノアセテートのナトリウム塩
を少しずつ添加する。その混合物を一夜冷却し次いで沈
殿（塩化ナトリウムと生成物）を濾取する。濾液を回転
蒸発器で約５００mlにまで濃縮し次に１.２ｌの乾燥イ
ソプロパノールを添加し、そしてその混合物を４０℃で
３０分間撹拌する。沈殿生成物を吸引濾過し、少量のイ
ソプロパノール（約１００ml）で洗浄しそしてデシケー
ターで乾燥する。Ｎ1：５７.３ｇ。
【００１５】生成物／ＮａＣｌ混合物を４００mlの乾燥
アセトンと共に４０℃で２０分間撹拌しそして熱時濾過
する。濾液を約１００mlまで濃縮しそして３００mlの乾
燥イソプロパノールを添加し、そして混合物を４０℃で
２０分間撹拌しそして生成物を吸引濾過し、イソプロパ
ノールで洗浄しそして乾燥する。Ｎ2：４３.６ｇ。
アセトンと共に４０℃で２０分間撹拌しそして熱時濾過
する。濾液を約１００mlまで濃縮しそして３００mlの乾
燥イソプロパノールを添加し、そして混合物を４０℃で
２０分間撹拌しそして生成物を吸引濾過し、イソプロパ
ノールで洗浄しそして乾燥する。Ｎ2：４３.６ｇ。
【００１６】この手順をＮａＣｌ／生成物混合物に対し
てさらに２回行う。Ｎ3：３１.５ｇ、Ｎ4：５.３ｇ。 総括収率：Ｎ1〜Ｎ4：１３７.６ｇ（４４.１％） 融点：１４２〜１４５℃（分解） 元素分析値 計算値：Ｃ ３６.５８％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １７.１８％ Ｃｌ ０％ 実測値：Ｃ ３６.８％ Ｈ ５.２％ Ｎ １７.１％ Ｃｌ ＜０.３％
てさらに２回行う。Ｎ3：３１.５ｇ、Ｎ4：５.３ｇ。 総括収率：Ｎ1〜Ｎ4：１３７.６ｇ（４４.１％） 融点：１４２〜１４５℃（分解） 元素分析値 計算値：Ｃ ３６.５８％ Ｈ ５.２２％ Ｎ １７.１８％ Ｃｌ ０％ 実測値：Ｃ ３６.８％ Ｈ ５.２％ Ｎ １７.１％ Ｃｌ ＜０.３％
【００１７】Ａ） エチルヒドロキシイミノシアノアセ
テートのナトリウム塩 ａ） １モルのエチルヒドロキシイミノシアノアセテー
トを４００mlのメタノール（またはエタノール）に溶解
し、そして冷却しながらメタノール３００ml中にＮａＯ
Ｈを１モル含む溶液を滴加する。次にその混合物を蒸発
乾固し、２００mlのトルエンと２回混合しそして蒸発乾
固する。生成ナトリウム塩を再び高度真空下にデシケー
タで乾燥し次いで微粉砕する。
テートのナトリウム塩 ａ） １モルのエチルヒドロキシイミノシアノアセテー
トを４００mlのメタノール（またはエタノール）に溶解
し、そして冷却しながらメタノール３００ml中にＮａＯ
Ｈを１モル含む溶液を滴加する。次にその混合物を蒸発
乾固し、２００mlのトルエンと２回混合しそして蒸発乾
固する。生成ナトリウム塩を再び高度真空下にデシケー
タで乾燥し次いで微粉砕する。
【００１８】ｂ） エチルシアノアセテートからの直接
製造 亜硝酸ナトリウムおよび酢酸でエチルシアノアセテート
をニトロソ化する〔M.Conrad, A. Schulze, Chem. Ber.
42, 735(1909)〕と直接ナトリウム塩が得られる。後者
を十分に乾燥しそして熱エチルアセテートおよびトルエ
ンに数回懸濁しそして酢酸と水を除くために蒸発乾固す
る。適切な場合には酢酸エチルから結晶化させる。生成
物は酢酸ナトリウムを全く含有すべきでない（ＮＭＲチ
ェック）。
製造 亜硝酸ナトリウムおよび酢酸でエチルシアノアセテート
をニトロソ化する〔M.Conrad, A. Schulze, Chem. Ber.
42, 735(1909)〕と直接ナトリウム塩が得られる。後者
を十分に乾燥しそして熱エチルアセテートおよびトルエ
ンに数回懸濁しそして酢酸と水を除くために蒸発乾固す
る。適切な場合には酢酸エチルから結晶化させる。生成
物は酢酸ナトリウムを全く含有すべきでない（ＮＭＲチ
ェック）。
【００１９】２．Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｏｔ
Ｂｕ １.４１ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｈｙｐ−ＯＨを２５mlの乾
燥アセトニトリルに溶解し次いで１.０５ｇのＨ−Ｇｌ
ｙ−ＯｔＢｕおよび０.４４５ｇのＮ−ヒドロキシピリ
ドンを添加する。次に１.３１ｇのＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）を１０分内に少しずつ導入し、そして１５
mlのＤＭＦ中の１.０３mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを１５分かけて滴加する。１時間後に、混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルにとり、そして塩化ナトリウム
溶液による抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
しそして蒸発乾固する。残留油を少量のエーテルにとり
そして撹拌しながら石油エーテルに滴加する。綿状沈殿
を吸引濾過しそして真空乾燥する。 収量：６７１mg ＭＳ（ＦＡＢ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
Ｂｕ １.４１ｇのＦｍｏｃ−Ｄ−Ｈｙｐ−ＯＨを２５mlの乾
燥アセトニトリルに溶解し次いで１.０５ｇのＨ−Ｇｌ
ｙ−ＯｔＢｕおよび０.４４５ｇのＮ−ヒドロキシピリ
ドンを添加する。次に１.３１ｇのＯ−〔（シアノ（エ
トキシカルボニル）メチリデン）アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
（ＴＯＴＵ）を１０分内に少しずつ導入し、そして１５
mlのＤＭＦ中の１.０３mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを１５分かけて滴加する。１時間後に、混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルにとり、そして塩化ナトリウム
溶液による抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
しそして蒸発乾固する。残留油を少量のエーテルにとり
そして撹拌しながら石油エーテルに滴加する。綿状沈殿
を吸引濾過しそして真空乾燥する。 収量：６７１mg ＭＳ（ＦＡＢ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【００２０】３．Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ａｚａｇｌｙアミド １３６.５mgのＨ−Ｐｒｏ−ＡｚａｇｌｙアミドＨＣｌ
Ｏ4のＤＭＦ５ml中の溶液に２５５mgのＦｍｏｃ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−ＯＨを添加し、そして０℃で撹拌しながら
１６４mgのＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチ
リデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）および０.０
６５mlのＮ−エチルモルホリンを添加する。次にその混
合物を０℃で１時間および室温で一夜撹拌する。次に不
溶物を濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を１０mlの
ペンタノールに溶解しそして１０mlの飽和水性重炭酸塩
溶液で３回抽出する。有機相を濃縮し、ジエチルエーテ
ルで磨砕しそして乾燥する。 収量：２６０mg ＭＳ（ＦＡＢ）：６６４（Ｍ＋Ｈ）
Ａｚａｇｌｙアミド １３６.５mgのＨ−Ｐｒｏ−ＡｚａｇｌｙアミドＨＣｌ
Ｏ4のＤＭＦ５ml中の溶液に２５５mgのＦｍｏｃ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−ＯＨを添加し、そして０℃で撹拌しながら
１６４mgのＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチ
リデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）および０.０
６５mlのＮ−エチルモルホリンを添加する。次にその混
合物を０℃で１時間および室温で一夜撹拌する。次に不
溶物を濾過しそして濾液を濃縮する。残留物を１０mlの
ペンタノールに溶解しそして１０mlの飽和水性重炭酸塩
溶液で３回抽出する。有機相を濃縮し、ジエチルエーテ
ルで磨砕しそして乾燥する。 収量：２６０mg ＭＳ（ＦＡＢ）：６６４（Ｍ＋Ｈ）
【００２１】４．
【化５】 ２.２２ｇの２−ヒドロキシピリジンＮ−オキサイドと
６.５６ｇのＴＯＴＵを４.５２ｇのベンゾフェノン−４
−カルボン酸のＤＭＦ２００ml中の溶液に添加し、次い
で撹拌しながら５.２３mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを添加する。その混合物を室温に３０分間放置してそ
れから８.１ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ・ＨＣｌを添
加する。次にその混合物を室温に３時間反応させた後真
空蒸発乾固する。残留物を２００mlの酢酸エチルにとり
そして各２３０mlのＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4および水で３
回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして蒸発乾
固する。残留物を５０mlのイソプロパノールにとり、そ
してその溶液を撹拌しながら５００mlのジイソプロピル
エーテルに添加し、そして析出生成物を吸引濾過しそし
てジイソプロピルエーテルで洗浄する。高度真空下での
乾燥後に４.７６ｇの最終化合物が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
６.５６ｇのＴＯＴＵを４.５２ｇのベンゾフェノン−４
−カルボン酸のＤＭＦ２００ml中の溶液に添加し、次い
で撹拌しながら５.２３mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを添加する。その混合物を室温に３０分間放置してそ
れから８.１ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ・ＨＣｌを添
加する。次にその混合物を室温に３時間反応させた後真
空蒸発乾固する。残留物を２００mlの酢酸エチルにとり
そして各２３０mlのＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4および水で３
回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥しそして蒸発乾
固する。残留物を５０mlのイソプロパノールにとり、そ
してその溶液を撹拌しながら５００mlのジイソプロピル
エーテルに添加し、そして析出生成物を吸引濾過しそし
てジイソプロピルエーテルで洗浄する。高度真空下での
乾燥後に４.７６ｇの最終化合物が得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）
【００２２】５．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）
−ＯｔＢｕの合成およびラセミ化試験 ６４.３mg（０.２５mmol)のＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ＯＨお
よび２４４.３mgのＨ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・
Ｔｏｓ−ＯＨのＤＭＦ５ml中の溶液に０.２５mmolのカ
ップリング試薬を０℃で添加した。０℃で１時間および
室温で一夜撹拌後、混合物を濾過しそして濾液を真空濃
縮する。残留物を濃重炭酸塩溶液で処理した。不溶生成
物を濾過し、水洗しそして硫酸カリウム／硫酸水素カリ
ウム溶液で処理し、濾過し、水洗しそして真空乾燥す
る。
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）
−ＯｔＢｕの合成およびラセミ化試験 ６４.３mg（０.２５mmol)のＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ＯＨお
よび２４４.３mgのＨ−ｐＣｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・
Ｔｏｓ−ＯＨのＤＭＦ５ml中の溶液に０.２５mmolのカ
ップリング試薬を０℃で添加した。０℃で１時間および
室温で一夜撹拌後、混合物を濾過しそして濾液を真空濃
縮する。残留物を濃重炭酸塩溶液で処理した。不溶生成
物を濾過し、水洗しそして硫酸カリウム／硫酸水素カリ
ウム溶液で処理し、濾過し、水洗しそして真空乾燥す
る。
【００２３】カップリングされたＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｏ
Ｈのラセミ化をNucleosil １２０−５ Ｃ８ ２５０／８
／４カラムおよび溶媒としてメタノール／水（７／３）
を用いたＨＰＬＣにより測定した（流速１ml／分）。検
出波長は２１５ｎｍとした。標記化合物は３７.７分の
保持時間にて溶出し、ラセミ化生成物は４９.１分の保
持時間にて溶出した。
Ｈのラセミ化をNucleosil １２０−５ Ｃ８ ２５０／８
／４カラムおよび溶媒としてメタノール／水（７／３）
を用いたＨＰＬＣにより測定した（流速１ml／分）。検
出波長は２１５ｎｍとした。標記化合物は３７.７分の
保持時間にて溶出し、ラセミ化生成物は４９.１分の保
持時間にて溶出した。
【００２４】下記の表は使用カップリング手順およびラ
セミ化試験結果を示している。 カップリング手順 ％Ｌ−ＮａＬ ＤＣＣ／ＨＯＯｂｔ／ＮＥＭ １.２１ ＴＯＴＵ／ＨＯＯｂｔ／２当量ＮＥＭ ０.６３
セミ化試験結果を示している。 カップリング手順 ％Ｌ−ＮａＬ ＤＣＣ／ＨＯＯｂｔ／ＮＥＭ １.２１ ＴＯＴＵ／ＨＯＯｂｔ／２当量ＮＥＭ ０.６３
【００２５】６．Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈ
ｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−
Ａｒｇ−ＯＨの固相合成 Ｆｍｏｃアミノ酸および我々によって改変されたプログ
ラムを用いた自動式ペプチド合成装置Applied Biosyste
ms型式４３０Ａを用いて合成を行った。以下の段階的手
順に従って１ｇのＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎ
ｇ樹脂（ローディング０.４mmol／ｇ）にてペプチドを
合成した。
ｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−
Ａｒｇ−ＯＨの固相合成 Ｆｍｏｃアミノ酸および我々によって改変されたプログ
ラムを用いた自動式ペプチド合成装置Applied Biosyste
ms型式４３０Ａを用いて合成を行った。以下の段階的手
順に従って１ｇのＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎ
ｇ樹脂（ローディング０.４mmol／ｇ）にてペプチドを
合成した。
【００２６】１） ピペリジン／ＤＭＦによるＦｍｏｃ
保護基の除去 ２） ＤＭＦによる樹脂の洗浄 ３） ＴＯＴＵ＊で活性化されたアミノ酸のカップリン
グ ４） ＤＭＦによる樹脂の洗浄 これらの手順を各アミノ酸についてペプチド鎖が組立て
られるまで繰り返した。
保護基の除去 ２） ＤＭＦによる樹脂の洗浄 ３） ＴＯＴＵ＊で活性化されたアミノ酸のカップリン
グ ４） ＤＭＦによる樹脂の洗浄 これらの手順を各アミノ酸についてペプチド鎖が組立て
られるまで繰り返した。
【００２７】＊） アミノ酸の予備的活性化は次の手順
によりカートリッジ中で行った。 １mmolのＦｍｏｃアミノ酸をカートリッジに秤量、導入
し、そしてＤＭＦ中のＴＯＴＵの０.５Ｍ溶液２ml、２m
lのＤＭＦ−溶液（０.５Ｍ Ｎ−ヒドロキシピリドンお
よび１Ｍジイソプロピルエチルアミン）および４mlのＤ
ＭＦを添加した。その混合物を１分間混合し次いで反応
容器に移した。カップリング時間は２０〜３０分間とし
た。使用アミノ酸誘導体は次のとおりとした：Ｆｍｏｃ
−Ｏｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｉ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ
によりカートリッジ中で行った。 １mmolのＦｍｏｃアミノ酸をカートリッジに秤量、導入
し、そしてＤＭＦ中のＴＯＴＵの０.５Ｍ溶液２ml、２m
lのＤＭＦ−溶液（０.５Ｍ Ｎ−ヒドロキシピリドンお
よび１Ｍジイソプロピルエチルアミン）および４mlのＤ
ＭＦを添加した。その混合物を１分間混合し次いで反応
容器に移した。カップリング時間は２０〜３０分間とし
た。使用アミノ酸誘導体は次のとおりとした：Ｆｍｏｃ
−Ｏｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｉ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ
【００２８】合成終了後、残留するＦｍｏｃ基をＤＭＦ
中のピペリジンで処理することにより除去した。次にそ
の樹脂をＤＭＦ、ジクロロメタン、イソプロパノールお
よびメチル−tert．ブチル−エーテルで洗浄し、次いで
真空乾燥する。 収量：１.４２ｇのペプチド樹脂
中のピペリジンで処理することにより除去した。次にそ
の樹脂をＤＭＦ、ジクロロメタン、イソプロパノールお
よびメチル−tert．ブチル−エーテルで洗浄し、次いで
真空乾燥する。 収量：１.４２ｇのペプチド樹脂
【００２９】そのペプチドを１.４２mlのジクロロメタ
ン中の０.９mlのｍ−クレゾールで処理した後１４mlの
トリフルオロ酢酸および１mlのトリメチルシリルブロマ
イドを添加することにより樹脂から分解した。２.５時
間後に混合物を２００mlの冷メチル−tert．ブチルエー
テルに濾過して導入した。析出固体を濾取し、水に溶解
しそして水性溶液を酢酸エチルで抽出してスカベンジャ
ーを除去した。その水性溶液を次いでイオン変換樹脂RD
owex ＩＲＡ９３（アセテート型）で処理し、濾過しそ
して凍結乾燥した。粗製ペプチド（２６７mg）を１０％
酢酸を溶出液とするRSephadex ＬＨ２０カラムでのクロ
マトグラフィーによりさらに精製した。
ン中の０.９mlのｍ−クレゾールで処理した後１４mlの
トリフルオロ酢酸および１mlのトリメチルシリルブロマ
イドを添加することにより樹脂から分解した。２.５時
間後に混合物を２００mlの冷メチル−tert．ブチルエー
テルに濾過して導入した。析出固体を濾取し、水に溶解
しそして水性溶液を酢酸エチルで抽出してスカベンジャ
ーを除去した。その水性溶液を次いでイオン変換樹脂RD
owex ＩＲＡ９３（アセテート型）で処理し、濾過しそ
して凍結乾燥した。粗製ペプチド（２６７mg）を１０％
酢酸を溶出液とするRSephadex ＬＨ２０カラムでのクロ
マトグラフィーによりさらに精製した。
【００３０】７．〔Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ（ＯＨ）〕2−の合成 ８２８mgの〔Ｈ−Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ
6Ｈ5）−ＣＨ（ＯＨ）−〕2・２ＨＣｌを４０mlのＤＭ
Ｆに溶解した。次に９９５mgのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを
添加後５３３mgのエチル２−ヒドロキシイミノ−２−シ
アノアセテート、そして０℃で１.２３ｇのＴＯＴＵを
添加した。次に４.１mlのジイソプロピルエチルアミノ
を添加しそして１時間撹拌した。溶媒を真空除去しそし
て残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を
ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和重炭酸塩溶液および水
で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、有機相を蒸発乾固し
た。残留物を温酢酸エチルに溶解しそしてエーテルで析
出させた。固体を濾取し、エーテルで洗浄しそして真空
乾燥した。 収量：８９６mg。
Ｈ（ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5）−ＣＨ（ＯＨ）〕2−の合成 ８２８mgの〔Ｈ−Ｖａｌ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−Ｃ
6Ｈ5）−ＣＨ（ＯＨ）−〕2・２ＨＣｌを４０mlのＤＭ
Ｆに溶解した。次に９９５mgのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを
添加後５３３mgのエチル２−ヒドロキシイミノ−２−シ
アノアセテート、そして０℃で１.２３ｇのＴＯＴＵを
添加した。次に４.１mlのジイソプロピルエチルアミノ
を添加しそして１時間撹拌した。溶媒を真空除去しそし
て残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を
ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和重炭酸塩溶液および水
で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、有機相を蒸発乾固し
た。残留物を温酢酸エチルに溶解しそしてエーテルで析
出させた。固体を濾取し、エーテルで洗浄しそして真空
乾燥した。 収量：８９６mg。
【００３１】使用略語 Ａｃ アセチル Ａｒｇ アルギニン Ａｚａｇｌｙ アザグリシン Ｂｏｃ tert．ブトキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｇｌｙ グリシン ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＯｂｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベ ンゾトリアジン Ｄ−Ｈｙｐ Ｄ−ヒドロキシプロリン Ｌｅｕ ロイシン Ｍｔｒ ２,３,５−トリメチル−４−メトキシ−フェニルスルホニル Ｄ−Ｎａｌ Ｄ−２−ナフチルアラニン ＮＥＭ Ｎ−エチルモルホリン Ｏｉｃ シス，エンドオクタヒドロインドール ＯｔＢｕ Ｏ−tert．ブチル Ｄ−Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｉ ２−チエニルアラニン Ｄ−Ｔｉｃ １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル−カルボニ ル Ｔｏｓ トルオール−４−スルホニル Ｄ−Ｔｒｐ Ｄ−トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中Ｘは陰イオンである） で示される化合物。
- 【請求項２】 ＸがＢＦ４ −またはＰＦ６ −である請求
項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 ＸがＢＦ４ −である請求項１または２記
載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 トルエン中でテトラメチル尿素をオキサ
リルクロライドまたはホスゲンと反応させ、式ＩＩ 【化２】 で示される生成物をアセトンでその溶液を希釈後、所望
の陰イオンのナトリウム塩、およびエチル２−ヒドロキ
シイミノ−２−シアノアセテートのナトリウム塩と順次
混合し、沈殿を吸引濾取しそれをアセトンで洗浄し、そ
してその濾液にイソプロパノールを添加後生成物を結晶
化させることより成る請求項１〜３のいずれかに記載の
式Ｉの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4016596A DE4016596A1 (de) | 1990-05-23 | 1990-05-23 | Ein neues kupplungsreagenz fuer die peptidsynthese |
| DE4016596.5 | 1990-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04226954A JPH04226954A (ja) | 1992-08-17 |
| JPH082860B2 true JPH082860B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=6407027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3145235A Expired - Lifetime JPH082860B2 (ja) | 1990-05-23 | 1991-05-22 | ペプチド合成用新規カップリング剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166394A (ja) |
| EP (1) | EP0460446B1 (ja) |
| JP (1) | JPH082860B2 (ja) |
| AT (1) | ATE87909T1 (ja) |
| DE (2) | DE4016596A1 (ja) |
| DK (1) | DK0460446T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055488T3 (ja) |
| IE (1) | IE911753A1 (ja) |
| PT (1) | PT97738B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008058A (en) * | 1993-06-18 | 1999-12-28 | University Of Louisville | Cyclic peptide mixtures via side chain or backbone attachment and solid phase synthesis |
| DE4408534A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden |
| DE4408533A1 (de) | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | PNA-Synthese unter Verwendung einer basenlabilen Amino-Schutzgruppe |
| DE4408531A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | PNA-Synthese unter Verwendung einer gegen schwache Säuren labilen Amino-Schutzgruppe |
| US5502165A (en) * | 1994-04-04 | 1996-03-26 | Merck & Co., Inc. | Process for peptide segment condensation |
| PT739898E (pt) * | 1995-03-13 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Mono-esteres de acidos fosfonucleicos processo para a sua preparacao e sua utilizacao |
| US6465650B1 (en) | 1995-03-13 | 2002-10-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| ATE480561T1 (de) | 2004-10-19 | 2010-09-15 | Lonza Ag | Verfahren zur festphasen-peptidsynthese |
| CN101784522B (zh) * | 2007-05-16 | 2014-05-28 | 卢森堡生物科技有限公司 | 质子受体亚铵/碳阳离子型偶联剂 |
| BRPI1011643A2 (pt) * | 2009-05-07 | 2016-03-22 | Basf Se | uso de compostos, compostos, composição, processo para preparar um oligômero, um co-oligômero, um polímero ou um copolímero, e, processo para diminuir o peso molecular do polipropileno, copolímeros de propileno ou misturas de polipropileno |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738363A (en) * | 1954-05-07 | 1956-03-13 | Parke Davis & Co | Process for the production of alpha-beta diaminopropionic acid esters |
| US3296274A (en) * | 1964-03-09 | 1967-01-03 | American Cyanamid Co | Synthesis of boron compounds |
| JPS55145665A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-13 | Haruo Ogura | Agent for forming active ester of amino acid |
| DE3133359A1 (de) * | 1981-08-22 | 1983-03-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte anilinmonomethylen-oxime, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel |
| CH646143A5 (en) * | 1981-08-28 | 1984-11-15 | Ciba Geigy Ag | 2-Cyano-2-(cyanomethoxyimino)acetates, their preparation and their use for the preservation or protection of stored materials |
| DE3643012A1 (de) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Hoechst Ag | 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1990
- 1990-05-23 DE DE4016596A patent/DE4016596A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-05-21 DE DE9191108125T patent/DE59100076D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 EP EP91108125A patent/EP0460446B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 US US07/703,854 patent/US5166394A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 AT AT91108125T patent/ATE87909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 ES ES91108125T patent/ES2055488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 DK DK91108125.5T patent/DK0460446T3/da active
- 1991-05-22 JP JP3145235A patent/JPH082860B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 IE IE175391A patent/IE911753A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 PT PT97738A patent/PT97738B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59100076D1 (de) | 1993-05-13 |
| US5166394A (en) | 1992-11-24 |
| JPH04226954A (ja) | 1992-08-17 |
| DK0460446T3 (da) | 1993-06-14 |
| PT97738B (pt) | 1998-10-30 |
| IE911753A1 (en) | 1991-12-04 |
| ES2055488T3 (es) | 1994-08-16 |
| ATE87909T1 (de) | 1993-04-15 |
| EP0460446B1 (de) | 1993-04-07 |
| EP0460446A1 (de) | 1991-12-11 |
| DE4016596A1 (de) | 1991-11-28 |
| PT97738A (pt) | 1992-03-31 |
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